ES2847876T3 - Composición farmacéutica para liberación modificada - Google Patents

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Abstract

Composición farmacéutica para liberación modificada, que comprende (1) anilida de ácido (R)-2-(2- aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, (2) al menos un aditivo que garantiza la penetración de agua en la composición farmacéutica y que tiene una solubilidad tal que el volumen de agua requerido para disolver 1 g del aditivo es de 10 ml o menos, y (3) un polímero formador de hidrogel que tiene un peso molecular promedio de 100.000 a 5.000.000 o una viscosidad de 12 mPa·s o más en una disolución acuosa al 5% a 25ºC y de 7.500 mPa·s o menos en una disolución acuosa al 1% a 25ºC, en la que el aditivo que garantiza la penetración de agua en la composición farmacéutica es un compuesto, o dos o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en polietilenglicol, polivinilpirrolidona, Dmanitol, lactosa, sacarosa, cloruro de sodio y polioxietilen-polioxipropilenglicol; en la que el polímero formador de hidrogel es un compuesto, o dos o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en poli(óxido de etileno), hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa; y en la que la tasa de disolución del fármaco de la composición farmacéutica es del 75% o menos después de 1,5 horas y al menos del 75% después de 7 horas desde el comienzo de la prueba de disolución y en la que la prueba de disolución se lleva a cabo según el método de paletas descrito en la Farmacopea de los Estados Unidos en las condiciones en las que se usan 900 ml de tampón USP, pH 6,8, y la velocidad de rotación de las paletas es de 50 a 200 rpm.

Description

DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica para liberación modificada
Campo técnico
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para liberación modificada capaz de reducir los efectos alimenticios, que se observan en comprimidos convencionales, mediante la combinación de un principio activo con componentes específicos para controlar la tasa de liberación del principio activo.
Más particularmente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende anilida de ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un aditivo que garantiza la penetración de agua en la composición farmacéutica (a veces denominada a continuación en el presente documento base hidrófila) y un polímero que forma un hidrogel, en la que los cambios en AUC y Cmáx provocados por la ingesta de alimentos puede reducirse controlando la tasa de liberación del principio activo.
Técnica anterior
La anilida de ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético ha sido creada por Astellas Pharma Inc., y se ha notificado que este compuesto no sólo tiene una actividad de fomentar la secreción de insulina y una actividad de potenciar la sensibilidad a la insulina, sino también una actividad contra la obesidad y una actividad antihiperlipémica basada en una actividad de estimular selectivamente un receptor p3, y es útil en el tratamiento de la diabetes (véase, por ejemplo, el documento WO 99/20607; ejemplo 41).
Además, se ha notificado, por ejemplo, en el documento WO 2004/041276, que el compuesto puede usarse como un agente terapéutico para la vejiga hiperactiva, tal como vejiga hiperactiva acompañada de hiperplasia prostática o vejiga hiperactiva acompañada de necesidad imperiosa de orinar, incontinencia urinaria y polaquiuria. El documento WO 2004/041276 también describe una formulación de comprimido de anilida de ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético.
Un ensayo clínico de anilida de ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético en forma de formulaciones convencionales reveló desventajas, por ejemplo, que los datos farmacocinéticos variaron inesperadamente según la presencia o ausencia de ingesta de alimentos (no publicado). Por ejemplo, la tasa de disminución de Cmáx sin ayuno fue del 67% y la tasa de disminución de AUC sin ayuno fue del 47%, en comparación con aquellos en ayunas. En este caso, la Cmáx en ayunas fue tres veces mayor que sin ayuno. Se considera que estos problemas se plantean, por ejemplo, por los cambios en la farmacocinética provocados por los alimentos y, por tanto, se desea el desarrollo de una formulación capaz de evitar los efectos por la ingesta de alimentos.
Como técnica de preparación de una formulación para liberación modificada, se divulga un comprimido de liberación sostenida de hidrogel que contiene un aditivo que garantiza la penetración de agua en el comprimido y un polímero formador de hidrogel (véase, por ejemplo, el documento WO 94/06414).
Sin embargo, el documento WO 94/06414 no se refiere a la anilida de ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético, y son necesarias mejoras adicionales para producir una composición farmacéutica. Sumario de la invención
Problema técnico
Un objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica para liberación modificada que comprende anilida de ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que la composición farmacéutica tiene una eficacia igual o superior a la de las formulaciones convencionales y no tiene limitaciones en cuanto a la ingesta de alimentos, y un procedimiento de fabricación de la composición farmacéutica.
Solución al problema
La semivida de eliminación (T1/2 ) de la anilida de ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético es larga (de aproximadamente 18 a 24 horas) y, por tanto, no es necesaria una formulación de la misma para liberación modificada para mantener su nivel en sangre. Teniendo en cuenta los resultados del ensayo clínico descrito anteriormente, los presentes inventores realizaron estudios intensivos para diseñar la formulación prestando atención al control de la tasa de liberación del fármaco de una formulación en la medida en que la liberación no se vea afectada por la ingesta de alimentos o similar, en lugar de la adición de control de liberación. Basándose en los perfiles de concentración en sangre (en ayunas/después de la ingesta de alimentos) después de la administración de una formulación convencional (formulación de liberación rápida), se calculó la tasa de absorción del fármaco sin ayuno mediante un método de deconvolución para predecir la absorción continua durante aproximadamente 4 horas. Los presentes inventores consideraron a partir de este resultado que una formulación capaz de liberar el fármaco de forma continua durante 4 horas o más podría reducir los efectos alimenticios, ya que la liberación del fármaco de la formulación se convertiría en la etapa limitante de velocidad para la absorción.
Los presentes inventores llevaron a cabo un ensayo clínico en humanos usando tres tipos de formulaciones en las que se controló la tasa de liberación del fármaco (tiempo en el que el porcentaje de liberación del fármaco de la formulación unitaria fue del 80% (T80%) = 4 h, 6 h y 10 h), y encontraron que todas las formulaciones podían reducir los efectos alimenticios, para completar la presente invención.
En general, se sabe que el tiempo de retención en el estómago y la tasa de liberación de las formulaciones para liberación modificada varían según la presencia o ausencia de ingesta de alimentos y, como resultado, existe la posibilidad de que se modifiquen los perfiles de concentración en sangre. Sin embargo, sorprendentemente, al usar esta formulación, el cambio de los perfiles de concentración en sangre fue pequeño en presencia o ausencia de ingesta de alimentos.
La presente invención se caracteriza por proporcionar una composición farmacéutica para liberación modificada que no se ve afectada por los efectos de la ingesta de alimentos y presenta un cambio disminuido en AUC o Cmáx. La presente invención proporciona:
[1] Una composición farmacéutica para liberación modificada, que comprende (1) anilida de ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, (2) al menos un aditivo que garantiza la penetración de agua en la composición farmacéutica y que tiene una solubilidad tal que el volumen de agua requerido para disolver 1 g del aditivo es de 10 ml o menos, y (3) un polímero formador de hidrogel que tiene un peso molecular promedio de 100.000 a 5.000.000 o una viscosidad de 12 mPa s o más en una disolución acuosa al 5% a 25°C y de 7.500 mPa s o menos en una disolución acuosa al 1% a 25°C,
en la que el aditivo que garantiza la penetración de agua en la composición farmacéutica es un compuesto, o dos o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en polietilenglicol, polivinilpirrolidona, D-manitol, lactosa, sacarosa, cloruro de sodio y polioxietilen-polioxipropilenglicol;
en la que el polímero formador de hidrogel es un compuesto, o dos o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en poli(óxido de etileno), hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa; y
en la que la tasa de disolución del fármaco de la composición farmacéutica es del 75% o menos después de 1,5 horas y al menos del 75% después de 7 horas desde el comienzo de la prueba de disolución y en la que la prueba de disolución se lleva a cabo según el método de paletas descrito en la Farmacopea de los Estados Unidos en las condiciones en las que se usan 900 ml de tampón USP, pH 6,8, y la velocidad de rotación de las paletas es de 50 a 200 rpm.
