WO2019013583A2 - 약제학적 제제 및 그 제조방법 - Google Patents

약제학적 제제 및 그 제조방법 Download PDF

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WO2019013583A2
WO2019013583A2 PCT/KR2018/007950 KR2018007950W WO2019013583A2 WO 2019013583 A2 WO2019013583 A2 WO 2019013583A2 KR 2018007950 W KR2018007950 W KR 2018007950W WO 2019013583 A2 WO2019013583 A2 WO 2019013583A2
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윤재희
강한
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주식회사 대웅제약
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical preparation and a preparation method thereof, and more particularly, to a pharmaceutical preparation which is easy to control release of mirabegron or a pharmaceutically acceptable salt thereof and which has secured stability, and a preparation method thereof.
  • the compound has been reported to be useful as a therapeutic agent for urgency, urinary frequency and / or urge incontinence symptoms that may occur in an overactive bladder patient (see International Patent Publication No. WO 2004/041276).
  • WO2010 / 038690 discloses that the elimination half-life of mirabegron is as long as about 18 to 24 hours, so that it is not necessary to control the release in order to maintain the blood concentration.
  • conventional oral preparations are affected by diet , And the need to develop a formulation to avoid such effects.
  • an agent capable of releasing a drug continuously for 4 hours or more can reduce the influence of a diet, and an additive for introducing water into the preparation and a drug to which a polymer substance for forming a hydrogel is applied (See International Patent Publication No. WO2010 / 038690).
  • the inventors of the present invention have recognized the necessity of improvement in the research on such a mirabegron preparation.
  • Patent Document 1 International Patent Publication No. WO99 / 020607, specification
  • Patent Document 2 International Patent Publication No. WO 2004/041276,
  • Patent Document 3 International Patent Publication No. WO2010 / 038690, specification
  • a problem to be solved by the present invention is to provide a production method capable of producing an improved pharmaceutical preparation.
  • the inventors of the present invention have found out that impurities may be generated in the case of a controlled release pharmaceutical composition disclosed in WO2010 / 038690 in a study on a Mira beugon preparation, As a result, the solution of the present invention has been provided.
  • a pharmaceutical preparation which is an embodiment of the present invention comprises at least one selected from the group consisting of mirabegron and its pharmaceutically acceptable salts, wherein the active ingredient is at least one selected from the group consisting of mirabegrone and a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • the release controlling agent is a hydrogel-forming polymer, and the hydrogel-forming polymer is at least one selected from polyethylene oxide, hydroxypropyl methylcellulose, 100,000 to 800,000.
  • the release controlling agent comprises only the hydrogel-forming polymer.
  • the release control agent does not include an additive for penetrating water into the preparation.
  • the additive for introducing water into the preparation may be a hydrophilic base.
  • the hydrophilic agent may be at least one selected from the group consisting of polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, D-mannitol, D-sorbitol, xylitol, lactose, saccharose, maltose, D-fructose, dextran, glucose, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, At least one selected from the group consisting of ethylene polyoxypropylene glycol, polyoxyethylene sorbitan higher fatty acid ester, citric acid, tartaric acid, glycine,? -Alanine, lysine hydrochloride and meglumine.
  • the pharmaceutical preparation may further comprise at least one selected from a binder, an antioxidant, and a lubricant.
  • the pharmaceutical preparation may be formed with a coating layer comprising a coating agent on the surface of the core including the active ingredient, the release control agent, the binder, the antioxidant, and the lubricant.
  • the coating layer may be formed by dissolving or dispersing the coating agent in a volatile solvent and film-coating the surface of the core.
  • the volatile solvent may be ethanol.
  • the active agent is 5 to 25 wt%
  • the release agent is 60 to 90 wt%
  • the binder is 1 to 5 wt%
  • the antioxidant is 0.1 to 1 wt%
  • the lubricant is 1 To 6% by weight
  • the coating agent may be contained in an amount of 1 to 10% by weight.
  • the lubricant is composed of silicon dioxide and magnesium stearate, the silicon dioxide in the pharmaceutical preparation is 1 to 3 wt%, and the magnesium stearate is 1 to 3 wt%.
  • the silicon dioxide may be colloidal silicon dioxide.
  • the coating agent may be a film coating agent.
  • the pharmaceutical preparation may have an impurity content of 0.2% by weight or less.
  • the hydrogel-forming polymer may be polyethylene oxide, and the average molecular weight may be 100,000 or more and less than 1,000,000.
  • the hydrogel-forming polymer may be polyethylene oxide, and the polyethylene oxide may include polyethylene oxide having an average molecular weight of 100,000 or more and less than 500,000 and polyethylene oxide having an average molecular weight of 500,000 or more and less than 1,000,000.
  • the polyethylene oxide having an average molecular weight of 500,000 or more and less than 1,000,000 is not limited thereto, but may be, for example, 10 to 1000 parts by weight, 50 to 500 parts by weight, more preferably 100 to 350 parts by weight, and even more preferably 250 to 350 parts by weight.
  • the pharmaceutical preparation may be an oral preparation.
  • the active ingredient may be from 1 to 500 mg.
  • the pharmaceutical preparation may be administered once a day.
  • the binder is hydroxypropyl cellulose
  • the antioxidant is butylhydroxytoluene
  • the active ingredient is Mirabegron
  • the release agent is
  • the method for preparing the pharmaceutical preparation may further include (C) dissolving or dispersing the film coating agent in a volatile solvent, and then film-coating the tablet.
  • the volatile solvent may be ethanol.
  • the present invention has the effect of inhibiting the formation of impurities in the preparation and effectively controlling at least one release selected from mirabegron and its pharmaceutically acceptable salts.
  • FIG. 1 is a flow chart for explaining a method of manufacturing a pharmaceutical preparation according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 2 is a graph showing the results of a comparative dissolution test in a pH 4.0 eluate.
  • 3 is a graph showing the results of a comparative dissolution test in a pH 6.8 eluate.
  • a pharmaceutical preparation which is an embodiment of the present invention, comprises an active ingredient and a release control agent that controls the release of the active ingredient.
  • the active ingredient is at least one selected from mirabegron and its pharmaceutically acceptable salts.
  • Pharmaceutically acceptable salts of mirabegron include, but are not limited to, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, , Fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, carbonic acid, picric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, glutamic acid and the like.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, , Fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, carbonic acid, picric acid, methanesulfonic acid
  • the dose of the active ingredient is appropriately determined depending on the individual case in consideration of the symptom, the age and sex of the subject to be administered, but usually 0.01 mg / kg to 100 mg / kg per day for an adult in the case of oral administration,
  • the circuit can be administered.
  • One embodiment may be for oral administration. It may also be administered once a day.
  • the active ingredient may preferably comprise from 5 to 28% by weight, more preferably from 5 to 25% by weight, of the total weight of the pharmaceutical preparation. In such a range, emission control can be made easier.
  • the pharmaceutical preparation is a unit preparation, and the active ingredient per unit preparation may preferably contain 1 to 500 mg, more preferably 10 to 300 mg.
  • a release control agent is meant to include a release delaying agent that delays the release of the active ingredient in the formulation.
  • the release control agent is a hydrogel-forming polymer.
  • the hydrogel-forming polymer is a polymer exhibiting a swelling property upon contact with a water-soluble medium, and is at least one selected from the group consisting of polyethylene oxide, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, and hydroxyethylcellulose, The molecular weight may be 100,000 to 800,000, more preferably 100,000 or more and less than 1 million.
  • the hydrogel-forming polymer may be polyethylene oxide.
  • Such polyethylene oxide may include polyethylene oxide having an average molecular weight of 100,000 or less and 500,000 or less and polyethylene oxide having an average molecular weight of 500,000 or more and less than 1,000,000.
  • polyethylene oxide having an average molecular weight of 500,000 or more and less than 1,000,000 per 100 parts by weight of polyethylene oxide having an average molecular weight of 100,000 or less and 500,000 or less is not limited to this, but may be, for example, 10 to 1000 parts by weight, May be 50 to 500 parts by weight, more preferably 100 to 350 parts by weight, and even more preferably 250 to 350 parts by weight.
  • emission control is easier.
  • the average molecular weight may be a number average molecular weight or a weight average molecular weight.
  • the release control agent is composed of only the hydrogel-forming polymer.
  • the release control agent does not contain additives to invade the inside of the preparation.
  • the additive for introducing water into the preparation may be a hydrophilic base.
  • the hydrophilic base is known to be generally used in the form of a mirabegron preparation.
  • the amount of water required to dissolve 1 g of the hydrophilic base is 10 mL or less at 20 ⁇ 5 ° C., 6 mL or less as another form, 5 mL or less as another form, In another form, it may be 4 mL or less.
  • hydrophilic base examples include polyethylene glycol, polyvinyl pyrrolidone, D-mannitol, D-sorbitol, xylitol, lactose, white sugar, maltose, D-fructose, dextran, glucose, polyoxyethylene hardening At least one selected from the group consisting of castor oil, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, polyoxyethylene sorbitan higher fatty acid ester, citric acid, tartaric acid, glycine,? -Alanine, lysine hydrochloride and meglumine.
  • the release control agent may preferably comprise from 60 to 90% by weight of the total weight of the pharmaceutical preparation. There is a possibility that control of release of the active ingredient may not be easy if it is less than or equal to the above range.
