PT85128B

PT85128B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo, como ingrediente activo, 4-(1-metil-4-piperidilideno)-4h-benzo-{4,5}ciclohepta{1,2-b}tiofeno--10(9h)-ona

Info

Publication number: PT85128B
Application number: PT85128A
Authority: PT
Inventors: Hansruedi Surer; Aldo Riva
Original assignee: Sandoz Sa
Priority date: 1986-06-21
Filing date: 1987-06-19
Publication date: 1990-03-30
Also published as: ATA156187A; US5399360A; GB2191696A; CH672735A5; AU611637B2; HUT47428A; IL82924A0; AU7452587A; FI872733A; IT8748075A0; ES2006170A6; JPH05246849A; SE8702563L; IE871634L; LU86928A1; CH674805A5; AT400521B; DE3719818A1; DE3719818C2; SE8702563D0

Description

A presente invenção refere-se ao processo para a preparação de composições farmacêuticas que, como agente activo, contém 4-(l-metil-4-piperidilideno)-4H-benzo/4,57cic:.o hepta/I,2-b7tiofeno-10(9H)-ona igualmente conhecido por Queto tifeno, e especialmente ao processo para a preparação de com posições farmacêuticas que são de libertação retardada ou de formulações de depósito.

Quetotifeno é descrito na Patente Alemã N2

111 071. Possui propriedades anafilácticas e anti-histamínicas e é útil, por exemplo, para a profilaxia da asma e para 0 tratamento de alergias. 0 Quetotifeno é geralmente administrado duas vezes por dia, tomando os adultos normalmente uma dose unitária de 1 mg.

Muito pouco foi publicado na literatura de patentes e académica sobre formulações de Quetotifeno que proporcionam um satisfatório efeito terapêutico mediante a administração da dosagem unitária uma vez por dia.

Após uma pesquisa exaustiva sobre as propriedades biofarmacêuticas e físicas do Quetotifeno e a realização de ensaios clínicos das suas composições de efeito retardado, podemos agora proporcionar uma composição farmacêutica contendo Quetotifeno comercialmente aceitável e de administração oral uma vez por dia.

As composições farmacêuticas da presente invenção permite pela primeira vez, efectuar uma administração de Quetotifeno uma vez por dia, sendo as mencionadas composições especialmente indicadas na profilaxia da asma. Os ataques de asma ocorrem frequentemente de manhã cedo e inesperadamente. As composições da presente invenção proporcionam um nível eficaz de Quetotifeno durante largos intervalos de tempo garantindo protecção contra tais ataques.

As composições farmacêuticas da presente invenção proporcionam uma elevada absorção de Quetotifeno prolongado. As flutuações dos níveis de Quetotifeno no plasma, observadas por administração em estado estacionário das composições farmacêuticas, são inesperadamente pequenas. A administração das composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção está inesperadamente associada com pequenos efeitos secundários.

A presente invenção proporciona uma composição

farmacêutica contendo Quetotifeno para administração por via oral adajtada para a administração uma vez por dia. Tem a forma de dose unitária e preferivelmente contém 2 mg de Quetotifeno. A composição farmacêutica tem preferencialmente a forma de matriz.

A biodisponibilidade das composições farmacêuticas da presente invenção pode ser medida de forma convencional, como por exemplo por ensaios de radioimnnidade específicas, a fim de se proceder à medição do nível da concentração do medicamento no plasma sanguíneo.

Um ensaio deste tipo pode ser efectuado pela conjugação do derivado desmetilado do Quetotifeno, mediante uma reacção de Manich, com obtenção dos grupos de amina livre da albumina de soro dos bovinos enquanto em carneiros se desenvolvem proteínas e grupos policlonais a partir do conjugado. 0 título típico do antisoro resultante é 1 : 8000. Desenvolve-se um ensaio utilizando Quetotifeno marcado na posição 6 com trítio. Deixa-se que os compostos marcados e não marcados possam competir relativamente aos locais de ligação disponíveis no anticorpo. Depois de atingido o equilíbrio separant-se o ligante livre e o ligado usando carvão activo revestido com dextrano. Pode medir-se a radioactividade total da parte solúvel fazendo a contagem das cintilações da fase líquida.

Num outro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica contendo Quetotifeno para administração uma vez por dia por via oral, administração essa que proporciona ao Quetotifeno um tempo médio de permanência no plasma de cerca de 24 até 28 horas.

Administra-se preferivelmente 2 mg de Quetotifeno sendo o seu tempo médio de permanência preferivelmente de 25 até 27 horas.

A determinação do tempo de permanência médio (TKP)

de um agente activo no plasma sanguíneo é um método reconhecido para determinar o abaixamento da absorção, como indica, por exemplo, pelo estabelecimento retardado do aumento da concentração do agente activo no plasma sanguíneo e/ou por um decréscimo da velocidade com que a concentração do agente acti vo diminui depois de já se ter alcançado o pico da concentração do agente activo.

TMP é o O(t).t.dt

O(t).dt.

em que C(t) é a concentração do agente activo no plasma ao fin do tempo (+).

