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Nouvelles compositions pharmaceutiques à base de ketotifene La présente invention a pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques contenant, comme principe actif, 4- (1-methyl-4-pipéridy1idène)-4H-benzo cyc1oheptaLl, connue sous 1e nom de kétotifène. et spécialement les compositions qui se presentent sous une forme à libération et/ou prolongee.
Le ketotifene est decrit dans le brevet allemand nO des propriétés anti-anaphylactiques et anti-histaminiques et est utilisa en thera--peutique par exemple pour 1a prophylaxie de 1'asthme et 1e traitement des allergies. Le kétotifène est généralement administré deux fois par jour ; adultes, 1a dose unitaire est de 1 mg.
On ne trouve dans 1a litterature aucune indication d'une formulation ä base de ketotifene qui permettrait d'obtenir un effet therapeutique satisfaisant par administration une seule fois par jour d'une dose unitaire.
Apres des recherches approfondies sur les propriétés biopharmaceutiques et physiques du ketotifene et de tongs essais avec des composrtions de ketotifene, 1a demanderesse a trouve maintenant des compositionspharmaceutiquesä base de ketotifene permettant une prise quotidienne unique par voie orale.
- pharmaceutiques de 1'invention permettent pour la premiere fois l'administration du kétotifène une seule fois par jour. Ces compositions pharmaceutiques sont particu1ièrement indiquees pour la prophylaxie de l'asthme. Les crises d'asthme se déclenchent de manière inattendue, assez fréquement tres tot le matin. Les compositions pharmaceutiques de 1'invention fournissent un taux de kétotifène efficace
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pendant de longues périodes et permettent de protéger le malade contre les crises d'asthme.
Les compositions pharmaceutiques de 1'invention permettent de ralentir la vitesse d'absorption du ketotifene tout en maintenant une absorption elevee.
De manier inattendue, les fluctuations des taux plasmatiques de ketotifene observees lors de l'administration ä 1'etst d'equilibre des compositions pharmaceutiques de l'invention sont faibles. De plus, l'administration des compositions pharmaceutiques de 1'invention ne provoque, de manière inattendue, que de rares effets secondaires.
La presente invention a donc pour objet une composition pharmaceutique base de ketotifene ä administrer par voie orale, adaptee pour une prise quotidienne unique. 11 s'agit d'une formulation sous forme de dose unitaire contenant de preference 2 mg de keto- tifene. La composition pharmaceutique se presente de preference sous forme d'une matrice.
La biodisponibilité des compositions pharmaceutiques de l'invention peut être determinee seien les méthodes habituelles, par exemple par une methode de dosage radioimmunologique spécifique permettant de mesurer la concentration de médicament dans le plasma sanguin.
Ce dosage radioimmunologique est base sur l'obtention d'un anticorps polyclona1 du ketot-ifene obtenu chez 1e mouton par 1'intermédiaire d'un conjugue qui est forme par reaction de Mannich du dérivé dämethyle du kétotifène avec les groupes amino libres de l'albumine bovine en tant que proteine. Le titre de l'anticorps obtenu est de 1 : 8000. Dans cette méthode, on utilise du ketotifene marque par du tritium en position 6. Le
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principe de la methode est base sur une competition sur les sites de liaison de l'anticoprs du produit radioactif et de son homologue non radioactif.
A l'équilibre, 1a séparation du produit libre et du produit lie est réalisée ä 11 aide d'une solution contenant du charbon actif et du dextrane. La radioactivité totale de la fraction liee peut etre mesurée ensuite par scintillation liquide.
Selon un autre aspect, la presente invention concerne une composition pharmaceutique prise quotidienne unique par voie orale qui contient du ketotifene et qui, apres administration, possède un temps de sejour moyen (MRT ou mean residence time) du ketotifene dans le plasma compris entre 24 et 28 heures.
On administre de preference 2 mg de ketotifene.
La valeur du MRT est de preference comprise entre 25 et 27 heures.
La valeur du MRT d'un principe actif dans 1e plasma sanguin constitue l'une des methodes reconnues permettant de determiner le ralentissement de l'absorption d'un principe actif. Cette valeur du MRT est utilisée lors de la comparaison de deux formulations d'un même principe actif pour evaluer leursvitessesd'absorption respectives in vivo.
La valeur du MRT est définie par la formule
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dans laquelle C (t) représente 1a concentration de principe actif dans le plasma à l'instant t.
Les concentrations desires de plasma sont analysées de preference par rapport ä 1a concentration
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maximale et minimale de principe actif (Cmax et Cmin) dans des etudes de biodisponibilité ä l'état d'équilibre (soit reelles, voir exemple 7, soit simulées, voir exemple 6) par rapport aux valeurs correspondantes pour les formes temoins.
