CN1053570C - 哌啶子基链烷醇的药用组合物-减充血剂复方的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及多层压制片剂的药用组合物，该组合物包括：(a)由载体基质和在治疗上减轻充血有效量的拟交感神经药物或其药用盐组成的配方(A)，用配方(A)构成独立层，(b)由另一类载体基质和治疗上有效量的抗组胺剂哌啶子基链烷醇或其药用盐组成的配方(B)，其中配方(B)还可以有选择地含有在治疗上减轻充血有效量的拟交感神经药物或其药用盐，用配方(B)构成独立层，但当上述药用组合物为压制包衣片剂时，内芯层须用配方(A)制备，外包衣层须用配方(B)制备。

Description

哌啶子基链烷醇的药用组合物-减充血剂复方的制备方法

本申请是申请号105,939(申请日期，1987年10月7日)的部分继续申请。

美国专利3,878,217、4,254,129和4,285,957公开了可用作为抗组胺剂、抗变态反应剂、支气管扩张药的许多哌啶子基链烷醇类衍生物。从种类上说，α-〔4-(1，1-二甲基乙基)苯基〕-4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇包括在上述定义的哌啶子基链烷醇类化合物的范围内，在市场上可以买到该化合物固体单位剂量形式的药用组合物，该组合物可用于治疗季节性变应性鼻炎。按时一天口服两次单位剂量，上述抗组胺剂一般是有效的，其中单位剂量形式可以立即释放出有效成分。例如，建议α-〔4-(1，1-二甲基乙基)苯基〕-4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇的人用剂量为60mg，每日两次。

各种拟交感神经药物，例如假麻黄碱、苯福林和苯丙醇胺对减轻鼻充血是有效的治疗药，这也是从事该项工作人员所熟知的，它们通常与抗组胺剂一起服用，以减轻与变应性鼻炎有关的鼻充血。按时一天口服四次单位剂量，上述拟交感神经药一般是有效的，其中单位剂量形式可以立即释放有效药物。例如，推荐假麻黄碱盐酸盐的成人用剂量为每6小时60mg(每日四次)。此外，为了延缓有效药物的释放，可以配制含有拟交感神经药物的单位剂量形式，以便减少服药次数并使服用的药物昼夜有效。例如，假麻黄碱缓释制剂的推荐剂量为120mg，每日两次。

因此，本发明是关于压制多层片剂的药用组合物，它们包括由在治疗上减轻充血有效量的拟交感神经药物配方组成的独立层，以及由可以立即释放治疗上抗组胺有效量的哌啶子基链烷醇类药物的不同配方组成的独立层，该独立层还可以有选择地含有在治疗上减轻充血有效量的拟交感神经药物。

更具体地说，本发明提供了压制多层片剂的药用组合物，它们包括：

(a)由配方(A)组成的独立层，配方(A)包括载体基质和在治疗上减轻充血有效量的拟交感神经药物或其可药用的盐。该载体基质是由下述成分组成的混合物：(i)一个或一个以上可溶于水的药用非离子型纤维素醚，其用量约为配方(A)重量的18％～50％，(ii)一个或一个以上药用的阴离子表面活性剂，其用量约为配方(A)重量的2％～20％，和(iii)一个或一个以上其他的药用赋形剂，和

(b)由配方(B)组成的独立层，配方(B)包括另一类载体基质和治疗上抗组胺有效量的哌啶子基链烷醇或其可药用的盐。另一类载体基质是由下述成分组成的混合物：(i)碳酸钙，其用量约为配方(B)的0.5％～25％，(ii)一个或一个以上药用的非离子型表面活性剂，其用量约为配方(B)的1％-10％，和(iii)一个或一个以上其他的药用赋形剂，其中配方(B)还可以有选择地含有在治疗上减轻充血有效量的拟交感神经药物或其药用盐，条件是当上述药用组合物为压制包衣片剂时，其内芯层用配方(A)制备，外包衣层用配方(B)制备。

这里所用的术语“拟交感神经药物”是指治疗上可以有效地减轻患者鼻充血的拟交感神经药物，它包括假麻黄碱、苯福林和苯丙醇胺，但它不仅仅限于这些。根据本发明，上述拟交感神经药物能够以游离胺的形式或以其药用盐的形式使用，这些对于熟悉本项业务的人员来说是很容易考虑到和理解的。术语“药用盐”包括与有机酸和无机酸形成的酸加成盐，例如酸加成盐可以用盐酸、氢氟酸、硫酸、磺酸、酒石酸、富马酸、氢溴酸、羟基乙酸、柠檬酸、马来酸、磷酸、琥珀酸、乙酸、硝酸、苯甲酸、抗坏血酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、丙酸等制得。用盐酸、硫酸或酒石酸制备的酸加成盐是比较好的。上述任何一种盐均可以用本领域熟知的常规方法制得。