As concentrações pretendidas no plasma são preferivelmente analisadas com base em experiências de administração de doses únicas, com respeito às concentrações máxima e mínima do agente activo (C max e 0 min) em estudos da biodisponibilidade no estado estacionário (ou reais) - veja-se Exemplo 7 - ou simulados - veja-se Exemplo 6) relativamente aos valores correspondentes de formas de referência.

De acordo com outro aspecto da presente invenção, proporciona-se uma composição farmacêutica contendo Quetotifeno para ser administrada uma vez por dia por via oral, cuja administração no estado estacionário origina uma proporção Cmax desde 1,2 até 2,4, por exemplo até 2,3.

Cmin _M

Preferivelmente, a proporção Cmax/Cmin está compreendida desde 1,4 até 2,0.

As concentrações no plasma podem ser comparadas com formas convencionais de Quetotifeno a serem administradas duas vezes por dia, por exemplo, pastilhas e/ou cápsulas. Tal administração é feita nos ensaios de biodisponibilidade no es f

tado estacionário elas são administradas de 12 em 12 horas, utilizando metade da dose diária de Quetotifeno.

Os valores de Cmax e Cmin podem ser comparados para as composições farmacêuticas testadas. Preferivelmente, o valor Cmax relativo varia de 0,5 at£ 1,3, especialmente de 0,7 até 1,1 e o valor Cmin relativo varia de 0,6 até 1,3, por exemplo até 1,1.

Se se desejar, a biodisponihilidade rdativa comparada com uma forma convencional pode ser expressa sob a forma do quociente,

ASC por mg de dose (composição retardada)

ASC por mg dose (forma de referência) em que ASC é a Área Sob a Curva extrapolada até ao infinito, por exemplo pela medição no período de 0 até 33 horas, sendo depois extrapolando para um período superior (ver Exemplo 5), no caso de uma dose dnica, ou de 0 a 24 horas para uma experiência no estado estacionário. Preferivelmente, a biodisponibilidade relativa varia entre 70 até 125 por cento, especialmente, entre 80 até 105 por cento.

A Requerente descobriu igualmente que as composições farmacêuticas orais preferidas que contêm Quetotifeno podem ser caracterizadas pelos seus valores de libertação invitro.

Ainda num outro seu aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica contendo Quetotifeno possuindo velocidades de libertação do Quetotifeno in vitro como a seguir se indicam, mediante o método da cesta rotativa a 120 rpm à temperatura de 37°O numa solução de 500 ml de HC1 0,1 N, alterada para pH 6,8 passados 12o minutos.

ϊ

5	a 20 por cento passados 15 minutos
10	a	25	H	n	II	30	minutos
15	a	40	II	II	«	60	minutos
25	a	60	tl	w	tl	120	minutos,	por exemplo 35-50 %
35	a	70	H	w	II	180	minutos
40	a	75	ti	II	II	240	minutos
45	a	80	ti	II	II	300	minutos
Num	seu	outro aspecto,	a presente invenção pro-

porciona uma composição farmacêutica oral contendo Quetotifeno que, segundo o método da pá rotativa a 50 rpm sob a temperatura de 37°C e em 500 ml de água destilada, possui as seguintes velocidades de libertação in vitro:

10	a 30 por cento passados 120 minutos
20	a	50	II	tl	n	240	minutos
30	a	60	tl	it	II	360	minutos
40	a	75	n	II	II	480	minutos
55	a	90	II	tl	11	720	minutos
70	a	95	tl	II	11	960	minutos
80	a	100	w	II	II	1440	minutos
Ainda num seu outro aspecto, a	presente invenção

proporciona uma composição farmacêutica oral contendo Quetotifeno possuindo as seguintes velocidades de libertação in vitro, segundo o método da pá rotativa a 120 rpm à temperatura de 37°C e em 500 ml de HC1 0,1N alterado para pH 6,8 passados 120 minutos:

a 20 por cento passados 15 minutos a 25 ” 30 minutos f

a 35 por cento

35 a 50	n	n
40 a 55	n	n
45 a 60	n	w

passados 60 minutos ” 120 minutos ” 150 minutos ” 180 minutos

Os primeiros dois conjuntos dos três conjuntos de velocidades de libertação característicos é que são os preferidos.

Os valores da velocidade de libertação in vitro | podem ser determinados segundo os métodos convencionais, por exemplo, os referidos na XX Farmacopeia dos E.U.A para os métodos da pá rotativa/cesta rotativa. 0 ensaio de HPLO ou a espectroscopia ultravioleta podem ser usados para medir a quantidade de Quetotifeno libertada.

As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem ser preparadas a partir de excipientes farmacêuticos convencionais, dos quais pelo menos um excipiente actua de modo a fazer retardar a libertação e/ou reabsorção do Quetotifeno.

Pode-se utilizar uma larga gama de excipientes farmacêuticos. Naturalmente, a combinação de excipientes far¹ macêuticos específicos e as suas quantidades relativas presentes podem ter que ser determinada mediante a realização de experiências de rotina.

Quetotifeno encontra-se presente preferivelmente sob a forma de um sal de adição de ácido, especialmente, o hidrogeno fumarato. Se assim se desejar, pode usar-se a sua base livre.

Ainda num outro aspecto desta invenção, proporciona uma composição farmacêutica para administração oral contendo Quetotifeno num material lipofílico.