Selon un autre aspect, la presente invention concerne une composition pharmaceutique prise quotidienne unique par voie orale contenant du ketotifene qui, lorsqu'elle est administrée ä l'état d'equilibre, possède un rapport Cmax/Cmin de 1, 2 ä 2, 3, par exemple de 2, 3.
Le rapport Cmax/Cmin est de preference compris entre 1, 4 et 2, 0.
Les concentrations de kétotifène dans le plasma
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obtenues apres admimstration 1 fois par jour peuventêtre comparees ä des formes classiques de ketotifene ä administrer deux fois par jour, par exemple des comprimes et/ou des gelules. Ces formes temoins sont administrées dans les essais de biodisponibilite à l'état d'équilibre toutes les 12 heures en utilisant 1a moitie de la dose quotidienne de ketotifene.
Les valeurs Cmax et Cmin peuvent etre comparees pour les compositions pharmaceutiques soumises ä 1'essai.
La Cmax relative est de préférence comprise entre 0, 5 et
1, 3, en particulier entre 0, 7 et 1, 1. La Cmin relative est de. preference de l'ordre de 0, 6 à 1,3, par exemple de 1, 1..
Si on le desire, 1a biodisponibilite relative par rapport ä une formulation classique peut etre determinee sous forme d'un quotient, par exemple AUC par mg de dose (composition selon 1'invention à libération modifiee) AUC par mg de dose (forme témion)
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où AUC represente l'aire sous la courbe extrapolee ä
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l'infini, par exemple en mesurant de 0 ä 33 heures puis en continuant d'extrapoler (voir exemple 5 ci-après) dans le cas d'une dose unique. Pour un essai ä l'état d'equilibre on mesure 1'AUC de 0 ä 24 heures.
La biodisponibilité relative est de preference comprise entre 70 et 125%, en particulier entre 80 et 105%.
La demanderesse a egalement trouve que les compositions pharmaceutiques contenant du kétotifène peuvent être caractérisées par leurs valeurs de libération observees in vitro.
Selon un autre aspect, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique qui contient du kétotifène et qui présente in vitro les pourcentages de liberation suivants de kétotifène, déterminés selon la methode au panier tournant ä 120 tours Imin. à 370C
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dans 500 ml de HCt 0, 1 N, le pH etant amene ä 6, 120 minutes 5 20% apres 15 minutes, 10 ä 25% apres 30 minutes, 15 à 40% apres 60 minutes, 25 ä 60% apres 120minutes, par exemple 35-50%, 35 ä 70% apres 180minutes,
40 ä 75% apres 240minutes,
45 ä 80% apres 300minutes.
Selon un autre aspect, 1a presente invention concerne une composition pharmaceutique ä administrer par voie orale qui contient du kétotifène et qui presente in vitro les pourcentages de libération suivants de ketotifène, déterminés selon la méthode à la palette tournante ä 50 tours/min. ä 37 C dans 500 ml d'eau distillée :
de 10 ä 30% apres 120 minutes de 20 ä 50% apres 240 minutes
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de 30 ä 60% apres 360 minutes de 40 à 75% apres 480 minutes
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de 55 ä 90% après 720 minutes de 70 ä 95% après 960 minutes de 80 ä 100% apres 1440minutesSelon un autre aspect, la presente invention a pour objet une composition pharmaceutique à administrer par voie orale qui contient du ketotifene et qui présente in vitro les pourcentagesde liberation suivants de kétotifène, déterminésselonlaméthodeàlapalettetournante ä 120 tours/min. à 37 C dans 500 ml de HC1 0, Tl, le pH etant amené à pH 6,8 après 120 min.:
de 10 ä 20% après 15 minutes de 15 ä 25% après 30 minutes
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de 25 ä 35% après 60 minutes de 35 ä 50% apres 120 minutes de 40 ä 55% apres 150 minutes de 45 ä 60% apres 180 minutes.
Les résultants ci-dessus despourcentages de liberation obtenus avec les deux premières methodes sont préférés. Les pourcentages de liberation in vitro peuvent être déterminés selon 1es méthodes habituelles, par exemple selon les methodes ä la palette tournante et au panier tournant decrites dans la pharmacopee XX des Etats-Unis. La liberation de kétotifène peut egalement être determinee par chromatographie liquide HPLC ou par spectroscopie UV.
Les compositions pharmaceutiques de 1'invention peuvent être préparées avec des excipients pharmaceutiques classiques, un excipient au moins devant agir comme modificateur de liberation et/ou d'absorption du kétotifène.