[2] La composición farmacéutica para liberación modificada según el punto [1], en la que la velocidad de rotación de las paletas es de 200 rpm.
[3] La composición farmacéutica para liberación modificada según el punto [1], en la que el polímero formador de hidrogel es poli(óxido de etileno).
[4] La composición farmacéutica para liberación modificada según uno cualquiera de los puntos [1] a [3], en la que una cantidad del aditivo que garantiza la penetración de agua en la composición farmacéutica es del 5% en peso al 75% en peso con respecto al peso total de la composición farmacéutica.
[5] La composición farmacéutica para liberación modificada según el punto [4], en la que una cantidad del aditivo que garantiza la penetración de agua en la composición farmacéutica es del 5% en peso al 70% en peso con respecto al peso total de la composición farmacéutica.
[6] La composición farmacéutica para liberación modificada según uno cualquiera de los puntos [1] a [5], en la que una cantidad del polímero formador de hidrogel es del 1% en peso al 70% en peso con respecto al peso total de la composición farmacéutica.
[7] La composición farmacéutica para liberación modificada según uno cualquiera de los puntos [1] a [6], que comprende además un antioxidante.
[8] La composición farmacéutica para liberación modificada según el punto [7], en la que el antioxidante es un compuesto, o dos o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en butilhidroxitolueno, galato de propilo y ascorbato de sodio.
[9] La composición farmacéutica para liberación modificada según el punto [8], en la que el antioxidante es butilhidroxitolueno.
[10] La composición farmacéutica para liberación modificada según uno cualquiera de los puntos [7] a [9], en la que una cantidad de antioxidante es del 0,025% en peso al 0,25% en peso.
[11] La composición farmacéutica para liberación modificada según uno cualquiera de los puntos [1] a [10], que comprende además un estabilizador.
[12] La composición farmacéutica para liberación modificada según el punto [11], en la que el estabilizador es un compuesto, o dos o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en óxido férrico amarillo, óxido férrico rojo y óxido de hierro negro.
[13] La composición farmacéutica para liberación modificada según el punto [12], en la que el estabilizador es óxido férrico amarillo y/u óxido férrico rojo.
[14] La composición farmacéutica para liberación modificada según uno cualquiera de los puntos [11] a [14], en la que una cantidad de estabilizador es del 0,05% en peso al 1% en peso.
Como técnicas de formulación para reducir o evitar los cambios en la farmacocinética tales como AUC o Cmáx acompañados por la ingesta de alimentos, se divulga una técnica de formulación relativa a una composición farmacéutica para liberación sostenida que contiene clorhidrato de tamsulosina (véanse la publicación de patente japonesa no examinada (Kokai) n.° 2005-162736 y la publicación de patente japonesa no examinada (Kokai) n.° 2005­ 162737). Esta técnica de formulación se limita a la tamsulosina y se aplica a una formulación que contiene el fármaco en una dosis baja (0,4 mg por formulación unitaria). Esta formulación permite controlar la liberación de tamsulosina de la misma al componerse principalmente de una base de liberación sostenida. Por el contrario, la composición farmacéutica contiene el fármaco en una dosis alta (es decir, alto contenido por formulación unitaria) y se considera difícil controlar la tasa de liberación del fármaco de una formulación que contiene la base de liberación sostenida en un contenido bajo y, por tanto, la presente invención es técnicamente bastante diferente de la formulación divulgada en estas referencias.
Efectos ventajosos de la invención
Según la presente invención, puede proporcionarse una composición farmacéutica para liberación modificada que no tiene limitaciones en cuanto a la ingesta de alimentos y es estable (por ejemplo, reducción de cambios en un perfil de disolución secuencial).
Además, puede proporcionarse una composición farmacéutica para liberación modificada en la que no se reduce AUC. Con respecto a una formulación convencional, la tasa de disminución de Cmáx sin ayuno fue del 67% en comparación con la de en ayunas. Por el contrario, con respecto a la composición farmacéutica para liberación modificada de la presente invención, la tasa de disminución de Cmáx sin ayuno fue del 42% en comparación con la de en ayunas, y este resultado mostró que la reducción de Cmáx provocada la ingesta de alimentos podría mitigarse significativamente convirtiendo su formulación en la formulación farmacéutica para liberación modificada.
Breve descripción de los dibujos
[Figura 1] La figura 1 es un gráfico que muestra los perfiles de disolución de la composición farmacéutica para liberación modificada preparada en el ejemplo 11 y los transcursos de tiempo de los mismos.
Descripción de realizaciones
La composición farmacéutica para liberación modificada de la presente invención se explicará a continuación en el presente documento.
El término “formulación de liberación rápida (formulación convencional)”, tal como se usa en el presente documento, significa una formulación en la que la tasa de disolución del fármaco de la formulación es del 85% o más después de 30 minutos desde el comienzo de una prueba de disolución, que se lleva a cabo según una prueba de disolución (método de paletas) descrita en la Farmacopea de los Estados Unidos en las condiciones en las que se usan 900 ml de un fluido de prueba apropiado (tal como un tampón USP, pH 6,8) y la velocidad de rotación de las paletas es de 100 rpm. Alternativamente, el término significa una formulación en la que la tasa de disolución del fármaco de la formulación es del 85% o más después de 30 minutos desde el comienzo de una prueba de disolución, que se lleva a cabo según una prueba de disolución, método 2 descrito en la Farmacopea Japonesa en las condiciones en las que se usan 900 ml de un líquido de prueba apropiado (tal como un tampón Mc. Ilvain, pH 6,8) y la velocidad de rotación de las paletas es de 50 rpm.
El término “composición farmacéutica para liberación modificada” , tal como se usa en el presente documento, significa una formulación en la que la tasa de disolución del fármaco de la formulación es menor del 85% después de 30 minutos desde el comienzo de una prueba de disolución realizada en las condiciones anteriores, y la liberación del fármaco se controla en la medida en que se reducen los efectos alimenticios. Más particularmente, es una formulación en la que un aditivo (base hidrófila) que garantiza la penetración de agua en la formulación se combina con un polímero que forma un hidrogel.
La expresión “se reducen los efectos alimenticios”, tal como se usa en el presente documento, significa, por ejemplo, una reducción del 10%, una reducción del 20% en otra realización y una reducción del 30% en todavía otra realización, en comparación con la Cmáx de una formulación convencional. Alternativamente, el término significa, por ejemplo, una reducción del 10% con respecto a las tasas de disminución de Cmáx y AUC en la administración después de la ingesta de alimentos, en comparación con Cmáx y AUC en la administración en ayunas, una reducción del 20% en otra realización y una reducción del 30% en todavía otra realización.