I /λ . ·<*

Num seu outro aspecto, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de uma composição farmacêutica contendo Quetotifeno a ser administrada uma vez por dia por via oral e que compreende as operações que consistem em misturar,-se e, se se desejar, granular^se o Quetotifeno com um material lipofílico de preferência uma gordura, e processai>se a mistura de modo a obter-se uma formulação de dosagem unitária, de preferência, uma composição com a forma de pastilhas.

As composições farmacêuticas podem ser formuladas de acordo com a maneira convencional, por exemplo da mesma maneira que se utiliza para se obterem formulações de libertação retardada. Podem-se utilizar a granulação e as técnicas de revestimento com uma película.

material lipofílico é preferivelmente uma gordura. As gorduras que se preferem incluem palmitato de cetilo, e especialmente ésteres de glicerilo de ácidos gordos tais como palmitatos ou estearatos de glicerilo.

A gordura é preferivelmente um palmitado-estearato de glicerilo de preferência ditripalmitato-estearato. Deverá preferivelmente conter cerca de 40 por cento de triésteres de triglicéridos palmitato-estearicos, 45 por cento de digliceridos de (di)ésteres de palmitatos estearato parciais, 14 por cento de monoglicéridos de mono ésteres parciais esteáricos e cerca de 1 % de glicerol. Ssse produto é comercializado sob a marca registada Precirol, por exemplo, Precirol Ato 5, da Gatteposse, França.

De preferência, a gordura está numa matriz. São especialmente preferidas as composições contendo um elevado teor de gorduras, por exemplo, com uma proporção de Quetotifeno em relação à gordura de cerca de 1 : 10 até cerca de 1 : 30, por exemplo de 1 : 20 até 1 : 25.

A composição pode ter a forma de dosagem unitária, podendo igualmente ser encapsulada se for conveniente. Preferivelmente, é uma composição apropriada para comprimidos, pele que o Quetotifeno e a gordura estão sob a forma dum granulado. Convenientemente este granulado contém um agente diluente, uma carga ou um agente de inchamento, os quais poderão regular a velocidade de libertação do Quetotifeno tais como por exemplo lactose, amido, por exemplo amido de milho, celulose microcristalina, etc. Se se desejar, pode estar presente óxido de ferro.

granulado contendo gordura é preferivelmente misturado com um granulado de placebo, contendo agentes que auxiliem a fabricação de comprimidos. 0 granulado placebo pode igualmente conter um agente que auxilie a proporcionar o volume apropriado ao comprimido, melhora o escoamento das partículas na máquina de prensagem dos comprimidos e que pode sei utilizado para fazer variar ligeiramente as características de libertação do Quetotifeno. Preferivelmente o granulado de placebo contém uma carga tal como lactose, podendo conter alternativamente fosfato de cálcio e sulfato de cálcio. De preferência, está presente um agente desintegnante como amido de preferência, amido de milho. De preferência, está presente também um agente de ligação tal como polivinilpirrolidona. 0 granulado de placebo contém preferivelmente um outro agente ie ligação para diminuir a velocidade de desintegração da estrutura. Os exemplos incluem derivados da celulose como hidro^ Kipropilmetilcelulose ou, em especial, etilcelulose.

A etilcelulose contém de preferência 2,4 a 2,5 grupos hidroxilo por agrupamento da glucose. A etilcelulose tem de preferência uma viscosidade compreendida entre 4 e 22, preferivelmente 7 cps numa solução a 5 por cento.

Os comprimidos podem ser feitos da maneira convencional. 0 granulado contendo gordura pode ser obtido pela mis-

fura dos componentes, sua peneiração, granulação a uma temperatura ligeiramente elevada, por exemplo cerca de 50°C, arrefecimento para cerca de 20 até 40 °C, e peneiração ou trituração da massa. 0 granulado de placebo pode ser por exemplo preparado de forma análoga à descrita na memória da Patente DOS Alemã N2. 2 426 811. 0 granulado de placebo é feito por exemplo mediante a mistura dos componentes, peneiração, granulação com por exemplo etanol, secagem e peneiração. Os granulados contendo gordura e de placebo podem então ser misturados.

Para auxiliar o processo da fabricação de comprimidos, o granulado da gordura e os granulados de placebo são preferencialmente revestidos com uma fase exterior lubrificante. Se se desejar, um dos granulados pode ser revestido com pelo menos, parte dos ou alguns dos componentes numa fase exterior, antes de ser misturado com o outro granulado. Pode então proceder-se a um outro revestimento para completar a fase exterior. Um exemplo dum lubrificante, preferido é o estearato de magnésio. Pode estar presente um agente de deslizamento, sendo um seu exemplo preferido a sílica coloidal. A forma preferida da sílica é a sílica amorfa, que é comercializada eomo Aerosil. Se se desejar, pode estar presente hidroxipropilmetilcelulose.

Numa forma de realização preferida, o processo da presente invenção proporciona

a) um granulado gorduroso contendo Quetotifeno, lactose e palmitato-estearato de glicerilo,

b) um granulado de placebo de lactose compreendendo amido e polivinilpirrolidona e, opcionalmente, etilcelulose,

c) uma fase exterior compreendendo estearato de magnésio e, opcionalmente, sílica.

