PT88682B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo uma associacao de um agente descongestionante e derivados de piperidinoalcanol - Google Patents

Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo uma associacao de um agente descongestionante e derivados de piperidinoalcanol Download PDF

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Description

MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC.
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO UMA ASSOCIAÇÃO DE UM AGENTE DESCONGESTIONANTE E DERIVADOS DE PIPE R ID I NOALC A NOL'' >
O presente pedido de patente de invenção é uma continuação em oarte do pedido de patente de invenção Série NS 105.939, deposi tado em 7 de Outubro de 1987.
Nas patentes de invenção norte-americanas n2s 3.878.217, 4.254.129 e 4.285.957 estão descritos diversos derivados de piperi dinoalcanol como compostos utilizáveis como anti-histamínicos, agen tes antialérgicos e broncodilatadores. Incluído no âmbito desta de£ finição genérica dos piperidinoalcanóis encontra-se d-/~4-( 1, l-dime_ tiletil)-fenil J7-4-(hiâroxid.ifenilmetil)-1-piperidinobutanol que es tá comercializado sob a forma de uma composição farmacêutica com for mas de dosagem unitárias sólidas para o tratamento de doentes com sintomas de rinite alérgica sazonal. Estes anti-histamínicos são, de um modo geral, eficazes guando administrados por via oral sob a forma de dose unitária duas vezes ao dia em que a dose unitária proporciona uma libertação imediata do composto activo. Por exemplo, a do-2 se recomendada para $-/74-(1,1-dimetiletil)-fenil_7-4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinobutanol nos seres humanos é de 60 mg duas vezes ao dia.
Diversos fármacos simpatomiméticos tais como a pseudoefedrina, fenilefrina e fenilpropanolamina são conhecidos pelos espe cialistas na matéria como agentes terapêuticos eficazes para o alí. vio da congestão nasal e são usualmente administrados juntamente com agentes anti-histamínicos para alívio da congestão nasal associada com a rinite alérgica. Estes fármacos simpatomiméticos são geralmente eficazes quando aplicados em formas de dosagem unitária por via oral numa posologia de quatro vezes por dia, de modo que a forma de dosagem unitária proporciona uma libertação imediata do medicamento activo. Por exemplo, a dose recomendada para o cloridra. to de pseudoefedrina para adultos é de 60 mg cada 6 horas (q,i.d.). Além disso,as formas de dosagem unitária que contêm fármacos simpatomiméticos podem ser formuladas para proporcionar libertação pro longada do medicamento activo, de tal maneira que permita uma dose diária eficaz administrada com menor frequência. Por exemplo, a dose recomendada para o cloridrato de pseudoefedrina, numa composição de libertação prolongada, pode ser 120 mg b.i.d.
Deste modo, a presente invenção proporciona composições far macêuticas sob a forma de comprimidos de compressão múltipla incorporando uma zona separada constituída por uma composição que propor ciona libertação prolongada de uma quantidade de um agente descon—
-3 — gestionante eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um fármaco simpatomimético e uma zona separada constituída por uma composição diferente que proporciona de imediato a libertação de uma quantida de de um agente anti-histamínico eficaz do ponto de vista terapêutico de um piperidinalcanol e, eventualmente, uma quantidade de um agente descongestionante eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um fármaco simpatomimético.
Mais especificamente, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica sob a forma de um comprimido de compressão múltipla gue compreende:
(a) uma formulação de uma zona distinta (A) que incorcora material adjuvante associado com uma quantidade de um agen te descongestionante eficaz sob o ponto de vista terapêuti co de um fármaco simpatomimético ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, sendo este material adju vante uma mistura de (i) um ou mais éteres de celulose não iónicos solúveis na água aceitáveis em farmácia em uma quan tidade compreendida entre cerca de 18% e cerca de 50% em pe so da formulação (A), (ii) um ou mais agentes tensioactivos aniónicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico em uma quantidade compreendida entre cerca de 2% e cerca de 20? em peso da formulação (A), e (iii) um ou mais de outros excj cientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, e ζ
il
-y íi
-4(b) uma zona separada constituída por uma formulação (B) que consiste num segundo veículo associado com uma quantidade do agente anti-histamínico eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um piperidinoalcanol ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, sendo este segundo veículo uma mistura de (i) carbonato de cálcio em uma quantidade compreendida entre cerca de 0,5% até cerca de 25% em neso da forrau lação (B), (ii) um ou mais agentes tensioactivos não iónicos aceitáveis em farmácia em uma quantidade compreendida entre cerca de 1% e cerca de 10% em peso da formulação (Β), e (iii um ou mais outros excipientes aceitáveis sob o ponto de vist farmacêutico, de modo que a formulação (B) eventualmente tam bém contém uma quantidade de um agente descongestionante efi caz sob o ponto de vista terapêutico de um fármaco simpatomi mético ou de um seu sal aceitável em farmácia;
com a condição de que, quando a referida composição farmacêutica est sob a forma de um comprimido revestido por compressão, o núcleo inte no é constituído pela formulação (A) e a zona de revestimento mais e terna é constituída pela formulação (B).