On peut utiliser une grande variété d'excipients pharmaceutiques. Les combinaisons d'excipients pharmaceutiques specifiques et les quantites relatives presentes
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peuvent être déterminées par des essais de routine.
Le kétotifène est present de preference sous forme de sel d'addition d'acide, en particulier d'hydrogeno- fumarate. Si on le desire, on peut utiliser 1a base libre.
Selon un autre aspect, 1a presente invention a pour objet une composition pharmaceutique ä administrer par voie orale contenant du katotifäne dans une matiere lipophile.
L'invention concerne egalement un procede de préparation d'une composition pharmaceutique ä prise quotidienne unique par voie orale contenant du ketotifene, procédé selon lequel on melange et, si on 1e desire, on granule le ketotifene avec une matiere lipophile, de preference une matiere grasse, et on transforme 1e tout en une formulation sous forme de dose unitaire, de preference sous forme de comprimes.
Les compositions pharmaceutiques de 1'invention peuvent être préparées selon les méthodes habituelles, par exemple celles utilisées pour obtenir des formulations ä libération prolongëe. On peut utiliser les techniques de granulation et d'enrobage employees dans ce domaine.
La matière lipophile est de preference une matière grasse. Les matieres grasses preferees comprennent le palmitate de cetyle et specialement 1es esters du glycerol avec des acides gras comme 1es acides palmitique et stéarique. La matière grasse est de preference un palmitato-stëarate du glycerol, de preference le ditripalmito stearate. Elle contient de preference environ 40% de triesters du glycérol avec les acides palmi- tique et stéarique, 45% de (di) esters partiels du glycérol avec les acides palmitique et stéarique, 14% de monoester du glycerol avec l'acide stéarique et environ
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1% de glycerol.
Un tel produit est disponible sur le marché et commercialise par exemple sous la marque Precirol, par
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exemple Precirol Ato-5, par 1a societe Gattefosse, France.
La matiere grasse se trouve de preference dans une matrice. Les compositions particulièrement preferees sont celles contenant une quantité levee de matière grasse, par exemple dans un rapport du kétatifène ä la matière grasse d'environ 1 : 10 à environ 1 : 30, par exemple de 1 : 20 à 1 : 25.
Les compositions de l'invention peuvent se presenter sous forme de doses unitaires. Elles peuvent se presenter sous forme de capsules ou de gelules. De preference, il s'agit d'une composition appropriée pour 1a mise sous forme de comprimes. Dans ce but, le ketotifene et la matiere grasse se présentent de préférence sous forme de granulés. Ces granules contiennent avantageusement un diluant ou une substance de remplissage destinés à régler 1a vitesse de liberation, comme 1e lactose, l'amidon, par exemple l'amidon de mals, 1a cellulose micro-cristalline, etc. Si on le désire, la composition peut contenir de l'oxyde de fer.
Le granule de matiere grasse est melange de preference avec un granule placebo contenant des agents favorisant 1a compression. Le granule placebo peut également contenir un agent qui aide ä former le comprimé, qui améliore l'écoulement des particules dans la machine ä fabriquer les comprimes et qui peut être utilise pour modifier légèrement les caractéristiques de liberation du ketotifene. Le granule placebo contient de preference une substance de remplissage comme le lactose. On peut aussi utiliser le phosphate de calcium et le sulfate de calcium. Le granule contient de preference un agent de désintégration comme 1'amidon, en particulier
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l'amidon de mats, ainsi qu'un agent liant comme la poly- vinylpyrrolidone.
Le granule placebo contient de preference un autre agent liant ralentissant la desin- tegration de la structure, par exemple un derive de la cellulose comme l'hydroxypropylmethyl- cellulose ou, en particulier, l'ethylcellulose.
L'ethylcellulose contient de preference de 2, 4 à 2, 5 groupes hydroxy par reste glucose. L'ethylcellulose a de preference une viscosité de 4 à 22, de preference 7 cps, dans une solution ä 5%.
Les comprimés peuvent être prepares selon les methodes habituelles. Le granule de matiere grasse peut être prepare par melange des composants, tamisage, granulation ä une temperature légèrement plus elevee, par exemple ä environ 50 C, refroidissement à environ 20 ä 40 C, et tamisage ou broyage de la masse obtenue.
On peut preparer le granulé placebo par exemple en procédant de maniere analogue ä celle decrite dans la demande de brevet allemand n 2. 426. 811. On prepare 1e granulé placebo par exemple par melange des composants, tamisage, granulation par exemple avec de l'éthanol, sechage et tamisage. Le granule de matière grasse et le granule placebo peuvent ensuite être melanges.
