HU202753B - Process for producing retard pharmaceutical compositions containing cetotiphene - Google Patents
Process for producing retard pharmaceutical compositions containing cetotiphene Download PDFInfo
- Publication number
- HU202753B HU202753B HU872627A HU262787A HU202753B HU 202753 B HU202753 B HU 202753B HU 872627 A HU872627 A HU 872627A HU 262787 A HU262787 A HU 262787A HU 202753 B HU202753 B HU 202753B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- ketotifen
- fat
- minutes
- granules
- formulations
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
A találmány tárgya hatóanyagként 4-( 1 -metil-4piperidilidén)-4H-benzo[4,5]ciklopentán[l,2-b]ti ofén-10(9H)-ont — ismert néven ketotifent tartalmazó, lassú felszabadulású gyógyszerkészítmények előállítására.
Aketotifenta2111071. számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban ismertetik és anti-anafilaktikus és anti-bisztamin hatása alapján asztma megelőzésére és allergia kezelésére alkalmazzák. Az adagolást általában naponta kétszer végzik és az adag felnőttek esetében egység-dózis formájában 1 mg.
A ketotifenre vonatkozó szabadalmak és szakirodalmi hivatkozások egyike sem foglalkozik olyan készítményekkel, amelyek alkalmazásával megfelelő hatás érhető el napi egyszeri, egység-dózis formájában tartalmazza és így alkalmas egyszeri orális adagolásra.
A találmányunk szerinti eljárással nyert gyógyszerkészítmény először tartalmazza a szükséges napi ketotifen mennyiséget egyszeri adagolásra alkalmas formában. Ezek a készítmények különösen előnyösek az asztma kezelésénél, mivel az asztmás rohamok leggyakrabban a reggeli órákban jelentkeznek. A találmány szerinti eljárással nyert készítmények hosszú időn át biztosítják a szükséges ketotifen szintet és íly módon kellő védelmet nyújtanak asztmás rohamok esetében.
A találmány szerinti eljárással nyert készítmények elnyújtott felszabadülásúak és belőlüka ketotifen abszorpciója nagy. Az állandósult állapotban a vérplazmában megfigyelhető ketotifen fluktuáció a készítmények esetében igen kicsi és az adagolással összefüggő mellékhatás váratlanul szintén igen kevés.
A találmány tárgya a fentiek alapján eljárás ketotifent tartalmazó napi egyszeri adagolásra alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására. A találmány szerinti egység-dózis 2 mg ketotifent tartalmaz.
A találmány szerinti eljárással nyert gyógyszerkészítmények biohozzáférhetőségét ismert eljárással mértük, így például radioimmun-vizsgálattal a hatóanyag mennyiségét határoztuk meg a vérplazmában.
A radioimmun-vizsgálat során a ketotifen dezmetil-származékát Mannich reakció segítségével kapcsoljuk a szarvasmarha szérum albumin szabad aminocsoportjaihoz és a birkában kifejlesztett konjugátumok poliklon antitestjeihez. A kapott antiszérum koncentrációja általában 1:8000. A radioimmun-vizsgálat során a 6-os helyzetében triciummal jelzett ketotifent alkalmazunk. A jelzett és jelzetlen ketotifen vegyületek az antitest elérhető helyeihez kötődik. Az egyensúlyba került szabad és kötött ligandumokat dextránnal borított csontszén segítségével elválasztjuk és az oldható rész teljes radioaktivitását folyadék szcintillációs számlálás segítségével határozzuk meg.
A találmány szerinti eljárással nyert gyógyszerkészítmények napi egyszeri adagolásával a ketotifen a plazmában 24-28 órán át tartózkodik. Az előnyösen 2 mg ketotifent tartalmazó készítmény tartózkodás ideje 25-27 óra.
Az átlagos tartózkodási idő (MRT) meghatáro2 zására az egyik módszer, hogy a hatóanyag abszorpciójának lassulását kimutassuk, például azzal, hogy a vérplazmában a hatóanyag koncentrációjának növekedése késik és/vagy csökken a koncentrációesés sebessége a maximum-érték elérése után. Az MRT értéket a következő összefüggéssel határozhatjuk meg:
/CfO.t.dt
MRT------« ^C(T).dt ahol C(T) a hatóanyag koncentrációja a plazmában t időben.
A kívánt plazmakoncentrációkat egység-dózis adagolása esetén a maximum és minimum koncentráció értékek (Cmax, Cmin) meghatározására állandósult állapotban vizsgáltuk, vagy a tényleges (7. példa) vagy extrapolált (6. példa) állapot szerint referencia készítményekhez viszonyítva.
A találmány szerinti napi egyszeri adagolásra alkalmas készítmények esetében állandósult állapotban a Cmax/Cmín arány 1,2 és 2,4 közötti érték, például 2,3, a Cmax/Cmin arány előnyös értéke 1,4 és 2,0 között van.
A plazmakoncentráció értékeket az ismert ketotifén-készítmények, azaz a napi kétszeri alkalommal adagolt tabletták és/vagy kapszulák esetében mért plazmaszintekkel hasonlítjuk össze. E készítményeket az állandósult állapotú biohozzáférhetőségi vizsgálatok során minden 12 órában adagoltuk, egy alkalommal a ketotifen napi adagjának a felét adva.
A mért Cmax és Cmin értékeket a találmány szerinti készítményekkel összehasonlítva azt találtuk, hogy a relatív Cmax 0,5 és 1,3, különösen 0,7 és 1,1, míg a relatív Cmin 0,6 és 1,3 közötti érték.