As proporções em peso do granulado gorduroso em relação ao granulado de placebo variam desde cerca de 1 : 0,1 até cerca de 1 : 1, por exemplo de 1 : 0,5 até 0,7. As proporções em peso típicas do Quetotifeno para a lactose total variam desde cerca de 1 : 6 até cerca de 1 : 40, por exemplo de 1 : 20 até 1 : 40. A fase exterior pode variar entre cerca de 0,1 até cerca de 25, por exemplo de 0,5 a 2 por cento do peso total.

A fabricação dos comprimidos pode realizar-se da maneira convencional usada na compressão de mistura com alto teor de gordura. As forças de esmagamento (coeficientes de dureza) variam desde 15 até 50 N, convenientemente, desde 20 até 40 N.

Os comprimidos típicos pesam cerca de 100-200 mg e possuem um revestimento com cerca de 2 mg.

Gonvenientemente, os comprimidos podem ser revestidos para melhorar o seu aspecto, como por exemplo com um revestimento não-entérico, o qual poderá ser formado por um éter celulósico, como hidroxipropilmetilcelulose. Poderão estar presentes outros excipientes tais como sílica, óxido de titânio, talco, polietilenoglicol ou óxido ferroso. Tais revestimentos do tipo película não originam efeitos significativos sobre o retardamento.

As composições farmacêuticas da presente invenção poderão ser usadas para as mesmas indicações e da mesma maneira que os comprimidos conhecidos. A eficácia pode ser determinada em experiências clínicas padrão, como por exemplo pelo decréscimo do número de ataques de asma. Convenientemente, a composição farmacêutica da presente invenção é administrada de manhã ou à noite, com uma dose de 2 mg de Quetotifeno. As experiências clínicas mostram a excelente aceitação destas composições farmacêuticas, a existência de poucos efeitos se-

cundários como sedação e boa eficácia mediante uma administração uma vez por dia. Além disso, parece não haver qualquer evidência de um depósito significativo da dose ou uma intea>acção na alimentação mediante os testes farmacocinéticos.

Todos os valores mencionados, por exemplo para o tempo médio de permanência, referem-se, a não ser que se especifique o contrário, a valores médios.

Os exemplos que se seguem ilustram a invenção:

ditripalmitato-estearato de glicerilo é convenientemente o produto da marca Precisol, preferivelmente Precirol Ato 5 (da Gattefosse, França). A sílica é convenientemente o produto da marca Aerosil 200 (da Degussa, Alemanha).

polinivilpirrolidona é convenientemente o produto da marca Plasdone K-29-32. A etilcelulose é convenientemente da marca Etilcelulose N 7 cps (Hercules, EUA).

hidroxipropilmetilcelulose é convenientemente da marca Methocel E 5 cps, na camada de película e na fase exterior convenientemente da marca Methocel K 15 M. Ulteriores detalhes da composição destes componentes poderão ser obtidos em Η. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe”, 2&. Edição, Editor Cantor, Aulendorf, Alemanha Ocidental.

Exemplo 1: Comprimidos contendo

a) um granulado de gordura contendo

2,75* mg de hidrogenofumarato Quetotifeno

23,50 mg de lactose

2,50 mg de amido de milho

0,05 mg de óxido ferro (vermelho ou amarelo)

41,20 mg de ditripalmitato-estearato de glicerilo

b) um granulado de placebo contendo

35,54 mg de lactose

1.33 mg de amido de milho

2.33 mg de polivinilpirrolidona

0,40 mg de etilcelulose

c) uma fase exterior contendo

0,20 mg de sílica

0,20 mg de estearato de magnésio

M correspondendo a 2 mg de Quetotifeno sob a forma de resistência ao esmagamento de base, 15-40 N, 2,5 mm de espessura e 7 mm de diâmetro.

Os exemplos que se irão seguir referem-se a esta composição atrás indicada. Se se desejar os 41,20 mg de ditripalmitato estearato de glicerilo podem ser substituídos por 30 mg de ditripalmitato-estearato de glicerilo.

Exemplo 2: Comprimidos contendo

a) um granulado de gordura contendo

2,75 mg de hidrogenofumarato de Quetotifeno

26,0 mg de celulose microcristalina

0,05 mg de óxido ferroso (vermelho ou amarelo)

41,20 mg de ditripalmitatoestearato de estearilo

1))

um granulado de placebo contendo
12,45	mg de lactose
0,45	mg de amido de milho
1,00	mg de polivinilpirrolidona
0,70	mg de etilcelulose e

c) uma fase exterior contendo

0,20	mg de sílica
25,00	mg de metilcelulose hidroxipropil
0,20	mg de estearato de magnésio

Peso 110 mg, força de esmagamento de 30-40 N, 2,5 mm de espessura e 7 mm de diâmetro.