Pour faciliter la mise en comprimés, le granule de matigere grasse et le granule place-bo sont de preference enrobes d'une phase externe lubrifiante. Si on le desire, on peut enrober l'un des granules avec au moins une partie ou certains des composants d'une phase externe avant de le mélanger ä 1'autre granule. On effectue ensuite un autre enrobage pour obtenir 1a phase externe complete.
Comme exemple de lubrifiant préféré, on peut citer le stearate de magnesium. Le granule peut contenir un
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agent d'écoulement, de preference la silice colloldale.
La silice est de préférence sous forme amorphe. Elle est disponible sur le marche sous la marque Aerosil.
Si on le desire, le granulé peut contenir de 1'hydroxy- propylmèthycellulose.
Selon un aspect prefere, 1a presente invention a pour objet : a) un granule de matiere grasse comprenant du kétotifène, du lactose et du palmito-stearate de glycerol, b) un granule placebo de lactose comprenant de l'ami- don et de 1a polyvinylpyrrolidone, et eventuellement de l'ethylcellulose, et c) une phase externe comprenant du stearate de magnesium et eventuellement de la silice.
Le rapport ponderal du granule de matière grasse au granule placebo est compris-entre environ 1 : 0, 1 et environ 1 : 1, par exemple entre 1 : 0, 5 et 0, 7. Le
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rapport ponderal du kétotifène ä 1a quantite totale de lactose est compris entre environ 1 : 6 et environ 1 : 40, par exemple entre 1 : 20 et 1 : 40. La phase externe peut representer entre environ 0, 1 et environ 25%, par exemple entre 0, 5 et 2% du poids total.
La mise sous forme de comprimes peut être
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effectuee selon les methodes utilisees habituellement pour 1a compression de melanges ä haute teneur en mat ! Ares grasses. La durete des comprimes est comprise de preference entre environ 15 et 50N, convenablement entre 20 et 40 N.
Les comprimes typiques pesent entre environ 100 et 200 mg et presentent un enrobage externe d'environ 2 mg.
Avantageusement, les comprimes peuvent être enrobes pour améliorer leur aspect, par exemple au moyen
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d'un enrobage externe gastro résistant. 11 peut staqir par exemple d'un ether cellulosique comme l'hydroxypropylméthylcel- lulose. D'autres excipients comme la silice, 1'oxyde.
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de titane, le talc, le polyethylèneglycol ou 1'oxyde de fer peuvent etre présents. 11 est preferable que de tels enrobages n'aient aucun effet significatif sur la libration du principe actif.
Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être utilisees pour les mêmes indications et de la même manière que les comprimes connus. On peut déterminer leur efficacite par des essais cliniques classiques, par exemple par la diminution des crises d'asthmes. Les compositions pharmaceutiques de l'inven- tion sont administrées avantageusement le matin ou 1e soir, raison d'une dose de 2 mg de kétotifène. Les essais cliniques montrent que les compositions pharmaceutiques de l'invention sont bien tolérées, n'exercent que de rares effets secondaires comme la sédation, et presentent une bonne efficacité une prise quotidienne unique.
De plus, les essais pharmacocinetiques n'indiquent aucun effet de dose dumping ou d'interaction avec les. aliments qui soit significatif.
Les exemples suivants illustrent la presente invention sans aucunement en limiter la portee.
Le ditripalmitostéarate de glycérol utilise est avantageusement celui commercialisé sous la marque Precirol, de preference Precirol Ato-5. par la société Gattefose, France. La silice utilisee est avantageusement celle commercialise par la societe Degussa, RFA, sous la marque Aerosil 200. La polyvinylpyrrolidone utilisee est avantageusement celle commercialisee sous la marque Plasdone K-29-32. L'ethylcellulose utilisée est avantageusement celle commercialisée sous
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la marque Ethylcellulose N7 cps par la societe Hercules, U. S. A. L'hydroxypropy1méthylcellu1ose est avantageusement celle commercialisee sous la marque Methocel E 5 cps pour l'enrobage externe et sous la marque Methocel K 15 M pour la phase externe.
Pour de plus amples details relatifs ä ces produits, voir H. P. Fiedler, "Lexikon der Hilfsstoff", 2eme edition, Edito Cantor, Aulendorf, RFA.
Toutes les valeurs indiquées, par exemple pour le MRT, sont des valeurs moyennes, sauf indication contraire.
