DE69405752T2 - Filmbeschichtete tablette von astemizol und pseudoephedrin mit verlängerter freigabe - Google Patents

Filmbeschichtete tablette von astemizol und pseudoephedrin mit verlängerter freigabe

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Retardfilmtablette, die als Wirkstoffe das Antihistaminikum und Antiallergikum Astemizol und daß schleimhautabschwellendes Mittel und Adrenergikum Pseudoephedrinhydrochlorid enthält, sowie ein Verfahren zur Herstellung derartiger Tabletten.
  • Das Antihistaminikum und Antiallergikum Astemizol sowie seine Herstellung und Aktivität sind aus der US-PS 4,219,559 bekannt. Die Pharmakokinetik von Astemizol im Menschen, insbesondere seine schnelle Verteilung auf Gewebe und seine terminale Halbwertszeit von etwa 1 Tag sind aus Drug Dev. Res., 8 (1-4), 71-78, 1986, bekannt. Pseudoephedrin, insbesondere sein Hydrochlorid-Salz, ist ein bekanntes schleimhautabschwellendes Mittel mit einer Halbwertszeit von einigen Stunden, in der Regel 6 bis 8 Stunden. Es wird daher üblicherweise drei- oder viermal täglich in Teildosen von 60 mg oder in Retardzubereitungen, in der Regel alle 12 Stunden in Dosen von etwa 120 mg, verabreicht.
  • Fur eine wirksame Behandlung von Patienten mit Allergien, wie z.B. Heuschnupfen, Rhinitis vasomotorica und dergleichen, benötigt man eine Zusammensetzung, die nach der Verabreichung ein Antihistaminikum und ein schleimhautabschwellendes Mittel so freigibt, daß über die nächsten 24 Stunden, d.h. bis zur nächsten Gabe, wirksame Plasmaspiegel beider Wirkstoffe aufrechterhalten werden.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine derartige Zusammensetzung, die (i) Astemizol, das eine terminale Halbwertszeit von etwa 24 Stunden aufweist und sich schnell verteilt; so daß keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden müssen, und (ii) Pseudoephedrinhydrochlorid, das eine zur Erzielung wirksamer Plasmaspiegel über die gewünschten 24 Stunden zu kurze Halbwertszeit aufweist und daher spezielle technische Maßnahmen erfordert.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere eine Tablette, enthaltend
  • (a) einen Retardmatrixkern, enthaltend als Wirkstoff Pseudoephedrinhydrochlorid, als Matrixmaterial ein hochviskoses hydrophiles Polymer sowie ein festes Verdünnungsmittel und gegebenenfalls andere hinreichend bekannte Formulierungsmittel, wie beispielsweise Granuliermittel, Gleitmittel, Tablettenbindemittel, Lösungsmittel, Antibackmittel, Konservierungsmittel oder Schmiermittel;
  • (b) einen Retardüberzug,
  • (c) einen Arzneistoffüberzug, enthaltend als Wirkstoffe Astemizol und Pseudoephedrinhydrochlorid sowie ein hydrophiles Polymer und gegebenenfalls andere hinreichend bekannte Formulierungsmittel, wie z.B. grenzflächenaktive Substanzen, Weichmacher, Schmiermittel; und
  • (d) einen Versiegelungsüberzug.
  • Die Tabletten enthalten etwa 75% des verfügbaren Pseudoephedrinhydrochlorids im Kern, aus dem es über einen längeren Zeitraum freigegeben wird, und die restlichen 25% im Arzneistoffüberzug, die unmittelbar nach der Einnahme freigegeben und zusammen mit dem Antihistaminikum Astemizol aufgenommen werden.
  • Die Tabletten enthalten 60 bis 240 mg Pseudoephedrinhydrochlorid im Kern, 20 bis 80 mg Pseudoephedrinhydrochlorid im Arzneistoffüberzug sowie 5 bis 20 mg Astemizol im Arzneistoffüberzug. Tabletten für Erwachsene enthalten bevorzugt etwa 180 mg Pseudoephedrinhydrochlorid im Kern, etwa 60 mg Pseudoephedrinhydrochlorid im Arzneistoffüberzug und etwa 10 mg Astemizol im Arzneistoffüberzug. Tabletten für Menschen mit geringerem Körpergewicht, z.B. Kinder, sind bevorzugt nur halb so groß und enthalten etwa 90 mg Pseudoephedrinhydrochlorid im Kern, etwa 30 mg Pseudoephedrinhydrochlorid im Arzneistoffüberzug und etwa 5 mg Astemizol im Arzneistoffüberzug.