Tal como aqui se utiliza, a designação fármaco simpatomimético refere-se a agentes simpatomiméticos que são eficazes sob o po to de vista terapêutico, para proporcionar alívio da congestão nasal num doente que sofre deste sintoma, incluindo mas não limitado a pse doefedrina, fenilefrina e fenilpropanilamina. Como é bem conhecido e +5 — avaliado pelos especialistas na matéria, os fármacos simpatomiméticos podem ser utilizados de acordo com a presente invenção sob a forma de aminas livres ou sob a forma dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
A designação sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêu tico abrange quer os sais de adição de ácidos orgânicos, quer os sais de adição de ácidos inorgânicos, por exemplo, os sais preparados a partir de ácido tais como o ácido clorídrico, ácido fluorídrx co, ácido sulfúrico, ácido sulfônico, ácido tartárico, ácido fumári. co, ácido bromídrico, ácido glicólico, ácido cítrico, ácido maleico ácido fosfórico, ácido succínico, ácido acético, ácido nítrico, áci. do benzóico, ácido ascórbico, ácido p-tolueno*sulfónico, ácido benzeno-sulfónico, ácido naftaleno-sulfónico, ácido propiónico e similares. Os sais de adição de ácido preferidos são aqueles que são preoarados a partir de ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido tartárico. Qualquer dos ácido referidos antes são preparados por mé todos convencionais bem conhecidos na técnica.
A quantidade descongestionante eficaz sob o ponto de vista terapêutico dum fármaco simpatomimético é uma quantidade produz uma resposta terapêutica descongestionante desejável, após administração oral e pode ser facilmente determinada por um especialista na matéria, mediante a utilização de técnicas convencionais ou mediante observação dos resultados obtidos em circunstâncias análogas. Na determinação da quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico são considerados um diverso número de factores, incluindo mas não
-6limitados a: composto particular administrado; caracteristicas de biodisponibilidade da composição farmacêutica administrada; posologia escolhida; e outras circunstâncias importantes.
A quantidade descongestionante eficaz sob o ponto de vista terapêutico dum fármaco simpatomimético variará de cerca de 1 mg a cerca de 200 mg. As quantidades preferidas variarão de cerca de 5 mg até cerca de 150 mg.
Entende-se gue uma quantidade descongestionante eficaz sob o ponto de vista terapêutico de ura fármaco simpatomimético está presente na formulação (A) e eventualmente na formulação (B) da composição farmacêutica da presente invenção. 0 material adjuvante da formulação (A) proporciona uma libertação prolongada e controla da, do medicamento activo, enquanto o veículo da formulação (B) proporciona uma libertação imediata do medicamento(s) activo. Tal como agui se utiliza, a designação libertação prolongada refere-se a uma propriedade da composição farmacêutica caracterizada pelo facto de a absorção e biodisponibilidade do medicamento activo ser mantida segundo um esquema de libertação no tempo, de tal modo que as quantidades descongestionantes eficazes sob o ponto de vista terapêutico do fármaco simpatomimético estão disponíveis durante um extenso intervalo de tempo. A designação libertação imediata refe re-se uma oropriedade da composição farmacêutica em que a dose total do medicamento activo se torna disponível sem um atraso substan ciai,
-7Quando quantidades descongestionantes eficazes sob o ponto de vista terapêutico dum fármaco simpatomimético estão presentes quer na formulação (A), quer na formulação (B) da forma de dosagem unitária da presente invenção, é preferível que a dose total do fár maco simpatomimético esteja presente na composição (A) entre cerca de 50% e cerca de 95% da dose total. E mais preferível que a quantidade esteja compreendida entre cerca de 80% a cerca de 95% da dose total na referida composição (A),
Num aspecto particularmente preferido da presente invenção, relativamente ao fármaco simpatomimético, a formulação (A) incorpora cerca de 110 mg de cloridrato de pseudoefedrina e cerca de 10 mg de cloridrato de pseudoefedrina na. formulação (B).
