NO176746B - Fremgangsmåte for fremstilling av en tablett med sympatomimetikum og piperidinoalkanol i adskilte soner - Google Patents

Fremgangsmåte for fremstilling av en tablett med sympatomimetikum og piperidinoalkanol i adskilte soner Download PDF

Info

Publication number
NO176746B
NO176746B NO884443A NO884443A NO176746B NO 176746 B NO176746 B NO 176746B NO 884443 A NO884443 A NO 884443A NO 884443 A NO884443 A NO 884443A NO 176746 B NO176746 B NO 176746B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formulation
tablet
pharmaceutically acceptable
mixture
sympathomimetic
Prior art date
Application number
NO884443A
Other languages
English (en)
Other versions
NO884443L (no
NO176746C (no
NO884443D0 (no
Inventor
Norval E Webb
Gregory V Hammer
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of NO884443D0 publication Critical patent/NO884443D0/no
Publication of NO884443L publication Critical patent/NO884443L/no
Publication of NO176746B publication Critical patent/NO176746B/no
Publication of NO176746C publication Critical patent/NO176746C/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Forskjellige piperidinoalkanolderivater er beskrevet i US patenter 3 878 217, 4 254 129 og 4 285 957 som forbindel-ser som er anvendbare som antihistaminer, antiallergiske midler og bronchodilatorer. Innbefattet innenfor området av disse generisk definerte piperidinoalkanoler er a-[4-(1,1-dimethylethyl)fenyl]-4-(hydroxydifenylmethyl)-1-piperidin-butanol som er kommersielt tilgjengelig som et farmasøytisk preparat i fast enhetsdoseringsform for behandling av pasien-ter med symptomer på sesongbetonet allergisk rhinitis. Disse antihistaminer er generelt effektive når de administreres oralt i enhetsdoseringsform ifølge en doseringsplan med til-førsel to ganger om dagen, hvor enhetsdoseringsformen gir umiddelbar frigjøring av det aktive medikament.. For eksempel er den anbefalte dosering for oe-[ 4-(1,1-dimethylethyl) fenyl ] - 4-(hydroxydifenylmethyl)-1-piperidinbutanol i mennesker 60 mg to ganger om dagen (b.i.d.).
Forskjellige sympatomimetiske medisiner som f.eks. pseudoefedrin, fenylefrin og fenylpropanolamin, er kjent på fagområdet som terapeutiske midler som er effektive for lindring av tett nese og som vanligvis administreres sammen med antihistaminer for lindring av tett nese forbundet med allergisk rhinitis. Disse sympatomimetiske medisiner er generelt effektive når de administreres oralt i enhetsdoseringsform fire ganger om dagen, hvor enhetsdoseringsformen forårsaker umiddelbar frigjøring av det aktive medikament. For eksempel er den anbefalte dosering av pseudoefedrinhydroklorid hos voksne 60 mg hver 6. time (q.i.d.). I tillegg kan enhets-doseringsf ormer som inneholder sympatomimetiske medisiner, fremstilles slik at de tilveiebringer forlenget frigjøring av det aktive medikament, slik at den effektive daglige dose kan administreres færre ganger om dagen. Den anbefalte dosering for pseudoefedrinhydroklorid i en blanding med forlenget frigjøring kan f.eks. være 120 mg to ganger om dagen.
Foreliggende oppfinnelse gjelder således fremstilling av et farma-søytisk preparat i form av en flerkomponenttablett omfattende en adskilt sone fremstilt av en blanding som gir langvarig frigjøring av en terapeutisk effektiv, dekongestant mengde av en sympatomimetisk medisin og en adskilt sone fremstilt av en annen blanding som forårsaker umiddelbar frigjøring av en terapeutisk effektiv, antihistaminisk mengde av en piperidinoalkanol og, eventuelt, en terapeutisk effektiv, dekongestant mengde av en sympatomimetisk medisin.
