FI89241B - Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutisk sammansaettning i form av en flerdelad pressad tablett - Google Patents

Description

1 39241

Menetelmä moniosaisen, puristetun tabletin muodossa olevan farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi US-patenteissa 3 878 217, 4 254 129 ja 4 285 957 5 kuvataan useita piperidinoalkanolijohdannaisia yhdisteinä, jotka ovat käyttökelpoisia antihistamiineina, anti-allergisina aineina ja bronkodilataattoreina. Näihin yleisesti määriteltyihin piperidinoalkanoleihin kuuluu a-[ (1,1-dimetyylietyyli )fenyyli] -4-{ hydroksidifenyylime-10 tyyli)-l-piperidinobutanoli, joka on kaupan farmaseuttisena koostumuksena kiinteässä annostusmuodossa niitä potilaita varten, joilla on kausittaisen allergisen nuhan oireita. Nämä antihistamiinit ovat yleisesti tehokkaita annettuna suun kautta kiinteässä yksikköannosmuodossa kah-15 desti päivässä annosteltuna, jolloin yksikköannosmuoto vapauttaa aktiivisen lääkeaineen välittömästi. Esimerkiksi a- [ (1,1-dimetyylietyyli ) fenyyli]-4-(hydroksidifenyylime-tyyli)-1-piperidinobutanolin suositeltu annostus ihmisillä on 60 mg b.i.d.

20 Useat sympatomimeettiset lääkkeet, kuten pseudo efedriini, fenyyliefriini ja fenyylipropanoliamiini, tunnustetaan alan tuntijoiden keskuudessa nenän tukkoisuutta tehokkaasti helpottaviksi terapeuttisiksi aineiksi, ja niitä käytetään yleisesti yhdessä antihistamiinien kanssa 25 helpottamaan nenän tukkoisuutta, johon liittyy allerginen nuha. Nämä sympatomimeettiset lääkkeet ovat yleisesti tehokkaita annettuna suun kautta yksikköannosmuodossa neljästi päivässä annosteltuna, jolloin yksikköannosmuoto vapauttaa lääkeaineen välittömästi. Esimerkiksi pseudo-30 efedriinihydrokloridin suositeltu annostus aikuisilla on 60 mg joka kuudes tunti (q.i.d.). Lisäksi yksikköannos-muotoja, jotka sisältävät sympatomimeettisiä lääkkeitä, voidaan formuloida siten, että saadaan aikaan lääkeaineen vapautumisen pitkittyminen, jolloin tehokas päivittäinen 35 annos voidaan antaa harvennetulla annosteluaikataululla.

2 89241

Esimerkiksi pseudoefedriinihydrokloridin suositeltu annos pitkittyneestä vapautuvassa muodossa voi olla 120 mg b.i.d.

Esillä olevalla keksinnöllä saadaan aikaan moni-5 osaisen, puristetun tabletin muodossa oleva farmaseuttinen koostumus, joka sisältää erillisen osan, joka vapauttaa hitaasti terapeuttisesti vaikuttavan määrän limakalvon turvotusta laskevaa sympatomimeettista lääkeainetta, sekä erillisen osan, joka on valmistettu erilaisesta yhdisteen 10 muodosta, joka vapauttaa välittömästi terapeuttisesti vaikuttavan antihistamiinisen määrän piperidinoalkanolia sekä mahdollisesti myös terapeuttisesti vaikuttavan limakalvon turvotusta laskevan määrän sympatomimeettista lääkeainetta.