Exemple 1 Comprimés contenant : a) un granule de matiere grasse constitue de
2, 75 mg d'hydrogenofumarate de ketotifene (correspon- dant à 2 mg de ketotifene de base),
25, 50 mg de lactose
2, 50 mg d'amidon de mals '0, 05 mg d'oxyde de fer (rouge ou jaune), et
41, 20 mg de ditripalmitostearate de glycerol b) un granulé. placebo constitue de :
35, 54 mg de lactose
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1, mg d'amidon de mals 2, mg de polyvinylpyrrolidone, et 0, mg d'ethylcellulose ef c) une phase'externe 330, 20 mg de silice, et
0, 20 mg de stearate de magnesium.
Dureté 15-40 N, epaisseur 2, 5 mm, diametre 7 mm.
Les exemples ci-après se referent ä la composition ci-dessus. Si on le desire, on peut remplacer 1es
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41, 20 mg de ditripalmitostearate de glycerol par 30 mg de ditripalmitostäarate de glycerol.
Exemple 2
Comprimés comprenant a) un granule de matière grasse constitué de
2, 75 mg d'hydrogenofumarate de kétotifène
26, 0 mg de cellulose microcristalline
0, 05 mg d'oxyde de fer (rouge ou jaune), et
41, 20 mg de ditripalmitostéarate de glycérol b) un granule placebo constitué de
12, 45 mg de lactose
0, 45 mg d'amidon de mais
1, 00 mg de polyvinylpyrrolidone, et
0, 70 mg d'ethylcellulose et c) une phase externe constituée de 0, 20 mg de silice
25, 0 mg d'hydroxypropylméthylcellulose, et
0, 20 mg de stéarate de magnésium.
Poids 110 mg, durete 30-40 N, épaisseur 2, 5 mm, diamètre 7 mm.
Exemple 3
Comprimés comprenant a) un granule de matière grasse constitué de
2, 75 mg d'hydrogénofumarate de kétotifène
31, 5 mg de cellulose microcristalline
0, 05 mg d'oxyde de fer (rouge ou jaune), et
35, 7 mg de ditripalmitostéarate de glycérol
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b) un granule placebo constitue de
57, 0 mg de lactose
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7, mg d'amidon de mains, et 5, mg de polyvinylpyrrolidone et c) une phase externe constituee de 0, mg de stearate de magnesium.
Poids 140 mg, 40-50 N, epaisseur 2, 7 mm.
Les comprimes des exemples 1 ä 3 peuvent être enrobes selon les methodes habituelles d'un film ayant la composition suivante :
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Parties en poids Hydroxypropylmethylcellulose 0, 250 Dioxyde de titane 0, 0475 Talc 0, 025 Oxyde de fer 0, 006
Exemple 4 Liberation du principe actif in vitro et in vivo
Le pourcentage de kétotifène libéré in vitro ä partir d'un comprimé tel que decrit ä 1'exemple 1 a été déterminé selon la methode ä 1a palette tournante
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(USP XX) ä 120 tours par minute dans 500 ml de HC1 0, N ä 37OC.
1Après 120 minutes, le pH a ete amené à 6 par addition d'un tampon.
Les pourcentages de libération sont les suivants :
10 à 20% après 15 minutes
15 à 25% après 30 minutes
25 à 35% après 60 minutes
35 à 50% après 120 minutes
40 à 55% après 150 minutes
45 à 60% après 180 minutes.
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Selon 1a methode au panier tournant effectuee sous les mêmes conditions que celles décrites ä 1'exemple 1 (avec modification du pH à 6,8), les pourcentages de libération étaient par exemple les suivants : 16% après 15 minutes 22% après 30 minutes 32% après 60 minutes 46% après 120 minutes 55% après 180 minutes 59% après 240 minutes 64% après 300 minutes 79% après 480 minutes.
Des pourcentages de libération reprêsentatifs sont donnes ä la figure 1 des dessins annexes.
Pour determiner la liberation in vivo, on a administre ä 8 patients sains (4 femmes et 4 hommes) 5, 50 mg d'hydroganofumarate de ketotifene (2 comprimés de la composition selon 1'invention) 10 minutes avant 1'heure du petit dejeuner.
Le taux de principe actif dans le plasma a été contröle pendant 48 heures enprelevant 12 échantillons de sang.
Les taux obtenus donnent un profil moyen repre-
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sente sur 1a figure 2. Le profil cinetique est semblable à celui donne ä l'exemple 5.
Exemple 5 Determination de la biodisponibilita relative
Les comprimes à libération modifiée des exemples 1,2 et 3 (sans enrobage externe) ont été compares avec une gélule témoin ä effet non modifié ayant 1a composition ;uivante;
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<tb>
<tb> Hydrogénofumarate <SEP> de <SEP> kétotifène <SEP> 1, <SEP> 38 <SEP> mg*
<tb> Silice <SEP> 0, <SEP> 30 <SEP> mg
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 1, <SEP> 40 <SEP> mg
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 56, <SEP> 00 <SEP> mg
<tb> Mannitol <SEP> 80, <SEP> 92 <SEP> mg
<tb> 140, <SEP> 00 <SEP> mg
<tb>
*) correspond à 1 mg de kétotifène base.