  • Das hochviskose hydrophile Polymer im Tablettenkern sollte den darin enthaltenen Wirkstoff allmählich freigeben, bevorzugt mit einer Kinetik nullter Ordnung. Geeignete hochviskose Polymere haben eine Viskosität im Bereich von etwa 3,500 mPa.s bis etwa 100.000 mPa.s, insbesondere von etwa 4.000 mPa.s bis etwa 20.000 mPa.s. Beispiele für derartige Polymere sind Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Hydroxyethylcellulose. Dies läßt sich für den Wirkstoff Pseudoephedrinhydrochlorid zweckmäßig mit einer Hydroxypropylcellulose mit einer Viskosität von etwa 15 Centistoke (15.000 mPa.s), z.B. Hypromellose 2208, oder einer Hydroxypropylcellulose mit einer Viskosität von etwa 4.000 bis 6.000 mPa.s realisieren. Die im Kern benötigte Menge an hydrophilem Polymer hängt sowohl von der darin enthaltenen Pseudoephedrinhydrochlorid-Menge als auch von der Viskosität des Polymers ab. Mit steigender Pseudoephedrinhydrochlorid-Menge und/oder sinkender Viskosität ist mehr Polymer erforderlich. Hydroxypropylcellulose (15.000 mPa.s) kann in einer Menge im Bereich von etwa 50 Gew.-% bis etwa 90 Gew.-%, bezogen auf die Pseudoephedrinhydrochlorid-Menge, und bevorzugt von etwa 60 Gew.-% bis etwa 75 Gew.-% eingesetzt werden.
  • Das im Tablettenkern enthaltene feste Verdünnungsmittel kann unter löslichen Verdünnungsmitteln, beispielsweise Saccharose, Lactose, Trehalose, Maltose, Mannit, Sorbit, Stärken (Getreide, Weizen, Mais, Reis, Kartoffel), Stärkehydrolysaten, mikrokristallinen Stärken, Quellstärke, sowie unter unlöslichen Verdünnungsmitteln, beispielsweise Dicalcium- oder Tricalciumphosphat, ausgewählt werden. Bei dem festen Verdünnungsmittel handelt sich dabei bevorzugt um Lactose. Es kann in einer Menge im Bereich von etwa 75 Gew.-% bis etwa 85 Gew.-%, bezogen auf das eingesetzte Pseudoephedrinhydrochlorid, verwendet werden.
  • Als gegebenenfalls außerdem noch im Tablettenkern vorliegende Formulierungsmittel seien Mittel wie Polyvidon mit Suspendier- und Dispergiereigenschaften sowie - wie bei der in der Rede stehenden Zusammensetzung - geeigneten Tablettenbinde- und Granuliereigenschaften, Lösungsmittel, insbesondere die bei der Herstellung verwendeten, z.B. Wasser und niedere Alkohole wie Ethanol und Isopropanol, Gleitmittel wie kolbidales Siliciumoxid, Schmiermittel wie Magnesiumstearat und/oder -palmitat und Stearinsäure, und Antihaftmittel wie Talk und Getreidestärke genannt.
  • Die Polyvidonmenge in den erfindungsgemäßen Tabletten kann im Bereich von 2% bis 6% liegen und beträgt insbesondere etwa 5%; die Menge an Gleitmittel kann im Bereich von 0,5% bis 1% und die Menge an Schmiermittel im Bereich von 1,5% bis 4% liegen (alle Prozentangaben in Gewichtsprozent, bezogen auf die im Kern verwendete Pseudoephedrinhydrochlorid-Menge).