15 Tarkemmin sanottuna tämä keksintö koskee menetelmää moniosaisen, puristetun tabletin muodossa olevan farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, jolloin menetelmälle on tunnusomaista, että a) valmistetaan formulaatio (A) sekoittamalla kan-20 tajaperusainetta ja noin 100 - 120 mg sympatomimeettista lääkettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, jolloin kantajaperusaineena on seos, joka sisältää (i) yhtä tai useampaa farmaseuttisesti hyväksyttävää, vesiliukoista, ionitonta selluloosaeetteriä, jonka määrä on 25 noin 18 - 50 % formulaation (A) painosta, (ii) yhtä tai useampaa farmaseuttisesti hyväksyttävää, anionista pinta-aktiivista ainetta, jonka määrä on noin 2 - 20 % formulaation (A) painosta, ja (iii) yhtä tai useampaa farmaseuttisesti hyväksyttävää täyteainetta, 30 b) valmistetaan formulaatio (B) sekoittamalla tois ta kantajaperusainetta ja noin 20 - 70 mg piperidinoalkanolia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, jolloin toinen kantajaperusaine on seos, joka sisältää (i) kalsiumkarbonaattia, jonka määrä on noin 0,5 - 25 % formu-35 laation (B) painosta, (ii) yhtä tai useampaa farmaseutti- l! 3 89241 sesti hyväksyttävää, ionitonta pinta-aktiivista ainetta, jonka määrä on noin 1 - 10 % formulaation (B) painosta, ja (iii) yhtä tai useampaa farmaseuttisesti hyväksyttävää täyteainetta, jolloin formulaatio (B) valinnaisesti sisäl-5 tää myös 0 - noin 20 mg sympatomimeettistä lääkettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, ja c) puristetaan formulaatio (A) ja formulaatio (B) moninkertaisesti, jolloin saadaan tabletti, jossa on yksi tai useampia formulaatiosta (A) valmistettuja erillisiä 10 osia ja yksi tai useampia formulaatiosta (B) valmistettuja erillisiä osia, sillä ehdolla, että kun farmaseuttinen yhdiste on puristuspäällystetyn tabletin muodossa sisältäen sisemmän ydinosan ja ulomman päällysosan, sisempi ydinosa on valmistettu formulaatiosta (A) ja ulompi pääl-15 lysosa formulaatiosta (B).

Tässä tekstissä käytettynä termi "sympatomimeet-tinen lääkeaine" viittaa sympatomimeettisiin aineisiin, jotka vaikuttavat terapeuttisesti tuottaen helpotusta nenän tukkoisuudesta kärsiville potilaille ja joihin ainei-20 siin kuuluvat, vaikkakaan eivät pelkästään, pseudoefedriini, fenyyliefriini ja fenyylipropanoliamiini. Kuten alan tuntijat hyvin tietävät ja tunnustavat, näitä sympatomi-meettisiä lääkeaineita voidaan käyttää vapaina amiineina tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävinä suoloina. Termi 25 "farmaseuttisesti hyväksyttävä suola" käsittää sekä orgaa nisten että epäorgaanisten happojen additiosuoloja kuten esimerkiksi vetykloridi-, vetyfluoridi-, rikki-, sul-foni-, viini-, fumaari-, vetybromidi-, glykoli-, sitruuna-, maleiini-, fosfori-, meripihka-, etikka-, typpi-, 30 bentsoe-, askorbiini-, p-tolueenisulfoni-, bentseenisul- foni-, naftaleenisulfoni- propioni- ja muista vastaavanlaisista hapoista valmistettuja suoloja. Edullisimpia hap-poadditiosuoloja ovat vetykloridi-, rikki-tai viinihapoista valmistetut suolat. Kaikki edellä mainitut suolat val-35 mistetaan alalla hyvin tunnetuilla, tavanomaisilla menetelmillä.

4 39241

Terapeuttisesti vaikuttava limakalvon turvotusta laskeva määrä sympatomimeettista lääkeainetta on se määrä, joka tuottaa halutun limakalvon turvotusta laskevan terapeuttisen vaikutuksen suun kautta annosteltuna, ja alan 5 tuntija voi helposti määrittää sen käyttämällä tavanomaista menetelmää ja tutkimalla analogisissa olosuhteissa saatuja tuloksia. Terapeuttisesti vaikuttavan määrän määrityksessä on otettava huomioon useita tekijöitä, joita ovat mm. spesifinen annosteltava yhdiste, annosteltavan farma-10 seuttisen koostumuksen biosaatavuus, valittu annostelu-järjestys ja muut asiaan kuuluvat olosuhteet.

Sympatomimeettisen lääkeaineen terapeuttisesti vaikuttava, limakalvon turvotusta laskeva määrä vaihtelee noin 1 - 200 mg. Edullisin määrä vaihtelee noin 5 - 150 15 mg.