Oppfinnelsen angår således en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat i form av en flerdelt presset tablett, hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved at a) en formulering (A) fremstilles ved å blande et bærerbasismateriale og 100-120 mg av et sympatomimetisk legemiddel eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvorved bærerbasismaterialet er en blanding som inneholder (i) én eller flere farmasøytisk akseptable, vannløselige, ikke-ioniske celluloseethere i en mengde av 18-50 % av formuleringen (A)s vekt, (ii) ett eller flere farmasøytisk akseptable, anioniske, overflateaktive midler i en mengde av 2-20 % av formuleringen (A)s vekt, og (iii) ett eller flere farmasøytisk akseptable fyllstoffer, b) en formulering (B) fremstilles ved å blande et andre bærerbasismateriale og 20-70 mg piperidinoalkanol eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvorved det andre bærerbasismateriale er en blanding som inneholder (i) calsiumcarbonat i en mengde på 0,5-25 % av formuleringen (B)s vekt, (ii) ett eller flere farmasøytisk akseptable, ikke-ioniske, overflateaktive midler i en mengde av 1-10 % av formuleringen
(B)s vekt, og (iii) ett eller flere farmasøytisk akseptable fyllstoffer, hvorved formuleringen (B) eventuelt også inneholder 0-20 mg av et sympatomimetisk legemiddel eller et far-masøytisk akseptabelt salt derav, og
c) formuleringen (A) og formuleringen (B) presses mangedobbelt, hvorved det erholdes en tablett med én eller
flere av formuleringen (A)s fremstilte separate deler, og én eller flere av formuleringen (B)s fremstilte separate deler, forutsatt at når dette farmasøytiske preparat har form av en gjennom pressing belagt tablett, og inneholder en indre kjernedel og en ytre belegningsdel, er den indre kjernedel fremstilt av formulering (A) og den ytre belegningsdel av formulering (B).
Slik det anvendes her, refererer uttrykket "sympatomimetisk legemiddel" til de sympatomimetiske midler som er terapeutisk effektive til å forårsake lindring av tett nese hos en pasient som lider derav, inkludert pseudoefe-
drin, fenylefrin og fenylpropanolamin. Slik det er vel anerkjent og verdsatt av fagmannen, kan disse sympatomimetiske legemidler eller medisiner anvendes som frie aminer eller som farmasøytisk akseptable salter derav. Uttrykket "farmasøytisk akseptable salter" omfatter både orga-niske og uorganiske syreaddisjonssalter, inkludert for eksempel de som er fremstilt fra syrer som for eksempel saltsyre, fluorsyre, svovelsyre, sulfonsyre, vinsyre, fumarsyre, hydro-bromsyre, glykolsyre, sitronsyre, maleinsyre, fosforsyre, ravsyre, eddiksyre, salpetersyre, benzoesyre, ascorbinsyre, p-toluensulfonsyre, benzensulfonsyre, nafthalensulfonsyre, propionsyre og lignende. De foretrukne syreaddisjonssaltene er de som er fremstilt fra saltsyre, svovelsyre eller vinsyre. Hvilke som helst av de ovennevnte salter fremstilles ved hjelp av konvensjonelle metoder som er vel kjent på fagområdet.
En terapeutisk effektiv, dekongestant mengde av en sympatomimetisk medisin er den mengde som gir den ønskede terapeutiske dekongestante respons ved oral administrasjon og kan lett bestemmes av fagmannen ved bruk av konvensjonelle teknikker og ved å observere resultater som er oppnådd under analoge omstendigheter. Ved bestemmelse av den terapeutisk effektive mengde tas en rekke faktorer i betraktning, inkludert men ikke begrenset til, den spesielle forbindelse som administreres, biotilgjengelighetsegenskapene for det farmasøytiske preparat som administreres, det doseregime som velges og andre relevante omstendigheter.
En terapeutisk effektiv, dekongestant mengde av en sympatomimetisk medisin vil variere fra ca. 1 mg til ca. 200 mg. Foretrukne mengder vil variere fra ca. 5 mg til ca. 150 mg.
Det skal forstås at en terapeutisk effektiv, dekongestant mengde av en sympatomimetisk medisin foreligger i Blanding (A) og, eventuelt, i Blanding (B) av farmasøytiske preparater ifølge den foreliggende oppfinnelse. Basisbærermaterialet i Blanding (A) tilveiebringer en forlenget eller langvarig frigjøring av det aktive medikament, mens basisbærermaterialet i Blanding (B) tilveiebringer en umiddelbar fri-gjøring av de aktive medikamenter. Slik det anvendes her, refererer uttrykket "forlenget frigjøring" til en egenskap hos det farmasøytiske preparat, hvor absorpsjonen og biotilgjenge-ligheten for det aktive medikament vedlikeholdes i et tidsfri-gjøringsmønster slik at terapeutisk effektive, dekongestante mengder av den sympatomimetiske medisin er biotilgjengelig i en forlenget tidsperiode. Uttrykket "umiddelbar frigjøring" refererer til en egenskap hos det farmasøytiske preparat, hvor hele dosen av det aktive medikament gjøres biotilgjengelig uten vesentlig forsinkelse.