Kívánt esetben a relatív biohozzáférhetőséget — az ismert készítményekkel való összehasonlítást — az alábbi hányados segítségével is kifejezhetjük:
AUC/mg dózis (retardált készítmény)
AUC/mg dózis (referencia készítmény) ahol AUC jelentése a végtelenre extrapolált görbe alatti terület, például 0 és 33 óra közötti mérés esetén (például 5. példa) egység-dózis esetében, és 0 és 24 óra közötti méréssel állandósult állapotú kísérlet esetében.
A relatív biohozzáférhetőség 70-125%, előnyösen 80-105%.
A találmány szerinti előnyös orális gyógyszerkészítményeket az in vitro felszabadulás adataival is jellemezhetjük.
Azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással nyert, ketotifent tartalmazó orális készítményekben a ketotifen in vitro felszabadulása a forgó kosár-módszerrel meghatározva (120 ford/perc 37 ’Con, 500 ml 0,1 n HCl-ban, amelynek a pH-ját 120 perc után 6,8 -ra változtatjuk) a következő:
5-20% 15 perc után
-2HU 202763Β
10-25% 30 perc után
15-40% 60 perc után
25-60% 120 perc után
36-70% 180 perc után
40-75% 240 perc után
45-80% 300 perc után.
A találmány szerinti eljárással nyert készítményekben a ketotifen in vitro felszabadulása a forgó lapátos módszerrel meghatározva (50 ford/perc 37, 500 ml desztillált vízben) a következő
10-30% 120 perc után
20-50% 240 perc után
30-60% 360 perc után
40-75% 480 perc után
55-90% 720 perc után
70-95% 960 perc után
80-100% 1440 perc után.
A találmány szerinti készítményekben a ketotifen in vitro felszabadulása a forgó lapátos módszerrel meghatározva (120ford/perc, 37°C, 500 ml 0,1 n HCl-ban, amelynek a pH-ját 120 perc után 6,8-ra változtatjuk) a következő:
10-20% 15 perc után
15-25% 30 perc után
25-35% 60 perc után
35-50% 120 perc után
40-55% 150 perc után
45-60% 180 perc után.
Az in vitro felszabadulás adatait ismert módon határoztuk meg (US gyógyszerkönyv XX), a felszabadult ketotifen mennyiségének kimutatását HPLC (nagynyomású folyadékkromatográfia) vagy ultraibolya spektroszkópia segítségével mértük.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények ismert adalékanyagokat tartalmaznak, amelyek közül legalább egy a lassú felszabadulást és/vagy a retardált ketotifen reszorpciót segíti elő.
A készítmények előállításánál az ismert adalékanyagok széles köre, továbbá adalékanyag-kombinációk használhatók és mennyiségüket rutinkísérletek alapján határozzuk meg.
A ketotifent előnyösen savaddíciós sója, így például hidrogén-fumarátja formájában használjuk, de kívánt esetben a szabad bázis is alkalmazható.
A találmány szerinti eljárásnál úgy járunk el, hogy a ketotifent először elkeverjük vagy granuláljuk egy lipofil anyaggal, majd egy placeboanyaggal, a kapott szemcséket adott esetben egy külső bevonattal látjuk el és az így nyert keveréket orális adagolásra alkalmas egységdózisokká alakítjuk.
A találmány szerinti készítményeket előnyösen lassú felszabadulású formában állítjuk elő, így például az ismert granulálási vagy film-bevonási eljárást alkalmazzuk
A lipofil anyag előnyösen zsír, így például cetilpalmitát, különösen gliceril-zsírsav-észterek, így például gliceril-palmitátok vagy sztearátok.
Az előnyösen alkalmazható zsír a gliceril-palmito-sztearát, előnyösen di(tripalmito)-sztearát, amely előnyösen körülbelül 40 tömeg% parciális diésztert, palmíto-sztearinsav-digliceridet, 14 tömeg% parciális monoésztert, sztearin-monogliceridet és körülbelül 1 tömeg%glicerolt tartalmaz. Ilyen termékek a kereskedelemben könnyen beszerezhe4 tők, ilyenek például a Precirol termékek, például a Precirol Ato5 nevű termék (Gattefosse, Franciaország).
A találmány szerinti készítmények a zsírt előnyösen keverék formájában tartalmazzák, és különösen előnyösek azok a készítmények, amelyekben a ketotifentömeg:zsírtömeg arány nagy, például 1:10 és 1:30 közötti, előnyösen 1:20 és 1:25 közötti érték.
A találmány szerinti készítményeket előnyösen egység-dózisok formájában, példáid kapszulák vagy tabletták formájában állítjuk elő. Akapszula készítményekben a ketotifen és a zsír granulált formában van jelen, amely granulátum még további hígítóanyagokat, töltő- és a felszabadulás mértékét szabályozó anyagokat is tartalmazhat, így például laktózt, keményítőket, például kukorica keményítőt, valamint mikrokristályos cellulózt. Kívánt esetben a készítmény vas-oxido t is tartalmazhat.
A zsír granulátumot a tablettázást elősegítő placebo anyagokkal keverjük el. A placebo anyag általában töltőanyagokat, a tablettázás műveletét elősegítő anyagokat, valamint a ketotifen felszabadulását csekély mértékben befolyásoló anyagokat is tartalmazhat. Előnyös töltőanyag a laktóz, de tartalmazhat kalcium-foszfátot vagy szulfátot is. Dezitegrálószerként keményítőt, előnyösen kukorivakeményítőt, kötőanyagként poli(vinil-pirrolidont) alkalmazunk. A placebo tartalmazhat továbbá még olyan anyagokat is, amelyek lassítják a szerkezet szétesését, ilyenek például a cellulóz-származékok, például a hidroxi-propil-metil-cellulóz vagy az etilcellulóz.