Las tasas de disminución de Cmáx y AUC se calculan mediante las siguientes ecuaciones:
Rd(Cmáx) = [Cmáx(FS)-Cmáx(FI)jxlOO/Cmáx(FS)
Rd(AUC) - [ A U C ( F S ) - A U C ( F I ) ] * 100/AUC(FS)
Rd (Cmáx): tasa de disminución de Cmáx (%)
Cmáx (FS): Cmáx en la administración en ayunas
Cmáx (FI): Cmáx en la administración después de la ingesta de alimentos
Rd (AUC): tasa de disminución de AUC (%)
AUC (FS): AUC en la administración en ayunas
AUC (FI): AUC en la administración después de la ingesta de alimentos
El término “formulación en la que se reducen los efectos alimenticios”, tal como se usa en el presente documento, significa una formulación en la que la tasa de disolución del fármaco de la formulación es del 75% o menos después de 1,5 horas y del 75% o más al 100% o menos después de 7 horas desde el comienzo una prueba de disolución, que se lleva a cabo según una prueba de disolución (método de paletas) descrita en la Farmacopea de los Estados Unidos en las condiciones en las que se usan 900 ml de tampón u Sp , pH 6,8, y la velocidad de rotación de las paletas es de 50 a 200 rpm.
El término “estable” , tal como se usa en el presente documento, significa que es estable, por ejemplo, frente al calor, la temperatura, la humedad o la luz. Más particularmente, el término significa que, por ejemplo, cuando una botella de plástico se llena con una composición farmacéutica y se sella, y luego se conserva la botella durante tres meses en las condiciones a 40°C y el 75% de HR o a 60°C, el cambio en la tasa de disolución en el punto que muestra una tasa de disolución del 50% está dentro de ±5% o menos. Alternativamente, el término significa que, por ejemplo, cuando una composición farmacéutica se expone a 1,2 millones de luxh de luz, el cambio en la tasa de disolución en el punto que muestra una tasa de disolución del 50% está dentro de ±5% o menos.
Se representa la anilida de ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4’-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético (a veces denominada a continuación en el presente documento compuesto A) por la siguiente fórmula estructural.
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El compuesto A puede usarse en una forma libre que no es una sal, y puede formar una sal con un ácido en otras realizaciones. Los ejemplos de dicha sal incluyen una sal de adición de ácido con un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico o similares; y una sal de adición de ácido con un ácido orgánico tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido pícrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido glutámico o similares.
La dosis de compuesto A puede seleccionarse de manera apropiada según los síntomas, la edad, el sexo y similares del paciente que va a tratarse. La dosis diaria de compuesto A para administración oral a un adulto es generalmente de 0,01 a 100 mg/kg, que se administra una vez o se divide en de dos a cuatro dosis por día.
El contenido de compuesto A por formulación es, por ejemplo, del 1% en peso al 70% en peso, del 5% en peso al 70% en peso en otra realización y del 5% en peso al 50% en peso en todavía otra realización. El contenido de compuesto A por formulación es de 1 mg a 500 mg y de 10 mg a 200 mg en otra realización.
Es necesario que el polímero formador de hidrogel usado en la presente invención pueda controlar la tasa de liberación del fármaco, en la medida en que el perfil de concentración en sangre del fármaco no se vea afectado por la presencia o ausencia de ingesta de alimentos.
El peso molecular del polímero formador de hidrogel es de 100.000 a 5.000.000, preferiblemente de 100.000 a 2.000. 000. La viscosidad del polímero formador de hidrogel es de 12 m Pas o más en una disolución acuosa al 5% a 25°C y de 7.500 mPas o menos en una disolución acuosa al 1% a 25°C, preferiblemente de 5.500 mPas o menos en una disolución acuosa al 1% a 25°C.
En la composición farmacéutica para liberación modificada de la presente invención, el periodo de tiempo de liberación del fármaco de la formulación puede controlarse arbitrariamente ajustando la viscosidad del polímero que se usa como polímero formador de hidrogel.
El polímero formador de hidrogel controla la liberación del fármaco en la medida en que pueden reducirse los efectos alimenticios sobre el compuesto A. El polímero formador de hidrogel es poli(óxido de etileno), hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa.
Los ejemplos de poli(óxido de etileno) (a veces denominado a continuación en el presente documento PEO) incluyen las marcas comerciales Polyox WSR Coagulant [peso molecular promedio: 5.000.000, viscosidad: 5.500-7.500 mPas (disolución acuosa al 1% a 25°C)], Polyox W s R-301 [peso molecular promedio: 4.000.000, viscosidad: 1.650-5.500 mPas (disolución acuosa al 1% a 25°C)], Polyox WSR-N-60K [peso molecular promedio: 2.000.000, viscosidad: 2.000­ 4.000 mPa s (disolución acuosa al 2% a 25°C)], Polyox WSR-N-12K [peso molecular promedio: 1.000.000, viscosidad: 400-800 mPa s (disolución acuosa al 2% a 25°C)], Polyox WSR-1105 [peso molecular promedio peso: 900.000, viscosidad: 8.800-17.600 mPa s (disolución acuosa al 5% a 25°C)], Polyox WSR-205 [peso molecular promedio: 600.000, viscosidad: 4.500-8.800 m Pas (disolución acuosa al 5% a 25°C)], Polyox w Sr -N-750 [peso molecular promedio: 300.000, viscosidad: 600-1200 mPas (disolución acuosa al 5% a 25°C)], Polyox WSR-N-80 [peso molecular promedio: 200.000 , viscosidad: 55-90 mPas (disolución acuosa al 5% a 25°C)] y Polyox WSR-N-10 [peso molecular promedio: 100.000, viscosidad: 12-50 mPas (disolución acuosa al 5% a 25°C)] (DOW).
Los ejemplos de hidroxipropilmetilcelulosa (a veces denominada a continuación en el presente documento HPMC) incluyen la marca comercial Metolose 90SH50000 [viscosidad en una disolución acuosa al 2% a 20°C: 2.900­ 3.900 mPa s], Metolose SB-4 (marca comercial, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidad en una disolución acuosa al 2% a 20°C: aproximadamente 4 mPas), TC-5RW (marca comercial, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidad en una disolución acuosa al 2% a 20°C: aproximadamente 6 mPa s), TC-5S (marca comercial, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidad en una disolución acuosa al 2% a 20°C: aproximadamente 15 mPa s), TC-5R (marca comercial, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidad en una disolución acuosa al 2% a 20°C: aproximadamente 6 mPa s), TC-5M (marca comercial, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidad en una disolución acuosa al 2% a 20°C: aproximadamente 4,5 mPa s), TC-5E (marca comercial, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidad en una disolución acuosa al 2% a 20°C: aproximadamente 3 mPas), Metolose 60SH-50 (marca comercial, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidad en una disolución acuosa al 2% a 20°C: aproximadamente 50 mPa s), Metolose 65SH-50 (marca comercial, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidad en una disolución acuosa al 2% a 20°C: aproximadamente 50 mPa s) , Metolose 90SH-100 (marca comercial, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidad en una disolución acuosa al 2% a 20°C: aproximadamente 100 mPas), Metolose 90SH-100SR (marca comercial, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidad en una disolución acuosa al 2% a 20°C: aproximadamente 100 mPa s), Metolose 65SH-400 (marca comercial, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidad en una disolución acuosa al 2% a 20°C: aproximadamente 400 mPa s), Metolose 90SH-400 (marca comercial, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidad en una disolución acuosa al 2% a 20°C: aproximadamente 400 mPas), Metolose 65SH-1500 (marca comercial, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidad en una disolución acuosa al 2% a 20°C: aproximadamente 1,500 mPa s), Metolose 60SH-4000 (marca comercial, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidad en una disolución acuosa al 2% a 20°C: aproximadamente 4.000 mPa s), Metolose 65SH-4000 (marca comercial, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidad en una disolución acuosa al 2% a 20°C: aproximadamente 4.000 mPas), Metolose 90SH-4000 (marca comercial, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. ) (viscosidad en una disolución acuosa al 2% a 20°C: aproximadamente 4.000 mPa s), Metolose 90SH-4000SR (marca comercial, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidad en una disolución acuosa al 2% a 20°C: aproximadamente 4.000 mPa s), Metolose 90SH-15000 (marca comercial, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidad en una disolución acuosa al 2% a 20°C: aproximadamente 15.000 mPas), Metolose 90SH-15000SR (marca comercial, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidad en una disolución acuosa al 2% a 20°C: aproximadamente 15.000 mPa s) y Metolose 90SH-30000 (marca comercial, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidad en una disolución acuosa al 2% a 20°C: aproximadamente 30.000 mPa s).