Når terapeutisk effektive, dekongestante mengder av en sympatomimetisk medisin foreligger i både Blanding (A) og Blanding (B) av enhetsdoseringsformen, foretrekkes det at fra 50 til 95% av totaldosen av den sympatomimetiske medisin foreligger i Blanding (A). Det er mest foretrukket at fra 80 til
95 av den totale dose foreligger i Blanding (A).
I en spesielt foretrukket utførelsesform når det gjelder den sympatomimetiske medisin, foreligger ca. 110 mg av pseudoefedrinhydroklorid i Blanding (A) og ca. 10 mg av pseudoefedrinhydroklorid Blanding (B).
Det skal naturligvis forstås at den sympatomimetiske medisin i Blanding (A) kan være forskjellig fra den i Blanding (B). Det foretrekkes imidlertid at den sympatomimetiske medisin i Blanding (A) og i Blanding B er den samme.
Piperidinoalkanolderivater som er anvendbare som antihistaminer er beskrevet i US patenter 3 878 217, 4 254 129 og 4 285 957, og disse patenter inntas her som referanse. Den foretrukne piperidinoalkanol er a-[4-(1, l-dimethylethyl)fenyl-4-(hydroxydifenylmethyl)-l-piperidinbutanol. Disse piperidinoalkanoler kan anvendes ifølge foreliggende oppfinnelse som den fri forbindelse eller som et farmasøytisk akseptabelt salt derav som beskrevet i de ovenstående patenter.
En terapeutisk effektiv, antihistaminisk mengde av en piperidinoalkanol er den mengde som gir den ønskede terapeutiske antihistaminiske respons ved oral administrasjon og kan lett bestemmes av fagmannen som beskrevet ovenfor for de sympatomimetiske medisiner. Mengden vil variere fra 0,1 til 140 mg. Den foretrukne, terapeutisk effektive, antihistaminiske mengde vil variere fra 20 til 70 mg, idet ca. 60 mg er
mest foretrukket.
Det skal forstås at en terapeutisk effektiv, antihistaminisk mengde av en piperidinoalkanol foreligger i Blanding (B) av det farmasøytiske preparat. Denne Blanding (B) forårsaker umiddelbar frigjøring av det aktive medikament.
I en spesielt foretrukket utførelsesform når det gjelder piperidinoalkanolen, foreligger ca. 60 mg av a-[4-(1,1-dimethylethyl)-fenyl-4-(hydroxydifenylmethyl)-1-piperidinbutanol i Blanding (B).
De farmasøytisk akseptable, vann-løselige, ikke-ioniske celluloseethere som er effektive omfatter kommersielt tilgjengelige kvaliteter av methylcellulose med høy viskosi-tet, inkludert 1500 og 4000 eps viskositetskvaliteter av "Methocel" A og "Metalose" SM, såvel som høyviskositetskvali-teter av hydroxypropylmethylcellulose, inkludert 4000 eps viskositetskvaliteter av "Methocel" E og "Metalose" 60SH, 4000 eps viskositetskvaliteter av "Methocel" F og "Metalose" 65SH, 5000, 12 000, 20 000 og 75 000 eps viskositetskvaliteter av "Methocel" J og 4000, 15 000 og 100 000 eps viskositetskvaliteter av "Methocel" K og 4000, 15 000 og 39 000 eps viskositetskvaliteter av "Metalose" 90SH. "Methocel" K4M (2208) foretrekkes .
Mengden av ikke-ionisk celluloseether i Blanding (A) i det farmasøytiske preparat kan variere fra 18 til 50 vekt% av Blanding (A). Preparater der den ikke-ioniske celluloseether utgjør fra 24 til 36 % foretrekkes.
De farmasøytisk godtagbare, anioniske, overflateaktive midler som er effektive omfatter alkalimetallsulfater av lineære og forgrenede alkoholer, ethoxylerte alkoholer, ethoxylerte alkylfenoler, ethoxylerte syrer, ethoxylerte amider, oljer, fettestere, osv.,alkalimetallsalter av sul-fonater av nafthalen, alkylnafthalener, nafthalenkondensater, alkyl-substituerte benzener, difenyIderivater, a-olefiner, petroleum, oljer, fettsyrer, osv., såvel som alkalimetallsal-tene av dialkylsulfosuccinater.