Az etil-cellulóz előnyösen 2,4-2,5 hidroxilcsoportot tartalmaz glükózegységenként és viszkozitása 4 és 22, előnyösen 7 cps, 5%-os oldatban.
A tablettákat ismert módon állít j uk elő. Először a zsír granulátumot készítjük el a komponensek elkeverésével, szitálásával, majd enyhén emelt hőmérsékleten, így például 50 ’C-on való granulálásával, amely szemcséket ezután lehűtünk, szitálunk és őriünk. A placebo granulátumot előállíthatjuk még a 2 426 811. számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban leírtak szerint is, amely módszernél a komponenseket elkeverjük, szitáljuk, például etanollal granuláljuk, szárítjuk, szitáljuk, majd a zsírgranulátummal elkeverjük.
A tablettázás elősegítésére a zsír, valamint a placebo granulátumok felületét vagy azok egy részének felületét, egy külső csúsztatóanyag réteggel vonhatjuk be. Ezt elvégezhetjük a két granulátum összekeverése előtt vagy után is. Csúsztatóanyagként előnyösen magnézium-sztearátot alkalmazunk, adott esetben kolloid eloszlású szilícium-dioxid jelenlétében. Szilícium-dioxidként előnyösen amorf szilícium-dioxidot használunk, ilyen a kereskedelembe Aerosil néven könnyen beszerezhető. Kívánt esetben még hidroxil-propil-metil-cellulóz is alkalmazható.
Egy előnyös találmány szerinti gyógyszerkészítmény összetétele a következő:
a. ketotifent, laktózt és gliceril-palmito-sztearátot tartalmazó zsír granulátum;
b. keményítőt, poli(vinü-pirrolidont) és adott esetben etil-cellulózt is tartalmazó laktóz-placebo
-3HU 202753Β granulátum;
c. magnézium-sztearátból és adott esetben szilícium-dioxidból álló külső fázis.
A zsír granulátum és a placebo granulátum tömeg aránya általában 1:0,1 és 1:1, például 1:(0,50,7) közötti érték. Aketotifen tömegaránya a teljes laktóz mennyiséghez viszonyítva 1:6 és 1:40, például 1:20 és 1:40 közötti érték. Akülsőfázis mennyisége 0,5 és 25, például 1 és 2% közötti mennyiség a teljes mennyiségre számolva.
A tabletták előállítását ismert módon, a zsírt tartalmazó keverékek sajtolásával végezzük, általában 15-50 N, előnyösen 20-40 N közötti nyomásértékkel.
A tabletták tömege általában 100-200 mg és a rajtuk lévő filmbevonat tömege általában 2 mg.
A tablettákat kívánt esetben a különböző bevonatokkal, így például cellulóz-éterből, például hidroxi-propil-metil-cellulóz-éterből álló bevonattal is elláthatjuk, amelyek adott esetben további adalékként még szilícium-dioxidot, titán-oxidot, talkumot, polietilénglikolt vagy vas-oxidot is tartalmazhatnak. Ezen filmbevonatok a lassúbb felszabadulást nem befolyásolják.
A találmány szerinti eljárással nyert gyógyszerkészítményeket hasonló javallatok mellett alkalmazzuk, mint az ismert készítményeket. A hatásosságot standard klinikai kísérletekkel határozhatjuk meg, így például az asztmás rohamok számának csökkenésével. A gyógyszerkészítmények adagolását általában a reggeli órákban végezzük, és mennyisége 2 mg ketotifen. A klinikai vizsgálatok igen kiváló hatást mutatnak, minimális mellékhatással (például sedátio), ami a napi egyszeri adagolás hatásosságát jelzi. A farmakokinetikai vizsgálatokból semmiféle következtetés nem vonható le arra vonatkozóan, hogy a táplálékkal kölcsönhatás lépne fel.
A következő példákkal a találmányt közelebbről illusztráljuk A megadott értékek általában középértékeket jelentenek, hacsak másképpen nem jelöljük.
A gliceril-ditripalmito-sztearátként általában Precirol készítményt, előnyösen Precirol Ato 5 (Gattefosse, francia gyártmány) készítményt, szilícium-dioxidként Aerosil 200 (Degussa gyártmány) készítményt, poli(vinil-pirrolidon)-ként Ethylcellulose N7 cps (Hercules, USA) készítményt, hidroxipropil-metil-cellulózként Methocel E 5 készítményt és a külső filmrétegben Methocel K15 M készítményt alkalmazunk E készítmények részletesebben a következő irodalmi helyen vannak ismertetve: Friedler HJP. Lexikon dér Hilfssotffe, 2. kiadás, szerkesztő Cantor, Aulendorf, Német Szövetségi Köztársaság.
1. példa
Tabletta készítmény
Összetétel:
a. zsíf granulátum
2,75 mgketotifen-hidrogén-fumarát
23.50 mg laktóz
2.50 mg kukoricakeményítő
0,05 mg vas-oxid (vörös vagy sárga)
41,20 mg glicerü-di(tripalmito)-sztearát
b. placebo granulátum
35,54 mg laktóz
1,3 3 mg kukorica keményítő
2,33 mg poli(vinil-pirrolidon)
0,40 mg etil cellulóz
c. külső fázis 0,20 mg szilícium-dioxid (),20 mg magnézium-sztearát megfelel 2 mg bázis-formájú ketotifennek; sajtolási nyomás 15-40 N, vastagság 2,5 mm, 0 7 mm.