Los ejemplos de hidroxipropilcelulosa (a veces denominada a continuación en el presente documento HPC) incluyen HPC-SSL (marca comercial, Nippon Soda Co., Ltd.) (viscosidad en una disolución acuosa al 2% a 20°C: 2,0­ 2,9 mPas), HPC-SL (marca comercial, Nippon Soda Co., Ltd.) (viscosidad en una disolución acuosa al 2% a 20°C: 3.0- 5,9 mPas), HPC-L (marca comercial, Nippon Soda Co., Ltd.) (viscosidad en una disolución acuosa al 2% a 20°C: 6.0- 10,0 mPas), HPC-M (marca comercial, Nippon Soda Co., Ltd.) (viscosidad en una disolución acuosa al 2% a 20°C: 150 -400 mPas) y HPC-H (marca comercial, Nippon Soda Co., Ltd.) (viscosidad en una disolución acuosa al 2% a 20°C: 1.000-4.000 mPas).
Estos polímeros formadores de hidrogel pueden usarse solos o como una combinación apropiada de dos o más de los mismos. Puede usarse una combinación de diferentes lotes.
El contenido del polímero formador de hidrogel no está particularmente limitado, siempre que sea una cantidad en la medida en que el perfil de concentración en sangre del fármaco no se vea afectado por la presencia o ausencia de ingesta de alimentos. El contenido del polímero formador de hidrogel es, por ejemplo, del 1% en peso al 70% en peso con respecto al peso total de la formulación y del 3% en peso al 70% en peso en otra realización. El contenido del polímero formador de hidrogel es del 5% en peso al 70% en peso con respecto al peso total de la formulación, del 10% al 60% en peso en otra realización y del 10% en peso al 40% en peso en todavía otra realización. El contenido del polímero formador de hidrogel es del 0,1% en peso al 1.000% en peso con respecto al peso del fármaco, del 1% en peso al 500% en peso en otra realización y del 5% en peso al 300% en peso en todavía otra realización.
Puede usarse un polímero cuya viscosidad (antes de mezclar) está más allá del intervalo específico como una combinación apropiada con uno o más de otros polímeros, en caso de que la mezcla obtenida al mezclar estos polímeros plurales tenga una viscosidad (medida antes del uso). dentro del intervalo específico.
En el aditivo que garantiza la penetración de agua en la composición farmacéutica de la presente invención (base hidrófila), la cantidad de agua necesaria para disolver 1 g de la base hidrófila a 20 ± 5°C es de 10 ml o menos, 6 ml o menos en otra realización, 5 ml o menos en todavía otra realización y 4 ml o menos en todavía otra realización. Cuando la base hidrófila tiene una alta solubilidad en agua, el efecto que permite que el agua penetre en la formulación es alto.
La base hidrófila es polietilenglicol [PEG: por ejemplo, marcas comerciales PEG 400, PEG 1500, PEG 4000, PEG 6000 y PEG 20000 (NoF Corporation)], polivinilpirrolidona (PVP: por ejemplo, marca comercial PVP K30 (BASF), D-manitol, lactosa, sacarosa, polioxietilen-polioxipropilenglicol [por ejemplo, Pluronic F68 (Asahi Denka y similares)] o cloruro de sodio.
Estas bases hidrófilas pueden usarse solas o como una combinación apropiada de dos o más de las mismas.
El contenido de la base hidrófila no está particularmente limitado, siempre que sea una cantidad capaz de controlar la liberación del fármaco en la medida en que la liberación del fármaco no se vea afectada por los alimentos. El contenido de la base hidrófila es, por ejemplo, del 5% en peso al 75% en peso, del 5% en peso al 70% en peso en otra realización y del 20% en peso al 60% en peso en todavía otra realización.
La composición farmacéutica para liberación modificada de la presente invención puede prepararse como diversas formas de dosificación, que incluyen, por ejemplo, formulaciones para administración oral tales como comprimidos, cápsulas (incluyendo microcápsulas), gránulos y polvo, y formulaciones para administración parenteral tales como supositorios (por ejemplo, supositorios rectales u óvulos vaginales). Estas formulaciones pueden administrarse de forma segura por vía oral o parenteral. Las formulaciones para administración oral tales como comprimidos, cápsulas y gránulos pueden seleccionarse en otra realización.
La composición farmacéutica para liberación modificada de la presente invención puede prepararse mezclando el fármaco, los polímeros formadores de hidrogel y la base hidrófila, y conformando la mezcla en una forma predeterminada. El mezclado y conformado pueden llevarse a cabo según métodos convencionales ampliamente usados en el campo técni
en el mezclado y/o conformado.
Si se desea, en la preparación de la composición farmacéutica para liberación modificada de la presente invención pueden usarse aditivos farmacéuticos adicionales. Tales aditivos farmacéuticos no están particularmente limitados, siempre que sean farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de aditivos farmacéuticos incluyen diversas sustancias portadoras orgánicas o inorgánicas que se usan ampliamente como materiales de formulación, tales como cargas, lubricantes, aglutinantes y agentes disgregantes. Si se desea, pueden usarse otros aditivos de formulación tales como conservantes, antioxidantes, estabilizadores, agentes de recubrimiento de película, agentes colorantes y edulcorantes.
Los ejemplos de cargas incluyen lactosa, sacarosa, D-manitol, D-sorbitol, almidón, almidón gelatinizado, dextrina, celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, carboximetilcelulosa de sodio, goma arábiga, dextrina, pululano, ácido silícico anhidro ligero, silicato de aluminio sintético, aluminato-metasilicato de magnesio y similares. Los ejemplos de lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, sílice coloidal y similares. Los ejemplos de aglutinantes incluyen almidón gelatinizado, sacarosa, gelatina, goma arábiga, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, celulosa cristalina, sacarosa, D-manitol, trehalosa, dextrina, pululano, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona y similares.
Los ejemplos de agentes disgregantes incluyen lactosa, sacarosa, almidón, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa de sodio, carboximetilalmidón de sodio, ácido silícico anhidro ligero, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución y similares.
Los ejemplos de conservantes incluyen ésteres de p-hidroxibenzoato, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol fenetílico, ácido deshidroacético, ácido sórbico y similares.
Los antioxidantes no están particularmente limitados, siempre que puedan evitar los efectos del comportamiento de disolución. Los ejemplos de antioxidantes incluyen hidroxitolueno butilado (BHT), galato de propilo (PG), butilhidroxianisol (BHA), ácido ascórbico, ascorbato de sodio, ácido eritórbico, nitrito de sodio, bisulfito de sodio, pirosulfito de sodio, ácido cítrico y edetato de sodio; BHT, PG y ascorbato de sodio en otra realización; y BHT en todavía otra realización.
Los ejemplos de estabilizadores incluyen óxido férrico amarillo, óxido férrico rojo, óxido de hierro negro y similares. Los ejemplos de agentes de recubrimiento de película incluyen bases farmacéuticamente usadas comúnmente, tales como polímeros solubles en agua, plastificantes y sustancias inorgánicas, o una combinación de los mismos.