Dans un premier essai, le comprime de
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l'exemple 3 a ete compare avec la chez tique de ces deux formulations a été déterminé à intervalles réguliers.
Dans un deuxième essai, le comprime des exemples 1 et 2 ete étudiés chez 8 patients sains sous des conditions semblables ä celles du premier essai. Le profil plasmatique a ete déterminé.
Les profils plasmatiques de la gelule témoin et des comprimés des exemples 1 et 2 ont ete contröles pendant 33 heures, et ceux du comprimé de l'exemple 3 pendant 28 heures.
Pour les formes ä libération modifiée, on a administré une dose unique de 2 comprimes (=4mg
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de ketotifene base) et pour les formes temoins 2 gelules (=2 mg de kétotifène base). La concentration plasmatique des gélules temoins a été doublee pour la comparaison.
La valeur doublee de la gélule témoin
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est indiquee ä 1a figure 3 avec les profils plasmatiques des comprimes de l'exemple 1, la figure 4 avec les profils plasmatiques des comprimes de l'exemple 2 et ä la figure 5 avec les profils plasmatiques des comprimes de l'exemple 3. (Les profils plasmatiques sont donnes
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en nanogrammes en fonction du temps T en heures apres l'administration).
I mlRésultats
Fig. 3 (comprimés selon l'exemple 1) Biodisponibilitg relative = 85, 5%
Fig. 4 (comprimés selon l'exemple 2) Biodisponibilité relative = 85%
Fig. 5 (comprimés selon l'exemple 3) Biodfsponibi1ité relative = 90, 1%
La biodisponibilité relative des compositions pharmaceutiques de l'invention est de preference comprise entre 70 et 125%, en particulier entre 80 et 105%, et est plus spêcialement de jusqu'ä 88%.
Pour le calcul de la biodisponibilité relative, les courbes ont été extrapolées à l'infini.
Exemple 6 Determination du MRT, des concentrations relatives Cmax et Cmin et du rapport Cmax / Cmin
Ces paramètres ont ete obtenus soit après administration d'une dose unique, soit après simulation des taux plasmatiques l'état d'équilibre ä partir des donnees de la dose unique.
Ainsi, la courbe des taux plasmatiques d'une prise quotidienne unique d'une forme selon l'invention
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2, mg d'hydrogänofumarate de kétotifène (= 2mg base) a été evaluee sur une période de 24 heures et comparee avec la courbe des taux plasmatiques evaluee sur 2 périodes de 12 heures avec une forme de reference à libération non modifiée ä 1, 38 mg d'hydrogenofumarate de kétotifène (= lmg base). Dans les figures 7,8 et 9,
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1a courbe plasmatique en pointi11é correspond ä 1a composition de l'invention et est comparée avec la courbe plasmatique de la forme de reference.
A la figure 6, on a comparé, toujours après simulation ä l'état d'équi1ibre, les taux plasmatiques d'un comprime à libération non modifiee contenant 2, 75 mg d'hydrogénofumarate de kétotifène ä raison d'une prise unique par 24 heures, avec les taux plasmatiques d'une dose unitaire ä libération non modifiée contenant 1, 38 mg d'hydrogenofumarate de ketot-ifene ä raison d'une prise toutes les 12 heures.