在治疗上能减轻充血的拟交感神经药物的有效剂量是指口服时可以产生在治疗上所希望的减轻充血作用的剂量，并且可以由熟悉本领域的人员应用常规方法和在类似环境下应用观察到的结果容易地确定。确定治疗上有效剂量要考虑许多因素，这些因素包括：服用的具体化合物、服用的药用组合物的生物有效度、选用的给药规定以及其他有关情况，但是要考虑的因素并不仅限于这些。

在治疗上能减轻充血的拟交感神经药物的有效剂量可以为约1mg～200mg。优选的剂量为约5mg～150mg。

当然，在治疗上能减轻充血的拟交感神经药物的有效剂量是含在配方(A)中，并且可以有选择地包含在本发明配方(B)的药用组合物中。配方(A)的载体基质可以使有效成分延效或缓释，配方(B)的载体基质可以使有效成分立即释放。此处应用的术语“缓释”是指药用组合物的特性，其中有效成分的吸收作用和生物有效度可以维持长效释放模式，这样在治疗上能减轻充血的拟交感神经药物，其有效剂量在延长的时间内仍是生物有效的。术语“立即释放”是指药用组合物的特性，其中可以使有效成分的全部剂量生物有效，而没有显著的迟缓。

如果在治疗上能减轻充血的拟交感神经药物的有效剂量存在于本发明单位剂量形式的配方(A′)和(B)中，拟交感神经药物总剂量的约50％～95％存在于配方(A)中是较好的，最好拟交感神经药物总剂量的约80％～95％存在于配方(A)中。

关于拟交感神经药物，本发明最好的实施例是在配方(A)中有约110mg的假麻黄碱盐酸盐，在配方(B)中有约10mg假麻黄碱盐酸盐。

当然，从本发明可以了解，配方(A)和配方(B)中的拟交感神经药物可以不相同。但是，配方(A)与配方(B)中的拟交感神经药物最好是相同的。

美国专利3,878,217、4,254,129和4,285,957公开了用作为抗组胺剂的哌啶子基链烷醇类衍生物，上述专利收集在本申请中作为参考。对本发明来说，较好的哌啶子基链烷醇是α-〔4-(1，1-二甲基乙基)苯基〕-4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇。根据本发明，上述哌啶子基链烷醇类可以应用以上专利所述的游离化合物或其药用盐。

哌啶子基链烷醇在治疗上抗组胺的有效剂量，是指口服时可以产生在治疗上所希望的抗组胺作用的剂量，并且可以由熟悉本领域的人员按照以上所述确定拟交感神经药物剂量的方法，很容易判定。剂量约为0.1mg～140mg，治疗上抗组胺的有效剂量以约20mg～70mg较好，最好为约60mg。

当然，哌啶子基链烷醇在治疗上抗组胺的有效剂量存在于本发明配方(B)的药用组合物中，配方(B)可以使有效成分立即释放。

关于哌啶子基链烷醇，本发明最好的实施例是在配方(B)中有约60mgα-〔4-(1，1-二甲基乙基)苯基)-4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇。

在本发明中有作用的水溶性药用非离子型纤维素醚，包括市场上可以买到的高粘度甲基纤维素，其中有粘度为1,500和4,000GPS的Methocel A和MetaloseSM，以及高粘度的羟丙基甲基纤维素，其中有粘度为4,000CPS的Methocel E和Metalose 60SH，粘度为4,000CPS的Methocel F和Metalose65SH，粘度为5,000、12,000、20,000和75,000CPS的Methocel J，粘度为4,000、15,000和100,000CPS的Methocel K以及粘度为4,000、15,000和39,000CPS的Metalose 90SH，但是不仅限于这些，以MethocelK4M(2208)较好。

本发明配方(A)的药用组合物中，非离子型纤维素醚的用量可约为配方(A)重量的18％～50％，组合物中非离子型纤维醚最好为约24％～36％。

本发明中有作用的药用阴离子表面活性剂包括直链或带支链的醇、乙氧基化醇、乙氧基化烷基苯酚、乙氧基酸、乙氧基化酰胺、油类、脂肪酸酯等的硫酸碱金属盐，萘、烷基萘、萘缩合物、烷基取代的苯、二苯基衍生物、α-烯烃、石油、油类、脂肪酸等的磺酸碱金属盐，以及二烷基磺基琥珀酸酯的碱金属盐。

典型的阴离子表面活性剂有十二烷基硫酸钠或钾、十八烷基硫酸钠、硫酸化蓖麻油钠、十二烷基苯磺酸钠、直链烷基化物磺酸钠、磺化矿物油钠、石油磺酸钠、萘磺酸-甲醛缩合物的钠盐、二辛基磺基琥珀酸钠等，比较好的是十二烷基硫酸钠。