Terapeuttisesti vaikuttava, limakalvon turvotusta laskeva määrä sympatomimeettista lääkeainetta on mukana formulaatiossa (A) sekä valinnaisesti formulaatiossa (B) tämän keksinnön mukaisesti valmistetussa farmaseuttisessa 20 koostumuksessa. Formulaation (A) kantajaperusaine saa aikaan aktiivisen lääkeaineen pidemmän vapautumisajan, kun taas formulaation (B) kantajaperusaine vapauttaa aktiivisen lääkeaineen (-aineet) välittömästi. Tässä käytetty termi "pidempi vapautumisaika" viittaa farmaseuttisen 25 koostumuksen ominaisuuteen, jossa aktiivisen lääkeaineen absorptio ja biosaatavuus pidetään sellaisessa aika-vapau- tumissuhteessa, että terapeuttisesti vaikuttava, limakalvon turvotusta alentava määrä sympatomimeettista lääkeainetta on läsnä pidentyneen ajan. Termi "vapauttaa välit-30 tömästi" viittaa farmaseuttisen koostumuksen ominaisuuteen, jossa aktiivisen lääkeaineannoksen koko biosaatava annos vapautuu ilman merkittävää viivettä.

Kun tämän keksinnön mukaisesti valmistetetussa yk-sikköannoksessa on terapeuttisesti vaikuttavat, limakalvon 35 turvotusta laskevat määrät sympatomimeettista lääkeainetta V.

li 5 8 9 2 41 sekä formulaatiossa (A) että formulaatiossa (B), pidetään edullisena, että sympatomimeettisen lääkeaineen kokonais-annoksesta noin 50 - 95 % on formulaatiossa (A). Edullisimpana pidetään, että noin 80 - 95 % kokonaisannoksesta 5 on formulaatiossa (A).

Erityisen edullisesti tämän keksinnön mukaisesti valmistetussa koostumuksessa sympatomimeettisena lääkeaineena on noin 110 mg pseudoefedriinihydrokloridia formulaatiossa (A) ja noin 10 mg pseudoefedriinihydrokloridia 10 formulaatiossa (B).

Sympatomimeettinen lääkeaine voi olla erilainen formulaatiossa (A) kuin formulaatiossa (B). Kuitenkin edullisinta on, että sympatomimeettinen lääkeaine on sama formulaatiossa (A) ja formulaatiossa (B).

15 Piperidinoalkanolijohdannaisia, jotka ovat käyttö kelpoisia antihistamiineina kuvataan US-patenteissa 3 878 217, 4 254 129 ja 4 285 957. Tässä keksinnössä käytettäväksi edullisin piperidinoalkanoli on a-[1,1-dimetyyli-etyyli)fenyyli]-4-(hydroksidifenyyli-metyyli)-1-piperidi-20 nobutanoli. Näitä piperidinoalkanoleja voidaan käyttää joko vapaana yhdisteenä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävänä suolana, kuten edellä mainituissa patenteissa on kuvattu.

Terapeuttisesti vaikuttava, antihistamiininen määrä 25 piperidinoalkanolia on se määrä, joka saa aikaan halutun antihistamiinin terapeuttisen vaikutuksen suun kautta annosteltuna, ja alan tuntija voi helposti määrittää sen samalla tavalla kuin edellä kuvattiin sympatomimeettisille lääkeaineille. Määrä vaihtelee noin 0,1 - 140 mg. Edulli-30 sena pidetään terapeuttisesti vaikuttavaa määrää, joka vaihtelee alueella noin 20 - 70 mg, noin 60 mg:n ollessa edullisin.

Piperidinoalkanolin terapeuttisesti vaikuttava, antihistamiininen määrä on tämän keksinnön mukaisesti val-35 mistetun farmaseuttisen koostumuksen formulaatiossa (B).

6 39241 Tämä formulaatio (B) saa aikaan aktiivisen lääkeaineen välittömän vapautumisen.

Erityisen edullisessa tämän keksinnön mukaisesti valmistetussa koostumuksessa piperidinoalkanolina on noin 5 60 mg a-[(1,1-dimetyylietyyli)fenyyli]-4-hydroksidifenyy- limetyyli)-l-piperidinobutanolia, joka on formulaatiossa (B).