Kívánt esetben a 41,2 mg gliceril-di(tripalmito)sztearát helyett 30 mg-os mennyiség is alkalmazható.
2. példa
Tabletta készítmény
Összetétel:
a. zsír granulátum
2,75 mgketotifen-hidrogén-fumarát
26,0 mg mikrokristályos cellulóz
0,05 mg vas-oxid (vörös vagy sárga)
41,20 mg gliceril-di(tripalmito)-sztearát
b. placebo granulátum
12,45 mg laktóz
0,45 mg kukorica keményítő
1,00 mg poli(vinil-pirrolidon)
0,70 mg etil-cellulóz
c. külső fázis
0,20 mg szilícium-dioxid
25,0 mg hidroxi-propil-metil-cellulóz
0,20 mg magnézium-sztearát
A tabletták tömege 110 mg, sajtolási nyomás 3040 N, vastagság 2,5 mm, 0 7 mm.
3. példa
Tabletta készítmény
Összetétel:
2,75 mg ketotif en-hidrogén-fumarát
31.5 mg mikrokristályos cellulóz
0,05 mg vas-oxid (vörös vagy sárga)
35,7 mg gliceril-di(tripalmito)-sztearát
b. placebo granulátum
57,0 mg laktóz
7,0 mg kukorica keményítő
5.5 mg poli(vinil-pirrolidon)
c. külső fázis
0,5 mg magnézium-sztearát.
A tabletták tömege 140 mg, sajtolási nyomás 4050 N, vastagság 2,8 mm, 0 7 mm.
Az 1-3. példák szerinti tablettákat ismert módon a következő összetételű filmréteggel vonhatjuk be:
Tömegrész
Hidroxi-propil-metil-cellulóz 0,250
Titán-dioxid 0,0475
Talkum 0,025
Vas-oxid 0,006
4. példa
In vitro és in vivő felszabadulás
Az 1. példa szerinti tabletták in vitro felszabadulását az ismert forgó-lapátos módszer szerint (USP XX) határozhatjuk meg, 120 ford?perc értéknél, 500 ml 0,1 n sósavban, 37 ‘C hőmérsékleten.
120 perc elteltével a pH értéke 6-ra változik puffer adagolásával.
A felszabadulás mértéke a következőképpen ala-4HU 202753Β kul:
10-20% 15 perc után
15-25% 30 perc után
25-35% 60 perc után
35-50% 120 perc után 5
40-55% 150 perc után
45-60% 180 perc után.
A felszabadulás mértékét a fentiekhez hasonló körülmények között a forgó-kosár módszerrel mérve a következő értéket nyerjük: 10
15% 15 perc múlva
22% 30 perc múlva
32% 60 perc múlva
46% 120 perc múlva
55% 180 perc múlva 15
59% 240 perc múlva
64% 300 perc múlva
79% 480 perc múlva.
Egy jellegzetes felszabadulási folyamatot az 1. ábrán mutatunk be. 20
Az in vivő felszabadulást 8 egészséges egyén (4 nőnemű és 4 hímnemű) esetében 2 találmány szerinti készítmény reggeli utáni adagolása után (5,5 mg ketotifen) határoztuk meg.
A plazmaszint alakulását 48 óránát, 12mintavé- 25 felezésével állapítottuk meg. Az átlagértékeket a 2. ábrán ábrázoltuk. A kinetikus lefutás hasonló az 5. példában közöltekkel.
5. példa 30
A relatív biohozzáférhetőség megállapítása
Az 1., 2. és 3. példák szerinti, filmbevonat nélküli
| tablettákat a következő összetételű, nem retardált kapszulákkal összehasonlítva vizsgáltuk: | |
| Ketotifen-hidrogén-fumarát | 1,38 mg 35 |
| Szüícium-dioxid | 0,30 mg |
| Magnézium-sztearát | 1,40 mg |
| Kukorica keményítő | 56,00 mg |
| Mannit | 80,92 mg |
| * . . . . | 140,00 mg 40 |
*megfelel 1 mg szabad bázisnak
Az első vizsgálatnál a 3. példa szerinti készítményt a referencia-kapszulákkal 9 egészséges egyed esetében vizsgáltuk és mértük a plazmaszintet és annak kinetikus lefutását. 45
A második vizsgálatnál az 1. és 2. példa szerinti készítmények és a referencia készítmények esetében 33 órán át, illetve a 3. példa szerinti készítmények esetében 28 órán át követtük a plazmaszintek kinetikus lefutását. 50
A vizsgálatokhoz 2 db retardált tabletták (4 mg ketotifen bázis) és 2 db összehasonlító kapszulát (2 mg ketotifen bázis) adagoltunk. Az összehasonlítás érdekében a referencia plazmakoncentrációt megdupláztuk.
A megkettőzött referenciaértékeket a 3. ábrán mutatjuk be az 1. példa szerinti tabletták plazmaprofiljával, a 4. ábrán a 2. példa szerinti tabletták plazma-profiljával és az 5. ábra a 3. példa szerinti tabletták plazma-profiljával együtt. A plazma-profil-értékeket nanogramm/ml értékben kifejezve az idő függvényében ábrázoltuk. T jelentése az adagolás után eltelt idő órában.
Eredmények:
3. ábra: 1. példa szerinti készítmény:relatív biohozzáférhetőség: 85,5%
4. ábra: 2. példa szerinti készítmény:relatív biohozzáférhetőség: 85%
5. ábra: 3. példa szerinti készítmény:relatív biohozzáférhetőség: 90,1%
A találmány szerinti eljárással nyert készítmények relatív biohozzáférhetősége előnyösen 70125%, különöse n80-105%, egészen különösen 88% körüli érték.