  • One embodiment may further comprise at least one selected from a binder, an antioxidant, and a lubricant.
  • the binder may be, but is not limited to, at least one selected from hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, methylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose sodium, trehalose, And may preferably be hydroxypropylcellulose.
  • the binder may be included in an amount of preferably 1 to 5% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical preparation.
  • Antioxidants include, but are not limited to, butylhydroxytoluene (BHT), propyl gallate (PG), butylhydroxyanisole (BHA), ascorbic acid, sodium ascorbate, erythorbic acid, sodium nitrite, Sodium chloride, sodium pyrophosphate, sodium pyrophosphate, sodium citrate, sodium edetate, and preferably butylhydroxytoluene (BHT).
  • BHT butylhydroxytoluene
  • PG propyl gallate
  • BHA butylhydroxyanisole
  • the antioxidant may be contained in an amount of preferably 0.1 to 1% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical preparation.
  • the lubricant may be at least one selected from, but not limited to, magnesium stearate, calcium stearate, silicon dioxide, and talc.
  • the lubricant may be contained in an amount of preferably 1 to 6% by weight, more preferably 2 to 6% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical preparation.
  • the glidant may preferably consist of silicon dioxide, and magnesium stearate.
  • the amount of silicon dioxide in the pharmaceutical preparation is preferably 0.5 to 3 wt%, more preferably 1 to 3 wt%, and magnesium stearate is preferably 0.5 to 3 wt%, more preferably 1 to 3 wt% .
  • the silicon dioxide may be colloidal silicon dioxide.
  • One embodiment may be an oral solution.
  • one embodiment may be in the form of a tablet comprising an active ingredient, a release regulator, a binder, an antioxidant, and a glidant.
  • the active agent is 5 to 28 wt%
  • the release agent is 60 to 90 wt%
  • the binder is 1 to 5 wt%
  • the antioxidant is 0.1 to 1 wt%
  • the lubricant May be contained in an amount of 1 to 6% by weight. If the amount is less than the above range, it may be difficult to control the release of the active ingredient.
  • one embodiment may form a coating layer comprising a coating agent on the surface of a core including an active ingredient, a release control agent, a binder, an antioxidant, and a lubricant.
  • a coating layer may be formed by dissolving or dispersing the coating agent in a volatile solvent and film-coating the surface of the core.
  • the coating layer is formed by film coating with a volatile solvent.
  • the volatile solvent is not limited as long as it can dissolve or disperse the film coating agent and is volatile, but it may be, for example, ethanol.
  • the pharmaceutical formulation may be in the form of a coated tablet.
  • 5 to 25% by weight of the active ingredient, 60 to 90% by weight of the release agent, 1 to 5% by weight of the binder, 0.1 to 1% by weight of the antioxidant, 1 to 6% by weight, and the coating agent may be contained in an amount of 1 to 10% by weight. If the amount is less than the above range, it may be difficult to control the release of the active ingredient.
  • the lubricant is composed of silicon dioxide and magnesium stearate.
  • the amount of silicon dioxide in the pharmaceutical preparation is preferably 0.5 to 3% by weight, more preferably 1 to 3% by weight, and magnesium stearate is preferably 0.5 to 3% By weight, and more preferably from 1 to 3% by weight.
  • the coating agent may be a film coating agent.
  • the film coating agent is not limited as long as the surface of the pharmaceutical preparation can be coated, but may be, for example, Opadry film coating agent.
  • the Opadry (TM) film coating (available from Colorcon Inc.) is a one-step film-coating system and is made by combining the polymer, the plasticizer and, if desired, the pigment into an anhydrous concentrate.
  • the impurity content may be 0.2% or less by weight of the total weight of the pharmaceutical preparation.
  • Impurities refer to other individual substances.
  • Other individual softeners include (R) -2 - ((4-aminophenethyl) amino) -1-phenylethanol, 2- (2- aminothiazol- ethyl) phenyl) acetamide, (R) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -N- (4- (2- 2- (2-aminothiazol-4-yl) -N- (4- (2- (2-aminothiazol-4-yl) phenylamino) -2-oxoethyl) thiazol- yl) acetamido) phenethyl) -N- (2-hydroxy-2-phenylethyl) acetamide.
  • one embodiment is a preparation in which the generation of impurities is greatly suppressed to 0.2% by weight or less and the stability is secured. This is also confirmed by the following experimental examples.
  • a hydrophilic agent such as the controlled release pharmaceutical composition disclosed in WO2010 / 038690
  • the excellence of the present invention is confirmed in that the impurity production is more than 0.2% by weight.
  • FIG. 1 is a flow chart for explaining a method of manufacturing a pharmaceutical preparation according to an embodiment of the present invention.
  • the method for preparing a pharmaceutical preparation includes (A) granulating step and (B) tableting step.
  • (A) is a step of dispersing or dissolving a binder and an antioxidant in a solvent, and then mixing the mixture with a mixture of an active ingredient and a release control agent to prepare granules.
  • Step (B) is a step of adding a lubricant to the granules and tableting to obtain tablets.
  • the binder is hydroxypropylcellulose
  • the antioxidant is butylhydroxytoluene
  • the active ingredient is at least one selected from mirabegron and a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • the release-controlling agent is a hydrogel-forming polymer
  • the hydrogel-forming polymer is at least one selected from the group consisting of polyethylene oxide, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, and hydroxyethylcellulose, and has an average molecular weight of 100,000 to 800,000. Silicon and magnesium stearate.
  • One embodiment of the present invention may further comprise (C) dissolving or dispersing the film coating agent in a volatile solvent and film coating the tablet.
  • C dissolving or dispersing the film coating agent in a volatile solvent and film coating the tablet.
  • one embodiment may be formulated in a suitable manner in the art, for example Remington's Pharmaceutical Science (recent edition), Mack Publishing Company, Easton PA.
  • Example Example 1 Example 2 Example 3 Example 4 Example 5 Mirabegron (g) 75 75 75 75 75 75 Polyethylene oxide (WSR N-80, g) 225 - 112.5 101.25 56.25 Polyethylene oxide (WSR-1105, g) - 225 112.5 123.75 168.75 HPC-L (g) 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5 Butyl hydroxytoluene (g) 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
  • Magnesium stearate g) 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5 Aerosil 200 (g) 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5 Film coating agent (g) Suitable amount Suitable amount Suitable amount Suitable amount Suitable amount Suitable amount Suitable amount Suitable amount Suitable amount
  • the obtained granules were mixed with 45 g of finely pulverized Prosolv HD90 (silicified dense microcrystalline cellulose made of JRS pharma, microcrystalline cellulose and colloidal silicon dioxide, hereinafter the same) and 7.5 g of magnesium stearate, followed by tableting with a rotary tabletting machine , And tablets (232 mg per tablet).
  • the obtained tablets were spray coated with an aqueous dispersion of film coating agent (Opadyl) using a coater to obtain coated tablets (weight per one tablet: 240 mg).
  • a commercially available Mirabegron preparation (Betamycin Sustained release 50 mg, Lot number: 16C20 / 41, Astellas) was prepared.
  • the amounts of impurities produced in Comparative Examples 1 to 5 and Examples 1 and 5 were evaluated by analyzing the flexible substances, especially the individual flexible substances.
  • Other individual softeners include (R) -2 - ((4-aminophenethyl) amino) -1-phenylethanol ⁇ MIR-1 ⁇ , 2- (2-aminothiazol- (2 - ((2 - ((2-aminoethyl) ethyl) phenyl) acetamide ⁇ MIR deshydroxy ⁇ 2-yl) acetamide (Diamide-2), and (R) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -N (2-aminothiazol-4-yl) acetamido) phenethyl) -N- (2-hydroxy-2-phenylethyl) acetamide ⁇ Diamide-1 ⁇ .
  • MIR-1 should be not more than 0.4%, MIR deshydroxy not more than 0.4%, Diamide-2 not more than 0.4%, Diamide-1 not more than 0.4%, other individual substances less than 0.2%, and total substances less than 1.8% If it exceeds the range, it is not suitable.
  • test solutions were prepared for each of Comparative Examples 1 to 5, Example 1 and Example 5.
  • After centrifuging this solution 15 mL of the above clear solution was precisely taken, placed in a 25 mL volumetric flask, and drawn with a dilution solution.
  • This solution was filtered with a membrane filter (0.45 ⁇ m), the first 2 mL was discarded, and the filtrate was placed in a vial to prepare a sample solution.
  • the diluent is a mixture of water and acetonitrile (water / acetonitrile (3/2)).
  • the diluent is a mixture of water and acetonitrile (water / acetonitrile (3/2)).
  • HPLC HPLC-specific operating conditions of HPLC are as follows. The contents of the suppositories were calculated using the peak areas A T and A S of the test solution and the standard solution.
  • This phase is controlled by varying the mixing ratio of the mobile phase A and the mobile phase B in the following manner.