Representative, anioniske, overflateaktive midler
omfatter natrium eller kaliumdodecylsulfat, natriumoctadecyl-sulfat, natriumsulfatert ricinusolje, natriumdodecylbenzensul-fonat, lineært natriumalkylsulfonat, natriumsulfonert mineral-
olje, natrlumpetroleumsulfonat, natriumsalt av nafthalensulfonsyre-formaldehydkondensat, dioktylnatriumsulfosuccinat og lignende. Natriumdodecylsulfat foretrekkes.
Mengden av anionisk, overflateaktivt middel i Blanding (A) i det farmasøytiske preparat kan variere fra 2 til 20 vekt% av Blanding (A) i preparatet. Preparater der det anioniske, overflateaktive middel utgjør fra 5 til 15%, foretrekkes.
De farmasøytisk godtagbare, ikke-ioniske, overflateaktive midler som er effektive omfatter farmasøytisk godtagbare, ikke-ioniske, overflateaktive midler som er kjent innen den farmasøytiske vitenskap, som f.eks. "Polysorbat" 80 (også kjent som "Tween" 80), og forskjellige poloxamerer eller pluronics, eller blandinder derav. Det foretrukne, ikke-ioniske, overflateaktive middel i det farmasøytiske preparat er "Polysorbat" 80.
Mengden av det ikke-ioniske, overflateaktive middel i Blanding (B) i det farmasøytiske preparat kan variere fra 1 til 10-vekt% av Blanding (B). Preparater der det ikke-ioniske, overflateaktive middel utgjør fra 2 til 6 %, foretrekkes.
Mengden av calsiumcarbonat i Blanding (B) i det far-masøytiske preparat kan variere fra 0,5 til 25 vekt% av Blanding (B). Preparater der calsiumcarbonatet utgjør fra 5 til 20 % foretrekkes, idet preparater der calsiumcarbonatet utgjør ca. 15 %, er mest foretrukket.
Blanding (A) og Blanding (B) i de farmasøytiske preparater inneholder også ett eller flere andre, farmasøytisk godtagbare hjelpemidler. Disse hjelpemidlene er terapeutisk inerte ingredienser, som er velkjente og verdsatte på fagområdet. Slike hjelpemidler omfatter for eksempel konvensjonelle bærere (som f.eks. lactose, maisstivelse eller derivater derav, talkum, stearinsyre eller salter derav, methylcellulose eller derivater derav inkludert hydroxypropylmethylcellulose og lignende), konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, des-integreringsmidler, søtningsmidler, farvestoffer, smaksstof-fer, antioxydanter, buffere og lignende. Valg av en spesiell ingrediens eller av spesielle ingredienser og de mengder som anvendes, kan lett bestemmes av fagmannen ved henvisning til standard prosedyrer og praksis.
Foretrukne preparater er de hvor pregelatinert maisstivelse (stivelse 1500), mikrokrystallinsk cellulose ("Avicel"), natriumglycolatstivelse ("Explotab") og magnesiumstearat er tilstede som andre farmasøytisk godtagbare hjelpemidler i Blanding (B).
Foretrukne mengder av de ovenstående hjelpemidler er henholdsvis fra 25 til 45, 20 til 40, 1 til 10 og 0,1 til 1 vekt% av Blanding (B), idet henholdsvis fra 35, 30, 5 og 0,55% er mest foretrukket.
Foretrukne preparater er de der kolloidalt silicium-dioxyd og sinkstearat er tilstede som andre, farmasøytisk godtagbare hjelpemidler i Blanding (A). Foretrukne mengder av de ovenstående hjelpemidler er henholdsvis fra 0,1 til 5 og fra 0,5 til 10 vekt% av Blanding (A), idet henholdsvis ca. 0,5 og 1,5 % er mest foretrukket.
Ingrediensene i det farmasøytiske preparat bringes sammen i form av en f lerkompres jons tablett for oral administrasjon ifølge standard praksis og fremgangsmåter som er vel kjent på det farmasøytiske fagområde ved bruk av konvensjonelle sammenblandings- og fremstillingsteknikker.