Exemplo 3s

Comprimidos contendo

a) um granulado de gordura contendo

2,75 mg de fumarato de hidrogénio Quetotifeno

31,5 mg de celulose microcristalina

0,05 mg de óxido ferroso (vermelho ou amarelo)

35,7 mg de ditripalmitatoestearato de glicerilo

b) um granulado de placebo contendo

57,0 mg de lactose

7,0 mg de amido de milho

5,5 mg de polivinilpirrolídona e

c) uma fase exterior contendo

0,5 mg de estearato de magnésio

140 mg de peso total; resistência ao esmagamento 40-ξΟΝ; £8 mm de

espessura e 7 mm de diâmetro.

Os comprimidos dos Exemplos 1 a 3 podem ser vestidos de forma convencional com uma película contendo
Hidroxipropilmetilcelubse	Partes em peso 0,250
Dioxido de titânio	0,0475
Talco	0,025
óxido de ferro	0,006

re·

Exemplo 4: Libertação in vitro e in vivo

A velocidade de libertação do Quetotifeno in vitrc a partir de uma pastilha produzida de acordo com o Exemplo 1, pode ser determinada segundo o método da pá rotativa XX (Shnnaço peia Uorte-Americana) a 120 rpm em 500 ml de H01 0,1 N à temperatura de 37°C.

Passados 120 minutos altera-se o pH para 6 pela adição de um tampão.

As	velocidades de	libertação podem ser:
10	a	20	por	cento	passados 15	minutos
15	a	25		II	tt	30	W
25	a	35	II	II	H	60	tt
35	a	50	tt	II	II	120	II
40	a	55	n	II	II	150	ti
45	a	60	ii	II	II	180	II

Segundo o método da cesta rotativa realizado sob as mesmas condições * os comprimidos do Exemplo 1 tinham por exemplo as seguintes velocidades de libertação

16 por cento passados 15 minutos
22	n	tt	1»	30	w
32	11	tl	tt	60	H
46	n	11	II	120	It
55	tt	II	II	180	II
59	t!	tt	tt	240	tl
64	tl	tl	tl	300	tl
79	11	tf	II	480	It
A velocidade	de libertação	representativa

é representada na Fig. 1 anexa.

in vivo a partir de 2 libertação

Determinou-se a comprimidos correspondendo a 5>50 mg de hidrogenofumarato de Quetotifeno, administradas a 8 pessoas saudáveis (4 homens e 4 mulheres) que haviam tomado duas composições farmacêuticas preparadas segundo a invenção 10 minutos antes do pequeno almoço.

Seguiu-se o nível do medicamento no plasma durante 48 horas através da colheita de 12 amostras de sangue.

Os níveis apresentaram o perfil médio que está ilustrado na Figura 2. 0 perfil cinético é semelhante ao dado no Exemplo 5* * com o pH alterado para 6,8.

Exemplo 5: Determinação da Biodisponibilidade Relativa

Compararam-se comprimidos sem serem revestidos dos Exemplos 1, 2 e 3 com uma cápsula de referência de efeito não-retardado com a seguinte composição:

Hidrogenofumarato de Quetotifeno	1,38 mg
Sílica	0,30 mg
Estearato de magnésio	1,40 mg
Amido de milho	56,00 mg
Manitol	80,92 mg

140,000 mg correspondendo a 1 mg de base livre

Num primeiro estudo, os comprimidos do Exemplo 3 são comparados com a cápsula de referência em 9 voluntários saudáveis, medindo-se o perfil de teores do plasma de ambas as formas em intervalos regulares.

Num segundo estudo, ensaiaram?-se os comprimidos dos Exemplos 1 e 2 em 8 pessoas saudáveis sob condições semelhantes às empregadas no primeiro estudo. Determina-se o perfil de teores do plasma.

Os perfis dos teores do plasma das cápsulas de referência e dos comprimidos dos Exemplos 1 e 2 são seguidos durante 33 horas e para comprimidos do Exemplo 3 durante 28 horas.

Para as formas de libertação retardada, administrou-se uma única dose de 2 comprimidos (= 4 mg de base de Quetotifeno) e 2 cápsulas como forma de base referência (= 2 mg de Quetotifeno sob a forma de base. A concentração no plasma no caso da referência foi duplicada.

Os valores duplos da referência estão representados na Figura 3 com o perfil do plasma dos comprimidos do Exem pio 1, na Figura 4 com o perfil do plasma dos comprimidos do Exemplo 2 e na Figura 5 com o perfil de plasma dos comprimidos do Exemplo 3. (Os perfis de plasma são expressos em nanogramas/ml em função do tempo expresso em horas após a adminis/ g 'w* i

1/ 3 í

tração).

Resultados;

Figura 3 (comprimidos do Exemplo 1)

Biodisponibilidade relativa = 85,5 %

Figura 4 (comprimidos do Exemplo 2)

Biodisponibilidade relativa = 85 %

Figura 5 (comprimidos do Exemplo 3)

Biodisponibilidade relativa = 90,1 %

A biodisponibilidade relativa das composições farmacêuticas preparadas segundo a invenção situa-se preferivelmente entre 70 e 125 e especialmente entre 80 e 105 mais especialmente até 88

Para se calcular a biodisponitilidade relativa, as curvas são extrapoladas para infinito.

Exemplo 6

Determinação da média do tempo de permanência médio e dos valores relativos Cmax e Cmin e Cmax.

Cmin

Estes parâmetros são obtidos em experiências com doses únicas e experiências simuladas ao estado estacionário durante 24 horas usando a composição de efeito retardado do Exemplo 1.