  • Mobile phase A Buffer (solution obtained by dissolving 1.56 g of dihydrogenphosphate sodium hydrate and 0.34 g of tetrabutylammonium hydrogen sulfate in 1000 mL of water and adjusting to pH 7.2 with 5 mol / L aqueous sodium hydroxide solution)
  • Mobile phase B Acetonitrile and water mixture ⁇ acetonitrile / water (3/2) ⁇
  • RRT Relative Holding Time
  • RRF Relative Reaction Factor
  • Comparative Examples 1 to 5 are all products containing at least one hydrophilic agent for invading water into the preparation as a release controlling agent, and Comparative Examples 1 to 3 are the methods disclosed in International Patent Publication No. WO 2010/1038690 , And Comparative Example 4 is an example of spray coating with an ethanol dispersion. In addition, in Comparative Example 5, the content of polyethylene glycol in the hydrophilic agent was significantly higher than that of the other agent.
  • Comparative Examples 1 to 3 show a tendency that the amount of other individual flexible substances increases significantly after coating, compared with that of Comparative Example 4. From these results, it can be seen that the formation of impurities can be further suppressed when the film coating agent is spray-coated with an ethanol dispersion as compared with an aqueous dispersion.
  • the present invention can suppress formation of impurities and the like by a coating layer formed by using a release controlling agent composed only of a hydrogel-forming polymer (and a hydrophilic agent), a volatile solvent, and the like, It can be seen that
  • Example 2 Example 3
  • Example 5 1 hours 20% 10% 12% 14% 3 hours 51% 31% 43% 43% 8.5 hours 97% 88% 91% 97% 12 hours 99% 95% 91% 98%
  • Example 2 Example 3
  • Example 5 1 hours 11% 5% 7% 7% 3 hours 37% 22% 33% 26% 8.5 hours 98% 79% 89% 87% 12 hours 100% 96% 89% 97%
  • Example 5 Betami's sustained-release tablets
  • Example 6 Betami's sustained-release tablets
  • FIG. 2 is a graph showing the results of comparative dissolution tests in a pH 4.0 eluate
  • FIG. 3 is a graph showing results of comparative dissolution tests in a pH 6.8 eluent.
  • Example shows a dissolution pattern at the same level as that of a commercially available preparation.
  • the pharmaceutical preparations of the present invention exhibit the same level of dissolution pattern as the commercially available preparations, resulting in an equivalent level of pharmacokinetic behavior, resulting in the same or higher drug efficacy.
  • Comparative Example 7 is an example corresponding to Examples 3 to 5 in which two kinds of polyethylene oxides having different molecular weights are applied, unlike the other Comparative Examples. In this case as well, it can be seen that the impurities are generated above a certain standard as in the other comparative examples. These results support that there is a difference in the generation of impurities depending on the presence or absence of a hydrophilic base as a release controlling agent.
  • Comparative Example 8 is an example made more consistent with the embodiment disclosed in International Patent Publication No. WO1010 / 038690 in comparison with other Comparative Examples.
  • the present invention is industrially applicable because it inhibits the production of impurities in the preparation and can effectively control at least one release selected from mirabegron and its pharmaceutically acceptable salts.

Abstract

본 발명의 약제학적 제제는 활성성분과 활성성분의 방출을 조절하는 방출제어제를 포함하고, 활성성분은 미라베그론 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 중에서 선택된 적어도 하나이고, 방출제어제는 하이드로겔 형성 고분자이며, 하이드로겔 형성 고분자는 폴리에틸렌옥시드, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 및 히드록시에틸셀룰로오스 중에서 선택된 적어도 하나이고, 평균 분자량은 10만 내지 800만이다. 본 발명은, 제제 중 불순물 생성은 억제하고, 미라베그론 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 중에서 선택된 적어도 하나의 방출을 효과적으로 제어할 수 있다는 장점을 갖는다.

Description

약제학적 제제 및 그 제조방법
본 발명은 약제학적 제제 및 그 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 미라베그론 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 방출제어가 용이하고 안정성을 확보한 약제학적 제제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
(R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-히드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산아닐리드는 아스텔라스사에 의해 개발된 것으로서, 인슐린 분비 촉진 작용과 인슐린 감수성 증강 작용을 더불어 갖고, 항비만 작용 및 항고지혈증 작용을 가지며, 당뇨병의 치료에 유용한 화합물인 것이 보고되어 있다(국제특허공개공보 제WO1999/020607호 참조).
또한, 동 화합물은 과민성 방광 환자에서 발생할 수 있는 절박뇨, 빈뇨 및/또는 절박요실금 증상의 치료제로서 유용한 것이 보고되어 있다(국제특허공개공보 제WO2004/041276호 참조).
(R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-히드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산아닐리드는 통상 미라베그론(Mirabegron)이라고 칭하며, 현재 과민성 방광 환자의 치료 효과에 대하여 허가를 받아, 제품명 베타미가 서방정으로 시판 중이다.
국제특허공개공보 제WO2010/038690호에는, 미라베그론의 소실반감기는 약 18 내지 24시간으로 길어 혈중농도를 유지하기 위해서는 방출을 조절할 필요성이 크지 않으나, 통상의 속방 제제는 식이의 영향을 받게 되므로, 그와 같은 영향을 피하기 위한 제제를 개발할 필요성에 대해 기재되어 있었다. 또한, 동일 문헌에는 4시간 이상 지속적인 약물 방출이 가능한 제제가 식이의 영향을 감소시킬 수 있고, 제제 내부에 물을 침입시키기 위한 첨가제 및 하이드로겔을 형성하는 고분자 물질을 적용한 제제가 그에 해당함이 알려져 있었다(국제특허공개공보 제WO2010/038690호 참조).
본 발명자들은 이와 같은 미라베그론 제제에 관한 연구 중, 개선 필요성을 인지하게 되었다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
(특허문헌 1) 국제특허공개공보 제WO1999/020607호, 명세서
(특허문헌 2) 국제특허공개공보 제WO2004/041276호, 명세서
(특허문헌 3) 국제특허공개공보 제WO2010/038690호, 명세서
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 개선된 약제학적 제제를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 개선된 약제학적 제제를 제조할 수 있는 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 과제는 상기에 언급된 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명자들은 미라베그론 제제에 관한 연구 중, 국제특허공개공보 제WO2010/038690호에 개시된 방출제어 의약 조성물과 같은 경우, 불순물이 발생할 수 있음을 알게 되어, 그와 같은 문제를 해결하기 위해 연구한 결과, 본 발명의 해결 수단을 제공하게 되었다.
본 발명의 일 실시예인 약제학적 제제는 활성성분과 상기 활성성분의 방출을 조절하는 방출제어제를 포함하고, 상기 활성성분은 미라베그론 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 중에서 선택된 적어도 하나이고, 상기 방출제어제는 하이드로겔 형성 고분자이며, 상기 하이드로겔 형성 고분자는 폴리에틸렌옥시드, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 및 히드록시에틸셀룰로오스 중에서 선택된 적어도 하나이고, 평균 분자량은 10만 내지 800만이다.
상기 방출제어제는 상기 하이드로겔 형성 고분자만으로 이루어진다.
또한, 상기 방출제어제는 제제 내부에 물을 침입시키기 위한 첨가제는 미포함이다.
상기 제제 내부에 물을 침입시키기 위한 첨가제는 친수성 기제일 수 있다.
상기 친수성기제는 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, D-만니톨, D-소르비톨, 자일리톨, 젖당, 백당, 무수 말토오스, D-프럭토오스, 덱스트란, 포도당, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜, 폴리옥시에틸렌소르비탄 고급 지방산 에스테르, 시트르산, 타르타르산, 글리신, β-알라닌, 염산리신 및 메글루민으로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 하나일 수 있다.
상기 약제학적 제제는 결합제, 항산화제, 및 활택제 중에서 선택된 적어도 하나를 더 포함할 수 있다.
상기 약제학적 제제는 상기 활성성분, 상기 방출제어제, 상기 결합제, 상기 항산화제, 및 상기 활택제를 포함하는 코어의 표면에 코팅제를 포함하는 코팅층이 형성될 수 있다.
상기 코팅층은 상기 코팅제를 휘발성용매에 용해 또는 분산하여, 상기 코어의 표면에 필름코팅하여 형성된 것일 수 있다.
상기 휘발성용매는 에탄올일 수 있다.
상기 약제학적 제제 중 상기 활성성분은 5~25중량%, 상기 방출제어제는 60~90중량%, 상기 결합제는 1~5 중량%, 상기 항산화제는 0.1~1중량%, 상기 활택제는 1~6중량%이고, 상기 코팅제는 1~10중량%로 포함될 수 있다.
상기 활택제는 이산화규소와 스테아르산마그네슘으로 이루어지고, 상기 약제학적 제제 중 상기 이산화규소는 1~3중량%이고, 상기 스테아르산마그네슘은 1~3중량%로 포함될 수 있다.
상기 이산화규소는 콜로이드성 이산화규소일 수 있다.
상기 코팅제는 필름코팅제일 수 있다.
상기 약제학적 제제는 불순물 함량은 0.2중량%이하일 수 있다.
상기 하이드로겔 형성 고분자는 폴리에틸렌옥시드이고, 상기 평균분자량은 10만 이상이고 100만 미만일 수 있다.
상기 하이드로겔 형성 고분자는 폴리에틸렌옥시드이고, 상기 폴리에틸렌옥시드는 평균분자량 10만 이상 50만 미만의 폴리에틸렌옥시드와 평균분자량 50만 이상 100만 미만의 폴리에틸렌옥시드를 포함할 수 있다.
상기 평균분자량 10만 이상 50만 미만의 폴리에틸렌옥시드 100중량부에 대하여, 상기 평균분자량 50만 이상 100만 미만의 폴리에틸렌옥시드는 이로써 제한되는 것은 아니나, 예를 들어 10 내지 1000중량부, 바람직하게는 50 내지 500중량부, 보다 바람직하게는 100 내지 350중량부, 보다 더 바람직하게는 250 내지 350중량부일 수 있다.
상기 약제학적 제제는 경구용 제제일 수 있다.
상기 활성성분은 1~500mg일 수 있다.
상기 약제학적 제제는 1일 1회 투여용일 수 있다.
본 발명의 일 실시예인 약제학적 제제 제조방법은 (A) 결합제와 항산화제를 용매에 분산 또는 용해시킨 후, 활성성분과 방출제어제를 혼합한 혼합물과 함께 혼합하여 과립을 제조하는 단계; 및 (B) 상기 과립에 활택제를 추가하고 타정하여 정제를 얻는 단계를 포함하고, 상기 결합제는 하이드록시프로필셀룰로오스이고, 상기 항산화제는 부틸하이드록시 톨루엔이고, 상기 활성성분은 미라베그론 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 중에서 선택된 적어도 하나이고, 상기 방출제어제는 하이드로겔 형성 고분자이고, 상기 하이드로겔 형성 고분자는 폴리에틸렌옥시드, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 및 히드록시에틸셀룰로오스 중에서 선택된 적어도 하나이고, 평균 분자량은 10만 내지 800만이며, 상기 활택제는 이산화규소 및 스테아르산 마그네슘이다.
상기 약제학적 제제 제조방법은 (C) 필름코팅제를 휘발성용매에 용해 또는 분산하여, 상기 정제에 필름코팅하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 휘발성용매는 에탄올일 수 있다.
본 발명은, 제제 중 불순물 생성은 억제하고, 미라베그론 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 중에서 선택된 적어도 하나의 방출을 효과적으로 제어할 수 있다는 효과를 갖는다.
도 1은 본 발명의 일 실시예인 약제학적 제제 제조방법을 설명하기 위한 플로우차트이다.
도 2는 pH 4.0 용출액에서 비교용출시험결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 pH 6.8 용출액에서 비교용출시험결과를 나타낸 그래프이다.
본 발명의 이점 및 특징 그리고 그것들을 달성하는 방법들은 첨부되는 도면과 함께 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 수 있으며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 단지 청구항에 의해 정의될 뿐이다.
본 발명의 일 실시예인 약제학적 제제는 활성성분과 상기 활성성분의 방출을 조절하는 방출제어제를 포함한다.
활성성분은 미라베그론 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 중에서 선택된 적어도 하나이다.
미라베그론의 화합물명은 (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-히드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산아닐리드이고, 이하의 구조식으로 표시될 수 있다.
Figure PCTKR2018007950-appb-I000001
미라베그론의 약학적으로 허용가능한 염은 이로써 제한되는 것은 아니나, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 탄산, 피크르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 글루탐산 등과의 산 부가염 형태일 수 있다.
활성성분의 투여량은 증상, 투여 대상의 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라서 적절하게 결정되지만, 통상 경구 투여의 경우 성인 1일당 0.01 mg/kg 이상 100 mg/kg 이하이고, 이것을 1회로 투여할 수 있다.
일 실시예는 경구투여용일 수 있다. 또한, 1일 1회 투여용일 수 있다.
활성성분은 바람직하게는 약제학적 제제 총 중량의 5~28중량%, 보다 바람직하게는 5~25중량%로 포함될 수 있다. 이와 같은 범위에서 보다 방출제어가 용이할 수 있다. 약제학적 제제는 단위제제이고, 단위제제당 활성성분은 바람직하게는 1 내지 500mg, 보다 바람직하게는 10 내지 300mg 포함할 수 있다.
방출제어제는 제제 중 활성성분의 방출을 지연하는 방출지연제를 포함하는 의미이다. 방출제어제는 하이드로겔 형성 고분자이다. 하이드로겔 형성 고분자는 수용성매질과 접촉시 팽윤하는 성질을 나타내는 고분자로, 폴리에틸렌옥시드, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 및 히드록시에틸셀룰로오스 중에서 선택된 적어도 하나이고, 평균 분자량은 10만 내지 800만이며, 보다 바람직하게는 10만 이상이고 100만 미만일 수 있다. 바람직하게는 하이드로겔 형성 고분자는 폴리에틸렌옥시드일 수 있다. 이와 같은 폴리에틸렌옥시드는 평균분자량 10만 이상 50만 미만의 폴리에틸렌옥시드와 평균분자량 50만 이상 100만 미만의 폴리에틸렌옥시드를 포함할 수 있다. 이 때, 평균분자량 10만 이상 50만 미만의 폴리에틸렌옥시드 100중량부에 대하여, 평균분자량 50만 이상 100만 미만의 폴리에틸렌옥시드는 이로써 제한되는 것은 아니나, 예를 들어 10 내지 1000중량부, 바람직하게는 50 내지 500중량부, 보다 바람직하게는 100 내지 350중량부, 보다 더 바람직하게는 250 내지 350중량부일 수 있다. 이와 같은 고분자를 적용함으로써, 방출제어가 보다 용이하다. 평균분자량은 수평균분자량 또는 중량평균분자량일 수 있다. 즉, 방출제어제는 상기 하이드로겔 형성 고분자만으로 이루어진다. 특히, 방출제어제는 제제 내부에 물을 침입시키기 위한 첨가제는 미포함이다. 제제 내부에 물을 침입시키기 위한 첨가제는 친수성 기제일 수 있다. 친수성 기제는 미라베그론 제제에서 일반적으로 사용되는 것으로 알려진 것으로, 이 친수성 기제 1g이 용해하는데 필요한 물의 양이 섭씨 20±5도 하에서 10mL 이하, 다른 형태로서 6mL 이하, 또 다른 형태로서 5mL 이하, 또한 다른 형태로서 4mL이하의 것일 수 있다. 이러한 친수성 기제로는 예를 들어, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, D-만니톨, D-소르비톨, 자일리톨, 젖당, 백당, 무수 말토오스, D-프럭토오스, 덱스트란, 포도당, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜, 폴리옥시에틸렌소르비탄 고급 지방산 에스테르, 시트르산, 타르타르산, 글리신, β-알라닌, 염산리신 및 메글루민으로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 하나일 수 있다. 이와 같은 친수성 기제를 적용하지 않음으로써, 이하에서 확인되는 바와 같이, 불순물 발생을 억제할 수 있는 것으로 보인다.
방출제어제는 바람직하게는 약제학적 제제 총 중량의 60~90중량%로 포함될 수 있다. 이와 같은 범위 미만이나 초과에서 활성성분의 방출제어가 용이하지 않을 염려가 있다.
일 실시예는 결합제, 항산화제, 및 활택제 중에서 선택된 적어도 하나를 더 포함할 수 있다.
결합제는 이로써 제한되는 것은 아니나, 예를 들어 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 트레할로스, 및 플루란 중에서 선택된 적어도 하나일 수 있으며, 바람직하게는 히드록시프로필셀룰로오스일 수 있다. 결합제는 약제학적 제제 총 중량의, 바람직하게는 1~5 중량%로 포함될 수 있다.
항산화제는 이로써 제한되는 것은 아니나, 예를 들어 부틸히드록시톨루엔 (BHT), 갈산프로필(PG), 부틸히드록시아니솔(BHA), 아스코르브산, 아스코르브산나트륨, 에리소르빈산, 아질산나트륨, 아황산수소나트륨, 피로아황산나트륨, 시트르산 및 에데트산나트륨 중에서 선택된 적어도 하나일 수 있으며, 바람직하게는 부틸히드록시톨루엔(BHT)일 수 있다.
항산화제는 약제학적 제제 총 중량의, 바람직하게는 0.1~1중량%로 포함될 수 있다.
활택제는 이로써 제한되는 것은 아니나, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 이산화규소, 및 탈크 중에서 선택된 적어도 하나일 수 있다. 활택제는 약제학적 제제 총 중량의, 바람직하게는 1~6중량%, 보다 바람직하게는 2~6중량%로 포함될 수 있다. 활택제는 바람직하게는 이산화규소, 및 스테아르산마그네슘으로 이루어질 수 있다. 약제학적 제제 중 이산화규소는 바람직하게는 0.5~3중량%, 보다 바람직하게는 1~3중량%이고, 스테아르산마그네슘은 바람직하게는 0.5~3중량%, 보다 바람직하게는 1~3중량%로 포함될 수 있다. 이 때, 이산화규소는 콜로이드성 이산화규소일 수 있다.
일 실시예는 경구용제제일 수 있다.
결합제, 항산화제, 및 활택제를 모두 포함하는 경우, 일 실시예는 활성성분, 방출제어제, 결합제, 항산화제, 및 활택제를 포함하여 이루어지는 정제 형태일 수 있다.
일 실시예는 약제학적 제제 총 중량의, 활성성분은 5~28중량%, 방출제어제는 60~90중량%, 결합제는 1~5 중량%, 항산화제는 0.1~1중량%, 및 활택제는 1~6중량%로 포함될 수 있다. 이와 같은 범위 미만이나 초과시 활성성분의 방출제어가 용이하지 않을 염려가 있다.
또한, 일 실시예는 활성성분, 방출제어제, 결합제, 항산화제, 및 활택제를 포함하는 코어의 표면에 코팅제를 포함하는 코팅층이 형성될 수 있다. 이와 같은 코팅층은 코팅제를 휘발성용매에 용해 또는 분산하여, 코어의 표면에 필름코팅하여 형성된 것일 수 있다. 코팅층은 휘발성용매로 필름코팅하여 형성되는 결과, 정제의 안정성을 보다 확보할 수 있고, 불순물 생성은 보다 억제할 수 있는 것으로 보인다. 이 때, 휘발성용매는 필름코팅제를 용해 또는 분산시킬 수 있고 휘발성을 갖는 것인 한 제한되는 것은 아니나, 예를 들어, 에탄올일 수 있다. 이 때, 약제학적 제제 형태는 코팅정 형태일 수 있다. 일 실시예는 약제학적 제제 총 중량의, 활성성분은 5~25중량%, 방출제어제는 60~90중량%, 결합제는 1~5 중량%, 항산화제는 0.1~1중량%, 활택제는 1~6중량%이고, 코팅제는 1~10중량%로 포함될 수 있다. 이와 같은 범위 미만이나 초과시 활성성분의 방출제어가 용이하지 않을 염려가 있다.
활택제는 이산화규소와 스테아르산마그네슘으로 이루어지고, 약제학적 제제 중 이산화규소는 바람직하게는 0.5~3중량%, 보다 바람직하게는 1~3중량%이고, 스테아르산마그네슘은 바람직하게는 0.5~3중량%, 보다 바람직하게는 1~3중량%로 포함될 수 있다.
코팅제는 필름코팅제일 수 있다. 필름코팅제는 약제학적 제제의 표면을 코팅할 수 있는 한 제한되는 것은 아니나, 예를 들어, 오파드라이 필름코팅제일 수 있다.
오파드라이(등록상표) 필름코팅제(칼라콘 인코포레이티드에서 시판중)는 1-단계 필름-코팅 시스템이고, 중합체, 가소제 및 필요에 따라 안료를 무수 농축물로 조합하여 이루어진다.
일 실시예에서, 불순물 함량은 약제학적 제제 총 중량의 0.2중량%이하일 수 있다. 불순물은 기타개개유연물질을 의미한다. 기타개개유연물질은 총 유연물질 중 (R)-2-((4-aminophenethyl)amino)-1-phenylethanol, 2-(2-aminothiazol-4-yl)-N-(4-(2(phenethylamino)ethyl)phenyl)acetamide, (R)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-N-(4-(2-((4-(2-((2-hydroxy-2-phenylethyl)amino)ethyl)phenyl)amino)-2-oxoethyl)thiazol-2-yl)acetamide, 및 (R)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-N-(4-(2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)phenethyl)-N-(2-hydroxy-2-phenylethyl)acetamide를 제외한 유연물질을 의미한다. 이와 같이, 일 실시예는 불순물 생성이 0.2중량%이하로 대폭 억제되어, 안정성이 확보된 제제임을 알 수 있다. 이는 이하의 실험예를 통하여도 확인된다. 국제특허공개공보 제WO2010/038690호에 개시된 방출제어 의약 조성물과 같이 친수성기제를 사용한 경우, 불순물 생성이 0.2중량% 초과를 나타내는 점에서도 본 발명의 우수성이 확인된다.
이하에서는 도 1을 참조하여 본 발명의 일 실시예인 약제학적 제제 제조방법에 대해 보다 상세히 설명한다. 도 1은 본 발명의 일 실시예인 약제학적 제제 제조방법을 설명하기 위한 플로우차트이다.
본 발명의 일 실시예인 약제학적 제제 제조방법은 도 1에 도시된 바와 같이, (A) 과립제조단계 및 (B) 타정 단계를 포함한다. (A)단계는 결합제와 항산화제를 용매에 분산 또는 용해시킨 후, 활성성분과 방출제어제를 혼합한 혼합물과 함께 혼합하여 과립을 제조하는 단계이다. 또한 (B)단계는 과립에 활택제를 추가하고 타정하여 정제를 얻는 단계이다. 이 때, 결합제는 하이드록시프로필셀룰로오스이고, 항산화제는 부틸하이드록시 톨루엔이고, 활성성분은 미라베그론 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 중에서 선택된 적어도 하나이고, 방출제어제는 하이드로겔 형성 고분자이고, 하이드로겔 형성 고분자는 폴리에틸렌옥시드, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 및 히드록시에틸셀룰로오스 중에서 선택된 적어도 하나이고, 평균 분자량은 10만 내지 800만이며, 활택제는 이산화규소 및 스테아르산 마그네슘이다. 이와 같은 과정을 거쳐, 효과적으로 약제학적 제제를 정제 형태로 얻을 수 있다.
본 발명의 일 실시예는 (C) 필름코팅제를 휘발성용매에 용해 또는 분산하여, 정제에 필름코팅하는 단계를 더 포함할 수 있다. 휘발성용매로 필름코팅하는 과정을 거침으로써, 정제의 안정성을 보다 확보할 수 있고, 불순물 생성은 보다 억제할 수 있는 것으로 보인다. 이는 실험결과에서도 확인된다. 국제특허공개공보 제WO2010/038690호에 개시된 방출제어 의약 조성물과 같이 물을 용매로 적용하는 경우에 비해, 휘발성용매를 적용함으로써 제제 중 수분량을 감소시킬 수 있어, 유연물질과 같은 불순물 생성을 보다 억제하는 것으로 보인다. 휘발성용매는 필름코팅제를 용해 또는 분산시킬 수 있고 휘발성을 갖는 것인 한 제한되는 것은 아니나, 예를 들어, 에탄올일 수 있다.
이 외에도 당 분야의 적절한 방법으로 일 실시예는 제제화할 수 있으며, 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA을 참조할 수 있다.
반복을 피하기 위해 중복되는 내용은 기재하지 않으나, 본 발명의 일 실시예인 약제학적제제, 약제학적 제제 제조방법 각각에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한, 동일성 범위의 내용이 각각에 적용된다.
이하에서는 실시예, 비교예, 및 실험예를 통하여 본 발명에 대해 보다 상세하게 설명한다. 하기 실시예, 비교예, 및 실험예에서 사용한 물질은 시중에서 구할 수 있는 최상급을 사용하였다.
<실시예 1 내지 5> 코팅정
<실시예 1>
미라베그론 75g 및 폴리에틸렌옥시드(Dow chemical사 제조, 상품명 WSR N-80, 평균분자량 20만) 225g을 잘 혼합하여 고속혼합기에 투입하고, 히드록시프로필셀룰로오스(Nippon soda사 제조, 상품명 HPC-L, 이하 동일) 및 부틸히드록시톨루엔(Spectrum chemical사 제조, 이하 동일)이 용해된 에탄올 용액을 추가한 후, 혼합하여 조립하였다. 그 결과, 과립을 얻었다. 얻어진 과립을 건조, 정립 후, 미분쇄한 스테아르산마그네슘(FACI사 제조, 이하 동일) 7.5g과 light anhydrous silicic acid (Fuji silysia사 제조, 상품명 Aerosil 200, 콜로이드성 이산화규소, 이하 동일) 7.5g을 혼합하고, 로터리 타정기로 타정하여, 정제(1정당 무게 216mg)를 얻었다. 코팅기를 이용하여, 얻어진 정제에 필름 코팅제{오파드라이; Opadry 03F220071_Yellow(HPMC 60P, 황색산화철, PEG8000 함유), 이하 동일}의 에탄올 분산액을 분무 코팅하여, 약제학적 제제(코팅정, 1정당 무게 224mg)를 얻었다.
<실시예 2>
미라베그론 75g 및 폴리에틸렌옥시드 (Dow chemical사 제조, 상품명 WSR-1105, 평균분자량 90만) 225g을 잘 혼합하여 고속혼합기에 투입하고, 히드록시프로필셀룰로오스 및 부틸히드록시톨루엔이 용해된 에탄올 용액을 추가한 후, 혼합하여 조립하였다. 그 결과, 과립을 얻었다. 얻어진 과립을 건조, 정립 후, 미분쇄한 스테아르산마그네슘 7.5g과 light anhydrous silicic acid 7.5g을 혼합하고, 로터리 타정기로 타정하여, 정제(1정당 무게 216mg)를 얻었다. 코팅기를 이용하여, 얻어진 정제에 필름 코팅제(오파드라이)의 에탄올 분산액을 분무 코팅하여, 약제학적 제제(코팅정, 1정당 무게 224mg)를 얻었다.
<실시예 3>
미라베그론 75g, 폴리에틸렌옥시드 WSR N-80 112.5g 및 폴리에틸렌옥시드 WSR-1105 112.5g을 잘 혼합하여 고속혼합기에 투입하고, 히드록시프로필셀룰로오스 및 부틸히드록시톨루엔이 용해된 에탄올 용액을 추가한 후, 혼합하여 조립하였다. 그 결과, 과립을 얻었다. 얻어진 과립을 건조, 정립 후, 미분쇄한 스테아르산마그네슘 7.5g과 light anhydrous silicic acid 7.5g을 혼합하고, 로터리 타정기로 타정하여, 정제(1정당 무게 216mg)를 얻었다. 코팅기를 이용하여, 얻어진 정제에 필름 코팅제(오파드라이)의 에탄올 분산액을 분무 코팅하여, 약제학적 제제(코팅정, 1정당 무게 224mg)를 얻었다.
<실시예 4>
미라베그론 75g, 폴리에틸렌옥시드 WSR N-80 101.25g 및 폴리에틸렌옥시드 WSR-1105 123.75g을 잘 혼합하여 고속혼합기에 투입하고, 히드록시프로필셀룰로오스 및 부틸히드록시톨루엔이 용해된 에탄올 용액을 추가한 후, 혼합하여 조립하였다. 그 결과, 과립을 얻었다. 얻어진 과립을 건조, 정립 후, 미분쇄한 스테아르산마그네슘 7.5g과 light anhydrous silicic acid 7.5g을 혼합하고, 로터리 타정기로 타정하여, 정제(1정당 무게 216mg)를 얻었다. 코팅기를 이용하여, 얻어진 정제에 필름 코팅제(오파드라이)의 에탄올 분산액을 분무 코팅하여, 약제학적 제제(코팅정, 1정당 무게 224mg)를 얻었다.
<실시예 5>
미라베그론 75g, 폴리에틸렌옥시드 WSR N-80 56.25g 및 폴리에틸렌옥시드 WSR-1105 168.75g을 잘 혼합하여 고속혼합기에 투입하고, 히드록시프로필셀룰로오스 및 부틸히드록시톨루엔이 용해된 에탄올 용액을 추가한 후, 혼합하여 조립하였다. 그 결과, 과립을 얻었다. 얻어진 과립을 건조, 정립 후, 미분쇄한 스테아르산마그네슘 7.5g과 light anhydrous silicic acid 7.5g을 혼합하고, 로터리 타정기로 타정하여, 정제(1정당 무게 216mg)를 얻었다. 코팅기를 이용하여, 얻어진 정제에 필름 코팅제의 에탄올 분산액을 분무 코팅하여, 약제학적 제제(코팅정, 1정당 무게 224mg)를 얻었다.
실시예 1 내지 5의 각 처방을 표 1에 나타내었다.
실시예 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5
미라베그론 (g) 75 75 75 75 75
폴리에틸렌옥시드(WSR N-80, g) 225 - 112.5 101.25 56.25
폴리에틸렌옥시드(WSR-1105, g) - 225 112.5 123.75 168.75
HPC-L (g) 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5
부틸히드록시톨루엔 (g) 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
스테아르산마그네슘(g) 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5
Aerosil 200 (g) 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5
필름코팅제 (g) 적량 적량 적량 적량 적량
<비교예 1 내지 5> 코팅정
국제특허공개공보 제WO2010/038690호와 동일하게, 제제 내부에 물을 침입시키기 위한 첨가제와 하이드로겔형성고분자를 함께 적용하여 제조한 제제예를 비교예 1 내지 5로 준비하였다.
<비교예 1>
미라베그론 75g, 폴리에틸렌옥시드(Dow chemical사 제조, 상품명 WSR-301, 평균분자량 400만) 38.79g, 폴리에틸렌글리콜(Sanyo chemical사 제조, PEG 6000, 이하 동일) 45g, 락토오즈 모노하이드레이트(DFE pharma사 제조, 이하 동일) 133.71g, 부틸히드록시톨루엔 0.15g 및 스테아르산마그네슘 2.85g을 잘 혼합하여 롤러 콤팩터 미니를 이용하여 압축 성형 후 정립하여 과립을 얻었다. 얻어진 과립을 미분쇄한 Prosolv HD90 (JRS pharma사 제조, 미세결정 셀룰로오스와 콜로이드성 이산화 규소로 이루어진 규화된 고밀도 미세결정 셀룰로오스, 이하 동일) 45g 및 스테아르산마그네슘 7.5g와 혼합하고, 로터리 타정기로 타정하여, 정제(1정당 무게 232mg)를 얻었다. 코팅기를 이용하여, 얻어진 정제에 필름 코팅제(오파드라이)의 수 분산액을 분무 코팅하여, 코팅정(1정당 무게 240mg)을 얻었다.
<비교예 2>
미라베그론 75g, 폴리에틸렌옥시드 (Dow chemical사 제조, 상품명 WSR-301) 44.925g, 폴리에틸렌글리콜 45g, 락토오즈 모노하이드레이트 127.575g, 부틸히드록시톨루엔 0.15g 및 스테아르산마그네슘 2.85g을 잘 혼합하여 롤러 콤팩터 미니를 이용하여 압축 성형 후 정립하여 과립을 얻었다. 얻어진 과립을 미분쇄한 Prosolv HD90 45g 및 스테아르산마그네슘 7.5g와 혼합하고, 로터리 타정기로 타정하여, 정제(1정당 무게 232mg)를 얻었다. 코팅기를 이용하여, 얻어진 정제에 필름 코팅제(오파드라이)의 수 분산액을 분무 코팅하여, 코팅정(1정당 무게 240mg)을 얻었다.
<비교예 3>
미라베그론 75g, 폴리에틸렌옥시드 (Dow chemical사 제조, 상품명 WSR-301) 44.925g, 폴리에틸렌글리콜 45g, 락토오즈 안하이드로즈 (DFE pharma사 제조, 이하 동일) 172.575g, 부틸히드록시톨루엔 0.15g 및 스테아르산마그네슘 2.85g을 잘 혼합하여 롤러 콤팩터 미니를 이용하여 압축 성형 후 정립하여 과립을 얻었다. 얻어진 과립을 미분쇄한 스테아르산마그네슘 7.5g와 혼합하고, 로터리 타정기로 타정하여, 정제(1정당 무게 232mg)를 얻었다. 코팅기를 이용하여, 얻어진 정제에 필름 코팅제(오파드라이)의 수 분산액을 분무 코팅하여, 코팅정(1정당 무게 240mg)을 얻었다.
<비교예 4>
미라베그론 75g, 폴리에틸렌옥시드 (Dow chemical사 제조, 상품명 WSR-301) 45g, 폴리에틸렌글리콜 45g, 락토오즈 모노하이드레이트 127.65g, Prosolv HD90 45g, 부틸히드록시톨루엔 1.5g 및 스테아르산마그네슘 2.85g을 잘 혼합하여 롤러 콤팩터 미니를 이용하여 압축 성형 후 정립하여 과립을 얻었다. 얻어진 과립을 미분쇄한 스테아르산마그네슘 7.5g와 혼합하고, 로터리 타정기로 타정하여, 정제(1정당 무게 233mg)를 얻었다. 코팅기를 이용하여, 얻어진 정제에 필름 코팅제(오파드라이)의 에탄올 분산액을 분무 코팅하여, 코팅정(1정당 무게 241mg)을 얻었다.
<비교예 5>
미라베그론 75g, 폴리에틸렌옥시드 (Dow chemical사 제조, 상품명 WSR N-60K, 평균분자량 200만) 135g, 폴리에틸렌글리콜 75g, 히드록시프로필셀룰로오스 15g, 부틸히드록시톨루엔 1.5g 및 스테아르산마그네슘 2.85g을 잘 혼합하여 롤러 콤팩터 미니를 이용하여 압축 성형 후 정립하여 과립을 얻었다. 얻어진 과립을 미분쇄한 스테아르산마그네슘 7.5g와 혼합하고, 로터리 타정기로 타정하여, 정제(1정당 무게 207.9mg)를 얻었다. 코팅기를 이용하여, 얻어진 정제에 필름 코팅제(오파드라이)의 에탄올 분산액을 분무 코팅하여, 코팅정(1정당 무게 215.9mg)을 얻었다.
비교예 1 내지 5의 각 처방을 표 2에 나타내었다.
비교예 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4 비교예 5
미라베그론 (g) 75 75 75 75 75
폴리에틸렌옥시드(WSR N-60K, g) - - - - 135
폴리에틸렌옥시드(WSR-301, g) 38.79 44.925 44.925 45 -
PEG 6000 (g) 45 45 45 45 75
락토오즈 모노하이드레이트(g) 133.71 127.575 - 127.65 -
락토오즈 안하이드로즈 (g) - - 172.575 - -
Prosolv HD90 (g) - - - 45 -
HPC-L (g) - - - - 15
부틸히드록시톨루엔 (g) 0.15 0.15 0.15 1.5 1.5
스테아르산마그네슘(g) 2.85 2.85 2.85 2.85 2.85
Prosolv HD90 (g) 45 45 - - -
스테아르산마그네슘(g) 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5
필름코팅제 (g) 적량 적량 적량 적량 적량
<비교예 6>
시판중인 미라베그론 제제(베타미가 서방정 50mg, Lot 번호: 16C20/41, 아스텔라스사)를 준비하였다.
<비교예 7>
미라베그론 75g, 폴리에틸렌옥시드 WSR N-80 36.68g, 폴리에틸렌옥시드 WSR-1105 110.05g, 및 폴리에틸렌글리콜 PEG 6000 78.26g을 잘 혼합하여 고속혼합기에 투입하고, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L) 7.5g 및 부틸히드록시톨루엔(BHT) 1.5g이 용해된 에탄올 용액을 추가한 후, 혼합하여 조립하였다. 그 결과, 과립을 얻었다. 얻어진 과립을 건조, 정립 후, 미분쇄한 스테아르산마그네슘 7.5g과 light anhydrous silicic acid(Aerosil 200) 7.5g을 혼합하고, 로터리 타정기로 타정하여, 정제(1정당 무게 216mg)를 얻었다. 코팅기를 이용하여, 얻어진 정제에 필름 코팅제(오파드라이)의 에탄올 분산액을 분무 코팅하여, 약제학적 제제(코팅정, 1정당 무게 224mg)를 얻었다.
<비교예 8>
미라베그론 50g, 폴리에틸렌옥시드(Dow chemical사 제조, 상품명 WSR N-60K, 평균분자량 200만) 140g, 폴리에틸렌글리콜(PEG 6000) 289.2g을 유동층조립기(GPCG2, Glatt)에 투입하고, 10중량% 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L) 수용액 150g에서 조립하여, 과립을 얻었다. 얻어진 과립을 정립 후, 미분쇄한 스테아르산마그네슘 5g 및 부틸히드록시톨루엔(BHT) 0.8g과 혼합하고, 로터리 타정기로 타정하여, 정제(1정당 무게 250mg)을 얻었다. 코팅기를 이용하여, 얻어진 정제에 필름코팅제(오파드라이)의 수 분산액을 분무 코팅하여, 코팅정(1정당 무게 257.5mg)을 얻었다.
<실험예 1> 유연물질 시험
비교예 1 내지 5와 실시예 1, 실시예 5에 대해 유연물질 특히 기타개개유연물질에 대한 분석을 통해 불순물 생성량을 평가하였다. 기타개개유연물질은 총 유연물질 중 (R)-2-((4-aminophenethyl)amino)-1-phenylethanol{MIR-1}, 2-(2-aminothiazol-4-yl)-N-(4-(2(phenethylamino)ethyl)phenyl)acetamide{MIR deshydroxy}, (R)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-N-(4-(2-((4-(2-((2-hydroxy-2-phenylethyl)amino)ethyl)phenyl)amino)-2-oxoethyl)thiazol-2-yl)acetamide{Diamide-2}, 및 (R)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-N-(4-(2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)phenethyl)-N-(2-hydroxy-2-phenylethyl)acetamide{Diamide-1}를 제외한 유연물질을 의미한다. 평가법은 대한민국약전 일반시험법 중 액체크로마토그래프법(HPLC)에 의하였다. MIR-1는 0.4 % 이하, MIR deshydroxy는 0.4 % 이하, Diamide-2는 0.4 % 이하, Diamide-1는 0.4 % 이하, 기타개개유연물질 0.2 % 이하, 총 유연물질 1.8 % 이하이어야 적합하며, 상기 범위를 초과하는 경우 부적합하다.
구체적인 시험 방법은 아래와 같다.
(1) 검액의 조제
비교예 1 내지 5, 실시예 1 및 실시예 5 각각에 대하여 검액을 조제하였다. 정제 5 정을 취하여 200 mL 용량플라스크에 넣고 물 120 mL를 넣고 정제가 완전히 붕해될 때까지 교반한 후 아세토니트릴 80 mL를 넣고 20 분간 교반 및 10 분간 초음파 추출하고 상온 냉각한 후 희석액으로 표선을 맞추었다. 이 액을 원심분리한 후 위의 맑은 액 15 mL를 정확하게 취하여 25 mL 용량플라스크에 넣고 희석액으로 표선을 맞추었다. 이 액 적당량을 취하여 멤브레인 필터{0.45 ㎛}로 여과하여 처음 2 mL는 버리고 여액을 바이알에 담아 검액으로 하였다. 희석액은 물과 아세토니트릴 혼합액{물 / 아세토니트릴(3 / 2)}이다.
(2) 표준액의 조제
미라베그론 표준품 약 15.0 mg을 정밀하게 달아 100 mL 용량플라스크에 넣고 희석액 40 mL를 넣어 5 분간 초음파 추출하여 완전히 녹이고 상온 냉각한 후 희석액을 가하여 표선을 맞추었다. 이 액 1 mL를 정확하게 취하여 100 mL 용량플라스크에 넣고 희석액으로 표선을 맞춘 후 멤브레인필터{0.45 ㎛}로 여과한 액을 바이알에 담아 표준액으로 하였다. 희석액은 물과 아세토니트릴 혼합액{물 / 아세토니트릴(3 / 2)}이다.
(3) 조작 조건
HPLC의 구체적인 조작 조건은 다음과 같다. 검액 및 표준액의 피크면적 AT와 AS를 가지고 유연물질의 함량을 계산하였다.
검 출 기: 자외부흡광광도계 (측정파장: 240 nm)
칼 럼: XTerra RP8 (4.6 mm × 250 mm, 5 ㎛) 또는 이와 동등한 칼럼
칼럼온도: 27 ℃
샘플온도: 10 ℃
주 입 량: 10 uL
이 동 상: 이동상 A 및 이동상 B의 혼합비를 다음과 같이 변화시켜 농도기울기적으로 제어한다.
이동상 A: 완충액(인산이수소나트륨이수화물 1.56 g과 황산수소테트라부틸암모늄 0.34 g을 물 1000 mL에 넣어 녹이고 5 mol/L 수산화나트륨수용액으로 pH 7.2로 조절한 액)
이동상 B: 아세토니트릴과 물혼합액 {아세토니트릴/물(3 / 2)}
시간(분) 유량(mL/min) 이동상 A(vol %) 이동상 B(vol %)
0 0.8 75 25
5 0.8 75 25
45 0.8 20 80
50 0.8 0 100
55 1.5 75 25
63 1.5 75 25
65 0.8 75 25
70 0.8 75 25
(4) 계산식
Figure PCTKR2018007950-appb-I000002
(5) 상대유지시간 및 상대반응인자
물질 상대유지시간(RRT) 상대반응인자(RRF)
MIR-1* 0.49 0.80
Mirabegron 1.00 -
MIR deshydroxy* 1.11 0.94
Diamide-2* 1.44 0.67
Diamide-1* 1.68 0.78
기타개개유연물질 - 1.00
실시예의 경우, MIR-1, MIR deshydroxy, Diamide-2, 및 Diamide-1 함량은 모두 적합한 것으로 평가되었으며, 기타개개유연물질에 대한 결과를 표 5에 비교예와 대비하여 나타내었다.
유연물질 나정 불순물(%) 코팅정 불순물(%)
비교예 1 기타개개유연물질 - - 1.30 부적합
비교예 2 기타개개유연물질 0.22 부적합 0.97 부적합
비교예 3 기타개개유연물질 0.24 부적합 0.83 부적합
비교예 4 기타개개유연물질 0.30 부적합 0.37 부적합
비교예 5 기타개개유연물질 0.74 부적합 0.75 부적합
실시예 1 기타개개유연물질 0.02 적합 - -
실시예 5 기타개개유연물질 0.04 적합 0.03 적합
표 5에서 확인할 수 있는 바와 같이, 비교예 1 내지 5에서 모두 기타개개유연물질이 0.2%를 초과하여 부적합하였다. 비교예 1 내지 5는 모두 방출제어제로 제제 내부에 물을 침입시키기 위한 친수성기제를 1종 이상 포함하고 있는 제제이며, 이 중 비교예 1 내지 3은 국제특허공개공보 제WO2010/038690호에 개시된 방법과 동일하게 수 분산액으로 분무 코팅한 예이고, 비교예 4는 에탄올 분산액으로 분무 코팅한 예이다. 또한, 비교예 5는 다른 제제에 비해 친수성기제 중, 폴리에틸렌글리콜 함량이 현저히 높은 예이다.
비교예 1 내지 3은 비교예 4와 비교시, 나정일 때 보다 코팅 이후에 기타개개유연물질이 현저하게 증가하는 경향을 보여준다. 이와 같은 결과로부터, 수 분산액에 비해 에탄올 분산액으로 필름코팅제를 분무 코팅하는 경우, 불순물 생성이 보다 억제될 수 있음을 알 수 있다.
비교예 5의 경우는 다른 제제에 비해 친수성기제중, 폴리에틸렌글리콜 함량이 현저히 높으며, 나정에서부터 기타개개유연물질이 높은 것을 확인할 수 있었다. 이는 국제특허공개공보 제WO2010/038690호에 개시된 다수의 실시예에서 친수성기제로서 사용한 폴리에틸렌글리콜이 제제 안정성에 문제를 야기시킬 수도 있다는 것을 보여준다.
방출제어제로 친수성기제가 적용된 비교예와 달리, 하이드로겔 형성 고분자만으로 이루어진 방출제어제를 적용한 실시예의 경우, 모두 불순물 생성이 크게 억제되어, 안정성을 확보하였음을 알 수 있다. 즉, 본 발명의 약제학적 제제는 방출제어제로 하이드로겔 형성 고분자만을 적용하고, 친수성기제는 적용하지 않았음에도, 오히려 보다 더 안정성이 우수함을 알 수 있다.
결국, 본 발명은 하이드로겔 형성 고분자만으로 이루어진 방출제어제의 적용(및 친수성기제 미적용), 휘발성용매를 이용하여 형성된 코팅층 등에 의해, 불순물 생성 등을 억제할 수 있으므로, 보다 안정성이 확보된 제제를 제공할 수 있음을 알 수 있다.
<실험예 2> 용출 시험
비교예와 실시예에 대해 USP 용출 시험법(패들법)에 따라서 용출 시험을 행하였다. 시험액은 pH 4.0 초산 완충액 및 pH 6.8 인산 완충액 900 mL를 이용하였다. 회전수는 50 rpm으로 행하였다. 각각의 결과를 표 6과 표 7에 나타내었다.
pH 4.0 비교예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 5
1시간 20% 10% 12% 14%
3시간 51% 31% 43% 43%
8.5시간 97% 88% 91% 97%
12시간 99% 95% 91% 98%
pH 6.8 비교예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 5
1시간 11% 5% 7% 7%
3시간 37% 22% 33% 26%
8.5시간 98% 79% 89% 87%
12시간 100% 96% 89% 97%
상기 표 6, 7에서 확인할 수 있는 바와 같이, 실시예는 모두 1시간에 용출률이 20% 미만이었다. 한편 비교예의 조성물은 전체적으로 높은 융출률을 나타내었다.
<실험예 3> 비교용출시험
또한, 실시예 5, 비교예 6(베타미가 서방정)에 대해서도 실험예 2와 같이 용출 시험하여, 용출 패턴을 비교하였다. 결과를 표 8, 9 및 도 2, 도 3에 나타내었다.
pH 4.0 평균 용출률
시간(시간) 1 3 5 7 8.5 10 12
실시예 5 14% 43% 73% 93% 97% 97% 98%
비교예 6 13% 41% 69% 90% 97% 97% 96%
평균 용출율 편차 (실시예 5 - 비교예 6)
편차 1% 2% 3% 3% 0% 0% 1%
pH 6.8 평균 용출률
시간(시간) 1 3 5 7 8.5 10 12
실시예 5 7% 26% 52% 74% 87% 93% 97%
비교예 6 9% 32% 58% 80% 92% 99% 98%
평균 용출율 편차 (실시예 5 - 비교예 6)
편차 -2% -6% -6% -6% -5% -5% -1%
또한, 도 2는 pH 4.0 용출액에서 비교용출시험결과를 나타낸 그래프이고, 도 3은 pH 6.8 용출액에서 비교용출시험결과를 나타낸 그래프이다.
표 8, 표 9 및 도 2, 도 3에서 확인할 수 있는 바와 같이, 실시예는 시판중인 제제와 동등 수준의 용출 패턴을 보임을 알 수 있다.
따라서, 본 발명의 약제학적 제제는 시판중인 제제와 동등 수준의 용출 패턴을 나타내고, 그 결과 동등 수준의 약물학적 동태를 나타내며, 결국 동등 내지 그 이상의 약효를 나타냄을 알 수 있다.
<실험예 4> 비교예 7 내지 8에 대한 유연물질 시험
비교예 1 내지 5 대신, 비교예 7 내지 8을 사용한 것을 제외하고, 실험예 1과 동일한 방식으로 유연물질 시험을 추가로 진행하였다. 그 결과를 표 10에 나타내었다.
유연물질 나정 불순물(%) 코팅정 불순물(%)
비교예 7 기타개개유연물질 0.34 부적합 0.30 부적합
비교예 8 기타개개유연물질 0.34 부적합 0.42 부적합
표 10에서 확인할 수 있는 바와 같이, 비교예 7 내지 8에서도 기타개개유연물질이 0.2%를 초과하여 부적합하였다. 비교예 7은 다른 비교예와 달리 분자량이 상이한 2종의 폴리에틸렌옥시드를 적용한 예로, 실시예 3 내지 5에 대응되는 예이다. 이와 같은 경우에도 다른 비교예와 같이 불순물이 일정 기준 이상 발생함을 알 수 있다. 이와 같은 결과는 방출제어제로 친수성 기제 적용 유무에 따라 불순물 발생에 차이가 있음을 뒷받침하는 것이다. 또한, 비교예 8은 다른 비교예에 비해 국제특허공개공보 제WO2010/038690호에 개시된 실시예와 보다 더 일치하도록 제조된 예이다. 이와 같은 경우에도 다른 비교예와 같이 불순물이 일정 기준 이상 발생함을 알 수 있다. 결국, 이와 같은 결과는 방출제어제로 친수성기제를 적용한 경우, 제제 안정성에 문제를 야기시킬 수 도 있음을 보다 더 잘 뒷받침하는 것이다. 따라서, 비교예 7 내지 8에 대한 유연물질 시험 결과에 의해서도, 본 발명이 불순물 생성 등을 억제할 수 있음이 재확인된다.
본 발명은, 제제 중 불순물 생성은 억제하고, 미라베그론 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 중에서 선택된 적어도 하나의 방출을 효과적으로 제어할 수 있으므로, 산업상 이용가능하다.

Claims (12)

  1. 활성성분과 상기 활성성분의 방출을 조절하는 방출제어제를 포함하고,
    결합제, 항산화제, 및 활택제를 더 포함하고,
    상기 활성성분은 미라베그론 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 중에서 선택된 적어도 하나이고,
    상기 방출제어제는 하이드로겔 형성 고분자만으로 이루어지며,
    상기 하이드로겔 형성 고분자는 폴리에틸렌옥시드, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 및 히드록시에틸셀룰로오스 중에서 선택된 적어도 하나이고, 평균 분자량은 10만 내지 800만이고,
    상기 활성성분은 5~28중량%, 상기 방출제어제는 60~90중량%, 상기 결합제는 1~5 중량%, 상기 항산화제는 0.1~1중량%, 및 상기 활택제는 1~6중량%로 포함되는 약제학적 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 약제학적 제제는 상기 활성성분, 상기 방출제어제, 상기 결합제, 상기 항산화제, 및 상기 활택제를 포함하는 코어의 표면에 코팅제를 포함하는 코팅층이 형성된 약제학적 제제.
  3. 제2항에 있어서, 상기 약제학적 제제 중 상기 활성성분은 5~25중량%, 상기 방출제어제는 60~90중량%, 상기 결합제는 1~5 중량%, 상기 항산화제는 0.1~1중량%, 상기 활택제는 1~6중량%이고, 상기 코팅제는 1~10중량%로 포함되는 약제학적 제제.
  4. 제3항에 있어서, 상기 활택제는 이산화규소와 스테아르산마그네슘으로 이루어지고, 상기 약제학적 제제 중 상기 이산화규소는 1~3중량%이고, 상기 스테아르산마그네슘은 1~3중량%로 포함되는 약제학적 제제.
  5. 제4항에 있어서, 상기 이산화규소는 콜로이드성 이산화규소인 약제학적 제제.
  6. 제2항에 있어서, 상기 코팅제는 필름코팅제인 약제학적 제제.
  7. 제2항에 있어서, 상기 코팅층은 상기 코팅제를 휘발성용매에 용해 또는 분산하여, 상기 코어의 표면에 필름코팅하여 형성된 것인 약제학적 제제.
  8. 제1항에 있어서, 불순물 함량은 0.2중량%이하인 약제학적 제제.
  9. 제1항에 있어서, 상기 하이드로겔 형성 고분자는 폴리에틸렌옥시드이고, 상기 평균분자량은 10만 이상이고 100만 미만인 약제학적 제제.
  10. 제9항에 있어서, 상기 하이드로겔 형성 고분자는 폴리에틸렌옥시드이고, 상기 폴리에틸렌옥시드는 평균분자량 10만 이상 50만 미만의 폴리에틸렌옥시드와 평균분자량 50만 이상 100만 미만의 폴리에틸렌옥시드를 포함하는 약제학적 제제.
  11. (A) 결합제와 항산화제를 용매에 분산 또는 용해시킨 후, 활성성분과 방출제어제를 혼합한 혼합물과 함께 혼합하여 과립을 제조하는 단계; 및
    (B) 상기 과립에 활택제를 추가하고 타정하여 정제를 얻는 단계를 포함하고,
    상기 결합제는 하이드록시프로필셀룰로오스이고,
    상기 항산화제는 부틸하이드록시 톨루엔이고,
    상기 활성성분은 미라베그론 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 중에서 선택된 적어도 하나이고,
    상기 방출제어제는 하이드로겔 형성 고분자만으로 이루어지고, 상기 하이드로겔 형성 고분자는 폴리에틸렌옥시드, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 및 히드록시에틸셀룰로오스 중에서 선택된 적어도 하나이고, 평균 분자량은 10만 내지 800만이며,
    상기 활택제는 이산화규소 및 스테아르산 마그네슘이고,
    상기 활성성분은 5~28중량%, 상기 방출제어제는 60~90중량%, 상기 결합제는 1~5 중량%, 상기 항산화제는 0.1~1중량%, 및 상기 활택제는 1~6중량%로 포함되는 약제학적 제제 제조방법.
  12. 제11항에 있어서, (C) 필름코팅제를 휘발성용매에 용해 또는 분산하여, 상기 정제에 필름코팅하는 단계를 더 포함하는 약제학적 제제 제조방법.
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