  • Der Retardüberzug des Tablettenkerns sollte so ausgeführt sein, daß er den Inhalt langsam freigibt und insbesondere den Kerninhalt nicht freigibt, bis die Anfangsdosis Pseudoephedrinhydrochlorid im Arzneistoffüberzug freigegeben worden ist. Durch eine anfänglich schnelle Freigabe von Pseudoephedrinhydrochlorid aus dem Überzug und eine langanhaltende Pseudoephedrin-Freigabe aus dem Kern werden wirksame Pseudoephedrin-Plasmakonzentrationen innerhalb von einer Stunde erreicht und über etwa 24 Stunden aufrechterhalten. Der Retardüberzug enthält bevorzugt Ethylcellulose sowie eine niedrigviskose Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose, z.B. Hypromellose 2910 5 mPa.s und gegebenenfalls einen Weichmacher, wie z.B. Polyethylenglykol, z.B. PEG 400. Das Verhältnis Ethylcellulose : Hydroxypropylmethylcellulose : Weichmacher kann im Bereich von etwa 7:3:2 bis etwa 9:1:2 liegen und beträgt bevorzugt etwa 4:4:1. Die Menge an Retardüberzug liegt in der Regel im Bereich von etwa 2 Gew.-% bis etwa 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Kerns, und bevorzugt von etwa 2,5 Gew.-% bis etwa 2,75 Gew.-%.
  • Der Arzneistoffüberzug enthält die Wirkstoffe Astemizol, bevorzugt in mikronisierter Form, und Pseudoephedrinhydrochlorid in den obengenannten Mengen in Form einer Suspension in einem niedrigviskosen hydrophilen Polymer, wie z.B. Hydroxymethylcellulose, z.B. Hypromellose 2910 5 mPa.s, und eine grenzflächenaktive Substanz, wie z.B. ein Polyoxyethylenderivat eines Sorbitanesters, z.B. Polysorbat 20, Polysorbat 40, Polysorbat 60 oder Polysorbat 80. Als gegebenenfalls außerdem noch im Arzneimittelüberzug einsetzbare Formulierungsmittel seien Weichmacher, wie z.B. Polyethylenglykol, z.B. PEG 400, und andere bekannte Formulierungsmittel genannt.
  • Die im Arzneistoffüberzug verwendete Menge an hydrophilem Polymer sollte möglichst gering gehalten werden, um die Tablettengröße und den Herstellaufwand einzuschränken. Andererseits sollte sie zur effektiven Beschichtung der Wirkstoffe Astemizol und Pseudoephedrinhydrochlorid auf den Retardkern zu ihrer unmittelbaren Freigabe ausreichen. Diese Menge kann im Bereich von etwa 6 bis etwa 10 mg pro mg Astemizol liegen und beträgt bevorzugt etwa 7 mg pro mg Astemizol (bzw. das Verhältnis Arzneistoff-Gesamtmenge : Polymer beträgt zweckmäßig etwa.
  • 1:1). Weichmacher und grenzflächenaktive Substanz liegen in Mengen von etwa 1 bis 2 mg bzw. 0,025 bis 0,035 mg pro mg Astemizol vor.
  • Der Versiegelungsüberzug enthält ein hydrophiles Polymer, wie z.B. Hydroxypropylmethylcellulose, z.B. Hypromellose 2910 5 mPa.s, und einen Weichmacher, wie z.B. Polypropylenglykol, imverhältnis 4:1. Der Versiegelungsüberzug kann gegebenenfalls eingetrübt sein, beispielsweise mit einem Pigment, wie z.B. Titandioxid. Die Versieglungsschicht verhindert nicht nur den Verlust von Arzneistoffen für die unmittelbare Freigabe durch Abrieb, sondern verbessert auch die Haltbarkeit (Stabilität) und insbesondere die organoleptischen Eigenschaften der Tablette.
  • Die bevorzugten Tabletten enthalten etwa
  • (a) im Kern
  • - 180 mg Pseudoephedrinhydrochlorid
  • - 142,65 mg Lactose
  • - 9 mg Polyvidon
  • - 1,35 kolloidales Siliciumoxid
  • - 117 mg Hypromellose 2208 15000 mPa.s
  • - 4,5 mg Magnesiumstearat
  • (b) im Retardüberzug
  • - 8 mg Ethylcellulose 20 mPa.s
  • - 2 mg Hypromellose 2910 5 mPa.s
  • - 2 mg PEG 400
  • (c) im Arzneistoffüberzug
  • - 60 mg Pseudoephedrinhydrochlorid
  • - 10 mg Astemizol mikrofein
  • - 70 mg Hypromellose 2910 5 mPa.s
  • - 16,8 mg PEG 400
  • - 0,3 mg Polysorbat 80 und
  • (d) im Versiegelungsüberzug
  • - 8 mg Hypromellose 2910 5 mPa.s
  • - 2 mg Propylenglykol.