Nesta experiência, a curva do teor no plasma referente à administração de uma dose única diária de libertação retardada contendo 2,75 mg de hidrogenofumarato de Queto

18-Α tifeno (= 2 mg de base de Quetotifeno) é determinada durante 24 horas, e comparada com a curva do teor no plasma de uma dose unitária de libertação não retardada duma forma de referência medido durante 12 horas. (Nas Figuras 7, 8 e 9, a curva do teor no plasma a tracejado é comparada com a curva de referência desde as 0 até às 12 horas, a qual nas figuras é simulada para o segundo intervalo de tempo que vai desde as 12 até às 24 horas.

Na Figura 6 e como comparação (linha a tracejado), um comprimido de libertação não-retardada contendo 2,75 mg de hidrogenofumarato de Quetotifeno (= 2 mg de base de Quetotifeno) é medida, após a administração de uma só dose durante 24 horas e comparada com a curva do teor no plasma de uma dose unitária de referência de libertação não-retardada após duas administrações simples no instante 0 horas e no instante 12 horas, respectivamente.

A partir dos perfis ilustrados nas Figuras 6, 7, e 9 obtiveram-se os seguintes resultados:

		•
	1	ft	Φ
	Φ	a	Ρ
	Ρ	ο	»d
		ο
	φ		Ρ
σ\	>d	Η	ο
			Ρ<
*	Μ	11
bfl ·	S	X
•Η Μ		φ
Ρμ Η	CM	03	Η
			Φ
	Φ	•	•Η
	03	Ρι	•d
	Φ	a
03	Ρ	ο	•
04	ο	Ρ»			ΚΟ
•	Μ)					04
tiO ·	ΕΓ	Η	X
•Η Μ
ΡιΗ	04	II	Η
	Φ	Λ
	η	a
	Φ	•Η	Ρ
	fJQ	Ρ	Ο
		Ρι	Ρ»
C—	φ	S
	•d	Ο	X			κο
• Η		ο			04
•Η ·	g¹	Η	Γ*\|	φ
Ρη Μ			ο	•Η
Ρ4	CM	II	>d	>ΰ
•
«H	Φ	Φ	Φ
Φ	03	Φ
Μ	α3	Η	•Η
κο	Ρ	d	*d
φ		ra
• nd	φ	Ρι	Ρ
δθ	*d	'Φ	ο
•η Φ		ο	ft
^hg	£	04	X
ο
Ρμ	04	II	r-4
•
«Η	Φ	Φ
Φ	03	Φ
Ρ	ai	Η	•Η
νο	Ρ	d	>d
Φ		φ
.«d	Φ	a	Ρ
U0 _	•d	'φ	ο			<·
•Η Φ		ο	Ρ<
Pr g	Μ					CM
a	Η	X			CM
Ο
Ρμ	Η	II	04
					Φ
					«d	Φ
					ο	•Η
					•Η	ο
					<d	Ρ
					Μ)	<Φ
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Em geral, o tempo médio de permanência no plasma . varia desde 24 até 28 horas, e especialmente desde 25 a 27 horas, para uma composição farmacêutica preparada segundo a presente invenção.

A concentração máxima relativa após uma única dose diária administrada oralmente, é especialmente de 0,5 até 1,3 por exemplo 0,7 até 1,1; a concentração mínima especialmente vai de 0,6 até 1,3, por exemplo de 0,6 até 1,1; por seu lado, o quociente Cmax vai desde 1,2 até 2,3, como por exemplo de Cmin

1,4 até 2,0, com base na forma de libertação não-retardada e durante um intervalo de 12 horas para metade da dose diária.

Exemplo 7

Analogamente ao Exemplo 6, procedeu-se à realização do ensaio do estado estacionário em 12 indivíduos saudáveis com os comprimidos de acção retardada do Exemplo 1 (administradas de manhã) e a forma de referência (ver Exemplo 5) administrada de manhã e 12 horas depois. Os resultados são representados na Figura 10. A diferença em relação ao ensaio do Exemplo 6 reside no facto de o perfil da formulação de acção retardada (linha grossa) derivar do 7². dia para diante e não se efectuar a extrapolação. A segunda curva de referência deriva a partir uma curva referente à cápsula de referência. Nesta experiência no estado estacionário, verificou-se que a biodisponibilidade da composição farmacêutica era igual a 73 $ (com base na área por baixo da curva de 0 a 24 horas). 0 quociente relativa dos valores de Cmax foi igual a 83 % baseado no 7². dia; dos valores de Cmin (com base no 7². dia) foi 84 % e o quociente Cmax para Cmin no 7^S. dia foi 1,63 para a composição de acordo com a invenção e 1,65 para a referência.

Exemplo 8; Produção de comprimidos

Ingrediente Peso (mg)

Granulado de gordura

Hidrogenofumarato de Quetotifeno 2,75

Lactose (200 malhas)23,55

Amido de milho2,5

Pitripalmitatoestearato de glicerilo 41,2

Granulado de placebo

Lactose (200 malhas)35,6

Amido de milho1,3

Polivinilpirrolidona2,3

Etilcelulose0,4

Fase exterior

Sílica0,2

Estearato de magnésio0,2

Película de revestimento

Hidroxipropilmetilcelulose1,25

Polietilenoglicol 60000,125

Oxido de titânio0,356

Talco0,125

Sílica0,125

Oxido de ferroso amarelo 0,0188

Peso total (112 mg; Núcleo 110 mg; Película de Revestimento 2 mg).