Farmaseuttisesti hyväksyttäviä, vesiliukoisia, io-nittomia selluloosaeettereitä, jotka ovat tehokkaita täs-10 sä keksinnössä, ovat, vaikkakaan eivät pelkästään, kaupallisesti saatavissa olevat korkeaviskoosit metyylisel-luloosat, mm. 1500- ja 4000 cps -viskositeettiset Methocel A ja Metalose SM, kuten myös korkeaviskoosit hydroksipro-pyylimetyyliselluloosat, mm. 4000 cps-viskoosit Methocel 15 E, Methocel F, Metalose 60 SH ja Metalose 65 SH, 5000-, 12 000-, 20 000- ja 75 000 cps -viskoosi Methocel J sekä 4 000-, 15 000- ja 39 000 cps -viskoosi Metalose 90 SH.

Edullisin on Methocel K4M (2208).

Ionittoman selluloosaeetterin määrä tämän keksinnön 20 mukaisesti valmistetun farmaseuttisen koostumuksen formulaatiossa (A) voi olla noin 18 - 50 % formulaation (A) painosta. Yhdisteet, joissa ionittoman selluloosaeetterin määrä on noin 24 - 36 %: formulaation (A) painosta, ovat edullisimpia.

25 Farmaseuttisesti hyväksyttäviä anionisia pinta-ak- tiivisia aineita, jotka ovat käyttökelpoisia tässä keksinnössä, ovat lineaaristen tai haaroittuneiden alkoholien, etoksyloitujen alkoholien, etoksyloitujen alkyylifenyyli-en, etoksyloitujen happojen, etoksyloitujen amidien, öljy-30 jen, rasvaesterien jne. alkalimetallisulfaatit, naftalee- nin, alkyylinaftaleenien, naftaleenikondensaattien, alkyy-lisubstituoitujen bentseenien, difenyylijohdannaisten, a-olefiinien, raakaöljyn, öljyjen, rasvahappojen jne. alka- limetallisuolat, kuten myös dialkyylisulfosukkinaattien 35 alkalimetallisuolat.

Il 7 89241

Tyypillisiä anionisia pinta-aktiivisia aineita ovat natrium- tai kaliumdodekyylisulfaatti, natriumoktadekyyli-sulfaatti, natrium-sulfatoitu risiiniöljy, natriumdodekyy-libentseenisulfonaatti, natrium-lineaarinen alkylaatti-5 sulfonaatti, natrium-sulfonoitu mineraaliöljy, natrium-raakaöljysulfonaatti, naftaleenisulfonihappoformaldehydi-kondensaatin, dioktyylinatriumsulfosukkinaatin ja vastaavien natriumsuolat. Natriumdodekyylisulfaatti on edullisin.

10 Anionisen pinta-aktiivisen aineen määrä tämän kek sinnön mukaisesti valmistetun farmaseuttisen koostumuksen formulaatiossa (A) voi olla noin 2 - 20 % formulaation (A) painosta. Yhdistelmiä, joissa anionisen pinta-aktiivisen aineen paino-osuus on noin 5 - 15 % pidetään edullisimpi-15 na.

Farmaseuttisesti hyväksyttäviä ionittomia pinta-aktiivisia aineita, jotka ovat käyttökelpoisia tässä keksinnössä, ovat farmasian tieteenalan tuntemat farmaseuttisesti hyväksyttävät ionittomat pinta-aktiiviset aineet, 20 kuten esimerkiksi Polysorbate 80 (tunnetaan myös nimellä

Tween 80), sekä useat poloksameerit tai pluronit tai niiden seokset. Tämän keksinnön mukaisesti valmistetussa farmaseuttisessa koostumuksessa edullisin ioniton pinta-ak-tiivinen aine on Polysorbate 80.

25 Ionittoman pinta-aktiivisen aineen määrä farmaseut tisen koostumuksen formulaatiossa (B) voi olla noin 0,5 % - 25 % formulaation (B) painosta. Yhdisteet, joissa ioni-tonta pinta-aktiivista ainetta on noin 2 - 6 %, ovat edullisimpia.