  • Die erfindungsgemäßen Tabletten können zweckmäßig folgendermaßen hergestellt werden.
  • Zur Herstellung des Tablettenkerns wird Pseudoephedrinhydrochlorid gründlich mit dem festen Verdünnungsmittel, bei dem es sich bevorzugt um Lactose handelt, vermischt. Das Gemisch wird in einen Wirbelschichtgranulator (z.B. WSG-30 der Fa. Glatt) eingetragen und bis zur Homogenität weiter vermischt. Das Gemisch wird mit nahezu maximalem Zerstäubungsluftdruck mit einer Granulierflüssigkeit aus Wasser, einem Alkohol, wie z.B. Isopropanol, und einem Granuliermittel, wie z.B. Polyvidon K90, besprüht. Das trockene Granulat wird durch ein geeignetes Sieb gesiebt. Das hydrophile Polymer, bei dem es sich bevorzugt um Hypromellose 2208 15000 mPa.s handelt, und das als Gleitmittel dienende kolloidale Siliciumoxid werden ebenfalls gesiebt und gründlich mit dem Granulat vermischt. Nach Zusatz des Schmiermittels wird das Gemisch bis zur Homogenität gut vermischt und zu weißen Tabletten verpreßt.
  • Der Retardüberzug wird hergestellt, indem man einer Lösung aus Ethanol, Dichlormethan und Weichmacher langsam Ethylcellulose 20 mPa.s und Hypromellose 2910 5 mPa.s zusetzt und bis zur vollständigen Auflösung rührt. Die Tablettenkerne werden in einen Dragierkessel (z.B. GC-750 der Fa. Glatt) eingetragen und mit Luft auf eine Austrittslufttemperatur von etwa 35ºC-40ºC erwärmt. Dann wird die Retardüberzugslösung mittels Luftdruck auf die Kerne aufgesprüht Danach troknet man die überzogenen Kerne mit trockener Luft.
  • Der Arzneimittelüberzug wird durch langsame Zugabe des hydrophilen Polymers, des Weichmachers und der grenzflächenaktiven Substanz zu einer gerührten und erwärmten Menge Wasser hergestellt. Anschließend gibt man weiteres Wasser und die beiden Wirkstoffe zu und homogenisiert die Suspension. Dann läßt man das Gemisch unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen. Man trägt die überzogenen Kerne in einen Dragierkessel ein und erwärmt mit Luft auf eine Luftaustrittstemperatur von etwa 45ºC-50ºC. Man sprüht die Arzneistoffüberzugssuspension auf die überzogenen Kerne auf und trocknet die arzneistoffüberzogenen Tabletten mit trockener Luft.
  • Der Versiegelungsüberzug wird durch Zugabe des hydrophilen Polymers und des Weichmachers zu einer gerührten und erwärmten Menge Wasser hergestellt. Nach der Zugabe von weiterem Wasser läßt man die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen. Man trägt die arzneistoffüberzogenen Tabletten in einen Dragierkessel ein und erwärmt mit Luft auf eine Luftaustrittstemperatur von etwa 45ºC- 50ºC. Man sprüht die Versiegelungsüberzugslösung auf die arzneistoffüberzogenen Tabletten auf und trocknet die fertigen Tabletten mit trockener Luft. Die beschichteten Tabletten sollten in wasserdampfundurchlässigen Behältern verpackt werden, z.B. Blisterpackungen (Aluminium-Aluminium, PVDC, PE, PVC-Aluminium).