A biohozzáférhetőség megállapításához a görbéket a végtelenre extrapoláltuk.
6. példa
Az átlagos tartózkodási idő, a relatív Cmax és Cmin, valamint a Cmax/Cmin értékek meghatározása
A kívánt adatokat egység-dózis vizsgálatokkal végeztük és az eredmények az állandósult állapotot szimulálják az 1. példa szerinti tabletták 24 órás vizsgálata során.
A vizsgálatnál a találmány szerinti retardált készítmény (ketotifen-hidrogén-fumarát tartalom:
2,75 mg- 2 mg ketotifen) plazma görbéjét vettük fel 24 órán át összehasonlításul nem retardált készítményt vizsgáltunk 12 órán át. A 7., 8. és 9. ábrán a szaggatott görbe felel meg a találmány szerinti készítmény plazma szintjének, míg a másik görbe a referencia készítménynek, amelynél az értékeket a 12-24 órás intervallumra extrapolálással nyertük.
A 6. ábrán a szaggatott vonal felel meg az összehasonlító készítménynek (2,75 mg ketotifen-hidrogén-fumarát- 2 mg bázis), amelyet egy adagban való adagolás után 24 órán át mértünk, míg a másik görbe nem-retardált egység-dózis formájú készítmény kétszeri adagolása (0 óra és 12 óra) esetén felvett görbe.
A 6., 7., 8. és 9. görbék kiértékelése alapján a következő eredményeket kaptuk:
| 6.ábra referencia 1 mg bázis- 1 kapsz. 2x/nap | ó.ábra referencia 2mgbázis- 1 kapsz, lx/nap | 7.ábra 1.példa 2mgbázis1 tabl. lx/nap | 8.ábra 2.példa 2 mg bázis1 tabl. lx/nap | 9.ábra 3.példa 2mgbázís- lx/nap | |
| Átlagos | |||||
| tartózkodási idő | 22,4 | 26 | 26 | ||
| Cmax retardált/ | |||||
| /Cmax referencia | 1 | 1,31 | 0,78 | 0,77 | 1,05 |
-5HU 202753Β
| 9 | 10 | ||||
| 6.ábra | 6.ábra | 7.ábra | 8.ábra | 9.ábra | |
| referencia | referencia | l.példa | 2.példa | 3.példa | |
| 1 mg bázis- | 2 mg bázis- | 2 mg bázis- | 2 mg bázis- | 2 mg bázis- | |
| 1 kapsz. | 1 kapsz. | 1 tabl. | 1 tabl. | ||
| 2x/nap | lx/nap | lx/nap | lx/nap | lx/nap | |
| Cmin retardált/ | |||||
| /Cmin referencia | 1 | 0,77 | 0,80 | 0,79 | 0,73 |
| Cmax/ | |||||
| /Cmin | 1,7 | 2,8 | 1,6 | 1,6 | 2,4 |
Az átlagos tartózkodási idő a találmány szerinti 15 készítmények esetében 24 és 28, különösen 25 és 27 óra közötti érték.
A relatív Cmax érték napi egyszeri orális adagolás esetén 0,5-1,3,0,7-1,1, a relatív Cmin 0,6-1,3, különösen 0,6-1,1 és a Cmax/Cmin 1,2-2,3, például 1,4- 20
2,0 közötti érték a nem-retardált készítményre vonatkoztatva 12 órán át mérve, a napi adag felét adagolva.
7. példa 25
A 6. példában leírtak szerint eljárva, teljesen állandósult állapotban 12 egészséges egyed esetében vizsgáltuk az 1. példa szerinti tablettákat (adagolás reggel) összehasonlítva az 5. példa szerinti referencia készítménnyel (adagolás reggel és 12 órával ké- 30 sőbb). A kapott eredményeket a 10. ábrán mutatjuk be.
Ennél a vizsgálatnál a találmány szerinti eljárással nyert készítmények bio-hozzáférhetősége 73% (AUC O és 24 óra közötti időben mérve). A relatív 35 Cmax a 7. napon 83%, a relatív Cmin a 7. napon 84% és a Cmax/Cmin értéke 1,63 a találmány szerinti készítmények és 1,65 a referencia készítmények esetében.
8. példa
Tabletta készítmény előállítása
Összetétel:
a. zsír granulátum
| Ketotifén-hidrogén-fumarát | 2,75 | 45 |
| Laktóz (200 mesh) | 23,55 | |
| Kukorica keményítő | 2,5 | |
| Gliceril-di(tripalmito)- | ||
| sztearát | 41,2 | |
| b. placebo granulátum | 50 | |
| Laktóz (200 mesh) | 35,6 | |
| Kukorica keményítő | 1,3 | |
| Poli(vinü-pirrolÍdon) | 2,3 | |
| Etil-cellulóz | 0,4 | |
| C. külső fázis | 55 | |
| Szilícium-dioxid | 0,2 | |
| Magnézium-sztearát | 0,2 | |
| d. film-bevonat összetétele: | ||
| Hidroxi-propü-metü-cellulóz | 1,25 | |
| Polietilénglikol 6000 | 0,125 | 60 |
| Titán-oxid | 0,356 | |
| Talkum | 0,125 | |
| Vas-oxid, sárga | 0,0188 | |
| A tabletták teljes tömege 112 mg, filmbevonat | ||
| tömege 2 mg. | 65 |
zsír-granulátum
A zsír granulátumot két részletben készítjük a következőképpen: 2,75 kg ketotífen-hídrogén-fumarátot elkeverünk 8,55 kglaktózzal, öt perchomogenizálás után 250 μ-os szitán átszitáljuk, majd 15 kg laktózt és 2,5 kg kukorica keményítőt külön elkeverünk, 630 μ-os vibrációs szitán átszitáljuk, majd szintén 630 μ-os szitán átengedett 41,2 kg gliceril-di(tripalmito)-sztearáttal elkeverjük és a ketotifen tartalmú keverékkel körülbelül 50 ‘C-on 30 percig homogenizáljuk, végül 1,5 mm-es szitán átszitáljuk. A két részlet össztömege 140 kg.