30 Kalsiumkarbonaatin määrä tämän keksinnön mukaisesti valmistetun farmaseuttisen koostumuksen formulaatiossa (B) voi vaihdella alueella noin 0,5 - 25 % formulaation (B) painosta. Yhdisteet, joissa kalsiumkarbonaattia on noin 5 - 20 % ovat edullisia, yhdisteet, joissa kalsiumkarbo-35 naattia on noin 15 %, ovat edullisimpia.

8 89241 Tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen farmaseuttisten koostumusten formulaatioissa (A) ja (B) on myös yhtä tai useampaa muuta farmaseuttisesti hyväksyttävää täyteainetta. Näitä täyteaineita ovat terapeuttisesti 5 inertit aineosat, jotka tunnetaan ja hyväksytään alalla. Tällaisia täyteaineita ovat esimerkiksi tavanomaiset kan-toaineet (kuten laktoosi, maissitärkkelys tai sen johdannaiset, talkki, steariinihappo tai sen suolat, metyylisel-luloosa tai sen johdannaiset, mm. hydroksipropyylimetyy-10 liselluloosa sekä vastaavat), säilöntäaineet, stabiloin tiaineet, disintegrantit, makeuttamisaineet, väriaineet, makuaineet, hapettumisen estoaineet, puskuriaineet ja vastaavat. Käytettävien aineiden tai aineen laadun ja määrän voi alan asiantuntija helposti määrittää standardimenetel-15 mien ja -käytännön avulla.

Edullisimpia tämän keksinnön mukaisesti valmistet tuja koostumuksia ovat ne, joissa formulaation (B) muina farmaseuttisesti hyväksyttävinä täyteaineina ovat pregela-tinoitu maissitärkkelys (Starch 1500), mikrokiteinen sel-20 luloosa (Avicel), tärkkelysglykolaattinatrium (Explotab) ja magnesiumstearaatti.

Edellä mainittujen täyteaineiden edulliset määrät ovat noin 25 - 45 %, 20 - 40 %, 1 - 10 % ja vastaavasti 0,1 - 1 % formulaation (B) painosta, edullisimpien mää-25 rien ollessa noin 35 %, 30 %, 5 % ja vastaavasti 0,55 %.

Edullisimpia tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja koostumuksia ovat ne, joissa kolloidaalista piidioksidia ja sinkkistearaattia on läsnä muina farmaseuttisesti hyväksyttävinä täyteaineina formulaatiossa (A). Edulliset 30 määrät edellä mainittuja täyteaineita ovat noin 0,1 - 5 % ja vastaavasti noin 0,5 - 10 % formulaation (A) painosta edullisimpien määrien ollessa 0,5 % ja 1,5 %.

Keksinnön mukaisesti valmistetun farmaseuttisen yhdisteen aineosat kootaan moniosaisen, suun kautta annet-35 tavan, puristetun tabletin muotoon sen yleisen käytännön li g 89241 ja niiden menettelytapojen mukaan, jotka hyvin tunnetaan tavanomaisia formulointi- ja tuotantomenetelmiä käyttävän farmasian tieteen alalla.

Keksinnön mukainesti valmistettu moniosainen puris-5 tettu tabletti on kahden tai kolmen puristussyklin kautta muodostettu puristettu tabletti. Kussakin puristussyklissä käytetään vaihtoehtoisesti joko formulaatioista (A) tai (B) tehtyjä granulaatioita. Lopputuloksena on moniosainen puristettu tabletti, jossa on vähintään kaksi erillistä, 10 formulaation (A) tai (B) läsnäolon määrittämää osaa. Keksinnön mukaisesti valmistetusta tabletissa on vähintään kaksi erillistä osaa, toisessa formulaatiota (A) ja toisessa formulaatiota (B). Moniosainen puristettu tabletti voi olla joko kerrostabletti, puristuspäällystetty tablet-15 ti tai upotustabletti.