Flerkompresjonstablettene er en kompresjonstablett som fremstilles ved hjelp av to eller flere kompresjonssykler. Hver kompresjonssykel anvender, alternativt, granulater fremstilt av enten Blanding (A) eller Blanding (B). Dette resul-terer i en flerkompresjonstablett som har minst to adskilte soner som defineres ved nærværet av enten Blanding (A) eller Blanding (B) i sonen. Flerkompresjonstablettene har minst to adskilte soner, én definert ved nærværet av Blanding (A) og én definert ved nærværet av Blanding (B). En flerkompresjonstablett kan foreligge som en sjiktet tablett, som en kompre-sjons-belagt tablett eller som en innleggstablett.
En sjiktet tablett er en tablett som er dannet av to eller flere distinkte sjikt eller adskilte soner av granulater som er presset sammen med de enkelte sjikt liggende over hver-andre. Sjiktede tabletter har utseendet som en sandwich på grunn av at kantene av hvert sjikt eller hver sone er eksponert. Slike konvensjonelle, sjiktede tabletter fremstilles generelt ved å komprimere et granulat på et på forhånd komprimert granulat. Operasjonen kan gjentas for å fremstille fler-sjikttabletter med mer enn to sjikt. En sjiktet tablett har minst to sjikt eller adskilte soner, av hvilke den ene er fremstilt av Blanding (A) og den indre er fremstilt fra Blanding (B).
En kompresjonsbelagt tablett er en tablett som er dannet av en indre kjerne og ett eller flere ytterbelegg, hvor den indre kjerne er fullstendig omgitt av ytterbelegget eller ytterbeleggene. Disse tabletter har minst to adskilte soner av granulater som er presset sammen, dvs. en indre kjernesone og en ytre beleggsone. Slike tabletter, også referert til som pressbelagte eller tørrbelagte tabletter, fremstilles ved å mate en på forhånd komprimert indre kjerne i en spesiell tab-letteringsmaskin og komprimere ett eller flere andre granulat-belegg rundt den forhåndsdannede indre kjerne. En kompresjonsbelagt tablett har en indre kjerne eller indre kjernesone fremstilt av Blanding (A) og minst ett pressbelegg eller en pressbeleggsone fremstilt av Blanding (B).
En variasjon av den kompresjonsbelagte tablett er innleggstabletten, også referert til som punkt-, eller øyeta-bletten. Istedenfor en indre kjernesone som er fullstendig omgitt av et ytterbelegg, er den ene overflate av den sone som tilsvarer den indre kjerne, eksponert. Disse tabletter har minst to adskilte soner av granulat som er presset sammen, dvs. en innleggssone og en basissone. Fremstillingen av inn-leggstablettene er lik fremstillingen av kompresjonsbelagte tabletter bortsett fra at et overflatebelegg er eliminert. En innleggstablett har minst to adskilte soner, av hvilke den ene er fremstilt av Blanding (A) og den andre av Blanding (B).
I en foretrukken utførelsesform foreligger flerkom-presjonstabletter i form av en kompresjonsbelagt tablett. Kom-pres jonsbelagte tabletter kan generelt fremstilles ved hjelp av en tretrinnsfremgangsmåte omfattende fremstilling av det indre kjerne- og det ytre belegg-granulat av henholdsvis Blanding (A) og Blanding (B), komprimering av det indre kjernegra-nulat for å tilveiebringe den indre kjernetablett, og deretter komprimere et ytterbelegg-granulat rundt den indre kjernetablett slik at det tilveiebringes to adskilte soner med den indre kjernesone definert av Blanding (A) og den ytre beleggsone definert av Blanding (B).
Det skal naturligvis forstås at de flerkompresjons-tabletter som fremstilles, kan filmbelegges ved bruk av standard ingredienser og -fremgangsmåter vanlig brukt og vel kjent innen farmasøytisk teknikk.
I en foretrukken utførelsesform sammensettes og fremstilles tabletter ved bruk av den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1.
Eksempel Fremstilling av tabletter inneholdende
ot-[ 4- ( 1, 1- dimethylethyl) fenyl- 4- ( hydroxydi f enylmethyl) -1-piperidinbutanol og pseudoefedrinhydroklorid
Trinn A: Blanding ( A)
Kombiner 110 g pseudoefedrinhydroklorid (malt om nødvendig), 108 g hydroxypropylmethylcellulose (2208), 15 g natriumdodecylsulfat (natriumlaurylsulfat), 1,5 g silicium-dioxyd og bland grundig ved bruk av en blander av høyintensi-tetstype som for eksempel Collette Gral. Før 1,5 g sinkstearat gjennom en 30 maskers sikt, tilsett til den ovenstående blanding og fortsett blandingen.