本发明配方(A)的药用组合物中，阴离子表面活性剂的用量可约为配方(A)重量的2％-20％，组合物中阴离子表面活性剂最好为约5％-15％。

在本发明中有作用的药用非离子型表面活性剂包括药学领域内已知的药用非离子型表面活性剂，例如缩聚山梨醇油酸酯八十(也称吐温80)，以及各种Poloxamers或普郎尼克(Pluronic)，或它们的混合物。本发明的药用组合物中较好的非离子型表面活性剂是缩聚山梨醇油酸酯八十。

本发明配方(B)的药用组合物中，非离子型表面活性剂的用量可约为配方(B)重量的1％～10％，组合物中非离子型表面活性剂最好为约2％～6％。

本发明配方(B)的药用组合物中，碳酸钙的用量可约为配方(B)重量的0.5％～25％，组合物中碳酸钙约为5％～20％比较好，组合物中碳酸钙最好约为15％。

本发明配方(A)和配方(B)的药用组合物中，还可以含有一种或一种以上其他的药用赋形剂。这些赋形剂在治疗上是不起作用的成分，在本技术领域内这是众所周知和承认的。所述赋形剂有例如普通的载体(如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐、包括羟丙基甲基纤维素在内的甲基纤维素或其衍生物等)，防腐剂，稳定剂，崩解剂，甜味剂，着色剂，矫味矫臭剂，抗氧化剂，缓冲剂等。所需选用的个别成分或者多种成分及其用量，可由熟悉本专业的人员参照本技术领域中规范的工艺方法容易地确定。

在本发明配方(B)的组合物中，最好含有预先凝胶化的玉米淀粉(淀粉1500)、微晶纤维素(Avicel)、淀粉甘醇酸钠(Explotab)和硬脂酸镁作为另外的药用赋形剂。

上述赋形剂的用量以分别约为配方(B)重量的25％～45％、20％～40％、1％～10％和0.1％-1％较好，最好分别为约35％、30％、5％和0.55％。

本发明配方(A)的组合物中，最好含有胶体二氧化硅和硬脂酸锌作为另外的药用赋形剂。上述赋形剂的用量以分别约为配方(A)重量的0.1％～5％和0.5％～10％较好，最好分别约为0.5％和1.5％。

按照制剂学技术中众所周知的规范工艺方法，应用常规制剂和配制技术，将本发明药用组合物的各种成分混合在一起压制多层片剂供口服。

本发明的多层压制片是通过二次或二次以上的压制而形成的。另一方面，每次压制应用由配方(A)或配方(B)制备的颗粒，结果形成至少有二个独立层的多层压制片，这二个独立层的每一层含配方(A)或配方(B)。本发明的多层压制片至少有二个独立层，一层含配方(A)，另一层含配方(B)。本发明的多层压制片剂可以为成层片、压制包衣片或镶入片(inlay tablet)。

成层片是由二个或二个以上性质不同的层或独立的区域所组成的片剂，一层在另一层的上面，每层是由压制的颗粒制成。由于每层或每个区域的边缘外露，所以成层片的外观分层。上述一般的成层片通常是将颗粒压到预先压制的颗粒上而制备的。重复操作以便得到二层以上的多层片。本发明的成层片至少有二层或二个独立的区域，其中一层或一个区域是由配方(A)制成，另一层或另一个区域是由配方(B)制成。

压制的包衣片是由内芯和外面一层或一层以上包衣所组成的片剂，其中内芯被外面的一层包衣或多层包衣完全地包裹。上述片剂至少有二个由压制颗粒在一起所组成的独立区域，即里面的内芯区域和外面的包衣区域。上述片剂也称为压制包衣片或干包衣片，它们是将预先压制成的内芯装入专用压片机内，并且在预制的内芯四周压制一层或多层另外的颗粒包衣而制得的。本发明的压制包衣片有用配方(A)制备的内芯层或内芯区域，以及用配方(B)制备的至少一层压制包衣或压制包衣区域。

改变压制包衣片制备镶入片(inlay tablet)，镶入片又称点片(dot tablet)或靶心片(bull′s-tablet)。内芯区域不是完全地被外层的包衣所包裹，而是使相当于内芯区域的表面露出。这些片剂至少有二个独立区域，即镶入区域和主药区域，它们是将至少二个独立区的颗粒压制在一起构成的。除了省去表面包衣之外，镶入片的制备方法与压制包衣片相同。本发明的镶入包衣片至少有二个独立的区域，其中之一是用配方(A)制备的，另一个是用配方(B)制备的。

本发明较好的实施例中，多层压制片为压制包衣片的形式。本发明的压制包衣片一般可以由三个步骤制得，其中包括分另用配方(A)和配方(B)制备内芯颗粒和外层包衣颗粒；将内芯颗粒压制成内芯层；然后在内芯层四周压制外层包衣颗粒，以便得到二个独立的区域，内芯区域为配方(A)，外层包衣区域为配方(B)。