Placebo granulátum
71,2 kg laktózt, 2,6 kg kukorica keményítőt,
4,6 kg poli(vinil-pirrolidon)-t és 0,8 kg etil-cellulóz N 7-et szitálás után összekeverünk és 2 percig homogenizáljuk, majd hozzáadunk 8 kg 94%-os etanolt és a kapott keveréket granuláljuk, majd szobahőmérsékleten szárítjuk, szítáljuk. A teljes mennyiség 79,2 kg.
Tablettázás
0,4 kg szilicium-dioxidot elkeverünk 4 kg zsírgranulátummal, átszitáljuk (400 μ-os szitán), majd a keverékhez hozzáadjuk a maradék zsír-granulátumot. 3 kg placebo granulátumot és 0,4 kg magnézium-sztearátot elkeverünk, átszitáljuk, hozzáadjuk a maradék placebo granulátumot és a fenti zsír granulátummal elkeverjük. íly módon 150 kg keveréket nyerünk, amely 2 millió tabletta készítéséhez elegendő.
A tablettázást például Fette 1000 Perfekta típusú gépen végezzük, a tabletták tömege 220 mg,
2,8 mm vastagságúak és a sajtolást 3-6 kN nyomással végezzük.
Filmbevonat
4,5 kg hidroxil-propü-metil-cellulózt, 0,4 kg polietüénglikolt, 67,5 kg desztillált vízben oldunk, hozzáadunk 0,18 kg 25%-os ammóniumhidroxid oldatot, majd elkeverjük 8,1 kg sótlanított vízzel, 0,45 kg talkummal, 1,2825 kg titán-oxiddal, 0,43 kg szüícium-dioxiddal, és 0,0675 kg sárga vas-oxiddal, őröljük, ismét 7,02 kg vizet adunk hozzá, amikoris 98 kg film-szuszpenziót nyerünk. A tabletták bevonását 35 °C hőmérsékleten végezzük Accela-Cota 48 típusú berendezésben.
In vitro felszabadulás mértéke:
A felszabadulást a forgó-kosár módszer segítségével (50 ford/perc) 500 ml desztillált vízben 37 ’C-6HU 202753Β on mértük és 6 tabletta esetében a következő értékeket kaptuk:
| Idő (perc | %-os felszabadulás | SEM |
| 120 | 16,0 | 2,7 |
| 240 | 34,5 | 2,4 |
| 360 | 47,3 | 2,9 |
| 480 | 56,3 | 4,8 |
| 600 | 63,5 | 3,7 |
| 720 | 70,9 | 3,1 |
| 960 | 80,5 | 4.8 |
| 1200 | 89,5 | 3,9 |
| 1440 | 92,1 | 3,2 |
A felszabadulást a fenti módszer szerint, de 120 ford/perc értéknél, 500 ml 0,1 n sósavban (a pH értékét 2 óra után 6,8-ra beállítva) mérve a következő
| értékeket nyertük | |
| Idő (perc) | %-os felszabadulás |
| 60 | 23 |
| 120 | 34 |
| 150 | 34 |
| 180 | 37 |
| 240 | 41 |
| 300 | 46 |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (10)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás ketotifent tartalmazó, napi egyszeri adagolásra alkalmas, orális adagolásé gyógyszerké12 szítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a ketotifent először egy lipofil anyaggal, majd placebo granulátummal elkeverjük, a kapott szemcséket adott esetben egy külső bevonattal látjuk el és az így nyert szemcséket orális adagolású készítménnyé alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egységdózisonként 2 mg ketotifent alkalmazunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy lipofil anyagként zsírt alkalmazunk.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy zsírként gliceril-palmito-sztearátot alkalmazunk.
- 5. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy különböző zsírok keverékét alkalmazzuk
- 6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kapott szemcséket tahlettázzuk.
- 7. A 3-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1:10 és 1:30 közötti ketotifentömeg:zsírtömeg arányt alkalmazunk
- 8. A 3-7. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ketotifent zsírgranulátumban alkalmazzuk
- 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ketotifent és glicerü-palmito-sztearátot tartalmazó zsírgranulátumot, keményítőt és poli(vinü-pirrolidont) tartalmazó laktóz placebo granulátumot keverünk össze és külső fázisként magnézium-sztearátot tartalmazó anyagot alkalmazunk.