  • Unter den obenbeschriebenen Verfahrensbedingungen erhält man ein zweckmäßiges, reproduzierbares Verfahren zur Herstellung von Astemizol- und Pseudoephedrin-Retardfilmtabletten. Gemäß pharmakokinetischen Studien führen die so erhaltenen Tabletten nach Einnahme zur unmittelbaren Freisetzung von Astemizol und den im Arzneistoffüberzug vorliegenden 25% Pseudoephedrinhydrochlorid und anschließender Freigabe von Pseudoephedrinhydrochlorid aus dem Retardmatrixkern nach einer Kinetik nullter Ordnung. Wirksame Plasmaspiegel beider Wirkstoffe bleiben über mindestens 24 Stunden erhalten.
    • Beispiel a) Herstellung eines Tablettenkerns.
  • In einem Planetenmischer wurden 12,6 kg Pseudoephedrinhydrochlorid und 9,986 kg Lactose vermischt. Das Gemisch wurde in einen Wirbelschichtgranulator eingetragen, erneut vermischt und bei einem Zerstäubungsluftdruck von etwa 0,35 mPa mit einer Lösung von 315 g Polyvidon K90 in 2,03 1 Wasser und 4,76 1 Isopropanol besprüht. Dann wurde das Granulat durch weitere Zufuhr von trockener Luft getrocknet. Das getrocknete Granulat wurde durch ein Schwingsieb (Siebmaschengröße 1 mm) gesiebt. Unter ähnlichen Bedingungen wurden Hypromellose 2208 15000 mPa.s (8,19 kg) und kolloidales Siliciumoxid (Aerosil , 94,5 g) gesiebt und in einem Planetenmischer bis zur Homogenität mit dem Granulat vermischt. Dann wurde Magnesiumstearat (315 g) zugesetzt und gründlich eingemischt. Danach wurde das Substrat in einer Rundläuferpresse (Korsch pH 106) zu 70.000 weißen Tabletten von jeweils 450 mg verpreßt.
    • b) Herstellung der Retardüberzugslösung
  • In einem Behälter aus rostfreiem Stahl wurden 11,01 kg Ethanol, 7,315 kg Dichlormethan und 154 g PEG 400 vorgelegt. Unter Rühren wurden langsam Ethylcellulose mPa.s (616 mg) und Hypromellose 2910 5 mPa.s (154 g) zugesetzt.
    • c) Herstellung der Arzneistoffüberzugssuspension
  • Auf etwa 70ºC erhitztes Wasser (35,007 kg) wurde unter Rühren langsam mit Hypromellose 2910 5 mPa.s (5,39 kg), PEG 400 (1,294 kg) und Polysorbat 80 (23,1 g) versetzt. Nach der Zugabe von Wasser (17,503 kg) wurden langsam Pseudoephedrinhydrochlorid (4,62 kg) und mikrofeines Astemizol (770 mg) zugesetzt. Die Suspension wurde homogenisiert und unter kontinuierlichem Rühren auf Raumtemperatur abkühlen gelassen.
    • d) Herstellung der Versiegelungsüberzugslösung
  • Auf etwa 70ºC erhitztes Wasser (3,593 kg) wurde mit Hypromellose 2910 5 mPa.s (616 g) und Propylenglykol (154 g) versetzt. Nach der Zugabe von Wasser (1,797 kg) wurde bis zur vollständigen Auflösung gerührt.
    • e) Überziehen des Tablettenkerns
  • Die Tablettenkerne wurden in den Dragierkessel (GC 750 der Fa. Glatt) eingetragen und mit warmer Luft auf eine Luftaustrittstemperatur von etwa 35ºC-40ºC erwärmt. Dann wurde die Retardüberzugslösung auf die Kerne gesprüht. Danach wurde nicht weiter erwärmt, aber zur Trocknung der Tabletten weitere 10 Minuten lang Luft zugeführt. Die überzogenen Kerne wurden aus der Maschine ausgetragen und gelagert.
  • Die überzogenen Kerne wurden erneut in den Dragierkessel (GC 750 der Fa. Glatt) eingetragen und mit warmer Luft auf eine Luftaustrittstemperatur von etwa 45ºC-50ºC erwärmt. Dann wurde die Arzneistoffüberzugslösung auf die überzogenen Kerne gesprüht. Danach wurde nicht weiter erwärmt, aber zur Trocknung der Tabletten weitere 10 Minuten lang Luft zugeführt. Die arzneistoffüberzogenen Kerne wurden aus der Maschine ausgetragen und gelagert.