Evidentemente que se compreende que na presente invenção o fármaco simpatomimético que faz parte da formulação (A) pode ser diferente do da formulação (B). Contudo, é preferível que o fármaco simpatomimético da formulação (A) e da formulação (B) seja o mesmo.
Derivados de piperidinoalcanol que são utilizáveis como agei tes anti-histamínicos estão descritos nas patentes de invenção norte -americanas nSs 3.878.217, 4.254.129 e 4,285.957, patentes de invenção estas que aqui se incorporam como referência. Para os fins da presente invenção, o piperidinoalcanol preferido é ot-/74-(l,l-dime — tiletil)fenil_7-4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinobutanol. Estes piperidinoalcanóis podem ser utilizados de acordo com a presente in venção sob a forma de composto livre ou sob a forma de um seu sal aceitável sob o ponto âe vista farmacêutico, tal como se descreve nas patentes de invenção referidas antes.
Uma quantidade anti-histamínica eficaz sob o ponto de vijs ta farmacêutico de um piperidinoalcanol é uma quantidade que produz a resposta terapêutica anti-histamínica desejada após administração oral e que pode ser facilmente determinada por um especialista na matéria, como se descreveu antes para os fármacos simpatomxmético,
A quantidade variará entre cerca de 0,1 e cerca 140 mg, A quantidade de anti-histamínico eficaz sob o ponto de vista terapêutico preferida deverá variar entre cerca de 20 mg e cerca de 70 mg, sendo de pre ferência igual a cerca de 60 mg.
Entende-se que está presente uma quantidade de anti-histaminico eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um piperidinoalcanol na formulação (B) da composição farmacêutica da presente invenção. Esta formulação (B) proporciona imediata libertação do medicamento activo.
>
Num aspecto particularmente preferido da presente invenção relativamente ao piperidinoalcanol, está presente na composição (B) cerca de 60 mg de a-Z~4-(l, 1-dimetiletil) -f enil_j7-4-(ftidroxidif enil^ metil)-1-piperidinobutanol.
Os ésteres de celulose não iónicos solúveis na água aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico que são eficazes na presente invenção, incluem mas não se limitam a metilcelulose de graus de viscosidade elevados comercializados que incluem Metocel A e Metalose SM com graus de viscosidade entre 1 500 e 4 000, assim como grau
-9de viscosidade elevada de hidroxipropilmetilcelulose, incluindo gra; de viscosidade de 4 000 cps de Metocel E e Metalose 60SH, graus de viscosidade de 4 000 cps de Metocel F e Metalose 65SH, 5 000, 12 00C 20 000. e 75 OCO cps de Metocel J e graus de viscosidade 4 000, 15 OC e 100 000 cps de Metocel K e graus de viscosidade de 4 000, 15 000 e 39 000 cps de Metalose 90SK. Ê preferido Metocel K4M (2208),
A quantidade de éter de celulose não iónico na composição (J da composição farmacêutica da presente invenção pode variar desde ce ca de 18% a cerca de 50% em peso da formulação (A). As composições e gue a cuantidade de éter de celulose não iónico está compreendida ei tre cerca de 24% e cerca de 36% são preferidas.
Os agentes tensioactivos aniónicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico que são eficazes na presente invenção incluem os sulfatos de metais alcalinos de álcoois de cadeia linear ou ramific? da, álcoois etoxilados, alquilfenóis etoxilados, ácidos etoxilados, amidas etoxiladas, óleos, éteres gordos, etc., sais de metais alcalà nos de sulfonatos de naftaleno, de alquilnaftalenos, condensados de naftaleno, alcuilbenzenos substituídos, derivados difenílicos, oí-ole finas, petróleo, óleos, ácidos gordos, etc., assim como sais de metais alcalinos ou dialquil sulfusuccinatos.