Form kompakterte tabletter (kuler) ved bruk av en
tablettpresse. Mal kulene og skill granulatet i grove og fine granuler ved bruk av en sikteanordning. Den fine pulverblanding kan komprimeres først for å lette kuledannelsen. Dann kuler om igjen, mal og sikt de grove granuler om nødvendig, for å oppnå et passende granulat.
Før 3,0 g sinkstearat gjennom en 30 maskers sikt, tilsett dette til de fine granulene ovenfor, bland i en blander som for eksempel en V-blander.
Trinn B: Blanding ( B)
Kombiner 60 g ot-[ 4-(1,1-dimethylethyl) fenyl-4-(hydr-oxydifenylmethyl)-1-piperidinbutanol og 85,7 g mikrokrystallinsk cellulose, 125 g pregelatinert maisstivelse og 87,5 g calsiumcarbonat og bland grundig. Fremstill en granulerings-løsning ved å oppløse 17,5 g "Polysorbat" 80 i ca. 177,3 g renset vann og tilsett dette til den ovenstående blanding. Bland inntil det fremstilles vel formede granuler. Våtsikt granulatet om nødvendig.
Tørk granulatet til et fuktighetsnivå på ikke mer enn 3 % (0'Haus fuktighetsmålingsanordning). Sikt det tørkede granulat til grove og fine granuler og mal de grove granulene ved bruk av et størrelsesreduksjonsutstyr som for eksempel en Fitzmill. Kombiner de malte, grove granuler og de fine granuler og bland i en blander. Til dette granulat tilsettes
191,3 g av en blanding av 10 g pseudoefedrinhydroklorid, 87,5 g mikrokrystallinsk cellulose, 62,5 g pregelatinert maisstivelse og 31,3 g natriumglycolatstivelse" og bland grundig. Tilsett 3,0 g magnesiumstearat (siktet) og fortsett blandingen inntil det er oppnådd en passende blanding.
Trinn C: Tablettkompresjon
a. Pressbelegg- tablett; Mat det indre kjerne-granulat [Blanding (A)] i en tablettpresse og dann den indre kjernetablett med en gjennomsnittlig vekt på 290 - 310 mg, en hårdhet på 1 - 7 kp (Schleuninger), og en tykkelse på 4,5 - 5,5 mm.
Mat den indre kjernetablett i en tablettpresse fylt med ytterbelegg-granulatet [Blanding (B)] og komprimer ytterbelegget rundt den indre kjernetablett for å tilveiebringe den ferdige, kompresjonsbelagte tablett. Ca. 1000 tabletter fremstilles med en gjennomsnittlig vekt på 835 - 905 mg, en hårdhet på 5 - 15 kp (Schleuninger) og sprøhet på NMT 1 %.
b. Sjiktet tablett; Mat granulatene fremstilt fra Blanding (A) og Blanding (B) til en tablettpresse som er egnet for fremstilling av konvensjonelle flersjiktstabletter. Fremstill en sjiktet tablett med et sjikt fremstilt av Blanding (A) og et annet sjikt fremstilt fra Blanding (B). Det sjikt som er fremstilt fra Blanding (A), fremstilles med en gjennomsnittlig vekt på 290 - 310 mg. Omtrent 1000 tabletter fremstilles med en gjennomsnittsvekt på 835 - 905 mg.

Claims (4)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat i form av en flerdelt presset tablett, karakterisert ved at a) en formulering (A) fremstilles ved å blande et bærerbasismateriale og 100-120 mg av et sympatomimetisk legemiddel eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvorved bærerbasismaterialet er en blanding som inneholder (i) én eller flere farmasøytisk akseptable, vannløselige, ikke-ioniske celluloseethere i en mengde av 18-50 % av formuleringen (A)s vekt, (ii) ett eller flere farmasøytisk akseptable, anioniske, overflateaktive midler i en mengde av 2-20 % av formuleringen (A)s vekt, og (iii) ett eller flere farmasøytisk akseptable fyllstoffer, b) en formulering (B) fremstilles ved å blande et andre bærerbasismateriale og 20-70 mg piperidinoalkanol eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvorved det andre bærerbasismateriale er en blanding som inneholder (i) calsiumcarbonat i en mengde på 0,5-25 % av formuleringen (B)s vekt, (ii) ett eller flere farmasøytisk akseptable, ikke-ioniske, overflateaktive midler i en mengde av 1-10 % av formuleringen (B)s vekt, og (iii) ett eller flere farmasøytisk akseptable fyllstoffer, hvorved formuleringen (B) eventuelt også inneholder 0-20 mg av et sympatomimetisk legemiddel eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og c) formuleringen (A) og formuleringen (B) presses mangedobbelt, hvorved det erholdes en tablett med én eller flere av formuleringen (A)s fremstilte separate deler, og én eller flere av formuleringen (B)s fremstilte separate deler, forutsatt at når dette farmasøytiske preparat har form av en gjennom pressing belagt tablett, og inneholder en indre kjernedel og en ytre belegningsdel, er den indre kjernedel fremstilt av formulering (A) og den ytre belegningsdel av formulering (B).