当然，按照本发明制备的多层压制包衣片，可以是应用制剂学技术中常用的和众所周知的一般成分和方法制得的薄膜包衣。应该注意，上述包衣片属于本发明的范围。

在本发明较好的实施例中，按照下面实例1所述的方法配制和生产片剂。总之，下面的实例无意限制本发明的范围。

              实例1

制备含有α-〔4-(1，1-二甲基乙基)苯基〕-4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇和假麻黄碱盐酸盐的片剂。步骤A：配方(A)

将110g假麻黄碱盐酸盐(必要时磨细)、108g羟丙基甲基纤维素(2208)、15g十二烷基硫酸钠(月桂基硫酸钠)和1.5g二氧化硅混合，并用高强度型混合机(如ColletteGral)充分混匀。使1.5g硬脂酸锌通过30目筛，并将其加到上述混合物中，继续混匀。

用压片机将其压成紧密的片子(片芯)。研磨片芯，并用过筛装置将颗粒分成粗颗粒和细颗粒，首先将细的粉状混合物压紧，以便减少制片芯的困难。必要时可再次压制片芯、研磨和筛出粗颗粒，从而得到合适的颗粒。

将3.0g硬脂酸锌过30目筛，并加到上述细颗粒中，在混合机(如V-混合机)中进行混合。步骤B：配方(B)

将60gα-〔4-(1，1-二甲基乙基)苯基〕-4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇、85.7g微晶纤维素、125g预先凝胶化的玉米淀粉和87.5g碳酸钙混合，并充分混匀。使17.5g缩聚山梨醇油酸酯-80溶于约177.3g纯化水中，配制成制颗粒的溶液，并将其加到上述混合物中，混合，直至完全形成颗粒。如果需要，用湿法过筛颗粒。

颗粒经干燥使水分少于3％(O′Haus水分测定仪)。将干燥过的颗粒过筛，分出粗颗粒和细颗粒，用诸如Fitzmill磨碎机研磨粗颗粒，使研磨过的粗颗粒和细颗粒合并，并且在混合机中混匀。向该颗粒中加入191.3g由10g假麻黄碱盐酸盐、87.5g微晶纤维素、62.5g预先凝胶化的玉米淀粉和31.3g淀粉甘醇酸钠组成的混合物，然后充分混匀。加入3.0g硬脂酸镁(经筛过的)，并继续混合直至得到合适的混合物。步骤C：压制片剂

a.压制包衣片：将片芯颗粒〔配方(A)〕加入压片机，压成平均重量为290～310mg、硬度为1～7KP(Schleuninger)和厚度为4.5～5.5mm的里层片芯。

向装有外层包衣颗粒〔配方(B)〕的压片机中加入里层片芯，并在里层片的四周压上外层包衣，从而得到压制包衣片。得到的1000片平均重量为835～905mg、硬度为5～15KP(Schleuninger)和易碎度为NMT1％的片剂。

b.成层片：将由配方(A)和配方(B)制得的颗粒加到适合于压制常规多层片剂的压片机中，用配方(A)颗粒压制一层，用配方(B)颗粒压制另一层制得成层片。用配方(A)颗粒压制的一层平均重量为290～310mg。得到约1000片平均重量为835～905mg的片剂。

Claims (1)

1.将药用组合物压制成多层压制片的方法，该方法包括：

(1)多次压制配方(A)和(B)制成的颗粒以提供具有一个或多个所说配方的独立层的片剂，条件是当所说的药物组合物是具有内芯层和外包衣层的压制包衣片形式时，其内芯层使用配方(A)制备，外包衣层是使用配方(B)制备；

(2)制备所说的配方(A)颗粒，方法是将治疗有效量的假麻黄素碱或其药用盐与一载体基质混合物混合，载体基质混合物包括：

(a)一种或多种药用水溶性非离子型纤维素醚，其量为配方(A)重量的18％至50％，

(b)一种或多种药用阴离子表面活性剂，其量为配方(A)重量的约2％至20％，

(c)一种或多种其它的药用赋形剂，

(d)将配方(A)的混合物制粒；

(3)制备所说的配方(B)，方法是特治疗有效量的α-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-(羟二苯基甲基)-1-哌啶丁醇或其药用盐与一第二载体基质混合物混合，第二载体基质混合物包括：

(a)碳酸钙，其量为配方(B)重量的0.5％至25％，

(b)一种或多种药用非离子型表面活性剂，其量为配方(B)重量的1％至10％，

(c)一种或多种其它的药用赋形剂，(d)任选含治疗上减轻充血有效量的拟交感神经药或其药用盐，

(e)将配方(B)的混合物制粒；

(4)特由配方(A)和配方(B)制备的颗粒喂入一适于制备多层压制片的压片机。