KR100337985B1 - 아스테미졸및슈도에페드린의서방성필름-코팅정제 - Google Patents

아스테미졸및슈도에페드린의서방성필름-코팅정제 Download PDF

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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 활성 성분으로서 항히스타민성, 항알레르기성 약제인 아스테미졸과 아드레날린성 충혈제거제인 슈도에페드린 염산염을 함유하는 서방성 필름-코팅 정제, 및 이러한 정제의 제조방법에 관한 것이다.

Description

아스테미졸 및 슈도에페드린의 서방성 필름-코팅 정제{Extended release film-coated tablet of astemizole and pseudoephedrine}
본 발명은 활성 성분으로서 항히스타민성, 항알레르기성 약제인 아스테미졸(astemizole)과 아드레날린성 충혈제거제인 슈도에페드린(pseudoephedrine) 염산염을 함유하는 서방성 필름-코팅 정제, 및 이러한 정제의 제조방법에 관한 것이다.
항히스타민성, 항알레르기성 약제인 아스테미졸, 그의 제조방법 및 활성은 이미 미합중국 특허 제 4,219,559 호에 공지되어 있다. 인간에게 있어서 아스테미졸의 약력학, 특히 그의 조직으로의 빠른 분포 및 약 1 일인 그의 말기 반감기는 Drug Dev. Res., 8 (1-4), 71-78, 1986 에 기재되어 있다. 슈도에페드린, 및 특히 그의 염산염은 반감기가 수 시간, 일반적으로 6 내지 8 시간인 공지된 충혈제 거제이다. 따라서 통상 60 mg 의 분할된 양을 매일 3 또는 4 회, 또는 서방성 제제를, 통상 매 12 시간마다 약 120 mg 의 양을 사용한다.
알레르기성 비염, 여러해 계속되는 비염 등과 같은 알레르기성 장애로 고통받는 환자들의 효과적인 치료법은 투여시 항히스타민성 약제 및 충혈제거제인 활성 성분들의 효과적인 혈장 수준이 차후 24 시간, 즉 다음 투여할 때까지 계속 유지되도록 이들을 방출하는 조성물을 요구한다.
본 발명은 (i) 말기 반감기가 약 24 시간이고 빠른 분포를 가지며, 따라서 어떠한 특수한 예방책도 필요로 하지 않는 아스테미졸과 함께, (ii) 목적하는 24 시간 동안 효과적인 혈장 수준을 달성하기에는 반감기가 너무 짧고, 따라서 특수한 기술 수단을 필요로 하는 슈도에페드린 염산염을 함유하는 그와 같은 조성물에 관한 것이다.
특히 본 발명의 조성물은 하기를 함유하는 정제에 관한 것이다 ;
(a) 활성 성분으로서 슈도에페드린 염산염, 매트릭스 물질로서 고 점성 친수성 중합체, 고체 희석제 및 당업계에 알려진 임의의 다른 제제, 즉 예컨대 과립화제, 활제, 정제 결합제, 용매, 항케이크제, 방부제 또는 윤활제를 함유하는 서방성 매트릭스 코어;
(b) 서방성 코팅;
(c) 활성 성분으로서 아스테미졸과 슈도에페드린 염산염, 친수성 중합체 및 예컨대 계면활성제, 가소제, 윤활제와 같이 당업계에 공지된 임의의 다른 제제를 포함하는 약물 코팅;
(d) 밀봉 코팅.
상기의 제제는 이용가능한 슈도에페드린 염산염의 약 75 % 가 서방 기간에 방출하게 될 코어에 존재하고, 나머지 25 % 는 방출후 항히스타민성 아스테미졸과 함께 섭취되어 바로 소화될 약물 코팅에 존재하는 것이 바람직하다.
정제는 코어에 60 내지 240 mg 의 슈도에페드린 염산염, 약물 코팅에 20 내지 80 mg 의 슈도에페드린 염산염 및 약물 코팅에 5 내지 20 mg 의 아스테미졸을함유한다. 성인용 정제는 코어에 약 180 mg 의 슈도에페드린 염산염, 약물 코팅에 약 60 mg 의 슈도애페드린 염산염, 및 약물 코팅에 약 10 mg 의 아스테미졸을 함유하는 것이 바함직하다. 체중이 보다 낮은, 즉 어린이용 정제는 바람직하게는 단지 성인의 절반, 따라서 코어에 약 90 mg 의 슈도에페드린 염산염, 약물 코팅에 약 30 mg 의 슈도에페드린 염산염, 및 약물 코팅에 약 5 mg 의 아스테미졸을 함유하는 것이 바람직하다.