- 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás nem-enterális bevonatú készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3620830 | 1986-06-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT47428A HUT47428A (en) | 1989-03-28 |
| HU202753B true HU202753B (en) | 1991-04-29 |
Family
ID=6303418
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU872627A HU202753B (en) | 1986-06-21 | 1987-06-09 | Process for producing retard pharmaceutical compositions containing cetotiphene |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5399360A (hu) |
| JP (2) | JPS638332A (hu) |
| KR (1) | KR880000095A (hu) |
| AT (1) | AT400521B (hu) |
| AU (1) | AU611637B2 (hu) |
| BE (1) | BE1000661A4 (hu) |
| CA (1) | CA1314227C (hu) |
| CH (3) | CH676201A5 (hu) |
| CY (1) | CY1589A (hu) |
| DE (1) | DE3719818C2 (hu) |
| DK (1) | DK314387A (hu) |
| ES (1) | ES2006170A6 (hu) |
| FI (1) | FI872733A (hu) |
| FR (1) | FR2600253B1 (hu) |
| GB (1) | GB2191696B (hu) |
| GR (1) | GR870965B (hu) |
| HK (1) | HK27691A (hu) |
| HU (1) | HU202753B (hu) |
| IE (1) | IE59178B1 (hu) |
| IL (1) | IL82924A (hu) |
| IT (1) | IT1216822B (hu) |
| LU (1) | LU86928A1 (hu) |
| MY (1) | MY101566A (hu) |
| NL (1) | NL8701335A (hu) |
| NO (1) | NO872551L (hu) |
| NZ (1) | NZ220769A (hu) |
| PH (1) | PH26313A (hu) |
| PT (1) | PT85128B (hu) |
| SE (1) | SE8702563L (hu) |
| ZA (1) | ZA874450B (hu) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5891460A (en) * | 1995-06-07 | 1999-04-06 | University Of Southern California University Park Campus | Method for reducing or preventing post-surgical adhesion formation using ketotifen and analogs thereof |
| EP1014979A4 (en) * | 1997-06-09 | 2003-08-20 | Bridge Pharma Inc | CONNECTIONS WITH COMBINED ANTIHISTAMINIC AND FAST-CELL STABILIZING ACTIVITY FOR OPHTHALMOLOGICAL USE |
| US6740889B1 (en) * | 1998-09-28 | 2004-05-25 | Applied Materials, Inc. | Charged particle beam microscope with minicolumn |
| AU5139800A (en) * | 1999-12-01 | 2001-06-12 | Klein Pharmaceuticals | Topical administration of ketotifen |
| US20030153620A1 (en) | 2000-05-12 | 2003-08-14 | Meakin Timothy David | Treating eczema and/or psoriasis |
| NZ514536A (en) * | 2001-09-28 | 2005-02-25 | Meracol Corp Ltd | Use of cetyl myristate and/or cetyl palmitate to treat asthma, chronic obstructive pulmonary disease and/or other respiratory difficulties |
| ITMI20012366A1 (it) * | 2001-11-09 | 2003-05-09 | Farmatron Ltd | Sistemi terapeutici stabilizzati a rilascio immediato e/o modificato per la somministrazione orale di principi attivi e/o eccipienti e/o ali |
| JP4867128B2 (ja) * | 2002-10-01 | 2012-02-01 | 大正製薬株式会社 | 経口鼻炎治療用組成物 |
| US20060160852A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-07-20 | Eisai Co. Ltd. | Composition containing anti-dementia drug |
| US20060280789A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-12-14 | Eisai Research Institute | Sustained release formulations |
| US20060246003A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-11-02 | Eisai Co. Ltd. | Composition containing anti-dementia drug |
| US20070129402A1 (en) * | 2004-12-27 | 2007-06-07 | Eisai Research Institute | Sustained release formulations |
| US20060159753A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-07-20 | Eisai Co. Ltd. | Matrix type sustained-release preparation containing basic drug or salt thereof |
| US20090208579A1 (en) * | 2004-12-27 | 2009-08-20 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Matrix Type Sustained-Release Preparation Containing Basic Drug or Salt Thereof, and Method for Manufacturing the Same |
| AU2005320547B2 (en) * | 2004-12-27 | 2009-02-05 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Method for stabilizing anti-dementia drug |
| US20100166804A1 (en) * | 2007-05-23 | 2010-07-01 | Dennis Penn | Methods |
| WO2009142772A2 (en) * | 2008-05-23 | 2009-11-26 | Mastcell Pharmaceuticals, Inc. | Methods and treatment for allergies and inflammation associated with gastrointestinal diseases |
| EP2441445A1 (en) * | 2010-10-14 | 2012-04-18 | Deva Holding Anonim Sirketi | Coating of cetyl myristate and/or cetyl palmitate particles |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH531000A (de) * | 1970-03-11 | 1972-11-30 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Benzocycloheptathiophene |
| DE2360796B2 (de) * | 1973-12-06 | 1977-06-02 | Edelfettwerke Werner Schlüter, 2000 Hamburg; Glyco Iberica S.A., Gava, Barcelona (Spanien) Vti: Hegel, K.Th., Dr.; Dickel, K., Dipl.-Ing.; Pat.-Anwälte, 2000 Hamburg und 8000 München | Arzneimittel mit verzoegerter abgabe des wirkstoffs im darm |
| DE2426811A1 (de) * | 1974-06-04 | 1976-01-08 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Verfahren zur herstellung von retard-tabletten |
| US4073915A (en) * | 1975-05-20 | 1978-02-14 | Sandoz Ltd. | Treating asthma |
| JPS51142543A (en) * | 1975-05-20 | 1976-12-08 | Sandoz Ag | Improvement in organic compound |
| FR2440371A1 (fr) * | 1978-10-31 | 1980-05-30 | Fisons Ltd | Nouveaux composes azotes heterocycliques, des compositions pharmaceutiques en contenant et des procedes pour les preparer |
| GB2154874B (en) * | 1984-02-29 | 1987-11-04 | Sandoz Ltd | Bromoscriptine compositions |