Agentes tensioactivos aniónicos representativos incluem o dodecilsulfato de potássio ou dodecilsulfato de sódio, octadecilsulfato de sódio, óleo de castor sulfatado sódico, dodecilbenzeno-sulfc ff / v nato de sódio, sulfonato de sódio alquilado com grupos alquilo dé‘cadeia linear, óleo mineral sulfonatado sódico, petróleo sulfonado sódi co, sal sódico de ácido naftaleno-sulfónico condensado com formaldeído, dioctilsulfosuccinato de sódio e outros. Prefere-se o dodecilsulfato de sódio.
A quantidade de agente tensioactivo aniónico da formulação (A) da composição farmacêutica da presente invenção pode variar entre cerca de 2% até cerca de 20% em peso da formulação (A) relativamente à composição total. As composições em que a quantidade de o agente aniónico está compreendida entre cerca de 5% e cerca de 15% são as preferidas.
Os agentes não iónicos aceitáveis sob o ponto de vista far macêutico que sao eficazes na presente invenção abrangem os agentes tensioactivos não iónicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico conhecidos na técnica farmacêutica tais como, por exemolo, Polisorbato 80 (também conhecido por Tween 80) e diversos poloxâmeros ou plurónicos ou as suas misturas. 0 agente tensioactivo não iónico preferido para composições farmacêuticas da presente invenção é o Polisorbato 80.
A quantidade de agente tensioactivo não iónico na formulaçãc (B) da composição farmacêutica da presente invenção pode variar desde cerca de 1% até 10% em peso da formulação (B). Composições em que os agentes tensioactivos se incorporam entre cerca de 2% e cerca de 6% são as oreferidas.
A quantidade de carbonato de cálcio presente na formulação (B) da composição farmacêutica da presente invenção pode variar des. de cerca de 0,5% a cerca de 25% em peso da formulação (B) . As composições em que o carbonato de cálcio perfaz uma quantidade de cerca de 5% atá cerca de 20% são preferidas sendo mais preferidas as composições em que o carbonato de cálcio está presente até cerca de 15%.
A formulação (A) e a formulação (B) das composições da nresente invenção também contêm um ou mais outros excipientes aceitáveis em farmácia. Estes excipientes são ingredientes inertes sob o ponto de vista, terapêutico, tais como são conhecidos da técnica. Estes excipientes incluem, por exemplo, veículos convencionais (tais como lactose, amido de milho e seus derivados, talco, ácido esteárico ou os seus sais, metilcelulose ou os seus derivados incluindo hidroxipropilmetilcelulose e similares), agentes de conservação, agentes estabilizantes, agentes desagregantes, agentes edulcorantes, age tes de coloração, agentes apaladantes, agentes antioxidantes, agente tampão e similares. A escolha de um ingrediente particular ou ingredientes e as quantidades utilizadas podem ser facilmente determinadé por um especialista na matéria por referência a procedimentos e orâ1 cas convencionais.
Composições preferidas da presente invenção são aquelas em que estão presentes amido de milho pré-gelatinizado (amido 1500), ce lulose microcristalina (Avicel), Glicolato de amido e sódio (Explote ί
-12e estearato âe magnésio, assim como outros excipientes aceitáveis do oonto de vista farmacêutico estão presentes na fórmulação (B).
Quantidades preferidas dos excipientes referidos antes es tão compreendidas entre cerca de 25% e cerca de 45% de 20% a 40%, de 1% a 10% e de 0,1% a 1% respectivamente, em peso da formulação (B) com cerca de 35%, 30%, 5% e 0,55%, resoectivamente, como quan tidades mais preferidas.
Composições preferidas da presente invenção são aquelas em que estão presentes dióxido de silício coloidal e estearato de zin co, assim como outros excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico estão presentes na formulação (A). Quantidades preferi das dos excipientes referidos antes estão compreendidas entre cerca de 0,1% até cerca de 5% e desde cerca de 0,5% até cerca de 10%, res pectivamente, em peso da formulação (A) com cerca de 0,5% e 1,5%, respectivamente, como quantidades mais preferidas.