Kerrostabletti on tabletti, joka muodostuu kahdesta tai kolmesta selvästi erottuvasta kerroksesta tai granu-laatioalueesta yhteen puristettuna yksittäiset kerrokset päällekkäin. Kerrostabletit muistuttavat ulkonäöltään ker-20 rosvoileipää, sillä jokaisen kerroksen tai osan reunat ovat näkyvissä. Tällaiset tavanomaiset kerrostabletit valmistetaan yleisesti puristamalla granulaatio aikaisemmin puristetun granulaation päälle. Toimenpide voidaan toistaa, jolloin tuloksena on monikerroksisia tabletteja, 25 joissa on enemmän kuin kaksi kerrosta. Keksinnön mukaisesti valmistetussa kerrospuristetussa tabletissa on vähintään kaksi kerrosta tai erillistä osaa, joista yksi koostuu formulaatiosta (A) ja toinen formulaatiosta (B).

Puristuspäällystetty tabletti on sellainen tablet-: : 30 ti, jossa on sisällä ydin ja yksi tai useampia ulompia päällystekerroksia, jonka tai joiden ympäröimänä ydin kokonaan on. Näissä tableteissa on vähintään kaksi erillistä granulaatio-osaa, jotka on puristettu yhteen, eli sisempi ydinosa ja ulompi päällysosa. Tällaiset tabletit, joita 35 kutsutaan myös puristuspäällyste- tai kuivapäällystetable- 10 09241 teiksi, valmistetaan syöttämällä aiemmin puristettu ydin erityiseen tabletointikoneeseen ja puristamalla etukäteen puristetun ytimen ympärille yksi tai useampia muita granu-laatiokerroksia.

5 Puristuspäällysteisen tabletin muunnelma on upo- tustabletti, jota kutsutaan myös "täpläksi" tai "häränsil-mä"-tabletiksi. Ydinalue ei ole kokonaan ulomman peitteen ympäröimä, vaan sisempää ydinosaa vastaavan osan yksi pinta on näkyvissä. Näissä tableteissa on vähintään kaksi 10 erillistä granulaatioaluetta puristettuna yhteen eli upotettu osa ja alustaosa. Upotustabletit valmistetaan samalla tavalla kuin puristuspäällystetabletit, paitsi että yksi ydinosan pinta jätetään päällystämättä. Keksinnön mukaisesti valmistetuissa upotustableteissa on vähintään 15 kaksi erillistä osaa, yksi valmistettu formulaatiosta (A) ja toinen formulaatiosta (B).

Edullinen keksinnön mukaisesti valmistettu moniosainen puristettu tabletti on puristuspäällysteisen tabletin muodossa. Moniosaisia puristettuja tabletteja voi-20 daan yleisesti valmistaa kolmivaiheista menettelytapaa noudattaen, johon kuuluvat ytimen ja päällystekerroksen valmistus formulaatiosta (A) ja vastaavasti formulaatiosta (B), ydingranulaation puristus ydintabletiksi ja sen jälkeen päällystegranulaation puristus ydintabletin ympäril-25 le, jolloin saadaan kaksi erillistä osaa, joista sisempi ydinosa muodostuu formulaatiosta (A) ja ulompi päällyste-osa formulaatiosta (B).

Keksinnön mukaisesti valmistetut moniosaiset, puristetut tabletit voidaan kalvopäällystää käyttäen stan-30 dardiaineita ja -menetelmiä, jotka ovat paljon käytettyjä ja hyvin tunnettuja farmasian alalla.

Keksinnön edullisimmassa suoritusmuodossa tabletit formuloidaan ja valmistetaan käyttäen esimerkissä kuvattuja menetelmiä. Tämän esimerkin ei ole tarkoitus mitenkään 35 rajoittaa keksinnön suojapiiriä.

li li 89241

Esimerkki 1 a-[(1,1-dimetyylietyyli)fenyyli]-4-(hydroksidifenyyli-metyyli)-1-piperidinobutanolia ja pseudoefedriinihyd- rokloridia sisältävien tablettien valmistus_ 5 Vaihe A: Formulaatio (A)

Yhdistetään 110 g pseudoefedriinihydrokloridia (jauhettuna jos tarpeellista), 108 g hydroksipropyylime-tyyliselluloosaa (2208), 15 g natriumdodekyylisulfaattia (natriumlauryylisulfaattia) ja 1,5 g silikonidioksidia ja 10 sekoitetaan perusteellisesti käyttäen korkeaintensiteet-tistä seosta kuten Collette Gral. Valutetaan 1,5 g sink-kistearaattia 30 mesh:n seulan läpi, lisätään se edellä mainittuun seokseen ja jatketaan sekoittamista.