Los ejemplos de agentes colorantes incluyen pigmentos de alquitrán comestibles solubles en agua (ejemplos: pigmentos comestibles tales como rojo para alimentos n.° 2, rojo para alimentos n.° 3, amarillo para alimentos n.° 4, amarillo para alimentos n.° 5, azul para alimentos n.° 1 y azul para alimentos n.° 2), pigmentos de laca insolubles en agua (ejemplos: sales de aluminio de los pigmentos de alquitrán comestibles solubles en agua anteriores), pigmentos naturales (ejemplos: p-caroteno, clorofila y colcótar) y similares.
Los ejemplos de edulcorantes incluyen sacarina de sodio, glicirricinato dipotásico, aspartamo, estevia y similares. Estos portadores o aditivos de formulación pueden usarse solos o como una combinación apropiada de dos o más de los mismos.
Con respecto al contenido de los mismos, pueden usarse en cantidades apropiadas. Por ejemplo, el contenido de antioxidante es del 0,025% en peso al 0,25% en peso con respecto al peso total de la formulación y el de estabilizador es del 0,05% en peso al 1% en peso con respecto al peso total de la formulación.
A continuación en el presente documento, se explicará el procedimiento de fabricación de la composición farmacéutica para liberación modificada de la presente invención, la presente invención no se limita a las siguientes realizaciones particulares.
La composición farmacéutica para liberación modificada de la presente invención puede prepararse mediante métodos conocidos per se, tales como granulación en seco, granulación en húmedo, granulación de lecho fluidizado, granulación intermitente, granulación por agitación o similares.
Como método para quitar los grumos o pulverizar el fármaco, pueden aplicarse métodos convencionales de trituración o pulverización, por ejemplo, usando un molino de impacto (Hosokawa Micron Corporation; Fine Impact Mill), un molino en seco y húmedo (Powrex Corporation: Comil) o un granulador de molino de corte (Dalton Corporation; Power Mill). Como método para pulverizar la base hidrófila, el polímero formador de hidrogel o los aditivos de formulación, pueden aplicarse métodos de pulverización convencionales, por ejemplo, usando un molino de impacto (Hosokawa Micron Corporation; Fine Impact Mill o Sample Mill) o un molino de chorro (Horkos Corp; Jet Mill).
Como método de granulación del fármaco, pueden usarse métodos de granulación convencionales. Los ejemplos de tales métodos incluyen un método de granulación de lecho fluidizado, un método de granulación intermitente, un método de granulación por agitación, un método de granulación por agitación a alta velocidad, un método de granulación de lecho fluidizado por volteo, un método de granulación por extrusión, un método de granulación por pulverización, un método de granulación en seco y similares. En otra realización, los ejemplos de los mismos incluyen un método de granulación de lecho fluidizado, un método de granulación intermitente, un método de granulación por agitación, un método de granulación por agitación a alta velocidad, un método de granulación de lecho fluidizado por volteo y un método de granulación en seco, y puede usarse cualquier método capaz de granular el fármaco. Los ejemplos de un granulador incluyen un granulador de lecho fluidizado (por ejemplo, Flow Coater; Freund Corporation, o GPCG; Glatt GmbH), un aparato de granulación y recubrimiento equipado con un disco giratorio horizontal que tiene una parte plana de contacto con el polvo [por ejemplo, un granulador de fluidización centrífuga (por ejemplo, granulador CF; Freund Corporation)], un aparato de granulación y recubrimiento que tiene un disco giratorio con una superficie plana colocada en el fondo de un lecho fluidizado y que tiene una parte de aireación (por ejemplo, Spiralflow o Flowcoater con un recipiente de rotor; Freund Corporation) y un granulador en seco en el que el material en polvo se comprime, moldea, tritura y tamiza directamente (por ejemplo, Roller Compactar; Freund Corporation).
En la granulación en seco, por ejemplo, el fármaco, el polímero formador de hidrogel, la base hidrófila y los aditivos tales como una carga pueden moldearse por compresión usando un granulador en seco, y luego pueden triturarse y tamizarse para obtener productos granulados con un tamaño deseado.
En la granulación en húmedo, por ejemplo, mientras se fluidizan el fármaco, el polímero formador de hidrogel, la base hidrófila y los aditivos tales como una carga, puede pulverizarse una cantidad apropiada de agua o un líquido que contiene la base hidrófila y el aglutinante. El líquido que contiene la base hidrófila puede prepararse disolviendo o dispersando el componente esencial en un disolvente como agua, etanol, metanol o similares. Estos disolventes pueden usarse como una mezcla apropiada de los mismos.
La cantidad de agua usada en la granulación no está particularmente limitada, siempre que el aglutinante o los aditivos de la formulación puedan disolverse y/o suspenderse (dispersarse) uniformemente en el agua. Cuando la base hidrófila se usa en forma sólida, la cantidad de agua no está particularmente limitada, siempre que el polímero formador de hidrogel pueda granularse.
Cuando la base hidrófila se usa en forma líquida, la cantidad de agua con respecto al polímero formador de hidrogel es generalmente del 10% en peso o menos, del 8% en peso o menos en otra realización y del 5% en peso o menos en todavía otra realización. El método de adición de agua en la granulación no está particularmente limitado, siempre que no se genere una mezcla no uniforme que consiste en polvo sin tratar y agregados, que generalmente son están en forma de polvo. Los ejemplos del mismo incluyen un método de pulverización continua en el que se añade agua de forma continua, un método de pulverización intermitente en el que se lleva a cabo una etapa de secado (y, si se desea, una etapa de agitación) durante la etapa de granulación, y similares.
La tasa de adición de agua en la granulación no está particularmente limitada, siempre que no se genere una mezcla no uniforme que consiste en polvo sin tratar y agregados, que generalmente están en forma de polvo. En la granulación de lecho fluidizado, la tasa de adición de agua con respecto al polímero formador de hidrogel es generalmente del 0,1% en peso/min al 1% en peso/min, del 0,2% en peso/min al 0,8% en peso/min en otra realización y del 0,4% en peso/min al 0,6% en peso/min en todavía otra realización.
La temperatura del polvo en la granulación no está particularmente limitada, siempre que no induzca la desnaturalización térmica del polímero formador de hidrogel. La temperatura es, por ejemplo, de 20°C al punto de fusión (de 62°C a 67°C) del polímero formador de hidrogel, de 20°C a 50°C en otra realización, de 20°C a 35°C en todavía otra realización y de 25°C a 30°C en todavía otra realización.
La concentración del líquido aglutinante como un contenido sólido que puede usarse en la granulación es, por ejemplo, del 1% al 20% como cantidad de formulación. El aglutinante no está particularmente limitado, siempre que sea farmacéuticamente aceptable.
El aglutinante puede añadirse en forma sólida a un granulador, y, luego puede pulverizarse agua como líquido aglutinante. Alternativamente, el aglutinante puede disolverse en agua, y luego puede pulverizarse el líquido aglutinante resultante.
Una tasa de pulverización apropiada del líquido aglutinante varía según el método de producción que va a aplicarse o su escala de producción. En una producción a escala de 1 kg mediante granulación de lecho fluidizado, la tasa de pulverización es de 2 g/min a 20 g/min y de 5 g/min a 15 g/min en otra realización.
Una temperatura apropiada del producto en la granulación es de 15°C a 50°C y de 15°C a 40°C en otra realización.
Los productos granulados resultantes pueden secarse o calentarse, por ejemplo.