Os ingredientes da composição farmacêutica de acordo com a oresente invenção são misturados conjuntamente numa forma de um comprimido de compressão múltipla para, administração oral, de acor do com a prática habitual e processos conhecidos da ciência farmacêutica, utilizando-se formulações e técnicas convencionais.
comprimido de compressão múltipla da presente invenção é um comprimido cujos ciclos de compressão são dois ou mais. Cada ci cio de compressão utiliza, alternativamente, granulações constituí^ das quer pela formulação (A) quer pela formulação (B), Daí resulta
-13 — um comprimido de compressão múltipla que possui pelo menos duas zonas distintas definidas pela presença ou da formulação (a) ou da formulação (B) na respectiva zona. Os comprimidos de comoressão múltipla da presente invenção apresentam pelo menos duas zonas dis. tintas, uma definida pela presença da formulação (A) e uma definida pela presença da formulação (B).
Um comprimido de compressão múltipla da presente invenção pode existir sob a forma de um comprimido em camadas idêntico aos comprimidos revestidos por compressão ou sob a forma de um comprimido embutido. Um comprimido de camadas consiste num comprimido constituído por duas ou mais camadas distintas ou zonas separadas de granulação comprimidas conjuntamente com camadas individuais, ca da uma sobreposta à outra. Os comprimidos em camada têm o aspecto duma sanduiche devido às extremidades de cada camada ou zona ficaren expostas. Tais comprimidos de camadas convencionais são geralmente preoarados por compressão de uma granulação sobre uma outra granula ção oreviamente comprimida, A operação pode ser repetida para produ zir comprimidos de camadas múltiplas de mais de duas camadas. Um comprimido em camadas da presente invenção apresenta pelo menos duas camadas ou zonas separadas, uma constituída pela formulação (a) e outra constituída pela formulação (B).
Um comprimido revestido por compressão consiste num comprimido constituído por um núcleo interior e um ou mais revestimentos mais externos em gue o núcleo interior é completamente circundado /
-14nela camada exterior ou pelas camadas exteriores. Estes comprimidos apresentam pelo menos duas zonas distintas de granulação comprimidas conjuntamente isto é, uma zona nuclear interna e uma zona de revestimento exterior. Estes comprimidos, também referidos como comprimidos revestidos por compressão ou revestidos a seco (press-coat ou dry-coated'*) são preparados por alimentação de uma máquina, de compressão especial com um núcleo interior previamente comprimido e comprimindo uma ou mais outras granulações em torno do núcleo interior pré-formado. Um comprimido de revestimen to por compressão da presente invenção apresenta um núcleo interior ou uma zona nuclear interior composta pela formulação (A) e pelo menos uma zona de revestimento por compressão constituída pela fór mulação (B).
Uma variante do comprimido revestido por compressão é o com primido embutido também referido como um comprimido ponteado dot ou comprimido olho-de-boi. Em vez de uraa zona nuclear interna estar completamente rodeada por um revestimento exterior, apresenta-se ex posta uma superfície da zona correspondente à zona do núcleo interno. Estes comprimidos têm pelo menos duas zonas distintas de granulação comprimidas conjuntamente, isto é, uma zona incrustada numa zona de base. A preparação de comprimidos embutidos é idêntica à preparação de comprimidos revestidos por compressão, excepto no fac1 de a superfície do revestimento ser eliminada. Um comprimido embutido da presente invenção apresenta pelo menos duas zonas distintas
-IB/ uma das quais é constituída pela formulação (A) e a outra é constituída pela formulação (B).
Num aspecto preferido da presente invenção o comprimido de compressão múltipla está sob a forma de um comprimido revestido por compressão. Os comprimidos revestidos por compressão da presente in venção podem ser preparados, de um modo geral, por um processo de três fases oue envolve a preparação do núcleo interno e granulações para revestimento exterior constituídas pela fórmulaçao (A) e fórmu lação (B), respectivamente, compressão da granulação do núcleo interno para proporcionar um comprimido de núcleo interno e subsequen temente compressão da granulação de revestimento exterior em volta do núcleo do comprimido, de modo a proporcionar duas zonas distintas na forma de uma zona nuclear interna definida pela fórmulaçao (A) e uma zona de revestimento exterior definida pela fórmulaçao (B).