Μ#****

I

Granulado de Gordura granulado de gordura é produzido em duas cargas. A preparação de uma desaas cargas faz-se da seguinte maneira: Misturam-se 2,75 kg de hidrogenofumarato de Quetotifeno com 8,55 kg de lactose durante um período de 5 minutos. A massa resultante é peneirada (peneira vibratória; largura da malha 500; dimensão dos orifícios 250 micron).

Separadamente peneiram-se 15 kg de lactose e 2,5 kg de amido de milho e misturam-se (peneira vibratória; dimensões dos orifícios 500 micron; diâmetro do arame 630 micron). Peneira-se igualmente ditripalmitatoestearato de glicerilo (largura da malha 1600; dimensão dos orifícios 630 micron), e misturam-se 41,2 kg com as duas massas previamente peneiradas_sformando-se então um granulado de gordura contendo Quetotifeno durante cerca de 30 minutos e à temperatura de cerca de 50°C. Este granulado de gordura e arrefecido até a temperatura de 20 a 30°C. A massa é desfeita utilizando-se para o efeito umapeneira (dimensão dos orifícios de 1,5 mm). 0 peso total das duas cargas é igual a 140 kg.

Granulado de Placebo

Peneiram-se 71,2 kg de lactose, 2,6 kg de amido de milho, 4,6 kg de polivinilpirrolidona e 0,8 kg de etil celulose N 7 (peneira vibratória com uma rede de largura 1600 e com uma dimensão de orifícios de 630 micron), misturando-se todos os ingredientes durante cerca de 2 minutos. Adicionam-se 8 kg de etanol a 94 % à mistura procedendo-se à granulação da massa. A massa é seca sob temperatura ambiente de 50°C (a temperatura do granulado é de 36°C). A massa é desfeita como no caso do granulado de gordura a fim de se obter um granulado de placebo. 0 peso total é 79,2 kg.

ί

Composição Comprimidos

Misturam-se 0,4 kg de sílica com 4 kg do granulado de gordura, peneira-se (abertura da rede 1000 M; dimensão dos orifícios 400 micron) e mistura-se a massa peneirada com o granulado de gordura restante. Mistura-se 3 kg do granulado de placebo com 0,4 kg de estearato de magnésio e peneira-se a mistura (abertura da malha 1000 M; tamanho dos orifícios 400 micron). Esta massa assim obtida é misturada com o granulado de placebo restante e depois com a massa de sílica/granulado de gordura. 150 kg de massa é suficiente para se obterem 2 milhões de comprimidos.

A produção dos comprimidos é feita por exemplo, numa máquina lette 100 Perfekta, obtendo-se comprimidos com 220 mg de peso, e 2,8 mm de espessura sob uma pressão de 3-6 ZN.

Película de Revestimento

Prepara-se uma solução de 4,5 kg de hidroxipropilmetilcelulose, 0,4 kg de polietilenoglicol e 67,5 kg de água desmineralizada, adicionando-se 0,18 kg de amónia a 25 Adicionam-se 8,1 kg de água desmineralizada. Misturam-se 1,2825 kg de dióxido de titânio, 0,45 kg de talco, 0,45 de sílica e 0,0675 kg de óxido de ferro amarelo, tritura-se e mistura-se com 7,02 kg de água e adiciona-se à solução a fim de se obter uma suspensão para a formação da película (98 kg). Os comprimidos são revestidos com esta solução à temperatura de 35°O num recipiente próprio para o efeito (AccetaCola de 48 polegadas) .

Velocidades de libertação in vitro

As velocidades de libertação medidas pelo método

da pá rotativa a 50 rpm e à temperatura de 37°C em 500 ml de água destilada medidas com 6 pastilhas são as seguintes;
Tempo (minutos)	Percentagem libertada	Erro médio padrão
120	16,0	2,7
240	34,5	2,4
360	47,3	2,9
480	56,3	4,8
600	63,5	3,7
720	70,9	3,1
960	80,5	4,8
1200	89,5	3,9
1440	92,1	3,2
As velocidades de libertação medidas pelo método
da cesta rotativa	a 120 rpm à temperatura de 37°C	em 500 ml
de HC1 0,1 N com	um pH alterado para 6,8 passadas	2 horas são
as seguintes:
		Erro médio
Tempo (minutos)	Percentagem libertada	padrão
60	23
120	34
150	34
180	37
240	41
300	46

Claims

1&, - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica contendo 4-(l~metil-4-piperidilideno)-4H-ben· zo/?,j>7ciclohepta-£L, 2-b7-tiofeno-10(9H)-ona (Quetotifeno) adaptada para ser administrada uma vez por dia, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade biologicamente activa de Quetotifeno ou dum seu sal com uma substância veicular e/ou diluente farmaceuticamente aceitável de preferência numa proporção compreendida entre cerca de 1 parte em peso de substância activa para cerca de 50 a 70 partes em peso de substâncias auxiliares.