En la etapa de secado, el aparato y el método no están particularmente limitados, siempre que los productos granulados puedan secarse. Los ejemplos de un aparato para secar incluyen un granulador de lecho fluidizado (por ejemplo, Flow Coater; Freund Corporation, o GPCG; Glatt GmbH), un aparato de granulación y recubrimiento equipado con un disco giratorio horizontal que tiene una parte plana de contacto con el polvo [por ejemplo, un granulador de fluidización centrífuga (por ejemplo, granulador CF; Freund Corporation)], un aparato de granulación y recubrimiento que tiene un disco giratorio con una superficie plana colocada en el fondo de un lecho fluidizado y que tiene una parte de aireación (por ejemplo, Spiralflow o Flowcoater con un recipiente de rotor; Freund Corporation) y similares. Las condiciones para el secado no están particularmente limitadas, siempre que los productos granulados puedan secarse generalmente en el lecho fluidizado. El secado de los productos granulados estará casi completo, por ejemplo, en las condiciones en las que la temperatura del aire de entrada seco sea de 50°C y el secado se lleve a cabo hasta que la temperatura de los productos granulados sea de 40°C y, en otra realización, en las condiciones en las que la temperatura del aire de entrada seco sea de 40°C y el secado se lleve a cabo hasta que la temperatura de los productos granulados sea de 30°C. Como método de secado, puede usarse secado con aire forzado o secado a presión reducida. Una vez completada la granulación, puede añadirse un antioxidante.
Los productos granulados pueden tamizarse.
En la etapa de tamizado, el aparato y el método no están particularmente limitados, siempre que los productos granulados puedan tamizarse. Los ejemplos de un aparato para tamizar incluyen un tamiz, un molino en seco y húmedo (Powrex Corporation: Comil), un molino granulador de corte (Dalton Corporation; Power Mill) y similares. Las condiciones para el tamizado no están particularmente limitadas, siempre que los productos granulados puedan tamizarse generalmente para obtener partículas con un tamaño deseado.
Una vez completado el tamizado, puede añadirse un antioxidante.
Los ejemplos de formación de comprimidos incluyen un método de formación de comprimidos directo en el que el fármaco, la base hidrófila y el polímero formador de hidrogel se mezclan con un aditivo o aditivos apropiados, y la mezcla se moldea por compresión para obtener comprimidos; un método en el que una composición obtenida mediante granulación en húmedo (la granulación se lleva a cabo pulverizando una mezcla del fármaco, la base hidrófila, el polímero formador de hidrogel y los aditivos con un aglutinante líquido) o mediante granulación por fusión (la granulación se lleva a cabo calentando una mezcla del fármaco, la base hidrófila, el polímero formador de hidrogel y una sustancia apropiada de bajo punto de fusión) se conforma para dar comprimidos; y similares.
Pueden usarse una máquina de fabricación de comprimidos rotatoria, una máquina de formación de comprimidos de un solo punzón y similares como máquina de fabricación de comprimidos. Tanto el método como el aparato no están particularmente limitados, siempre que pueda producirse farmacéuticamente un producto moldeado por compresión (preferiblemente comprimidos).
Después de la formación de comprimidos, los comprimidos obtenidos pueden secarse. El contenido de agua inicial del comprimido es, por ejemplo, del 2% en peso/comprimido o menos, del 1,5% en peso/comprimido o menos en otra realización y del 0,9% en peso/comprimido o menos en todavía otra realización.
Después de la formación de comprimidos, los comprimidos obtenidos pueden recubrirse con una película usando una máquina de recubrimiento en bandeja en una cantidad del 1% en peso al 5% en peso por comprimido.
Ejemplos
La presente invención se ilustrará ahora con más detalle, pero no se limitará a los siguientes ejemplos en modo alguno. Ejemplo 1
En un mortero, se mezclaron bien 10 g de compuesto A, 2,5 g de poli(óxido de etileno) (Dow chemical; marca comercial: WSR N-60K; se usó el mismo compuesto en los siguientes ejemplos, a menos que se especifique lo contrario) y 7,5 g de polietilenglicol (Sanyo Chemical Industries, Ltd.; PEG 6000; se usó el mismo compuesto en los siguientes ejemplos). Se conformó la mezcla para dar comprimidos usando un aparato Autograph (Shimadzu; se usó el mismo aparato en los siguientes ejemplos) para obtener una composición farmacéutica para liberación modificada de la presente invención que tenía un peso de comprimido de 400 mg.
Ejemplo 2
En un mortero, se mezclaron bien 10 g de compuesto A, 3,5 g de poli(óxido de etileno) y 6,5 g de polietilenglicol, y se conformó la mezcla para dar comprimidos usando un aparato Autograph para obtener una composición farmacéutica para liberación modificada de la presente invención que tenía un peso de comprimido de 400 mg.
Ejemplo 3 (referencia)
En un mortero, se mezclaron bien 10 g del compuesto A, 6,25 g de poli(óxido de etileno) y 5 g de polietilenglicol, y se conformó la mezcla para dar comprimidos usando un aparato Autograph para obtener una composición farmacéutica para liberación modificada de la presente invención que tenía un peso de comprimido de 425 mg.
Ejemplo 4 (referencia)
En un mortero, se mezclaron bien 10 g de compuesto A, 5 g de hidroxipropilmetilcelulosa (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; HPMC90SH-4000SR) y 5 g de polietilenglicol, y se conformó la mezcla para dar comprimidos usando un aparato Autograph para obtener una composición farmacéutica para liberación modificada de la presente invención que tenía un peso de comprimido de 400 mg.
Ejemplo 5 (referencia)
En un mortero, se mezclaron bien 10 g de compuesto A, 5 g de hidroxipropilmetilcelulosa (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; HPMC90SH-100000SR), y 5 g de polietilenglicol, y se conformó la mezcla para dar comprimidos usando un aparato Autograph para obtener una composición farmacéutica para liberación modificada de la presente invención que tenía un peso de comprimido de 400 mg.
Ejemplo 6
En un mortero, se mezclaron bien 10 g de compuesto A, 7,5 g de hidroxipropilmetilcelulosa (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; HPMC90SH-100SR), y 2,5 g de polietilenglicol, y se conformó la mezcla para dar comprimidos usando un aparato Autograph para obtener una composición farmacéutica para liberación modificada de la presente invención que tenía un peso de comprimido de 400 mg.
Ejemplo 7
Después de pesar 400 g de compuesto A, 140 g de poli(óxido de etileno), 251,2 g de polietilenglicol, 0,8 g de BHT finamente molido (Merck; se usó el mismo compuesto en los siguientes ejemplos) y 8 g de estearato de magnesio, se mezclaron estos compuestos usando una mezcladora. Se moldeó la mezcla por compresión usando el aparato Roller Compactor Mini (Freund Corporation) y se tamizó para obtener una composición farmacéutica para liberación modificada (gránulos) de la presente invención. Se conformaron los gránulos obtenidos para dar comprimidos usando una máquina de fabricación de comprimidos rotatoria (Hata Iron Works Co., Ltd.; se usó el mismo aparato en los siguientes ejemplos) para obtener una composición farmacéutica para liberación modificada (comprimidos) de la presente invención que tenía un peso de comprimido de 400 mg.
Ejemplo 8
Se recubrieron los comprimidos obtenidos en el ejemplo 7 con un agente de recubrimiento de película [Colorcon; Opadry (que contiene óxido férrico amarillo como estabilizador); se usó el mismo agente en los siguientes ejemplos, a menos que se especifique lo contrario] dispersado en agua para obtener una composición farmacéutica para liberación modificada (comprimidos) de la presente invención.