Evidentemente aue se entende que os comprimidos de compressa múltipla oroduzidos de acordo com a presente invenção podem ser revestidos por película, utilizando-se ingredientes-padrão e processos correntemente utilizados e bem conhecidos da técnica farmacêutica. Considera-se que os comprimidos revestidos deste modo estão compreendidos no âmbito da presente invenção.
Num aspecto preferido dos comprimidos da presente invenção, estes são formulados e preparados utilizando-se o processo que se descreve no Exemplo 1. Este exemplo não pode ser entendido como limitando o âmbito da. presente invenção em qualquer sentido.
EXEMPLO 1
Preparação de Comprimidos Contendo #-/4-(1,1-dimetiletil) -fenil7-4-(hiâroxidifenilmetil) -1-piperidinobi tanol e cloridrato de pseudoefedrina
Fase A: Formulação (A)
Junte 110 g de cloridrato de pseudoefedrina (moído se necessário), 108 g de hidroxipropilmetilcelulose (2208), 15 g de dodecilsulfato de sódio (laurilsulfato de sódio), 1,5 g de dióxido de silício e misture cuidadosamente utilizando um misturador do tipo de al· velocidade tal como o Collette Gral. Passe 1,5 de estearato de zii co cuidadosamente através de um peneiro de 3G malhas, adicione a mií tura referida antes e continue a misturar.
Obtenha comprimidos compactos (slugs) utilizando uma máauj na de compressão de comprimidos. Triture os slugs e separe a grani lação em grânulos grosseiros e grânulos finos, utilizando um peneire 7 mistura de pó fino pode ser comprimida primeiro para facilitar a formação dos comprimidos compactos. Repita a conversão em slugs',' triture e peneire os grânulos grosseiros se necessário para obter urr granulação adequada.
peneire 3,0 g de estearato âe zinco através de um peneiro de 30 malhas, adicione-lhe os grânulos finos obtidos antes, mistu re num misturador como, por exemplo, um misturador em V.
Fase B: Fórmulação (B)
Junte 6C g de ¢£-/4-(1, 1-dimetiletil)-fenil/^-Chidroxidifenilmetil)-1-piperidinobutanol, 85,7 g de celulose microcristali na, 125 g de amido de milho prégelatinizado e 87,5 g de carbonato de cálcio e misture cuidadosamente. Prepare uma solução de granulação mediante dissolução de 17,5 g de Polissorbato 80 em cerca de 177,3 g de água purificada e adicione à mistura anterior. Misture até à obtenção de grânulos bem formados. Peneire a granulação em húmido se necessário.
Segue a granulação até um grau de humidade não superior a 3/. (avaliado por um dispositivo de 0'Haus). Peneire a granulação seca em grânulos grosseiros e finos, triture os grânulos grosseiros utilizando um equipamento para redução do tamanho das partículas tal como um Fitzmill. Junte os grânulos triturados aos grânulos fi nos e misture num misturador. A esta granulação, adicione 191,3 g de uma mistura de 10 g de cloridrato de pseudoefdrina, 87,5 g de celulose microcristalina, 62,5 g de amido de milho pré-gelatinizado e 31,3 g de glicolato de amido e sódio e misture cuidadosamente. Adicione 3,0 g de estearato de magnésio peneirado e continue a peneirar até obter uma mistura adequada.
>1 ff
-18Fase C: Compressão dos Comprimidos
a. Comprimido revestido por compressão: Alimente uma máquina de com pressão com a granulação do núcleo interior /“Formulação (A)2J comprima oara obter um comprimido que constitui o núcleo interior com um peso médio compreendido entre 290 a 310 mg, uma dureza de 1 a 7 kp (Schleuninger) e uma espessura de 4,5 a 5,5 mm.
Alimente uma máquina de compressão com os comprimidos que constituem o núcleo interior, carregada com a granulação para o revestimento exterior /Formulação (B) J, e comprima a camada exterioi em volta do comprimido nuclear interno para obter o comprimido reves tido por compressão final. Obtêm-se cerca de 1 000 comprimidos com o peso médio de 835 a 905 mg, uma dureza entre 5 e 15 kp (Schleuninger) e uma friabilidade não superior a 1%.
b. Comprimido em Gamadas: Acondicione as granulações preparadas da fórmulação (A) e da fórmulação (B) em uma máquina de compressão adequada para a preparação de comprimidos de camadas múltiplas convencionais. Prepare um comprimido em camadas com uma camada constiti da nela formulação (A) e uma outra camada constituída pela formulação (B). A camada constituída pela formulação (A) apresenta um peso médio de 290 a 310 mg. Obtêm-se 1 000 comprimidos com um peso médio de 835 a 905 mg.