  • Die arzneistoffüberzogenen Kerne wurden erneut in den Dragierkessel (GC 750 der Fa. Glatt) eingetragen und mit warmer Luft auf eine Luftaustrittstemperatur von etwa 45ºC-50ºC erwärmt. Dann wurde die Versieglungsüberzugslösung auf die arzneistoffüberzogenen Kerne gesprüht. Danach wurde nicht weiter erwärmt, aber zur Trocknung der Tabletten weitere 10 Minuten lang Luft zugeführt. Die Tabletten wurden aus der Maschine ausgetragen und gelagert.

Claims (10)

1. Tablette, enthaltend
(a) einen Retardmatrixkern, enthaltend als Wirkstoff Pseudoephedrinhydrochlorid, als Matrixmaterial ein hochviskoses hydrophiles Polymer sowie ein festes Verdünnungsmittel;
(b) einen Retardüberzug,
(c) einen Arzneistoffüberzug, enthaltend als Wirkstoffe Astemizol und Pseudoephedrin hydrochlorid sowie ein hydrophiles Polymer und
(d) einen Versiegelungsüberzug.
2. Tablette nach Anspruch 1, wobei sich 75% des verfügbaren Pseudoephedrinhydrochlorids im Kern und die restlichen 25% im Arzneistoffüberzug befinden.
3. Tablette nach Anspruch 2, wobei der Kern etwa 60 bis 240 mg Pseudoephedrinhydrochlorid und der Arzneistoffüberzug etwa 20 bis 80 mg Pseudoephedrinhydrochlorid und etwa 5 bis 20 mg Astemizol enthält.
4. Tablette nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem hochviskosen hydrophilen Polymer um Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von etwa 15000 mPa.s und bei dem festen Verdünnungsmittel um Lactose handelt.
5. Tablette nach Anspruch 1, wobei der Retardüberzug Ethylcellulose zusammen mit einer niederviskosen Hydroxypropylmethylcellulose enthält.
6. Tablette nach Anspruch 1, wobei der Arzneistoffüberzug die Wirkstoffe Astemizol und Pseudoephedrinhydrochlorid in einem hydrophilen Polymer suspendiert enthält.
7. Tablette nach Anspruch 6, wobei der Arzneistoffüberzug außerdem noch einen Weichmacher und eine grenzflächenaktive Substanz enthält.
8. Tablette nach Anspruch 1, wobei der Versiegelungsüberzug ein hydrophiles Polymer und einen Weichmacher enthält.
9. Tablette nach Anspruch 1, enthaltend etwa
(a) im Kern
- 180 mg Pseudoephedrinhydrochlorid
- 142,65 mg Lactose
- 9 mg Polyvidon
- 1,35 kolloidales Siliciumoxid
- 117 mg Hypromellose 2208 15000 mPa.s
- 4,5 mg Magnesiumstearat
(b) im Retardüberzug
- 8 mg Ethylcellulose 20 mPa.s
- 2 mg Hypromellose 2910 5 mPa.s
- 2 mg PEG 400
(c) im Arzneistoffüberzug
- 60 mg Pseudoephedrinhydrochlorid
- 10 mg Astemizol mikrofein
- 70 mg Hypromellose 2910 5 mPa.s
- 16,8 mg PEG 400
- 0,3 mg Polysorbat 80 und
(d) im Versiegelungsüberzug
- 8 mg Hypromellose 2910 5 mPa.s
- 2 mg Propylenglykol.
10. Verfahren zur Herstellung einer Tablette gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man
durch gründliches Vermischen von Pseudoephedrinhydrochlorid mit dem festen Verdünnungsmittel und einem hydrophilen Polymer bis zur Homogenität einen Kern herstellt;
die Mischung zu Tabletten verpreßt;
auf die Kerne einen Retardüberzug aufsprüht;
auf die überzogenen Kerne die Arzneistoffüberzugssuspension, enthaltend Astemizol, Pseudoephedrinhydrochlorid und ein hydrophiles Polymer, aufsprüht und
auf die arzneistoffbeschichteten Tabletten die Versiegelungsüberzugslösung aufsprüht.
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