A partir des profils indiques sur les figures 6,7, 8 et 9 on obtient 1es résultats suivants : (tableau voir page suivante)
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<tb>
<tb> Fig. <SEP> 6 <SEP> Fig. <SEP> 6 <SEP> Fig. <SEP> 7 <SEP> Fig. <SEP> 8 <SEP> Fig. <SEP> 9
<tb> Forme <SEP> témoin <SEP> Forme <SEP> Exemple <SEP> Exemple <SEP> 2 <SEP> Exemple <SEP> 3
<tb> lmg <SEP> base <SEP> témoin <SEP> 2mg <SEP> base <SEP> 2mg <SEP> base <SEP> 2mg <SEP> base
<tb> 2 <SEP> mg <SEP> base <SEP> =1 <SEP> com- <SEP> = <SEP> l <SEP> com- <SEP> =l <SEP> compeimé
<tb> 2xpar <SEP> jour <SEP> = <SEP> 2 <SEP> gélules <SEP> primé <SEP> primé
<tb> 1 <SEP> x <SEP> par <SEP> jour <SEP> 1 <SEP> x <SEP> par <SEP> jour <SEP> lxpar <SEP> jour <SEP> 1 <SEP> x <SEP> par <SEP> jour
<tb> MRT <SEP> 22,
<SEP> 4 <SEP> 26 <SEP> 26
<tb> Cmax <SEP> forme <SEP> ä
<tb> liberation <SEP> modifiee
<tb> Cmax <SEP> forme <SEP> témoin <SEP> 1 <SEP> 1, <SEP> 31 <SEP> 0 <SEP> 78 <SEP> 0, <SEP> 77 <SEP> 1, <SEP> 05 <SEP>
<tb> Cmin <SEP> forme <SEP> à
<tb> libération <SEP> modifiée <SEP>
<tb> Cmin <SEP> témoin <SEP> 1 <SEP> 0,77 <SEP> 0,80 <SEP> 0,79 <SEP> 0,73
<tb> C <SEP> max
<tb> C <SEP> 1, <SEP> 7 <SEP> 2, <SEP> 8 <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP> 2, <SEP> 4 <SEP>
<tb>
D'une maniere generale, le MRT dans le plasma pour une composition pharmaceutique de 1'inren- tion est compris entre 24 et 28 heures, en particulier entre 25 et 27 heures.
Apres une prise quotidienne unique par voie orale la Cmax relative est comprise entre 0, 5 et 1, 3 mg, par exemple entre 0, 7 et 1, 1 mg, 1a Cmin relative est comprise entre 0, 6 et 1, 3 mg, par exemple entre 0, 6
EMI19.2
et 1, rapport ä la forme non modifiee et sur une periode de 12 heures pour une demi-dose quotidienne,
<Desc/Clms Page number 20>
et le rapport Cmax/Cmin est compris entre 1, 2 et 2, 3 mg, par exemple entre 1, 4 et 2, 0 mg.
Exemple 7
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Les resultats obtenus ä l'exemple 6 ont ete confirmes dans une etude reelle realisee ä l'état d'équilibre avec 12 patients sains auxquels on a administre des comprimes selon l'exemple 1 le matin, ainsi que la forme témoin décrite à 1'exemple 5 le matin et 12 heures plus tard. Dans les deux cas, la dose quotidienne est de 2 mg de kétotifène base. Les resultats sont indiques ä 1a figure 10.
La difference par rapport à l'essai de l'exemple 6, reside dans le fait que le profil de 1a formulation
EMI20.2
ä liberation est réellement mesuree ä partir du septieme jour et on ne fait aucune extrapolation.
Exemple 8 Preparation des comprimes
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1--, ' I '"' /'
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<tb>
<tb> Ingrédients <SEP> Poids <SEP> (mg)
<tb> Granule <SEP> de <SEP> matière <SEP> grasse
<tb> Hydrogenofumarate <SEP> de <SEP> ketotifène <SEP> 2, <SEP> 75 <SEP>
<tb> Lactose <SEP> (200 <SEP> mesh) <SEP> 23, <SEP> 55 <SEP>
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Ditripalmitostéarate <SEP> de <SEP> glycerol <SEP> 41, <SEP> 2 <SEP>
<tb> Granulie <SEP> placebo
<tb> Lactose <SEP> (200 <SEP> mesh) <SEP> 35, <SEP> 6 <SEP>
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> maïs <SEP> 1, <SEP> 3 <SEP>
<tb> Polyvinylpyrrolidone <SEP> 2, <SEP> 3 <SEP>
<tb> Ethylcellulose <SEP> 0,4 <SEP>
<tb> Phase <SEP> externe
<tb> Silice <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP>
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP>
<tb> Enrobage
<tb> Hydroxypropylméthylcellulose <SEP> 1,
<SEP> 25 <SEP>
<tb> Polyéthylèneglcol <SEP> 6000 <SEP> 0, <SEP> 125 <SEP>
<tb> Oxyde <SEP> de <SEP> titane <SEP> 0, <SEP> 356 <SEP>
<tb> Tale <SEP> 0, <SEP> 125 <SEP>
<tb> Silice <SEP> 0, <SEP> 125 <SEP>
<tb> Oxyde <SEP> de <SEP> fer <SEP> jaune <SEP> 0, <SEP> 0188 <SEP>
<tb>
Poids total 112 mg ; poids du noyau 110 mg poids de Tcnrobage 2 mg.
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Granulé de matière grasse
Le granule de matière grasse est préparé en deux lots.
Un premier lot est prepare comme suit : on melange 2, 75 kg d'hydrogénofumarate de kétotifène avec 8, 55 kg de lactose pendant 5minutes. On tamise le tout (tamis ä vibration ; dimension des trous 250 microns).