2ô. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de conter cada unidade de dosagem 2 mg de Quetotifeno.

3^a. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica contendo Quetotifeno a ser administrada uma vez por dia por via oral de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, mediante a sua administração, se obter um tempo médio de permanência do Quetotifeno no plasma compreendida entre cerca de 24 até 28 horas.

4®. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica contendo Quetotifeno a ser administrada uma vez por dia por via oral de acordo com a reivindicação 3» caracterizado pelo facto de, mediante sua administração nas condições estacionárias, se obter quociente:

concentração máxima concentração mínima compreendido entre cerca de 1,2 e 2,4.

5^a. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de, mediante a sua administração e em comparação com uma forma convencional de administração duas vezes por dia, se obter uma concentração máxima relativa igual a 0,5 até 1,3 e uma concentração mínima relativa igual a 0,6 a

1,3.

6&. - Processo para a preparação duma composição farmacêutica para administração por via oral contendo Quetoti·· feno, caracterizado pelo facto de a composição ter as seguintes taxas de libertação de Quetotifeno determinadas ”in vitro ’ segundo o método da pá rotativa a 120 rpm e à temperatura de 37°C em 500 ml de H01 0,1 N com o pH modificado para 6,8 após 120 minutos

10 a 20 por cento passados 15 minutos 15 a 25 w 30 tt 25 a 35 tt 60 tt 35 a 50 tt 120 tt 40 a 55 ti 150 tt 45 a 60 n 180 n •

7^a. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica contendo Quetotifeno para ser administrada oralmente, caracterizado pelo facto de a composição ter as seguintes taxas de libertação de Quetotifeno, determinadas ”in vitro” segundo o método da pá rotativa a 50 rpm e à tem?peratura de 37°C em 500 ml de água destilada:

10 a 30 por cento passad os 120 minutos 20 a 50 tt ti 240 tt 30 a 60 n n 360 tt 40 a 75 n n 4S0 II 55 a 90 tl II 720 II 70 a 95 11 w 960 II 80 a 100 II M 1440 tt •

8®. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica contendo Quetotifeno para ser administrada oralmente, caracterizado pelo facto de a composição ter as seguintes taxas de libertação de Quetotifeno, determinadas ”in-vitro” segundo o método do cesto rotativo a 120 rpm e à temperatura de 37°C em 500 ml de HC1 0,1 N com o pH alterado para 6,8 após 120 minutos

5 ; a 20 por cento passad OS 15 minutos 10 a 25 tt n 30 n 15 a 40 ti II 60 n 25 a 60 II II 120 11 35 a 70 II n 180 n 40 a 75 tt II 240 11 45 a 80 II 11 300 II ♦

9a. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo facto de a composição farmacêutica final possuir, em comparação com uma forma convencional administrada duas vezes por dia, uma biobisponibilidade relativa em / 28 condições estacionárias, compreendida entre 70 e 125 por cento.

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10^a. - Processo para a preparação duma composição farmacêutica contendo Quetotifeno a ser administrada uma vez por dia por via oral, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto de conter o Quetotifeno num material lipofílico.

11^a. - Processo para a preparação duma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo facto de a composição obtida, em comparação com uma forma convencional para administrar duas vezes por dia, uma biodisponibilidade relativa compreendida entre 70 e 125 por cento.

12^a. - Processo para a preparação duma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizado pelo facto de o material lipofílico ser uma gordura.

13^a. - Processo para a preparação duma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo facto de a gordura ser palmitatoestearato de glicerilo.

14^a. - Processo para a preparação duma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo facto de a gordura se apresentar na forma de uma mistura.

15^a. - Processo para a preparação duma composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo facto de se conferir à composição a forma de pastilha

16s. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 12 a 14, caracterizado pelo facto de a proporção entre Quetotifeno e a gordura estar compreendida entre 1 : 10 e 1 : 30.

17^a. - Processo para a preparação duma composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 12 a 16, caracterizado pelo facto de o Quetotifeno se encontrar incorporado num granulado gorduroso.

18^a. - Processo para a preparação duma composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 17; caracterizado pelo facto de se misturar Quetotifeno com um granulado de placebo.

19^a. - Processo para a preparação duma composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 17 ou 18, caracte rizado pelo facto de se revestir o Quetotifeno com uma fase lubrificante exterior.

20^a. - Processo para a preparação duma composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo facto de a composição final compreender um granulado gorduroso contendo Quetotifeno e palmitatoestearato de glicerilo, um granulado de placebo de lactose contendo igualmente amido e polivinilpirrolidona e uma fase exterior contendo estearato de magnésio.

21^a. - Processo para a preparação duma composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de se conferir à mistura a forma de pastilha possuindo um revestimento não-entérico.

22&. - Processo para a preparação duma composição farmacêutica para administração por via oral uma vez por dia, contendo Quetotifeno, caracterizado pelo facto de se misturar. Quetotifeno granulado com um material lipofílico, de preferência, uma gordura, e se processar a mistura de maneira a obtei> -se uma formulação de dosagem unitária, preferivelmente com a forma de pastilha.