| KR920010392B1 (ko) * | 1984-03-01 | 1992-11-27 | 산도즈 아크리엔 게젤샤프트 | 경피투여용 약학 조성물의 제조방법 |
| DE3421468A1 (de) * | 1984-06-08 | 1985-12-19 | Dr. Rentschler Arzneimittel Gmbh & Co, 7958 Laupheim | Lipidnanopellets als traegersystem fuer arzneimittel zur peroralen anwendung |
| IT1200102B (it) * | 1984-08-16 | 1989-01-05 | Sandoz Ag | Preparazioni farmaceutiche comprendenti chetotifere ed una xartina ad azione antiasmatica in combinazione fissa |
| US5069911A (en) * | 1985-02-05 | 1991-12-03 | Sandoz Ltd. | Pharmaceutical 9,10-dihydrogenated ergot alkaloid containing compositions |
| DE3505433A1 (de) * | 1985-02-16 | 1986-08-21 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Direkttablettierhilfsmittel |
| FR2581541B1 (fr) * | 1985-05-09 | 1988-05-20 | Rhone Poulenc Sante | Nouvelles compositions pharmaceutiques permettant la liberation prolongee d'un principe actif et leur procede de preparation |
| US4797286A (en) * | 1985-11-12 | 1989-01-10 | Eli Lilly And Company | Orally administerable sustained release pharmaceutical formulations |
| US4798725A (en) * | 1986-06-16 | 1989-01-17 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release capsule |
-
1987
- 1987-06-09 HU HU872627A patent/HU202753B/hu unknown
- 1987-06-09 NL NL8701335A patent/NL8701335A/nl not_active Application Discontinuation
- 1987-06-13 DE DE3719818A patent/DE3719818C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-15 MY MYPI87000814A patent/MY101566A/en unknown
- 1987-06-16 CH CH1925/89A patent/CH676201A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-06-16 CH CH2267/87A patent/CH672735A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-06-17 ES ES8701784A patent/ES2006170A6/es not_active Expired
- 1987-06-17 GB GB8714131A patent/GB2191696B/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-18 FI FI872733A patent/FI872733A/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-06-18 FR FR878708505A patent/FR2600253B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-18 NO NO872551A patent/NO872551L/no unknown
- 1987-06-18 BE BE8700679A patent/BE1000661A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-06-18 SE SE8702563A patent/SE8702563L/xx not_active Application Discontinuation
- 1987-06-19 IE IE163487A patent/IE59178B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-06-19 PH PH35433A patent/PH26313A/en unknown
- 1987-06-19 AU AU74525/87A patent/AU611637B2/en not_active Ceased
- 1987-06-19 IL IL82924A patent/IL82924A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-06-19 GR GR870965A patent/GR870965B/el unknown
- 1987-06-19 CA CA000540178A patent/CA1314227C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-19 AT AT0156187A patent/AT400521B/de not_active IP Right Cessation
- 1987-06-19 ZA ZA874450A patent/ZA874450B/xx unknown
- 1987-06-19 DK DK314387A patent/DK314387A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-06-19 PT PT85128A patent/PT85128B/pt unknown
- 1987-06-19 LU LU86928A patent/LU86928A1/fr unknown
- 1987-06-19 NZ NZ220769A patent/NZ220769A/en unknown
- 1987-06-19 IT IT8748075A patent/IT1216822B/it active
- 1987-06-20 JP JP62154265A patent/JPS638332A/ja active Pending
- 1987-06-20 KR KR1019870006312A patent/KR880000095A/ko not_active Application Discontinuation
-
1989
- 1989-06-16 CH CH1924/89A patent/CH674805A5/de not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-04-11 HK HK276/91A patent/HK27691A/xx not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-04-03 CY CY1589A patent/CY1589A/xx unknown
- 1992-09-07 JP JP4238166A patent/JP2860013B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-08-11 US US08/105,532 patent/US5399360A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU202753B (en) | Process for producing retard pharmaceutical compositions containing cetotiphene | |
| US5439687A (en) | Dosage forms having zero-order dihydropyridine calcium antagonist release | |
| EP2200591A2 (en) | Controlled release pharmaceutical dosage forms of trimetazidine | |
| CA2693233A1 (en) | Improved pharmaceutical composition containing dihydropyridine calcium channel antagonist and method for the preparation thereof | |
| MXPA02010347A (es) | Composicion. | |
| CN115518066A (zh) | 一种用于治疗抗凝血的药物组合物及应用 | |
| JP2005537221A (ja) | トラマドールの徐放性製剤 | |
| PT85880B (pt) | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas de accao retardada contendo como substancia veicular uma mistura de celulose microcristalina com hidroxipropil-metilcelulose | |
| EP0557244B1 (en) | Dosage forms having prolonged active-ingredient release | |
| EP3501502A1 (en) | Fixed dosed pharmaceutical compositions comprising amlodipine, ramipril and atorvastatin | |
| US20030045522A1 (en) | Novel galenical form for oral administration with prolonged release of molsidomine | |
| KR950007229B1 (ko) | 케토티펜을 함유한 약학적 조성물 | |
| EP2736498B1 (en) | Prolonged release pharmaceutical composition comprising galantamine and method for the preparation thereof | |
| EP4188336A1 (en) | Prolonged release formulation of caffeine | |
| CA3166050A1 (en) | Stable immediate release tablet and capsule formulations of 1-((2s,5r)-5-((7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2-methylpiperidin-1-yl)prop-2-en-1-one |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: NOVARTIS AG (NOVARTIS SA, NOVARTIS INC.), CH |