정제의 코어에 존재하는 고 점성 친수성 중합체는 활성 성분을 서서히, 바람직하게는 0 차 방출 역학으로 방출해야 한다. 적절한 고 점성의 중합체는 약 3.500mPa.s 내지 약 100.000mPa.s, 특히 약 4.000mPa.s 내지 약 2O.000mPa.s의 정도 범위를 가진다. 이와 같은 중합체의 예를 들면, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 히드록시에틸 셀룰로오스이다. 활성 성분인 슈도에페드린 염산염용으로는, 점도가 약 15 센티스토크(15,000mPa.s)인 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 즉 히프로멜로오스 2208 을 사용하거나, 점도가 약 4.000 내지 6.000mPa.s인 히드록시프로필 셀룰로오스 중합체를 사용하여 용이하게 제조할 수 있다. 코어에 필요한 친수성 중합체의 양은 내부의 슈도에페드린 염산염의 양과 중합체의 점도 모두에 의존한다. 또한 슈도에페드린 염산염의 양이 증가하고/하거나 점도가 감소함에 따라 보다 많은 중합체가 요구된다. 사용된 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(15.000mPa.s)의 양은 슈도에페드린 염산염에 대해 약 50 내지 라 90 중량 %, 바람직하게는 파 60 내지 약 75 % 의 범위일 수 있다.
정제의 코어에서 고체 희석제는 예컨대, 수크로오즈, 락토즈, 트레할로즈,말토즈, 만니톨, 소르비톨, 전분(곡물, 밀, 옥수수, 쌀, 감자), 전분 가수분해산물, 미세결정형 전분, 예비겔화 전분과 같은 가용성 희석제, 및 예컨대, 인산 이칼슘 또는 삼칼슘과 같은 불용성 희석제에서 선택할 수 있다. 바람직한 것은 락토즈이고, 그 양은 사용된 슈도에페드린 염산염의 약 75 내지 약 85 중량 % 의 범위일 수 있다.
정제의 코어에 추가로 함유될 수 있는 임의의 제제로는, 현탁성과 분산성, 및 본 조성물에서과 같이 유용한 정제 결합특성 및 과립화 특성을 가지는 폴리비돈; 물 및 에탄올과 이소프로판올과 같은 저급 알콜 등 특히 제조 과정중에 사용된 용매; 콜로이드성 실리카와 같은 활제; 마그네슘 스테아레이트 및/또는 팔미테이트, 스테아르산과 같은 윤활제; 활석, 옥수수 전분과 같은 항고착제 등의 약제를 언급할 수 있다.
본 정제에서 폴리비돈의 양은 2 내지 6 %, 특히 약 5 % 이고; 활제의 양은 0.5 내지 1 %; 및 윤활제의 양은 1.5 내지 4 % 일 수 있다 (모든 백분율은 코어에 사용된 슈도에페드린 염산염의 양에 대한 중량%이다).
정제의 코어를 덮는 서방성 코팅은 내용물을 서서히 방출하도록, 특히 약물 코팅에 존재하는 슈도에페드린 염산염의 초기량이 방출될 때까지 코어의 내용물을 방출하지 않도록 디자인되어야 한다. 코팅으로부터 슈도에페드린 염산염이 초기에 빠르게 방출된 후, 코어로부터 슈도에페드린이 서방성으로 방출되로록 함으로써 1 시간내에 효과적인 슈도에페드린 혈장 농도를 달성하고, 약 24 시간동안 유지되도록 한다. 바람직하게는 서방성 코팅은 에틸셀룰로오스와 함께 저 점성의 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 즉 히프로멜로오스 2910 5mPa.s를 함유하며, 임의로 폴리에틸렌 글리콜과 같은 가소제, 즉 PEG 400 를 함유한다. 에틸셀룰로오스 : 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 : 가소제의 비율은 약 7 : 3 : 2 내지 9 : 1 : 2 이고, 바람직하게는 약 4 : 1 : 1 이다. 서방성 코팅의 양은 일반적으로 전체 코어 중량의 약 2 내지 약 3 중량 %, 바람직하게는 약 2.5 내지 약 2.75 중량 % 이다.
약물 코핑은 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 저 점성 친수성 중합체, 즉 히프로멜로오스 2910 5mPa.s, 및 소르비탄 에스테르의 폴리옥시에틸렌 유도체, 즉 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60 또는 폴리소르베이트 80 과 같은 계면활성제에 현탁된 상술한 양의 슈도에페드린 염산염, 및 바람직하게는 미세화된 형태의 아스테미졸을 활성 성분으로 포함한다. 약물 코팅에서 추가로 사용할 수 있는 임의의 제제로는 폴리에틸렌 글리콜, 예컨대, PEG 400과 같은 가소제, 및 당업계에 공지된 다른 제제를 언급할 수 있다.
약물 코팅에 사용된 친수성 중합체의 양은 정제 크기를 제한하고 제조를 효과적으로 하기 위하여 최소한으로 유지되어야 한다. 한편 서방성 코어상에 즉시 방출용 활성 성분인 아스테미졸과 슈도에페드린 염산염을 효과적으로 코팅하는 것으로 충분하다. 상기 양은 아스테미졸 mg 당 약 6 내지 약 10 mg 의 범위, 바람직하게는 아스테미졸 mg 당 약 7 mg 이다 (또는 전체 약물의 양 : 중합체는 만족스럽게는 약 1 : 1 이다). 가소제 및 계면활성제는 아스테미졸 mg 당 약 1 mg 내지 2 mg, 각각 0.025 내지 0.035 mg 의 양으로 사용한다.
밀봉 코팅은 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 예컨대, 히프로멜로오스 2910 5mPa.s 와 같은 친수성 중합체와 프로필렌 글리콜과 같은 가소제를 4 : 1 의 비율로 함유한다. 밀봉 코팅은, 예컨대, 이산화티탄과 같은 안료를 사용하여 임의로 불투명하게 할 수 있다. 밀봉 코팅은 즉시 방출용 약물이 마멸에 의해 손실되는 것을 방지할 뿐만 아니라, 저장-수명성(안정성), 특히 정제의 관능성을 개선시킨다.
바람직한 정제는 대략 하기를 함유한다 :
(a) 코어에
- 180 mg 의 슈도에페드린 염산염
- 142.65 mg 의 락토즈
- 9 mg 의 폴리비돈
- 1.35 mg 의 콜로이드성 실리카
- 117 mg 의 히프로멜로오스 2208 15000mPa.s
- 4.5 mg 의 마그네슘 스테아레이트,
(b) 서방성 코팅에
- 8 mg 의 에틸셀룰로오스 20mPa.s
- 2 mg 의 히프로멜로오스 2910 5mPa.s
- 2 mg 의 PEG 400
(c) 약물 코팅에
- 60 mg 의 슈도에페드린 염산염
- 10 mg 의 아스테미졸 미세분말
- 70 mg 의 히프로멜로오스 2910 5mPa.s
- 16.8mg 의 PEG 400
- 0.3 mg 의 폴리소르베이트 80 ; 및
(d) 밀봉 코팅에
- 8 mg 의 히프로멜로오스 2910 5mPa.s
- 2 mg 의 프로필렌 글리콜.
본 발명에 의한 정제는 하기의 방법으로 용이하게 제조할 수 있다.
정제의 코어는 슈도에페드린 염산염을 고체 희석제, 바람직하게는 락토즈와 완전 혼합함으로써 제조한다. 이 혼합물을 유동층 과립기(즉, Glatt 형 WSG-30)에 도입하고, 균일해질 때까지 추가로 혼합한다. 물, 이소프로판올과 같은 알콜, 및 폴리비돈 K 90 과 같은 과립화제로 구성된 과립액을 최대 수준 부근으로 설정한 분무 공기압을 사용하여 혼합물에 분무한다. 건조 과립을 적절한 스크린을 통해 체질한다. 친수성 중합체, 바람직하게는 히프로멜로오스 2208 15000mPa.s 및 활제 콜로이드성 실리카를 체질하여 과립물과 완전 혼합한다. 그후 윤활제를 첨가하고, 이 혼합물이 균일해 질때까지 블렌딩한다. 이 혼합물을 압착하여 백색 정제를 만든다.
에틸렌셀룰로오스 20mPa.s 와 히프로멜로오스 2910 5mPa.s 를 에탄올, 디클로로메탄 및 가소제의 용액에 서서히 첨가한후, 완전 용해될 때까지 교반하여 서방성 코팅을 제조한다. 정제 코어를 코팅 팬 (즉, Glatt 형 GC-750) 에 충진시키고, 공기로 따뜻하게 하여 배출 공기 온도가 약 35-40 ℃가 되도록 한다. 서방성 코팅 용액을 공기압에 의해 작동되는 분무 장치로 코어에 적용한다. 완료되면 코팅된 코어를 건조 공기로 건조 시킨다.
약물 코팅은 친수성 중합체, 가소제 및 계면활성제를 교반된 온수에 서서히 가함으로써 제조한다. 계속해서 추가로 물과 양 활성 성분을 가하고, 현탁액을 균질화한다. 이 혼합물을 교반하는 동안 주변온도로 냉각한다. 코팅한 코어를 코팅 팬에 충진하고, 공기로 따뜻하게 하여 배출 공기 온도가 약 45- 50 ℃ 가 되도록 한다. 약물 코팅 현탁액을 코팅된 코어에 분무하고, 완료되면 약물 코팅된 정제를 건조 공기로 건조한다.
밀봉 코팅은 교반된 열수에 친수성 중합체와 가소제를 첨가함으로써 제조한다. 보다 많은 양의 물을 가하고, 용액을 주변온도로 냉각한다. 약물 코팅 정제를 코팅 팬에 충진하고, 공기로 따뜻하게 하여 배출 공기 온도가 약 45-50 ℃ 가 되도록 한다. 밀봉 코팅 용액을 약물 코팅 정제에 분무하고, 완료되면 최종적인 정제를 건조 공기로 건조한다. 코팅된 정제는 수포성 팩(알루-알루; PVDC, PE, PVC-알루)과 같이 수증기가 통하지 않는 용기에 충진해야 한다.
상술한 공정 매개 변수를 사용하여 아스테미졸과 슈도에페드린 염산염의 서방성 필름-코팅된 정제를 제조하기 위한 용이하고 재현가능한 방법을 얻을 수 있다. 수득한 정제가 섭취되면 약물 코팅에 존재하는 아스테미졸과 25 % 슈도에페드린 염산염이 즉시 방출된 후, 서방성 매트릭스 코어로 부터 슈도에페드린 염산염이 0-차 방출된다는 사실을 약력학 연구를 통해 알 수 있다. 양 활성 성분들의 효과적인 혈장 수준은 적어도 24 시간 동안 유지된다.
실시예
a) 정제 코어에 제조방법
차동 혼합기에서 12.6 kg 의 슈도에페드린 염산염과 9.986 kg 의 락토즈를 혼합한다. 이 혼합물을 유동층 과립기에 넣어 다시 혼합하고, 약 0.35 MPa 의 분무 공기압에서 2.03ℓ의 물과 4.76ℓ의 이소프로판올중 315g의 폴리비돈 K 90 의 용액을 사용하여 분무한다. 건조 공기를 추가로 공급함으로써 과립자를 건조시킨다. 건조된 과립자를 진동 체(체 메쉬 개구부는 1 mm)에서 체질한다. 히트로멜로오스 2208 15000mPa.s (8.19 kg)과 콜로이드성 실리카 (에어로졸?, 94.5g)를 동일한 조건하에서 체질하고, 균질해 질 때까지 차동 혼합기에서 과립자와 혼합한다. 마그네슘 스테아레이트(315g)를 가하고, 이와 함께 완전 혼합한다. 그 후 과립자를 회전 프레스(Korsch PH 106)에서 압축하여 각각 450 mg 인 백색 정제를 70,000 개 만든다.
b) 서방성 코팅 용액의 제조방법
스테인레스강 용기에 11.01 kg 에탄올, 7.315 kg 디클로로메탄 및 154g PEG 400 을 충진한다. 교반하면서 에틸셀룰로오스 20mPa.s (616g)와 히프로멜로오스 2910 5mPa.s (154g)을 서서히 가한다.
c) 약물 코팅 현탁액의 제조방법
물(35.007 kg)을 약 70 ℃ 로 가열하고, 여기에 히프로멜로오스 2910 5mPa.s (5.39 kg), PEG 400 (1,294 kg) 및 폴리소르베이트 80 (23.1 g)을 교반하면서 서서히 가한다. 물(17.503 kg)을 가한후, 슈도에페드린 염산염(4.62 kg)과 아스테미졸미세분말(770 g)을 서서히 가한다. 현탁액을 균질화한후 계속 교반하면서 실온으로 냉각한다.
d) 밀봉 코팅 용액의 제조방법
물(3.593 kg)을 약 70 ℃ 로 가열하고, 여기에 히프로멜로오스 2910 5mPa.s (616 g)과 프로필렌 글리콜 (154 g)을 가한다. 물(1.797 kg)을 가한후, 이 혼합물을 완전 용해될 때까지 교반한다.
e) 정제 코어의 코팅
정제 코어를 코팅 팬(Glatt GC 750)에 위치시키고, 따뜻한 공기로 가열하여 공기 배출 온도가 약 35-40 ℃ 가 되도록 한다. 서방성 코팅 용액을 코어에 분무한다. 종결시 가열은 멈추지만, 정제를 건조시키기 위하여 공기 공급을 약 10분간 계속한다. 코팅된 코어를 장치에서 추출하여 저장한다.