Muodostetaan tiiviitä tabletteja ("slugeja") tab-15 lettipuristinta käyttäen. Jauhetaan "slugit" ja jaetaan granulaatio karkeisiin ja hienoihin rakeisiin seulontavä-linettä käyttäen. Hieno pulveriseos voidaan ensin tiivistää, jolloin nopeutetaan "slugien" muodostumista. Muodostetaan "slugit" uudelleen, jauhetaan ja seulotaan karkeat 20 rakeet tarpeen vaatiessa sopivan granulaation aikaansaamiseksi .

Valutetaan 3,0 g sinkkistearaattia 30 meshrin seulan läpi, lisätään edellä mainittuihin hienoihin rakeisiin ja sekoitetaan V-sekoittimen kaltaisessa sekoittimessa.

25 Vaihe B: Formulaatio (B)

Yhdistetään 60 g a-[(1,1-dimetyylietyyli)fenyyli]- 4-(hydroksidifenyylimetyyli)-l-piperidinobutanolia, 85,7 g mikrokiteistä selluloosaa, 125 g pregelatinoitua maissitärkkelystä ja 87,5 g kalsiumkarbonaattia ja sekoi-30 tetaan perusteellisesti. Valmistetaan granuloiva liuos liuottamalla 17,5 g Polysorbate 80:a noin 177,3 g:aan puhdistettua vettä ja lisätään edellä mainittuun seokseen. Sekoitetaan, kunnes saadaan aikaan hyvinmuodostuneita rakeita. Märkäseulotaan granulaatio tarpeen vaatiessa.

35 12 89241

Kuivataan granulaatio alle 3 %:n kosteustasolle (0'Hausin kosteudenmittauslaite). Seulotaan kuivattu granulaatio karkeisiin ja hienoihin rakeisiin ja jauhetaan karkeat rakeet käyttäen Fitzmillin kaltaista hienonnusvä-5 linettä. Yhdistetään jauhetut karkeat rakeet ja hienot rakeet ja sekoitetaan sekoittimessa. Lisätään tähän gra-nulaatioon 191,3 g seosta, jossa on 10 g pseudoefedriini-hydrokloridia, 87,5 g mikrokiteistä selluloosaa, 62,5 g pregelatinoitua maissitärkkelystä ja 31,3 g tärkkelysgly-10 kolaattinatriumia ja sekoitetaan perusteellisesti. Lisätään 3,0 g magnesiumstearaattia (seulottuna) ja jatketaan sekoitusta, kunnes muodostuu sopiva seos.

Vaihe C: Tabletin puristus a. Puristuspäällvstettv tabletti 15 Syötetään ydingranulaatio [formulaatio (A)] tablet- tipuristimeen ja muodostetaan ydintabletti, jonka keskimääräinen paino on 290 - 310 mg, kovuus 1 - 7 kp (Schleu-ninger) ja paksuus 4,5 - 5,5 mm.

Syötetään ydintabletti tablettipuristimeen, jossa 20 on päällystegranulaatiota [gormulaatio (B)] ja puristetaan ulompi päällyste sisemmän ydintabletin ympärille valmiin puristuspäällysteisen tabletin saamiseksi. Tehdään noin 1 000 tablettia, joiden keskimääräinen paino on 835 - 905 mg, kovuus 5 - 15 kp (Schleuninger) ja murenevuus NMT 1 %. 25 b. Kerrostabletti

Syötetään formulaatiosta (A) ja formulaatiosta (B) valmistetut granulaatiot tablettipuristimeen, joka sopii tavanomaisten monikerrostablettien valmistukseen. Valmistetaan kerrostabletti, jossa yksi kerros on tehty formu-30 laatiosta (A) ja toinen formulaatiosta (B). Formulaatiosta (A) valmistetun kerroksen keskipainon tulee olla 290 - 310 mg. Tehdään noin 1 000 tablettia, joiden keskipainoksi tulee 835 - 905 mg.

I!