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som sympatomimetisk legemiddel anvendes pseudoefedrin.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den anvendte piperidinoalkanol er a-[(1,1-dimethylethyl)fenyl]-4-(hydroxydifenyl-methyl )-1-piperidinobutanol.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som sympatomimetiske legemiddel anvendes pseudoefedrin og som piperidinoalkanol anvendes a-[(1,1-dimethylethyl)fenyl]-4-(hydroxydi-fenylmethyl)-1-piperidinobutanol.
NO884443A 1987-10-07 1988-10-06 Fremgangsmåte for fremstilling av en tablett med sympatomimetikum og piperidinoalkanol i adskilte soner NO176746C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10593987A 1987-10-07 1987-10-07
US21130888A 1988-06-24 1988-06-24

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO884443D0 NO884443D0 (no) 1988-10-06
NO884443L NO884443L (no) 1989-04-10
NO176746B true NO176746B (no) 1995-02-13
NO176746C NO176746C (no) 1995-05-24

Family

ID=26803117

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO884443A NO176746C (no) 1987-10-07 1988-10-06 Fremgangsmåte for fremstilling av en tablett med sympatomimetikum og piperidinoalkanol i adskilte soner

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0311067B1 (no)
JP (1) JP2722219B2 (no)
KR (1) KR960007748B1 (no)
CN (1) CN1053570C (no)
AU (1) AU608069B2 (no)
CA (1) CA1314485C (no)
DE (1) DE3874072T2 (no)
DK (1) DK168270B1 (no)
ES (1) ES2046270T3 (no)
FI (1) FI89241C (no)
GR (1) GR3005542T3 (no)
HU (1) HU200916B (no)
IE (1) IE61130B1 (no)
IL (1) IL87943A (no)
NO (1) NO176746C (no)
NZ (1) NZ226482A (no)
PH (1) PH26155A (no)
PT (1) PT88682B (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5314697A (en) * 1992-10-23 1994-05-24 Schering Corporation Stable extended release oral dosage composition comprising loratadine and pseudoephedrine
DE69405752T2 (de) * 1993-06-14 1998-02-05 Janssen Pharmaceutica Nv Filmbeschichtete tablette von astemizol und pseudoephedrin mit verlängerter freigabe
EP0812195B1 (en) * 1995-02-28 2002-10-30 Aventis Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol compounds
US5985843A (en) * 1995-04-03 1999-11-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Pharmaceutical composition containing sucralfate
EP0811374A1 (en) * 1996-05-29 1997-12-10 Pfizer Inc. Combination dosage form comprising cetirizine and pseudoephedrine
KR100514264B1 (ko) * 1997-08-26 2005-09-15 아벤티스 파마슈티칼스 인크. 피페리디노알칸올-충혈완화제 조합용 제약 조성물
US6194431B1 (en) 1998-04-14 2001-02-27 Paul D. Rubin Methods and compositions using terfenadine metabolites in combination with leukotriene inhibitors
US6232351B1 (en) * 1998-05-22 2001-05-15 Amway Corporation Co-processed botanical plant composition
US6267986B1 (en) * 1999-09-24 2001-07-31 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of a controlled drug delivery system containing pseudoephedrine and a long acting antihistamine
US20020094345A1 (en) 2000-10-06 2002-07-18 Sara Abelaira Pharmaceutical compositions containing epinastine and pseudoephedrine
CN101631569B (zh) * 2007-03-12 2012-11-14 尼克塔治疗公司 低聚物-抗组胺剂偶联物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3558768A (en) * 1969-12-19 1971-01-26 Sterling Drug Inc Sustained release pharmaceutical compositions
US3878217A (en) 1972-01-28 1975-04-15 Richardson Merrell Inc Alpha-aryl-4-substituted piperidinoalkanol derivatives
US4254129A (en) 1979-04-10 1981-03-03 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US4285957A (en) 1979-04-10 1981-08-25 Richardson-Merrell Inc. 1-Piperidine-alkanol derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and method of use thereof