코팅된 코어를 코팅 팬(Glalt GC 750)에 다시 위치시키고, 따뜻한 공기로 가열하여 공기 배출 온도가 약 45-50 ℃ 가 되도록 한다. 약물 코팅 용액을 코팅된 코어에 분무한다. 종결시 가열은 멈추지만, 정제를 건조시키기 위하여 공기 공급을 약 10 분간 계속한다. 약물 코팅된 코어를 장치에서 추출하여 저장한다.
약물 코팅된 코어를 코팅 팬(Glatt GC 750)에 다시 위치시키고, 따뜻한 공기로 가열하여 공기 배출 온도가 약 45-50 ℃ 가 되도록 한다. 밀봉 코팅 용액을 약물 코팅된 코어에 분무한다. 종결시 가열은 멈추지만, 정제를 건조시키기 위하여 공기 공급을 약 10 분간 계속한다. 정제를 장치에서 추출하여 저장한다.

Claims (10)

  1. (a) 활성 성분으로서 슈도에페드린 염산염, 매트릭스 물질로서 3.500mPa.s 내지 100.000mPa.s 범위의 점도를 가지는 친수성 중합체 및 고체 희석제를 함유하는 서방성 매트릭스 코어;
    (b) 서방성 코팅;
    (C) 활성 성분으로서 아스테미졸과 슈도에페드린 염산염, 및 친수성 중합체를 함유하는 약물 코팅; 및
    (d) 밀봉 코팅을
    포함하는 정제,
  2. 제 1 항에 있어서, 이용 가능한 슈도에페드린 염산염의 75%는 코어에 존재하고, 나머지 25%는 약물 코팅에 존재함을 특징으로 하는 정제.
  3. 제 2 항에 있어서, 코어는 60 내지 240mg 슈도에페드린 염산염을 함유하고, 약물 코팅은 20 내지 80mg의 슈도에페드린 염산염 및 5 내지 20mg의 아스테미졸을 함유함을 특징으로 하는 정제.
  4. 제 1 항에 있어서, 친수성 중합체가 15000mPa.s의 점도를 가지는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스이고, 고체 희석제가 락토즈임을 특징으로 하는 정제.
  5. 제 1 항에 있어서, 서방성 코팅이 저 점성의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 함께 에틸셀룰로오스를 함유함을 특징으로 하는 정제.
  6. 제 1 항에 있어서, 약물 코팅이 친수성 중합체에 현탁된 활성 성분 아스테미졸과 슈도에페드린 염산염을 함유함을 특징으로 하는 정제.
  7. 제 6 항에 있어서, 약물 코팅이 가소제와 계면활성제를 추가로 함유함을 특징으로 하는 정제,
  8. 제 1 항에 있어서, 밀봉 코팅이 친수성 중합체와 가소제를 함유함을 특징으로 하는 정제.
  9. 제 1 항에 있어서,
    (a) 코어에
    - 180mg의 슈도에페드린 염산염
    - 142.65mg의 락토즈
    - 9mg의 폴리비돈
    - 1.35mg의 콜로이드성 실리카
    - 117mg의 히프로멜로오스 2208 15000mPa.s
    - 4.5mg의 마그네슘 스테아레이트,
    (b) 서방성 코팅에
    - 8mg의 에틸셀룰로오스 20mPa.s
    - 2mg의 히프로멜로오스 2910 5mPa.s
    - 2mg의 PEG 400,
    (c) 약물 코팅에
    - 60mg의 슈도에페드린 염산염
    - 1Omg의 아스테미졸 미세분말
    - 7Omg의 히프로멜로오스 2910 5mPa.s
    - 16.8mg의 PEG 400
    - 0.3mg의 폴리소르베이트 80; 및
    (d) 밀봉 코팅에
    - 8mg의 히프로멜로오스 2910 5mPa.s
    - 2mg의 프로필렌 글리콜을
    함유함을 특징으로 하는 정제.
  10. 슈도에페드린 염산염을 고체 희석제 및 친수성 중합체와 완전 혼합하면서, 이 혼합물이 균질해 질 때까지 블렌딩함으로써 코어를 제조하고;
    이 혼합물을 정제로 압축하고;
    서방성 코팅을 코어에 분무하고;
    아스테미졸, 슈도에페드린 염산염 및 친수성 중합체를 함유하는 약물 코팅 현탁액을 코팅된 코어에 분무하고;
    약물 코팅된 정제에 밀봉 코팅 용액을 분무함을 특징으로 하는 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 따르는 정제의 제조방법.
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