Claims (11)

13 89241

1. Menetelmä moniosaisen, puristetun tabletin muodossa olevan farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, 5 tunnettu siitä, että a) valmistetaan formulaatio (A) sekoittamalla kanta japerusainetta ja noin 100 - 120 mg sympatomimeettista lääkettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, jolloin kantajaperusaineena on seos, joka sisältää (i) 10 yhtä tai useampaa farmaseuttisesti hyväksyttävää, vesiliukoista, ionitonta selluloosaeetteriä, jonka määrä on noin 18 - 50 % formulaation (A) painosta, (ii) yhtä tai useampaa farmaseuttisesti hyväksyttävää, anionista pinta-aktiivista ainetta, jonka määrä on noin 2 - 20 % formu-15 laation (A) painosta, ja (iii) yhtä tai useampaa farmaseuttisesti hyväksyttävää täyteainetta, b) valmistetaan formulaatio (B) sekoittamalla toista kantajaperusainetta ja noin 20 - 70 mg piperidinoalka-nolia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, jol- 20 loin toinen kantajaperusaine on seos, joka sisältää (i) kalsiumkarbonaattia, jonka määrä on noin 0,5 - 25 % formulaation (B) painosta, (ii) yhtä tai useampaa farmaseuttisesti hyväksyttävää, ionitonta pinta-aktiivista ainetta, jonka määrä on noin 1 - 10 % formulaation (B) painosta, ja 25 (iii) yhtä tai useampaa farmaseuttisesti hyväksyttävää täyteainetta, jolloin formulaatio (B) valinnaisesti sisältää myös 0 - noin 20 mg sympatomimeettistä lääkettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, ja c) puristetaan formulaatio (A) ja formulaatio (B) 30 moninkertaisesti, jolloin saadaan tabletti, jossa on yksi tai useampia formulaatiosta (A) valmistettuja erillisiä osia ja yksi tai useampia formulaatiosta (B) valmistettuja erillisiä osia, sillä ehdolla, että kun farmaseuttinen yhdiste on puristuspäällystetyn tabletin muodossa sisältä-35 en sisemmän ydinosan ja ulomman päällysosan, sisempi ydin- 14 89241 osa on valmistettu formulaatiosta (A) ja ulompi päällysosa formulaatiosta (B).

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että koostumus on puristepäällys- 5 tetyn tabletin muodossa.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sympatomimeettinen lääke on pseudoefedriini.

4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että piperidinoalkanoli on a-[ (1,1-dimetyylietyyli )fenyyli] -4-( hydroksidifenyylime-tyyli)-l-piperidinobutanoli.

5. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sympatomimeettinen lääke on 15 pseudoefedriini ja piperidinoalkanoli on a-[(1,1-dimetyylietyyli )fenyyli]-4-(hydroksidifenyylimetyyli)-l-piperi-dinobutanoli.

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sisempi ydinosa sisältää noin 20 100 - 120 mg pseudoefedriinihydrokloridia ja ulompi pääl lysosa sisältää noin 20 - 70 mg a-[(1,1-dimetyylietyyli)-fenyyli]- 4-(hydroksidi fenyylimetyyli)-1-piperidinobuta-nolia ja 0 - noin 20 mg pseudoefedriinihydrokloridia.

7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että sisemmän ydinosan kantaja-perusaine sisältää noin 5 - 15 % natriumdodekyylisulfaat-tia anionisena pinta-aktiivisena aineena.

8. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ulomman päällyskerroksen kan- 30 tajaperusaine sisältää noin 2 - 6 % yhdistettä Polysorbate 80 ionittomana pinta-aktiivisena aineena ja noin 5 - 20 % kalsiumkarbonaattia.

9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ulomman päällyskerroksen kan- 35 tajaperusaine sisältää noin 15 % kalsiumkarbonaattia. Il is 89241

10. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ulomman päällyskerroksen kan-tajaperusaine sisältää noin 2 - 6 % yhdistettä Polysorbate 80 ionittomana pinta-aktiivisena aineena ja noin 5 - 20 % 5 kalsiumkarbonaattia.

11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ulomman päällyskerroksen kan-tajaperusaine sisältää noin 15 % kalsiumkarbonaattia. 16 89241