Claims (9)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1, Processo para a preparação de composições farmacêuticas sob a forma de comprimidos de compressão múltipla, caracterizado pelo facto:
    (a) de se preparar uma formulação (a) mediante mistura de um material de veículo base com uma quantidade descongestionante eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um fármaco simpatomimético ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, sendo o veículo constituído por uma mistura de: (i) um ou màis éteres de celulose não iônicos solúveis em água aceitáveis em farmácia em uma quantidade compreendida entre cerca de 18% e cerca de 50% em peso da. formulação (A), (ii) um ou mais agentes tensio activos aniónicos aceitáveis em farmácia em uma quantidade compreendida entre cerca de 2% e cerca de 20% em peso da formulação (A), e (iii) um ou mais outros excipientes acei táveis em farmácia, (b) de se preparar uma formulação (B) mediante mistura de um segundo material de veículo de base associado com uma quantidade anti-histamínica eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um piperidinoalcanol ou de um seu sal aceitável em farmácia, sendo o segundo veículo constituído por
    f) !/ uma mistura de: (i) carbonato de cálcio em uma quantidade compreendida entre cerca de 0,5% e cerca de 25% em peso da formulação (B), (ii) um ou mais agentes tensioactivos não iónicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico em uma quantidade compreendida entre cerca de 1% e cerca de 10% em peso da formulação (B) e (iii) um ou mais excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em gue a formulação (B) também contém eventualmente uma quan tidade descongestionante eficaz sob o ponto de vista tera pêutico de um fármaco simpatomimético ou de um seu sal aceitável em farmácia; e (c) de se comprimir múltiplas vezes as formulações (A) e (B) para proporcionar o comprimido que apresenta uma ou mais zonas distintas constituídas pela formulação (A) e uma ou mais zonas distintas constituídas pela formulação (B), com a condição de a referida composição farmacêutica sob a forma de comprimido revestido por compressão apresen tar uma zona de núcleo interna constituída pela formulação (A) e uma zona de revestimento externa constituída pela formulação (B).
  2. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar como fármaco simpatomimético pseudoefedrina.
    -213. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar como piperidinoalcanol o oC-Z~4-(l,1-dimetiletil) -fenil J7-4-(hidroxi-difenilmetil) -1-piperidinobutanol.
  3. 4. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar como fármaco simpatomimético pseudoefedrina e como piperidinoalcanol ο οί-/*4-(1,1-dimetiletil) -fenil J7-4-(hidroxi-difenilmetil)-1-piperidinobutanol,
  4. 5. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de o núcleo interno conter entre cerca de 100 mg e cerca de 120 mg de eloridrato de pseudoefedrina e de a zona de revestimento externa conter entre cerca de 20 mg e cerca de 70 mg de d-JF4-(1,1-dimetiletil)-fenilJ7-4-Íhidroxi-difenilmetil)-1-piperidinobutanol e cerca de 0 mg a cerca de 20 mg de eloridrato de pseudoefedrina.
  5. 6. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de o material que constitui o veículo da zona do núcleo interno conter entre cerca de 5% e cerca de 15% de dodeci1 sulfato de sódio como agente tensioactivo aniónico.
  6. 7. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de o material que constitui o veículo da zona de revestimento exterior conter entre cerca de 2% e cerca de 6% de polisorbato 80 como agente tensioactivo não iónico e entre cerca de 5% e cerca de 20% de carbonato de cálcio.
    •22;?
  7. 8. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado nelo facto de o material que constitui o veículo da zona de revestimento exterior conter cerca de 15% de carbonato de cálcio,
  8. 9. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de o material que constitui o veículo da zona de revestimento exterior conter entre cerca de 2% e cerca de 6% de polisorbato 80 como agente tensioactivo não iónico e entre cerca de
    5% e cerca de 20% de carbonato de cálcio.
  9. 10. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto de o material que constitui o veículo da zona de revestimen to exterior conter cerca, de 15% de carbonato de cálcio.
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