Ejemplo 9
En un aparato de granulación de lecho fluidizado GPCG-5 (Freund Corporation; se usó el mismo aparato en los siguientes ejemplos), se cargaron 1500 g de compuesto A sin grumos, 1050 g de poli(óxido de etileno) y 1764 g de polietilenglicol, y se granularon con 1350 g de una disolución acuosa al 10% en peso de hidroxipropilcelulosa (Nippon Soda Co., Ltd.; HPC-SL; se usó el mismo compuesto en los siguientes ejemplos) para obtener una composición farmacéutica para liberación modificada (gránulos) de la presente invención. Se tamizó la composición farmacéutica para liberación modificada (gránulos) de la presente invención resultante y se mezcló con 4 g de BHT finamente molido y 30 g de estearato de magnesio, y se conformó la mezcla para dar comprimidos usando una máquina de fabricación de comprimidos rotatoria para obtener una composición farmacéutica para liberación modificada (comprimidos) de la presente invención que tenía un peso de comprimido de 300 mg. Se recubrieron los comprimidos obtenidos por pulverización con una dispersión acuosa del agente de recubrimiento de película usando un aparato HiCoater para obtener una composición farmacéutica para liberación modificada (comprimidos) de la presente invención que tenía un peso de comprimido de 309 mg.
Ejemplo 10
En un aparato de granulación de lecho fluidizado GPCG-5, se cargaron 1500 g de compuesto A sin grumos, 1050 g de poli(óxido de etileno), 1764 g de polietilenglicol y 135 g de hidroxipropilcelulosa (HPC-SL), y se granularon con agua purificada para obtener una composición farmacéutica para liberación modificada (gránulos) de la presente invención. Se tamizó la composición farmacéutica para liberación modificada (gránulos) de la presente invención resultante y se mezcló con 4 g de BHT finamente molido y 30 g de estearato de magnesio, y se conformó la mezcla para dar comprimidos usando una máquina de fabricación de comprimidos rotatoria para obtener una composición farmacéutica para liberación modificada (comprimidos) de la presente invención que tenía un peso de comprimido de 300 mg. Se recubrieron los comprimidos obtenidos por pulverización con una dispersión acuosa del agente de recubrimiento de película usando un aparato HiCoater para obtener una composición farmacéutica para liberación modificada (comprimidos) de la presente invención que tenía un peso de comprimido de 309 mg.
Ejemplo 11
Después de pesar 400 g de compuesto A, 100 g de poli(óxido de etileno), 290 g de polietilenglicol, 2 g de BHT finamente molido y 8 g de estearato de magnesio, se mezclaron estos compuestos usando una mezcladora. Se moldeó la mezcla por compresión usando un aparato Roller Compactar Mini y se tamizó para obtener una composición farmacéutica para liberación modificada (gránulos) de la presente invención. Se conformaron los gránulos obtenidos para dar comprimidos usando una máquina de fabricación de comprimidos rotatoria para obtener una composición farmacéutica para liberación modificada (comprimidos) de la presente invención que tenía un peso de comprimido de 400 mg.
Ejemplo 12 (referencia)
En un mortero, se mezclaron bien 10 g de compuesto A, 2,5 g de poli(óxido de etileno) (Dow chemical; marca comercial: WSR Coagulant) y 12,5 g de polietilenglicol. Se conformó la mezcla para dar comprimidos usando un aparato Autograph para obtener una composición farmacéutica para liberación modificada de la presente invención que tenía un peso de comprimido de 400 mg.
Ejemplo 13
En un mortero, se mezclaron bien 10 g de compuesto A, 0,5 g de poli(óxido de etileno) (Dow chemical; marca comercial: WSR 301) y 5 g de polietilenglicol. Se conformó la mezcla para dar comprimidos usando un aparato Autograph para obtener una composición farmacéutica para liberación modificada de la presente invención que tenía un peso de comprimido de 310 mg.
Ejemplo 14 (referencia)
En un mortero, se mezclaron bien 5 g de compuesto A, 15 g de poli(óxido de etileno) y 5 g de polietilenglicol. Se conformó la mezcla para dar comprimidos usando un aparato Autograph para obtener una composición farmacéutica para liberación modificada de la presente invención que tenía un peso de comprimido de 250 mg.
Ejemplo 15
En un mortero, se mezclaron bien 10 g de compuesto A, 10 g de poli(óxido de etileno) (Dow chemical; marca comercial: WSR N-12K) y 5 g de D-manitol (Towa Chemical Industry Co., Ltd; marca comercial: Mannit P). Se conformó la mezcla para dar comprimidos usando un aparato Autograph para obtener una composición farmacéutica para liberación modificada de la presente invención que tenía un peso de comprimido de 500 mg.
Ejemplo 16
En un mortero, se mezclaron bien 2 g de compuesto A, 2 g de poli(óxido de etileno) y 10 g de polietilenglicol. Se conformó la mezcla para dar comprimidos usando un aparato Autograph para obtener una composición farmacéutica para liberación modificada de la presente invención que tenía un peso de comprimido de 350 mg.
Ejemplo 17
En un aparato de granulación de lecho fluidizado GPCG-5, se cargaron 400 g de compuesto A sin grumos, 1120 g de poli(óxido de etileno) y 2313,6 g de polietilenglicol, y se granularon con 1200 g de una disolución acuosa al 10% en peso de hidroxipropilcelulosa para obtener una composición farmacéutica para liberación modificada (gránulos) de la presente invención. Se tamizó la composición farmacéutica para liberación modificada (gránulos) de la presente invención resultante y se mezcló con 6,4 g de BHT finamente molido y 40 g de estearato de magnesio, y se conformó la mezcla para dar comprimidos usando una máquina de fabricación de comprimidos rotatoria para obtener una composición farmacéutica para liberación modificada (comprimidos) de la presente invención que tenía un peso de comprimido de 250 mg. Se recubrieron los comprimidos obtenidos por pulverización con una dispersión acuosa del agente de recubrimiento de película (que contenía óxido férrico amarillo y óxido férrico rojo como estabilizadores) usando un aparato HiCoater para obtener una composición farmacéutica para liberación modificada (comprimidos) de la presente invención que tenía un peso de comprimido de 257,5 mg.
Las formulaciones de los ejemplos 1 a 17 se muestran en las tablas 1 a 3.
[Tabla 1]
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
[Tabla 2]
Figure imgf000013_0003
[Tabla 3]
Figure imgf000013_0002
Ejemplo comparativo 1
Después de mezclar 400 g de compuesto A pulverizado con 1200 g de D-manitol, se añadieron adicionalmente 320 g de agua purificada y se amasó el conjunto usando un granulador por agitación (Powrex Corporation; VG-25). Se tamizó el agregado resultante a través de un tamiz que tenía una abertura de 850 |im y se secó usando un aparato de granulación de lecho fluidizado (Freund Corporation; FLO-1). Se tamizaron los productos secados a través de un tamiz que tenía una abertura de 500 |im y se introdujeron en cápsulas n.° 1 con un contenido de 320 mg por cápsula para obtener una composición farmacéutica para comparación que contenía 80 mg de compuesto A.
Ejemplos experimentales
1. Prueba de disolución
Se sometieron las composiciones farmacéuticas preparadas en los ejemplos 2, 8 y 9 a una prueba de disolución realizada según una prueba de disolución de la u Sp (método de paletas). Como fluido de prueba, se usaron 900 ml de tampón fosfato (pH 6,8). Se sometió a prueba la composición farmacéutica preparada en el ejemplo comparativo 1 según una prueba de disolución, método 2 descrito en la Farmacopea Japonesa. Como fluido de prueba, se usaron 900 ml de un tampón Mc. Ilvain (pH 6,8) y la velocidad de rotación de las paletas fue de 50 rpm.
Los resultados se muestran en la tabla 4. La tasa de disolución después de 1,5 horas de la composición farmacéutica para liberación modificada preparada en cada ejemplo fue menor del 40%. Por el contrario, la composición preparada en el ejemplo comparativo mostró una alta tasa de disolución del 85% o más después de 0,5 horas.
[Tabla 4]
Figure imgf000014_0001
2. Prueba de estabilidad
Se llenaron botellas de plástico con la composición farmacéutica para liberación modificada preparada en el ejemplo 11 y se sellaron. Se conservaron estas botellas en las condiciones a 40°C y el 75% de HR o a 60°C durante 3 meses. Después de la conservación, se sometió cada composición farmacéutica a una prueba de disolución realizada según una prueba de disolución de la USP (método de paletas). Como fluido de prueba, se usaron 900 ml de tampón fosfato (pH 6,8). Los resultados se muestran en la figura 1. No se observó la aceleración de la tasa de disolución después de la conservación durante 3 meses en las condiciones a 40°C y el 75% de HR o a 60°C, y los resultados indicaron que la composición farmacéutica era estable.
Se acondicionaron las composiciones farmacéuticas para liberación modificada preparadas en los ejemplos 8 y 9 como ampollas de aluminio/aluminio y se conservaron en las condiciones a 40°C y el 75% de HR durante 6 meses. Después de la conservación, se sometió cada composición farmacéutica a una prueba de disolución realizada según una prueba de disolución de la USP (método de paletas). Como fluido de prueba, se usaron 900 ml de tampón fosfato (pH 6,8). Como resultado, los cambios en la tasa de disolución en el punto que muestra una tasa de disolución de aproximadamente el 50% fueron del 2% y el 3%, con respecto a las composiciones farmacéuticas preparadas en los ejemplos 8 y 9, respectivamente, y los resultados fueron indicativos de que las composiciones farmacéuticas eran estables.
Se expuso la composición farmacéutica para liberación modificada preparada en el ejemplo 17 a 1,2 millones de luxh de luz. Después de la exposición, se sometió la composición farmacéutica a una prueba de disolución realizada según una prueba de disolución de la USP (método de paletas). Como fluido de prueba, se usaron 900 ml de tampón fosfato (pH 6,8). Como resultado, el cambio en la tasa de disolución en el punto que muestra una tasa de disolución de aproximadamente el 50% fue menor del 1%, y el resultado fue indicativo de que la composición farmacéutica era estable.
3. Prueba farmacocinética (PK) en humanos
Se administró la composición farmacéutica para liberación modificada preparada en el ejemplo 8, que contenía el equivalente correspondiente a 200 mg de compuesto A, a personas sanas en ayunas o después de 30 minutos desde la ingesta de alimentos, y se midieron los niveles en plasma del fármaco.
A modo de comparación, se administraron 2 cápsulas de la composición farmacéutica (formulación convencional) preparada en el ejemplo comparativo 1, que contenía el equivalente correspondiente a 160 mg de compuesto A, a personas sanas en ayunas o después de 30 minutos desde la ingesta de alimentos, y se midieron los niveles en plasma del fármaco.
Con respecto a la formulación convencional, la tasa de disminución de Cmáx sin ayuno fue del 67%, en comparación con la de en ayunas, y la tasa de disminución de AUC fue del 47% (la Cmáx en ayunas fue aproximadamente tres veces más alta que la de sin ayuno). Con respecto a la composición farmacéutica para liberación modificada de la presente invención, la tasa de disminución de Cmáx sin ayuno fue del 42%, en comparación con la de en ayunas, y la tasa de disminución de AUC fue del 25%. Estos resultados indicaron que las reducciones de Cmáx y AUC provocadas por la ingesta de alimentos podrían mitigarse significativamente con la composición farmacéutica para liberación modificada de la presente invención.
Aplicabilidad industrial
Según la presente invención, puede proporcionarse una composición farmacéutica para liberación modificada en la que pueden disminuirse los cambios en AUC y Cmáx provocados por la ingesta de alimentos controlando la tasa de liberación del principio activo.
Tal como anteriormente, la presente invención se explicó con referencia a realizaciones particulares, sin embargo, las modificaciones y mejoras obvias para los expertos en la técnica se incluyen en el alcance de la presente invención.

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    i. Composición farmacéutica para liberación modificada, que comprende (1) anilida de ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, (2) al menos un aditivo que garantiza la penetración de agua en la composición farmacéutica y que tiene una solubilidad tal que el volumen de agua requerido para disolver 1 g del aditivo es de 10 ml o menos, y (3) un polímero formador de hidrogel que tiene un peso molecular promedio de 100.000 a 5.000.000 o una viscosidad de 12 mPas o más en una disolución acuosa al 5% a 25°C y de 7.500 mPas o menos en una disolución acuosa al 1% a 25°C,
    en la que el aditivo que garantiza la penetración de agua en la composición farmacéutica es un compuesto, o dos o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en polietilenglicol, polivinilpirrolidona, D-manitol, lactosa, sacarosa, cloruro de sodio y polioxietilen-polioxipropilenglicol;
    en la que el polímero formador de hidrogel es un compuesto, o dos o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en poli(óxido de etileno), hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa; y
    en la que la tasa de disolución del fármaco de la composición farmacéutica es del 75% o menos después de 1,5 horas y al menos del 75% después de 7 horas desde el comienzo de la prueba de disolución y en la que la prueba de disolución se lleva a cabo según el método de paletas descrito en la Farmacopea de los Estados Unidos en las condiciones en las que se usan 900 ml de tampón USP, pH 6,8, y la velocidad de rotación de las paletas es de 50 a 200 rpm.
  2. 2. Composición farmacéutica para liberación modificada según la reivindicación 1, en la que la velocidad de rotación de las paletas es de 200 rpm.
  3. 3. Composición farmacéutica para liberación modificada según la reivindicación 1, en la que el polímero formador de hidrogel es poli(óxido de etileno).
  4. 4. Composición farmacéutica para liberación modificada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que una cantidad del aditivo que garantiza la penetración de agua en la composición farmacéutica es del 5% en peso al 75% en peso con respecto al peso total de la composición farmacéutica.
  5. 5. Composición farmacéutica para liberación modificada según la reivindicación 4, en la que una cantidad del aditivo que garantiza la penetración de agua en la composición farmacéutica es del 5% en peso al 70% en peso con respecto al peso total de la composición farmacéutica.
  6. 6. Composición farmacéutica para liberación modificada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que una cantidad del polímero formador de hidrogel es del 1% en peso al 70% en peso con respecto al peso total de la composición farmacéutica.
  7. 7. Composición farmacéutica para liberación modificada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende además un antioxidante.
  8. 8. Composición farmacéutica para liberación modificada según la reivindicación 7, en la que el antioxidante es un compuesto, o dos o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en butilhidroxitolueno, galato de propilo y ascorbato de sodio.
  9. 9. Composición farmacéutica para liberación modificada según la reivindicación 8, en la que el antioxidante es butilhidroxitolueno.
  10. 10. Composición farmacéutica para liberación modificada según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en la que una cantidad del antioxidante es del 0,025% en peso al 0,25% en peso.
  11. 11. Composición farmacéutica para liberación modificada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende además un estabilizador.
  12. 12. Composición farmacéutica para liberación modificada según la reivindicación 11, en la que el estabilizador es un compuesto, o dos o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en óxido férrico amarillo, óxido férrico rojo y óxido de hierro negro.
  13. 13. Composición farmacéutica para liberación modificada según la reivindicación 12, en la que el estabilizador es óxido férrico amarillo y/u óxido férrico rojo.
  14. 14. Composición farmacéutica para liberación modificada según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, en la que una cantidad del estabilizador es del 0,05% en peso al 1% en peso.
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