On tamise separement 15 kg de lactose et 2, 5 kg d'amidon de mals (tamis ä vibrations ; dimension des trous 1600 microns) et on melange les produits tamises. On tamise du ditripalmitrostearate de glycerol (dimension des trous 1600 microns) et
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on en melange 41, 2 kg pendant environ 30 minutes ä environ 50 C avec les deux autres préparations qui ont été tamisées, pour former le granulé de matiere grasse de ketotifene. Le granule de matiere grasse est refroidi ä environ 20 ä 30 C. On brise la masse en utilisant un tamis (dimension des trous 1, 5 mm).
Poids total (des deux lots) : 140 kg.
Granule placebo
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On tamise 71, kg de lactose, 2, kg d'amidon de mats, 4, kg de po1yv1nylpyrrolidone et 0, 8 kg
2d'äthylcellulose N7 (tamis ä vibrations : dimension des trous 1600 microns) et on melange pendant environ 2 minutes. On ajoute 8 kg d'éthanol ä 94% et on granule la masse. On seche 1a masse ä une temperature de 50 C (température du granule = 36 C)., on la brise comme pour le granulé de matiere grasse, ce qui donne le granule placebo. Poids total : 79, 2 kg.
Composition des comprimes
On mélange 0,4 kg de silice avec 4 kg du granule de matière grasse, on tamise (dimension des trous 400 microns) et on melange la masse tamise avec le reste du granule de matière grasse. On melange 3 kg de granule placebo avec 0, 4 kg de stearate de magnesium et on tamise (dimension des trous 1000 microns).
On mélange cette masse avec 1e reste du granule placebo, puis avec le melange silice/granu1é de matiere grasse. Avec 220 kg de la composition, on peut fabriquer 2 millions de comprimes.
Les comprimés sont fabriqués avec une machine Fette 1000 Perfekta. On obtient des comprimes de 110 mg et de 2, 8 mm d'épaisseur sous une pression de 3-6 kN.
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Enrobage
A une solution composee de 4, 5 kg d'hydroxypropylméthylcellulose, de 0, 4 kg de polyéthylèneglycol et de 67, 5 kg d'eau déminéra1isée, on ajoute 0, 18 kg d'ammoniaque 25%. On ajoute ensuite 8, 1 kg d'eau déminéralisée. On melange 1, 2825 kg de dioxyde de titane, 0, 45 kg de talc,, 0, 45 kg de silice et 0, 0675kq d'oxyde de fer jaune, on broie, on melange avec 7, 02 kg d'eau, et on ajoute le tout ä 1a solution ci-dessus pour former une suspension d'enrobage (98 kg). Les comprimes sont enrobés à environ 35 C avec la solution dans une turbine d'enrobage (Accela-Cota 48 pouces).
Pourcentagesdelibérationinvitro
Pourcentages de liberation mesures selon la méthode à la palette tournante ä 50 tours/min. ä 37 C dans 500 ml d'eau distillee pour 6 comprimes :
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<tb>
<tb> Temps <SEP> (minutes) <SEP> Libération <SEP> en <SEP> % <SEP> SEM
<tb> 120 <SEP> 16, <SEP> 0 <SEP> 2, <SEP> 7 <SEP>
<tb> 240 <SEP> 34, <SEP> 5 <SEP> 2, <SEP> 4 <SEP>
<tb> 360 <SEP> 47, <SEP> 3 <SEP> 2, <SEP> 9 <SEP>
<tb> 480 <SEP> 56, <SEP> 3 <SEP> 4, <SEP> 8 <SEP>
<tb> 600 <SEP> 63, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 7 <SEP>
<tb> 720 <SEP> 70, <SEP> 9 <SEP> 3, <SEP> 1 <SEP>
<tb> 960 <SEP> 80,5 <SEP> 4,8
<tb> 1200 <SEP> 89, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 9 <SEP>
<tb> 1440 <SEP> 92, <SEP> 1 <SEP> 3, <SEP> 2 <SEP>
<tb>
Pourcentages de libération mesures selon la methode au panier tournant à 120 tours/min.
à 370C dans
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500 ml de HC1 0, N, le pH etant amené ä 6, 2 heures :
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EMI24.1
<tb>
<tb> Temps <SEP> (minutes) <SEP> Libération <SEP> en <SEP> %
<tb> 60 <SEP> 23
<tb> 120 <SEP> 34
<tb> 150 <SEP> 34
<tb> 180 <SEP> 37
<tb> 240 <SEP> 41
<tb> 300 <SEP> 46
<tb>