JPS5788117A (en) * 1980-11-21 1982-06-01 Smithkline Corp Gelatin capsule containing triamterene
JPS5877810A (ja) * 1981-11-01 1983-05-11 Taiho Yakuhin Kogyo Kk ポリグリセロ−ル不飽和脂肪酸エステルを含む経口薬剤組成物
IT1198386B (it) * 1982-07-06 1988-12-21 Lepetit Spa Un prodotto a rilascio protratto contenente il suloctidile
ZA838033B (en) * 1982-11-01 1984-06-27 Merrell Dow Pharma Sustained release solid dosage forms having non-uniform distribution of active ingredient
IL70071A (en) * 1982-11-01 1987-12-31 Merrell Dow Pharma Multilayered sustained release pharmaceutical tablets having non-uniform distribution of active ingredient
ZA845180B (en) * 1983-07-07 1986-02-26 American Home Prod Pharmaceutical composition containing a liquid lubricant

Also Published As

Publication number Publication date
JP2722219B2 (ja) 1998-03-04
JPH01128925A (ja) 1989-05-22
EP0311067B1 (en) 1992-08-26
DE3874072T2 (de) 1993-04-08
DE3874072D1 (de) 1992-10-01
KR890006236A (ko) 1989-06-12
PT88682B (pt) 1992-12-31
ES2046270T3 (es) 1994-02-01
AU608069B2 (en) 1991-03-21
DK168270B1 (da) 1994-03-07
CA1314485C (en) 1993-03-16
IL87943A (en) 1992-02-16
NO884443L (no) 1989-04-10
EP0311067A1 (en) 1989-04-12
FI884545A0 (fi) 1988-10-03
NO176746C (no) 1995-05-24
GR3005542T3 (no) 1993-06-07
CN1053570C (zh) 2000-06-21
NO884443D0 (no) 1988-10-06
FI89241B (fi) 1993-05-31
AU2345988A (en) 1989-04-20
IE61130B1 (en) 1994-10-05
PT88682A (pt) 1988-11-01
FI89241C (fi) 1993-09-10
HUT48816A (en) 1989-07-28
DK559088D0 (da) 1988-10-06
IL87943A0 (en) 1989-03-31
HU200916B (en) 1990-09-28
IE883033L (en) 1989-04-07
DK559088A (da) 1989-04-08
NZ226482A (en) 1990-09-26
CN1032738A (zh) 1989-05-10
FI884545A (fi) 1989-04-08
PH26155A (en) 1992-03-18
KR960007748B1 (ko) 1996-06-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4996061A (en) Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol-decongestant combination
US4999226A (en) Pharmaceutical compositions for piperidinoalkanol-ibuprofen combination
EP1218889B1 (en) Controlled release compositions comprising nimesulide
DE69814086T2 (de) Arzneimittel für die kombination piperidinoalkanol-dekongestivum
US8591955B2 (en) Orally rapidly disintegrating tablet that contains two or more types of particles
NO176746B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av en tablett med sympatomimetikum og piperidinoalkanol i adskilte soner
KR20020005735A (ko) 아세틸살리실산 및 클로피도그렐 황산수소염을 포함하는단위 형태의 제약 조성물
CA2451519C (en) Tablet comprising cetirizine and pseudoephedrine
US20080038344A1 (en) Solid Pharmaceutical Preparation
US20110086092A1 (en) Pharmacuetical tablets containing a plurality of active ingredients
EP1490034B1 (en) Novel pharmaceutical compositions for antihistaminic-decongestant combination and method of making such compositions
KR102233986B1 (ko) 라푸티딘 및 이르소글라딘을 함유하는 고형 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
EP2269586A1 (en) Pharmaceutical composition comprising desloratadine
EA007288B1 (ru) Новые фармацевтические комбинации, содержащие эпинастин и псевдоэфедрин
JP2005519053A (ja) 放出が改良された薬剤
KR20210074428A (ko) 암로디핀, 로자탄 및 클로르탈리돈을 포함하는 약제학적 복합제제
KR20200104265A (ko) 티아넵틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구투여용 서방성 정제
DE202023103088U1 (de) Pharmazeutische Zusammensetzung einer schwimmenden zweischichtigen Tablette aus Atorvastatin Calcium und Nikotinsäure

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired