CN114306262B - 米拉贝隆缓释片及其制备方法和质量检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种米拉贝隆缓释片及其制备方法和质量检测方法，属于医药技术领域。所述的米拉贝隆缓释片由以下重量百分比含量的各原辅料组成：米拉贝隆5～35％，聚氧乙烯10～40％，羟丙纤维素0.6～6.0％，二丁基羟基甲苯0.08～0.20％，硬脂酸镁0.6～1.5％，余量为聚乙二醇。本发明采用湿法制粒，片剂流动性好，质量稳定均匀，工艺操作简单，宜于工业化生产。制备得到的米拉贝隆缓释片，米拉贝隆配方含量占比为15～25％，能维持长时间稳定的有效药血浓度，抗氧化剂比例低，符合法规要求，保证了用药安全。将本发明产品联合肾康宁胶囊、南瓜籽花粉复合蛋白固体饮料对于治疗膀胱过度活动症患者，以及伴有夜尿增多、尿失禁、尿频、尿急等症状的肾阳虚症患者取得了较好的疗效。
Description
技术领域
本发明涉及一种米拉贝隆缓释片及其制备方法和质量检测方法，属于医药技术领域。
背景技术
膀胱过度活动症(overactive bladder，OAB)定义为尿急、伴或不伴急迫性尿失禁，常有尿频及夜尿增多。尿急是OAB的核心症状，是一种强烈的排尿欲望，且很难被主观抑制而延迟排尿。随着研究的深入，研究者发现逼尿肌过度活动和OAB并不是完全相同的。OAB是一种症状性诊断，而逼尿肌过度活动是尿动力学诊断。不是所有的OAB患者都有逼尿肌过度活动，而有些逼尿肌过度活动患者可能无OAB症状。
2008年全球10.7％的人口受到OAB的影响。目前全球的患病率为11.8％，女性患病率为12.8％，男性患病率为10.8％。在我国，根据中华医学会泌尿外科分会2010年6月发布的首个大规模流行病学调查显示：我国18岁以上人群OAB的总体发病率为5.9％，且呈现出随年龄的增长而逐步升高的特点，40岁以上人群的发病率约为40岁以下的人群发病率的10倍，高达11.3％。随着人口老龄化的发展，OAB患病率将逐渐升高。OAB确切的病因目前尚不清楚，有以下学说：(1)神经源性学说；(2)肌源性学说；(3)膀胱的综合生理学学说。对于患者而言，可能其中一个或多个因素共存导致OAB。由于病因不同，患者对药物治疗的反应也不同。
OAB并非是一种疾病，而是一组临床综合征，影响患者生活质量，但并不影响生命。在选择治疗方案前，临床医生应该充分考虑该方案对患者带来的益处和可能的风险及并发症，权衡利弊后再做决定。行为疗法是OAB治疗的首选方式，为治疗的一线方案，无风险，包括生活方式的改变、膀胱训练和盆底肌肉训练等。①生活方式改变：减肥、戒烟、控制液体摄入量、减少咖啡和酒精的摄入。减少咖啡因的摄入可以改善尿频、尿急。研究发现，女性过多饮用碳酸饮料容易导致OAB。HAGOVSKA等报道，肥胖OAB患者通过12周的运动减脂后下尿路症状缓解。戒烟可以使男性下尿路症状减轻，但在女性患者身上未发现同等效果。②膀胱训练：按照自己设定的时间和规律定时排尿，可以增强患者自身的排尿控制能力，避免精神因素的影响，降低膀胱的敏感性，但对于低顺应性膀胱和严重尿失禁无法控制者此法不适用。③盆底肌肉训练：增加底肌肉的收缩强度和持久性可以抑制逼尿肌收缩，同时能够上提膀胱尿道连接部，使患者有更好的控尿能力。
药物治疗是OAB的二线治疗方案，无创，但有并发症。目前临床上最为常用的是抗胆碱能药物、a肾上腺素受体阻滞剂和近几年出现的β3-肾上腺素受体激动剂。抗胆碱能药物：胆碱能刺激毒蕈碱受体引起膀胱收缩，目前已知有M1～M5受体，在膀胱逼尿肌中分布M2和M3受体，而M3受体最为重要。胆碱能或毒蕈碱能拮抗剂通过抑制突触后冲动的传递来阻止乙酰胆碱与受体的相互作用，降低膀胱不自主收缩的幅度，增加膀胱容量。奥昔布宁是第一个治疗OAB的抗胆碱能药物，它的主要作用是抑制体内M1和M3受体，减少逼尿肌不自主收缩，增加膀胱容量，缓解下尿路症状。酒石酸托特罗定具有强大的毒蕈碱拮抗作用，对膀胱毒蕈碱M2受体的亲和力是唾液腺的8倍，对M3受体亲和力较弱。它可抑制膀胱不自主收缩，增加膀胱容量，缓解患者下尿路症状。琥珀酸索利那新是特异性的M2和M3毒蕈碱受体拮抗剂，其抑制逼尿肌的不自主收缩，但不影响主动收缩，从而改善OAB患者的症状。其作用时间较长，每日用药一次即可。索利那新已被国内外推荐为OAB治疗的一线用药。
OAB的病因尚不明确，发病机制复杂，OAB治疗的最终目标是提供一种安全、有效、方便和价格低廉的治疗方法。治疗OAB的目的在于抑制膀胱逼尿肌的过度活动，从而增加膀胱容量。药物治疗是治疗该病的最常用的且易被患者接受的方法。其中，植物神经药物研究较为深入，机制相对明确，临床应用较为成熟。植物神经药物中的抗胆碱能药物作为治疗OAB的一线药物，临床应用最广泛，但不良反应较多，如：口干、便秘、视物模糊等，许多患者因不能耐受而中断治疗。因此，越来越多的学者将研究方向转向了另一类临床耐受性好、不良反应低的新型植物神经药物肾上腺素能受体激动剂。其中，研究最透彻、临床应用前景最广阔的是米拉贝隆。
米拉贝隆是一个需要通过肝脏代谢的亲脂性复合物。研究发现，它作为一个底物，经细胞色素CYP3A4及CYP2D6代谢，它与CYP2D6为底物的药物(如抗抑郁药脱甲丙咪嗪)合用时会发生药动学相互作用，致使后者的药动学参数值升高，表明它对CYP2D6有抑制作用。目前有两项米拉贝隆I期药效学研究显示：米拉贝隆经受试者空腹单剂量口服后，可被迅速吸收，其tmax为2.7-5.0h不等。在3-5h后达到最大血药浓度。米拉贝隆在轻度、中度或重度肾功能损害以及轻度、中度肝功能损害中均表现出良好的耐受性。此外，剂量300mg时患者也表现出良好的耐受性。数项Ⅱ、Ⅲ临床试验证明米拉贝隆在24h排尿次数、尿失禁发作次数、尿急次数、平均每次排尿量等方面较对照组表现出更好的疗效。
在一项米拉贝隆的Ⅱb期研究中，919例患者被随机分入5组：每日1次分别口服米拉贝隆25、50、100、150、200mg和安慰剂组治疗，共12周。结果显示：24h排尿次数表现为明显的剂量依赖性，即50、100、200mg剂量组和安慰剂组患者分别平均减少2.1、2.1、2.2和1.4次(P<0.05)，平均尿量增加分别为27.3、25.6、33.3和7.3mL(P<0.05)。24h尿失禁次数分别减少1.2、1.1和1.1次，安慰剂组减少0.5次(P<0.05)。急迫性尿失禁发作次数分别减少1.1、1.2和1.2次，安慰剂组减少0.4次(P<0.05)。尿急次数分别减少1.7、2.3、2.5次，而安慰剂组仅减少1.1次(P<0.05)。CHAPPIE等在米拉贝隆的Ⅱa期临床试验也得到了相似的结果。
在米拉贝隆的Ⅱ期及Ⅲ期临床试验中，米拉贝隆的不良反应率与安慰剂组相似，均低于托特罗定组。大部分的不良反应为轻、中度，无严重不良反应发生。最常见的不良反应为血压升高、尿道感染、头痛、胃肠功能紊乱、鼻咽炎、便秘、脉率增加，均少于托特罗定组。心电图表现在所有试验组均无明显变化。
公开号为CN107397733 A的专利申请公开了一种米拉贝隆缓释片及其制备方法。该米拉贝隆缓释片包括以下重量百分比含量的组分：米拉贝隆10％、聚氧化乙烯15％～30％、羟丙纤维素1.5％～6％、二丁基羟基甲苯0.14％～0.16％、硬脂酸镁0.5％～1.5％、聚乙二醇余量；所述的聚氧化乙烯为聚氧化乙烯200万。但该发明中米拉贝隆配方含量占比仅为10％、使用了较多的添加剂，提高了生产成本；制备粘合剂时，使用95％乙醇作为润湿剂，乙醇含量超过90％，存在一定的安全隐患。
公开号为CN103655503A的专利申请公开了一种米拉贝隆缓释片及其制备方法，所述米拉贝隆缓释片由以下重量百分百含量的各组分组成：米拉贝隆5～20％，骨架材料10～70％，抗氧化剂1～5％，润滑剂0.1～5％，填充剂0～70％，适量粘合剂；通过将米拉贝隆、骨架材料、抗氧化剂和粘合剂粉碎后混合均匀，压块，粉碎，湿法制粒和干法制粒，加入润滑剂，混匀，压片得到米拉贝隆缓释片。该发明中抗氧化剂(BHT)比例1～5％，按米拉贝隆缓释片单剂量推算，抗氧化剂(BHT)单剂量投入量为2.5mg-12.5mg，其加入量严重超出FDA非活性成分数据库中的单个制剂单位中最大用量0.4mg的限度，对人体是有害的；而且其制备方法采用湿法制粒和干法制粒，制粒操作繁琐，工艺相对复杂。
公开号为CN104352475A的专利申请公开了一种米拉贝隆缓释片及其制备方法，所述米拉贝隆缓释片由以下重量百分百含量的各组分组成：米拉贝隆8～12％，聚氧化乙烯55～65％，羟丙纤维素0.6～1.0％，二丁基羟基甲苯0.08～0.12％，硬脂酸镁0.7～1.1％，余量的聚乙二醇；通过将米拉贝隆、聚氧化乙烯、聚乙二醇、羟丙纤维素和二丁基羟基甲苯反复过筛混合；再加入硬脂酸镁过筛混匀，粉末直压得到米拉贝隆缓释片。但该发明中粉末直压存在流动性差和片重差异超标问题，且工艺需反复过筛混合，无法解决生产放大中反复过筛工艺设备处理问题。
为此，急需提出一种能够克服以上存在问题的新的制备米拉贝隆缓释片的工艺。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种米拉贝隆缓释片及其制备方法和质量检测方法。
为了达到上述目的，本发明采用了以下技术手段：
本发明的一种米拉贝隆缓释片，其由以下重量百分比含量的各原辅料组成：米拉贝隆5～35％，聚氧乙烯10～40％，羟丙纤维素0.6～6.0％，二丁基羟基甲苯0.08～0.20％，硬脂酸镁0.6～1.5％，余量为聚乙二醇。
其中，优选的，所述的米拉贝隆缓释片由以下重量百分比含量的各原辅料组成：米拉贝隆15～25％，聚氧乙烯20～30％，羟丙纤维素2～4％，二丁基羟基甲苯0.12～0.16％，硬脂酸镁0.9～1.2％，余量为聚乙二醇。更有选的，所述的米拉贝隆缓释片，由以下重量百分比含量的各原辅料组成：米拉贝隆20％，聚氧乙烯25％，羟丙纤维素3％，二丁基羟基甲苯0.16％，硬脂酸镁1％，余量为聚乙二醇。
进一步的，本发明还提出了一种制备所述的米拉贝隆缓释片的方法，包括如下步骤：
(1)按照本发明所述的重量百分比称取各原辅料；
(2)预混：向湿法制粒锅中加入米拉贝隆、聚氧乙烯、聚乙二醇和羟丙纤维素，设置搅拌桨转速200～300rpm，切割刀转速500～700rpm，预混3～7min；
(3)加液：设置搅拌桨转速为150～200rpm，切割刀转速1000～2000rpm，雾化压力0.0125MPa，通过喷雾的方式加入润湿剂，加液时间为1～4min；
(4)制粒：设置搅拌桨转速为150～200rpm，切割刀转速1000～2000rpm，进行制粒；
(5)干燥：将湿颗粒转移至流化床中进行干燥，控制物料温度40～45℃，干燥至LOD值小于0.7％，得到干颗粒；
(6)干整粒：选择0.99mm孔径筛网，设置搅拌桨转速为1500～2000rpm，将制得的干颗粒进行干整粒；
(7)总混：向整粒后的干颗粒中加入二丁基羟基甲苯、硬脂酸镁进行混合；
(8)压片：设置填充深度，预压厚度，主压厚度，控制片重240-260mg，硬度70N～90N进行压片。
(9)包衣：设置进风温度55℃，蠕动泵转速3～5rpm，主机转速10rpm，进行包衣，即得。
其中，优选的，所述的润湿剂为纯化水或乙醇溶液，优选的，所述的润湿剂为纯化水，纯化水的用量为4-7％重量百分比，优选的，纯化水的用量为6％重量百分比。
其中，优选的，步骤(3)中所述的加液时间为2min。
其中，优选的，步骤(3)和(4)中，搅拌桨转速为170rpm，切割刀转速为1500rpm。
其中，优选的，所述的方法还包括对米拉贝隆缓释片的含量进行测定的步骤，包括以下步骤：
(1)内标溶液配制：取对羟基苯甲酸乙酯3.5g，置100ml容量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，作为内标溶液①；精密量取5ml内标溶液①，置25ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，作为内标溶液②；
(2)米拉贝隆对照品溶液的配制：称取10mg米拉贝隆原料药置于10ml容量瓶，另精密移取1ml内标溶液②，置于同一10ml容量瓶中，加甲醇溶解稀释至刻度，摇匀。精密移取1ml至100ml容量瓶中，加稀释剂溶解稀释至刻度，摇匀，作为米拉贝隆对照品溶液，平行配制两份；
(3)供试品溶液的配制：取米拉贝隆缓释片10片，称重，包入称量纸中，压碎，转移至100ml量瓶中，精密加入内标溶液①10.0ml，加甲醇50ml，振摇约90分钟，至样品全部崩散并无明显大颗粒，用甲醇稀释至刻度，摇匀，离心，精密量取上清液1.0ml，置10ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，精密量取1.0ml，置于50ml容量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，平行配制两份；
(4)米拉贝隆缓释片含量的测定
色谱条件如下：流动相为体积比为80：20的高氯酸溶液-乙腈溶液，所述的高氯酸溶液通过取高氯酸8.7ml与氢氧化钠3.0g，加水900ml使溶解，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至2.0，用水稀释至1000ml，摇匀，即得；
洗脱方式：等度洗脱
色谱柱：Ultimate LP-C18，规格4.6mm×150mm，5μm；
流速：1.3-1.7ml/min；柱温：38-42℃；检测波长：248-252nm；进样量：10μl；供试品浓度：0.01mg/ml；
其中，优选的，所述的方法还包括对米拉贝隆缓释片的溶出度进行测定的步骤，包括以下步骤：
(1)溶出方法：
溶出介质：pH6.8磷酸盐缓冲液；样品数＝6，温度36-38℃，转速：80-120rpm，介质体积：900ml，篮法，分别于1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8.5h、9h、10h，取溶出液10ml，并补充相同体积介质，经0.45um水系滤头过滤，弃出初滤液5ml，取续滤液进HPLC检测；
(2)液相检测条件(外标法)：
流动相：洗脱液为体积比为80：20的高氯酸溶液-乙腈溶液，所述的高氯酸溶液通过取高氯酸8.7ml与氢氧化钠3.0g，加水900ml使溶解，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至2.0，用水稀释至1000ml，摇匀，即得；
洗脱方式：等度洗脱
色谱柱：XBridge C18，规格4.6mm×50mm，3.5μm；
流速：1.3-1.7ml/min；柱温：38-42℃；检测波长：248-252nm；进样量：10μl；
其中，优选的，所述的方法还包括对米拉贝隆缓释片的有关物质进行测定的步骤，包括以下步骤：
(1)样品配制：
取米拉贝隆缓释片5片，压碎，全量转移置50ml量瓶中，加甲醇约30ml溶解，振摇60min，加甲醇稀释至刻度，摇匀，取10ml溶液4000rpm离心10min，取2ml上清液置于10ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀；
对照品溶液：将样品稀释1000倍；
(2)液相检测条件
流动相A：缓冲盐溶液(称取1.5g磷酸二氢钾和1g己烷磺酸钠至1000ml水中溶解，用磷酸调节pH值至2.5±0.2)：乙腈体积比＝90：10；
流动相B：缓冲盐溶液(称取1.5g磷酸二氢钾和1g己烷磺酸钠至1000ml水中溶解，用磷酸调节pH值至2.5±0.2)：甲醇体积比＝5：5；
洗脱方式：按照下表进行梯度洗脱：
| 时间/min | 流动相A | 流动相B |
| 0 | 100 | 0 |
| 8 | 100 | 0 |
| 37 | 0 | 100 |
| 45 | 0 | 100 |
| 45.1 | 100 | 0 |
| 55 | 100 | 0 |
色谱柱：Waters Xbridge C18，250mm×4.6mm，5μm；
流速：0.8-1.2ml/min；柱温：38-42℃；检测波长：208-212nm；进样量：20μl；供试品浓度：1mg/ml；
其中，优选的，所述的方法还包括对米拉贝隆缓释片的异构体进行测定的步骤，包括以下步骤：
(1)样品配制：称取5片样品，研磨成细粉，精密称取细粉适量(约相当于米拉贝隆50mg)，置50ml量瓶中，加乙醇约30ml溶解，37℃振摇60min，加乙醇稀释至刻度，摇匀，取10ml溶液4000rpm离心10min，取上清液；
(2)液相检测条件：
色谱柱：CHIRALPAX AY-H，规格4.6mm×250mm 5μm；
流动相：正己烷：乙醇：二乙胺＝65:35:0.1(V:V:V)，等度洗脱；
检测波长：246-250nm；进样体积：20μl；流速：0.8-1.2ml/min；柱温：23-27℃供试品浓度：1.0mg/ml；
其中，优选的，所述的方法还包括对米拉贝隆缓释片的BHT进行测定的步骤，包括以下步骤：
(1)样品配制：称取5片样品，研磨成细粉，精密称取细粉适量(约相当于米拉贝隆50mg)，至50ml量瓶中，加甲醇约30ml，37℃振摇60分钟，加甲醇稀释至刻度，摇匀，取4ml储备液于15000rpm离心3分钟，取1ml上清液于进样小瓶中，即得供试品溶液；
(2)液相检测条件：
色谱柱：Ultimate LP-C18，规格4.6mm×150mm,5μm；
流动相：5％乙酸溶液：乙腈＝30：70(V:V)，等度洗脱；
检测波长：273-277nm；进样体积：30ul；流速：1.3-1.7ml/min。
更进一步的，本发明还提出了所述的米拉贝隆缓释片在制备治疗膀胱过度活动症，以及伴有夜尿增多、尿失禁、尿频、尿急的肾阳虚症药物中的应用。以及
所述的米拉贝隆缓释片联合肾康宁胶囊、南瓜籽花粉复合蛋白固体饮料在制备治疗膀胱过度活动症，以及伴有夜尿增多、尿失禁、尿频、尿急的肾阳虚症药物中的应用。
相较于现有技术，本发明的有益效果是：
1、本发明采用湿法制粒，片剂流动性好，质量稳定均匀，工艺操作简单，宜于工业化生产；
2、本发明以米拉贝隆为原料、以聚氧乙烯、羟丙纤维素、二丁基羟基甲苯、硬脂酸镁、聚乙二醇以及纯化水为辅料，制备一种米拉贝隆缓释片，米拉贝隆含量高且稳定均匀，制备工艺操作简单。本发明中提供的缓释片抗氧化剂比例0.08～0.20％，含量低，符合法规要求，保证了用药安全。二丁基羟基甲苯无臭、无味、稳定性高、抗氧化能力强、价格低廉。米拉贝隆缓释片选用二丁基羟基甲苯作为抗氧化剂，降低了生产成本。本发明选择纯化水作为润湿剂，一方面，避免了乙醇作为润湿剂带来的工业生产安全问题，减少了安全隐患，另一方面，节能环保、控制生产成本；
3、本发明中米拉贝隆配方含量占比优选为15～25％，能维持长时间稳定的有效药血浓度；制备粘合剂时，选用纯化水作为润湿剂，纯化水在干燥过程中除去使用安全无隐患；
4、本发明提供的缓释片具有较好的抗氧化剂均匀度，缓释片的保质期长；且其制备方法操作简单，易于放大生产；
5、本发明建立了完整的高效液相含量测定方法，本方法可有效，快速，准确地测定出米拉贝隆含量和杂质情况，保证了产品的质量和药效。
6、本发明研究了不同加液时间对颗粒的溶出的影响，结果表明，不同加液时间对颗粒的溶出有较大影响，这与颗粒的软材有关，混合时间越长，则粘性越大，制成的颗粒就越硬。影响药物的释放，而加液时间短，软材粘性较小，润湿效果差，颗粒不均匀，不利于药物溶出。
7、本发明对BHT的用量和加入顺序进行考察，结果表明在总混工艺加入BHT，产品的溶出效果优于制粒时加入，且经高温放置后，产品也更稳定。这是由于制粒过程加入、产品经加热干燥处理，BHT在一定程度上有损失，导致抗氧化能力降低，因此在混合工艺中添加了抗氧剂BHT，不会造成抗氧化剂BHT的损失，能够更好的保证制剂的稳定性及有效性。使药品的溶出更加稳定，便于药效的持续发挥。
8、本发明对BHT用量与杂质含量关系进行了研究，实验结果表明，BHT用量在0.12％-0.20％，制剂溶出效果较好，质量稳定，且在高温(60℃)放置10天后，有关物质中杂质含量相对稳定。通过对比分析，用量为0.16％的制剂效果最好，经高温(60℃)放置对溶出数据不产生影响，能够更好的起到保护主药的作用。
9、本发明产品联合肾康宁胶囊、南瓜籽花粉复合蛋白固体饮料对于治疗膀胱过度活动症患者，以及伴有夜尿增多、尿失禁、尿频、尿急等症状的肾阳虚症患者有较好的疗效。
附图说明
图1为参比制剂在pH1.2介质、pH4.5介质、pH6.8介质中溶出曲线；
图2为本发明制剂在pH1.2介质、pH4.5介质、pH6.8介质中溶出曲线；
图3为参比制剂与本发明制剂在pH6.8介质中的溶出曲线-往复筒；
图4为参比制剂与本发明制剂在pH6.8介质中的溶出曲线对比。
具体实施方式
下面进一步描述本发明，本描述中介绍的实施案例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成限制。本专业技术人员应该理解的是，在不偏离本发明原理和方法的情况下，对本发明技术方案的细节和形式进行部分修改或替换，但基于此修改或替换均属于本发明的保护范围内。
实施例1米拉贝隆缓释片的制备
1、原辅料及用量
本实施例中用于制备米拉贝隆缓释片的原辅料及用量如下表1所示：
表1原辅料用量表
2、制备方法
(1)按照表1所述的重量百分比称取各原辅料；
(2)预混：向湿法制粒锅中加入米拉贝隆、聚氧乙烯、聚乙二醇和羟丙纤维素，设置搅拌桨转速250rpm，切割刀转速600rpm，预混5min。
(3)加液：设置搅拌桨转速为170rpm，切割刀转速1500rpm，雾化压力0.0125MPa，通过喷雾的方式加入润湿剂，加液的时间为2min。
(4)制粒：设置搅拌桨转速为170rpm，切割刀转速1500rpm，制粒2min；
(5)干燥：将湿颗粒转移至流化床中进行干燥，控制物料温度40～45℃，干燥至LOD值小于0.7％，得到干颗粒。
(6)干整粒：选择0.99mm孔径筛网，设置搅拌桨转速为1510rpm，将制得的干颗粒进行干整粒。
(7)总混：向整粒后的干颗粒中加入批用量的二丁基羟基甲苯、硬脂酸镁进行混合。
(8)压片：设置填充深度，预压厚度，主压厚度，控制片重240-260mg，硬度70N～90N进行压片。
(9)包衣：设置进风温度55℃，蠕动泵转速3～5rpm，主机转速10rpm，进行包衣至包衣增重为3.0％。
3、米拉贝隆缓释片的质量检测
方法：
按照上述方法分别制备了三批米拉贝隆缓释片，对三批米拉贝隆缓释片的外观、包衣量、平均片重、平均硬度(N)、水分、异构体以及BHT含量进行了检测。外观、包衣量、平均片重、平均硬度(N)、水分的检测方法均为本领域的常规方法，异构体以及BHT含量的检测方法如下：
(1)一种米拉贝隆缓释片的异构体测定方法：
样品配制：称取5片样品，研磨成细粉，精密称取细粉适量(约相当于米拉贝隆50mg)，置50ml量瓶中，加乙醇约30ml溶解，37℃振摇60min，加乙醇稀释至刻度，摇匀，取10ml溶液4000rpm离心10min，取上清液。
色谱柱：CHIRALPAX AY-H，规格4.6mm×250mm 5μm；
流动相：正己烷：乙醇：二乙胺体积比＝65:35:0.1，等度洗脱；
检测波长：246-250nm；进样体积：20μl；流速：0.8-1.2ml/min；柱温：23-27℃；
(2)一种米拉贝隆缓释片的BHT含量检测方法：
样品配制：称取5片样品，研磨成细粉，精密称取细粉适量(约相当于米拉贝隆50mg)，至50ml量瓶中，加甲醇约30ml，37℃振摇60分钟，加甲醇稀释至刻度，摇匀，取4ml储备液于15000rpm离心3分钟，取1ml上清液于进样小瓶中，即得供试品溶液；
色谱柱：Ultimate LP-C18(4.6mm×150mm,5μm)
流动相：5％乙酸溶液-乙腈(体积比30：70)，等度洗脱；
检测波长：273-277nm；进样体积：30ul；流速：1.3-1.7ml/min；
结果：
检测结果如下表2：
表2质量检测结果
实施例2米拉贝隆缓释片的制备
1、原辅料及用量
本实施例中用于制备米拉贝隆缓释片的原辅料及用量如下表3所示：
表3原辅料用量表
2、制备方法
(1)按照表2所述的重量百分比称取各原辅料；
(2)预混：向湿法制粒锅中加入米拉贝隆、聚氧乙烯、聚乙二醇和羟丙纤维素，设置搅拌桨转速250rpm，切割刀转速600rpm，预混5～10min。
(3)加液:设置搅拌桨转速为170rpm，切割刀转速1500rpm，雾化压力0.0125MPa，通过喷雾的方式加入润湿剂，加液时间为3min。
(4)制粒：设置搅拌桨转速为250rpm，切割刀转速1500rpm，制粒1min。
(5)干燥：将湿颗粒转移至流化床中进行干燥，控制物料温度40～45℃，干燥至LOD值小于0.7％，得到干颗粒。
(6)干整粒：选择0.99mm孔径筛网，设置搅拌桨转速为1500rpm，将制得的干颗粒进行干整粒。
(7)总混：向整粒后的干颗粒中加入二丁基羟基甲苯、硬脂酸镁进行混合。
(8)压片：设置填充深度，预压厚度，主压厚度，控制片重240-260mg，硬度70N～90N进行压片。
(9)包衣：设置进风温度55℃，蠕动泵转速3～5rpm，主机转速10rpm，进行包衣至包衣增重为3.0％。
实施例3米拉贝隆缓释片的制备
1、原辅料及用量
本实施例中用于制备米拉贝隆缓释片的原辅料及用量如下表4所示：
表4原辅料用量表
2、制备方法
(1)按照表3所述的重量百分比称取各原辅料；
(2)预混：向湿法制粒锅中加入米拉贝隆、聚氧乙烯、聚乙二醇和羟丙纤维素，设置搅拌桨转速150rpm，切割刀转速600rpm，预混10min。
(3)加液:设置搅拌桨转速为150rpm，切割刀转速1500rpm，雾化压力0.0125MPa，通过喷雾的方式加入润湿剂，加液时间为1min。
(4)制粒：设置搅拌桨转速为150rpm，切割刀转速1500rpm，制粒3min。
(5)干燥：将湿颗粒转移至流化床中进行干燥，控制物料温度40～45℃，干燥至LOD值小于0.7％，得到干颗粒。
(6)干整粒：选择0.99mm孔径筛网，设置搅拌桨转速为1500rpm，将制得的干颗粒进行干整粒。
(7)总混：向整粒后的干颗粒中加入二丁基羟基甲苯、硬脂酸镁进行混合。
(8)压片：设置填充深度，预压厚度，主压厚度，控制片重240-260mg，硬度70N～90N进行压片。
(9)包衣：设置进风温度55℃，蠕动泵转速3～5rpm，主机转速10rpm，进行包衣至包衣增重为3.0％。
实验例1不同润湿剂对产品特性的影响
1、纯化水和乙醇是缓释片制备中常用的润湿刻，因某些药物粉末本身具有粘性，在制备过程中加入适当的润湿剂可增加粘性。本发明中分别以乙醇溶液和纯化水作为润湿剂按照实施例1方法制备缓释片，以pH6.8磷酸盐缓冲液作为溶出介质，测定累积溶出度。
米拉贝隆缓释片的溶出方法：
溶出介质：pH6.8磷酸盐缓冲液；样品数＝6，温度36-38℃，转速：80-120rpm，介质体积：900ml，篮法，溶出时间：10h。分别于1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8.5h、9h、10h，取溶出液10ml，并补充相同体积介质，经0.45um水系滤头过滤，弃出初滤液5ml，取续滤液进HPLC检测
液相检测条件(外标法)
流动相：高氯酸溶液(取高氯酸8.7ml与氢氧化钠3.0g，加水900ml使溶解，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至2.0，用水稀释至1000ml，摇匀，即得)-乙腈(体积比80:20)；
洗脱方式：等度洗脱
色谱柱：XBridge C18(4.6mm×50mm，3.5μm)；
流速：1.3-1.7ml/min；柱温：38-42℃；检测波长：248-252nm；进样量：10μl。
结果如下表5所示：
表5不同润湿剂用量对溶出度的影响
选用纯化水和乙醇溶液作为润湿剂，累积溶出度无明显差异(p＞0.05)，说明不同润湿剂对药物溶出无明显影响，一方面考虑到工业生产的安全问题，用浓度过高的乙醇存在一定的安全隐患，另一方面，从节能环保、成本控制方面考虑，纯化水均优于乙醇。因此选择纯化水作为润湿剂。
2、润湿剂用量对产品特性的影响
选用纯化水作为润湿剂，通过考察润湿剂的不同用量对产品的影响，设计实验方案如下表6所示：
表6润湿剂用量对溶出度的影响
| 序号 | 润湿剂用量 | pH6.8介质，相似因子F2 |
| 1 | 4％ | 60 |
| 2 | 5％ | 66 |
| 3 | 6％ | 60 |
| 4 | 7％ | 59 |
结论：润湿剂纯化水在干燥过程中除去，润湿剂的不同用量对米拉贝隆缓释片的溶出度影响并不大，后续实验选用润湿剂用量为6％。
实验例2加液时间不同对产品特性的影响
通过前期研究表明，加液持续的时间不同，对于米拉贝隆缓释片的溶出度有较大的影响，对已公开发明和相关文献进行查阅，未见相关报道。因此本发明对不同加液时间(其余步骤同实施例1)进行了溶出度考察，溶出方法同实验例1。结果如下表7所示：
表7不同加液时间对溶出度的影响
结论：加液时间2min制得的米拉贝隆缓释片溶出度效果优于加液时间1min和加液时间4min，确定后续试验加液时间为2min。实验结果表明，不同加液时间对颗粒的溶出有较大影响，这与颗粒的软材有关，混合时间越长，则粘性越大，制成的颗粒就越硬。影响药物的释放，而加液时间短，软材粘性较小，润湿效果差，颗粒不均匀，不利于药物溶出。
实施例3制粒时搅拌桨转速、切割刀转速不同对产品特性的影响
通过前期研究表明，制粒时搅拌桨转速、切割刀转速不同，对于米拉贝隆缓释片的溶出度有较大的影响。因此本发明对制粒时不同搅拌桨转速、切割刀转速(其余步骤同实施例1)进行了溶出度考察，溶出方法同实验例1。结果如下表8所示：
表8搅拌桨、切割刀不同转速对溶出度的影响
结论：搅拌桨转速为170rpm，切割刀转速1500rpm，制得的米拉贝隆缓释片溶出度效果最好，满足目标处方要求。
实验例4PEO/PEG的不同用量对产品特性的影响
通过前期研究表明，PEO/PEG的用量不同，对于米拉贝隆缓释片的溶出度有较大的影响。因此本发明对PEO/PEG的不同用量(其余步骤同实施例1)进行了溶出度考察，溶出方法同实验例1。结果如下表9所示：
表9 PEO/PEG的用量对溶出度的影响
结论：聚氧乙烯用量占比25％、聚乙二醇用量占比50.84％时溶出效果最佳，符合目标产品要求。
实验例5 HPC的不同用量对产品特性的影响
通过前期研究表明，HPC的用量不同，对于米拉贝隆缓释片的溶出度有较大的影响。因此本发明对HPC的不同用量(其余步骤同实施例1)进行了溶出度考察，溶出方法同实验例1。结果如下表10所示：
表10 HPC的用量对溶出度的影响
| 序号 | HPC用量 | pH6.8介质，相似因子F2 |
| 1 | 2％ | 71 |
| 2 | 3％ | 90 |
| 3 | 4％ | 88 |
结论：不同的占比的羟丙纤维素用量对米拉贝隆缓释片的溶出度影响很大，羟丙甲基纤维素占比3％作为粘合剂效果更好，溶出效果最佳，符合目标产品要求。
实验例6二丁基羟基甲苯对产品特性的影响
本发明产品为亲水凝胶骨架缓释片，缓释材料的粘度将决定药物释放速率。由于配方中PEO/PEG成分在经高温、氧化剂、紫外线等作用后易被氧化降解，因此在制剂压片过程中，随着压片时间延长、局部升温，会造成两种辅料的氧化降解，从而影响产品的稳定性及溶出效果及缓释材料的粘度。因此本发明加入抗氧剂二丁基羟基甲苯(BHT)，以保证产品的质量和溶出效果。本发明对BHT的用量和加入顺序进行考察，分别测定了溶出度(溶出方法同实验例1)和高温(60℃)放置10天后有关物质的含量变化。米拉贝隆缓释片的有关物质测定方法如下：
确定液相条件(基于原料药色谱条件优化梯度而来)：
流动相A：缓冲盐溶液(称取1.5g磷酸二氢钾和1g己烷磺酸钠至1000ml水中溶解，用磷酸调节pH值至2.5±0.2)：乙腈体积比＝90：10
流动相B：缓冲盐溶液(称取1.5g磷酸二氢钾和1g己烷磺酸钠至1000ml水中溶解，用磷酸调节pH值至2.5±0.2)：甲醇体积比＝5：5
洗脱方式：按照表11进行梯度洗脱：
表11梯度洗脱
| 时间/min | 流动相A | 流动相B |
| 0 | 100 | 0 |
| 8 | 100 | 0 |
| 37 | 0 | 100 |
| 45 | 0 | 100 |
| 45.1 | 100 | 0 |
| 55 | 100 | 0 |
色谱柱：Waters Xbridge C18，250mm×4.6mm，5μm；
流速：0.8-1.2ml/min；柱温：38-42℃；检测波长：208-212nm；进样量：20μl；供试品浓度：1mg/ml
样品配制：
取米拉贝隆缓释片5片，压碎，全量转移置50ml量瓶中，加甲醇约30ml溶解，振摇60min，加甲醇稀释至刻度，摇匀，取10ml溶液4000rpm离心10min，取2ml上清液置于10ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀。
自身对照法(稀释1000倍)。
结果如下表12所示：
表12 BHT用量对产品特性的影响
结论：实验结果表明，BHT用量在0.12％-0.20％，制剂溶出效果较好，质量稳定，且在高温(60℃)放置10天后，有关物质中杂质含量相对稳定。
通过对比分析，用量为0.16％的制剂效果最好，经高温(60℃)放置对溶出数据不产生影响，能够更好的起到保护主药的作用。
通过对BHT的加入顺序研究发现，在总混工艺加入BHT，产品的溶出效果优于制粒时加入，且经高温放置后，产品也更稳定。这是由于制粒过程加入、产品经加热干燥处理，BHT在一定程度上有损失，导致抗氧化能力降低，因此在混合工艺中添加了抗氧剂BHT，不会造成抗氧化剂BHT的损失，能够更好的保证制剂的稳定性及有效性。使药品的溶出更加稳定，便于药效的持续发挥，结果如下表13所示。
表13 BHT加入顺序对产品特性的影响
实验例7本发明的米拉贝隆缓释片与参比制剂检测结果对比
对本发明的米拉贝隆缓释片(本发明制剂，按照实施例1方法制备)的片重、含量、含量均匀度、有关物质、多介质中溶出进行检测，并与参比制剂(名称：贝坦利，批号：19A2437，厂家：Avara Pharmaceutical Techologies Inc(美国))进行对比。
方法：
(1)米拉贝隆缓释片含量的测定
色谱条件如下：高氯酸溶液(取高氯酸8.7ml与氢氧化钠3.0g，加水900ml使溶解，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至2.0，用水稀释至1000ml，摇匀，即得)-乙腈(80：20)
洗脱方式：等度洗脱
色谱柱：Ultimate LP-C18(4.6mm×150mm，5μm)；
流速：1.3-1.7ml/min；柱温：38-42℃；检测波长：248-252nm；进样量：10μl；供试品浓度：0.01mg/ml
对照品溶液配制：
内标溶液配制：取对羟基苯甲酸乙酯3.5g，置100ml容量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，作为内标溶液①。精密量取5ml内标溶液①，置25ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，作为内标溶液②。
米拉贝隆对照品溶液：称取10mg米拉贝隆原料药置于10ml容量瓶，另精密移取1ml内标溶液②，置于同一10ml容量瓶中，加甲醇溶解稀释至刻度，摇匀。精密移取1ml至100ml容量瓶中，加稀释剂溶解稀释至刻度，摇匀。作为米拉贝隆对照品溶液。平行配制两份。
供试品溶液：
取米拉贝隆缓释片10片，称重，包入称量纸中，压碎，转移至100ml量瓶中，精密加入内标溶液①10.0ml，加甲醇50ml，振摇约90分钟，至样品全部崩散并无明显大颗粒，用甲醇稀释至刻度，摇匀，离心，精密量取上清液1.0ml，置10ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，精密量取1.0ml，置于50ml容量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。平行配制两份。
(2)米拉贝隆缓释片的溶出方法
溶出介质：pH6.8磷酸盐缓冲液；样品数＝6，温度36-38℃，转速：80-120rpm，介质体积：900ml，篮法，溶出时间：10h。分别于1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8.5h、9h、10h，取溶出液10ml，并补充相同体积介质，经0.45um水系滤头过滤，弃出初滤液5ml，取续滤液进HPLC检测；
液相检测条件(外标法)
流动相：高氯酸溶液(取高氯酸8.7ml与氢氧化钠3.0g，加水900ml使溶解，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至2.0，用水稀释至1000ml，摇匀，即得)-乙腈(体积比80:20)；
洗脱方式：等度洗脱
色谱柱：XBridge C18(4.6mm×50mm，3.5μm)；
流速：1.3-1.7ml/min；柱温：38-42℃；检测波长：248-252nm；进样量：10μl；
(3)米拉贝隆缓释片的有关物质测定方法
确定液相条件(基于原料药色谱条件优化梯度而来)：
流动相A：缓冲盐溶液(称取1.5g磷酸二氢钾和1g己烷磺酸钠至1000ml水中溶解，用磷酸调节pH值至2.5±0.2)：乙腈体积比＝90：10
流动相B：缓冲盐溶液(称取1.5g磷酸二氢钾和1g己烷磺酸钠至1000ml水中溶解，用磷酸调节pH值至2.5±0.2)：甲醇体积比＝5：5
洗脱方式：按照表14进行梯度洗脱：
表14
色谱柱：Waters Xbridge C18，250mm×4.6mm，5μm；
流速：0.8-1.2ml/min；柱温：38-42℃；检测波长：208-212nm；进样量：20μl；供试品浓度：1mg/ml
样品配制：
取米拉贝隆缓释片5片，压碎，全量转移置50ml量瓶中，加甲醇约30ml溶解，振摇60min，加甲醇稀释至刻度，摇匀，取10ml溶液4000rpm离心10min，取2ml上清液置于10ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀。
自身对照法(稀释1000倍)
实验结果如下：
⑴本发明制剂与参比制剂检测结果对比如表15所示：
表15本发明制剂与参比制剂检测结果对比
实验结论：本发明制剂与参比制剂检测结果相比较，片芯、包衣膜重量相同，有关物质中的最大单杂含量一致，且总杂含量略低于参比制剂，溶出相似因子一致。
⑵本发明制剂与参比制剂溶出结果
①本发明制剂与参比制剂在pH1.2介质、pH4.5介质、pH6.8介质中溶出测定结果如表16所示。
表16本发明制剂与参比制剂溶出结果
②参比制剂、本发明制剂在pH1.2介质、pH4.5介质、pH6.8介质中溶出曲线测定
参比制剂和本发明制剂在pH1.2介质、pH4.5介质、pH6.8介质中溶出曲线分别如图1和图2所示，结果发现：本发明制剂与参比制剂溶出结果相比较，当溶出介质为pH1.2，在1-6h内，两者平均累积溶出含量相近，随着时间延长，7-10h本发明制剂的平均累积溶出含量略低于参比制剂，相似因子F2值为98；当溶出介质为pH4.5，在1-7h内，本发明制剂的平均累积溶出含量略高于参比制剂，随着时间延长，8.5-10h本发明制剂的平均累积溶出含量略低于参比制剂，相似因子F2值为79；当溶出介质为pH6.8，在1h内，本发明制剂的平均累积溶出含量略高于参比制剂，随着时间延长，2-5h两者平均累积溶出含量相近，6-10h本发明制剂的平均累积溶出含量略低于参比制剂，相似因子F2值为90。由此说明本发明制剂和参比制剂不同介质的溶出曲线均具有较高的相似性。
本发明制剂、参比制剂pH6.8介质、往复筒溶出仪中溶出结果如表17所示，溶出曲线如图3所示：
表17本发明制剂与参比制剂溶出效果
结果如图3所示，该结果表明：本发明制剂与参比制剂溶出结果相比较，当溶出介质为pH6.8，在60-120min内，本发明制剂的平均累积溶出含量与参比制剂相近，随着时间延长，180-300min本发明制剂的平均累积溶出含量略低于参比制剂。通过溶出曲线观察，二者的溶出度曲线在30-180min呈上升趋势，在180min时曲线趋于平缓，在300min，数值相对稳定，二者曲线趋势一致，相似因子F2值为85。
⑶本发明制剂影响因素结果
①分别考察参比制剂与本发明制剂在高温60℃、高温高湿(40℃/75％RH)条件下影响因素0天、10天、33天有关物质情况，检测结果如下表18所示：
表18参比制剂与本发明制剂影响因素检测结果
结论：对比参比制剂与本发明制剂在高温60℃、高温高湿(40℃/75％RH)条件下影响因素0天、10天、33天有关物质检测结果，单杂、总杂均有增加，且高温变化更明显，在高温条件下33天时参比制剂与本发明制剂的总杂超出限度(0.5％)。在高温高湿条件下，参比制剂与本发明制剂均符合限度要求。将参比制剂与本发明制剂的稳定性整体对比，本发明制剂稳定性相对参比制剂较好。
②分别考察本发明制剂0天、高温高湿10天与参比制剂0天、高温高湿10天在pH6.8介质中1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8.5h、9h、10h时间点的溶出效果，结果如表19所示。
表19本发明制剂与参比制剂0天、高温高湿10天溶出效果对比
结果如表19以及图4所示，该结果表明：对比参比制剂与本发明制剂影响因素10天溶出曲线结果，参比制剂与本发明制剂的溶出速率均略有增大，但两者的溶出趋势仍基本一致，因此本发明制剂与参比制剂影响因素10天的稳定性相当。
实施例4本发明产品的应用
一、受试人群
成年膀胱过度活动症患者。伴有夜尿增多、尿失禁、尿频、尿急等症状的肾阳虚症患者。
二、纳入标准
①符合膀胱过度活动症患者的诊断标准；良性前列腺增生、压力性尿失禁、慢性肾脏病。
②符合中医肾阳虚症辩证标准；
③有夜尿增多症状(夜间排尿≥2次)的患者；
④年龄在18岁-75岁之间的患者。
三、排出标准
①既往有膀胱、前列腺或尿道外伤或手术病史患者。
②不属于药物作用范围内病例
③哺乳妊娠或正准备妊娠的妇女
④过敏体质或药物过敏者
⑤合并肝、肾、造血系统、内分泌系统等严重原发性疾病及精神病患者。
⑥有高血压、糖尿病慢性疾病，有明确头部或胸腰椎外伤、手术病史者四、中医症状量化评分表
参考《中药新药临床研究指导原则(试行)2002》制定，如下表20所示：
表20临床症状、体征积分表(总分30分)
五、疗效判定
临床治愈：症状积分减少≧95％。
显效：症状积分减少≧70％，＜95％。
有效：症状积分减少≧30％，＜70％。
无效：症状积分减少不足30％。
总有效率＝(临床治愈+显效+有效)/总例数×100％。
积分减少指数＝(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100％。
六、受试者分组
选取患者90例，随机分为对照组与实验1组、实验2组，每组各30例。对照组男17例，女13例；实验1组男14例，女16例；实验2组男15例，女15例。
七、实验方法
对照组：服用酒石酸托特罗定缓释片，一次1片，一日1次，服用1个月，一个疗程。
实验1组：服用本发明产品(实施例1)，一日1次，一次1片，餐后服用。
实验2组：服用本发明产品(实施例1)，一日1次，一次1片，餐后服用；服用肾康宁胶囊，一日3次，一次5粒，早、午、晚饭后口服；服用南瓜籽花粉复合蛋白固体饮料，一日2次，一次2袋。加入温水调匀，早、晚饭后食用。
三组采取随机原则抽取病例。组每月为一疗程，观察2个疗程。
八、观察结果
(1)三组患者治疗前后24小时尿失禁发生次数和24小时排尿次数比较见下表21和22：
表21 24小时尿失禁发生次数
| 组别 | 例数 | 治疗前 | 治疗后 | 差值 | P值 |
| 对照组 | 30 | 4.43±1.63 | 2.27±1.39 | 2.17±0.86 | —— |
| 实验1组 | 30 | 4.73±1.90 | 2.33±1.22 | 2.40±1.25 | 0.41 |
| 实验2组 | 30 | 4.70±1.44 | 1.93±1.18 | 2.77±0.88 | 0.01 |
表22 24小时排尿次数
通过实验结果可以看出，三组患者在治疗后与治疗前相比较，24小时排尿次数和24小时尿失禁发生次数明显改善。实验1组和实验2组的治疗效果均优于对照组，实验2组患者在实验前后，24小时尿失禁发生次数和24小时排尿次数相比对照组显著减少，差异均具有统计学意义(P<0.05)。
(2)两组患者治疗前后总有效率、治疗前后症状积分比较见下表23以及24：
表23两组患者治疗总有效率比较
| 组别 | 例数 | 临床治愈 | 显效 | 有效 | 无效 | 总有效率 |
| 对照组 | 30 | 1 | 6 | 19 | 4 | 86.67％ |
| 实验1组 | 30 | 2 | 6 | 20 | 2 | 93.33％ |
| 实验2组 | 30 | 3 | 9 | 17 | 1 | 96.67％ |
表24两组患者治疗前后症状积分比较
| 组别 | 例数 | 治疗前积分 | 治疗后积分 | 积分差值 |
| 对照组 | 30 | 13.13±2.57 | 6.20±3.46 | 6.93±2.14 |
| 实验1组 | 30 | 13.77±2.95 | 6.43±3.95 | 7.33±2.34 |
| 实验2组 | 30 | 13.93±2.22 | 5.13±3.08 | 8.80±2.55 |
通过两组患者治疗前后总有效率比较可知，实验1组和实验2组的临床治疗总有效率均超过90％，高于对照组的86.67％；通过三组患者治疗前后症状积分比较可知，p﹤0.05，均具有显著差异。实验2组治疗前后的症状积分差值与对照组的症状积分差值比较，p﹤0.05，具有显著差异，具有统计学意义。由此说明，实验2组治疗前后症状、体征改善效果明显优于对照组。由此说明本发明产品联合肾康宁胶囊、南瓜籽花粉复合蛋白固体饮料对于治疗膀胱过度活动症患者，以及伴有夜尿增多、尿失禁、尿频、尿急等症状的肾阳虚症患者有较好的疗效。
Claims (2)
1.一种制备米拉贝隆缓释片的方法，其特征在于，所述的米拉贝隆缓释片由以下重量百分比含量的各原辅料组成：米拉贝隆20％，聚氧乙烯25％，羟丙纤维素3％，二丁基羟基甲苯0.16％，硬脂酸镁1％，余量为聚乙二醇，所述的方法包括如下步骤：
（1）按照以上重量百分比称取各原辅料；
（2）预混：向湿法制粒锅中加入米拉贝隆、聚氧乙烯、聚乙二醇和羟丙纤维素，设置搅拌桨转速200~300rpm，切割刀转速500~700rpm，预混3~7min；
（3）加液：设置搅拌桨转速为170rpm，切割刀转速1500rpm，雾化压力0.0125MPa，通过喷雾的方式加入润湿剂，加液时间为2min；所述的润湿剂为纯化水，纯化水的用量为6%重量百分比；
（4）制粒：设置搅拌桨转速为170rpm，切割刀转速1500rpm，进行制粒；
（5）干燥：将湿颗粒转移至流化床中进行干燥，控制物料温度40~45℃，干燥至LOD值小于0.7%，得到干颗粒；
（6）干整粒：选择0.99mm孔径筛网，设置搅拌桨转速为1500~2000rpm，将制得的干颗粒进行干整粒；
（7）总混：向整粒后的干颗粒中加入二丁基羟基甲苯、硬脂酸镁进行混合；
（8）压片：设置填充深度，预压厚度，主压厚度，控制片重240-260mg，硬度70N~90N进行压片；
（9）包衣：设置进风温度55℃，蠕动泵转速3~5rpm，主机转速10rpm，进行包衣，即得。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的方法还包括对米拉贝隆缓释片的含量进行测定的步骤，包括以下步骤：
（1）内标溶液配制：取对羟基苯甲酸乙酯3.5g，置100ml容量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，作为内标溶液①；精密量取 5ml内标溶液①，置 25ml 量瓶中，用甲醇稀释至刻度，作为内标溶液②；
（2）米拉贝隆对照品溶液的配制：称取10mg米拉贝隆原料药置于10ml容量瓶，另精密移取1ml内标溶液②，置于同一10ml容量瓶中，加甲醇溶解稀释至刻度，摇匀；精密移取1ml至100ml容量瓶中，加稀释剂溶解稀释至刻度，摇匀，作为米拉贝隆对照品溶液，平行配制两份；
（3）供试品溶液的配制：取米拉贝隆缓释片10片，称重，包入称量纸中，压碎，转移至100ml量瓶中，精密加入内标溶液①10.0ml，加甲醇50ml，振摇约90分钟，至样品全部崩散并无明显大颗粒，用甲醇稀释至刻度，摇匀，离心，精密量取上清液1.0ml，置10ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，精密量取1.0ml，置于50ml容量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，平行配制两份；
（4）米拉贝隆缓释片含量的测定
色谱条件如下：流动相为体积比为80：20的高氯酸溶液-乙腈溶液，所述的高氯酸溶液通过取高氯酸8.7ml与氢氧化钠3.0g，加水900ml使溶解，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至2.0，用水稀释至1000ml，摇匀，即得；
洗脱方式：等度洗脱
色谱柱：Ultimate LP-C18，规格4.6mm×150mm，5μm；
流速：1.3-1.7ml/min；柱温：38-42℃；检测波长：248-252nm；进样量：10μl；供试品浓度：0.01mg/ml；
所述的方法还包括对米拉贝隆缓释片的溶出度进行测定的步骤，包括以下步骤：
（1）溶出方法：
溶出介质：pH6.8磷酸盐缓冲液；样品数=6，温度36-38℃，转速：80-120rpm，介质体积：900ml，篮法，分别于1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8.5h、9h、10h，取溶出液10ml，并补充相同体积介质，经0.45um水系滤头过滤，弃出初滤液5ml，取续滤液进HPLC检测；
（2）液相检测条件（外标法）：
流动相：洗脱液为体积比为80：20的高氯酸溶液-乙腈溶液，所述的高氯酸溶液通过取高氯酸8.7ml与氢氧化钠3.0g，加水900ml使溶解，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至2.0，用水稀释至1000ml，摇匀，即得；
洗脱方式：等度洗脱
色谱柱：XBridge C18，规格4.6mm×50mm，3.5μm；
流速：1.3-1.7ml/min；柱温：38-42℃；检测波长：248-252nm；进样量：10μl；
所述的方法还包括对米拉贝隆缓释片的有关物质进行测定的步骤，包括以下步骤：
（1）样品配制：
取米拉贝隆缓释片5片，压碎，全量转移置50ml量瓶中，加甲醇30ml溶解，振摇60min，加甲醇稀释至刻度，摇匀，取10ml溶液4000rpm离心10min，取2ml上清液置于10ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀；
对照品溶液：将样品稀释1000倍；
（2）液相检测条件
流动相A：缓冲盐溶液：乙腈体积比= 90 ：10，其中所述的缓冲盐溶液通过称取1.5g磷酸二氢钾和1g己烷磺酸钠至1000ml水中溶解，用磷酸调节pH值至2.5±0.2，即得；
流动相B：缓冲盐溶液：甲醇体积比= 5 ：5，其中所述的缓冲盐溶液通过称取1.5g磷酸二氢钾和1g己烷磺酸钠至1000ml水中溶解，用磷酸调节pH值至2.5±0.2；
洗脱方式：按照下表进行梯度洗脱：
色谱柱：Waters Xbridge C18，250mm×4.6mm，5μm；
流速：0.8-1.2ml/min；柱温：38-42℃；检测波长：208-212nm；进样量：20μl；供试品浓度：1mg/ml；
所述的方法还包括对米拉贝隆缓释片的异构体进行测定的步骤，包括以下步骤：
（1）样品配制：称取5片样品，研磨成细粉，精密称取细粉适量，相当于米拉贝隆50mg，置50ml量瓶中，加乙醇约30ml溶解，37℃振摇60min，加乙醇稀释至刻度，摇匀，取10ml溶液4000rpm离心10min，取上清液；
（2）液相检测条件：
色谱柱：CHIRALPAX AY-H，规格4.6mm×250mm 5μm；
流动相：正己烷：乙醇：二乙胺体积比=65:35:0.1，等度洗脱；
检测波长：246-250nm；进样体积：20μl；流速：0.8-1.2ml/min；柱温：23-27℃
供试品浓度：1.0mg/ml；
所述的方法还包括对米拉贝隆缓释片的BHT进行测定的步骤，包括以下步骤：
（1） 样品配制：称取5片样品，研磨成细粉，精密称取细粉适量，相当于米拉贝隆50mg，至50ml量瓶中，加甲醇约30ml，37℃振摇60分钟，加甲醇稀释至刻度，摇匀，取4ml储备液于15000rpm离心3分钟，取1ml上清液于进样小瓶中，即得供试品溶液；
（2）液相检测条件：
色谱柱：Ultimate LP-C18，规格4.6mm×150mm,5μm；
流动相：5%乙酸溶液：乙腈体积比=30：70，等度洗脱；
检测波长：273-277nm；进样体积：30ul；流速：1.3-1.7ml/min。
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