RU2771522C9 - Терапия болезни паркинсона с применением комбинации с фиксированными дозами - Google Patents
Терапия болезни паркинсона с применением комбинации с фиксированными дозами Download PDFInfo
- Publication number
- RU2771522C9 RU2771522C9 RU2017146994A RU2017146994A RU2771522C9 RU 2771522 C9 RU2771522 C9 RU 2771522C9 RU 2017146994 A RU2017146994 A RU 2017146994A RU 2017146994 A RU2017146994 A RU 2017146994A RU 2771522 C9 RU2771522 C9 RU 2771522C9
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- weight
- pramipexole
- total weight
- rasagiline
- polymer
- Prior art date
Links
- 206010061536 Parkinson's disease Diseases 0.000 title claims abstract description 33
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title description 3
- RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N Rasagiline Chemical compound C1=CC=C2[C@H](NCC#C)CCC2=C1 RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims abstract description 95
- 229960000245 rasagiline Drugs 0.000 claims abstract description 95
- 229960003089 Pramipexole Drugs 0.000 claims abstract description 93
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N Pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims abstract description 93
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 79
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 58
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 69
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 57
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 claims description 56
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 49
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 39
- 230000002459 sustained Effects 0.000 claims description 37
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 36
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims description 30
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 27
- 239000011324 bead Substances 0.000 claims description 26
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 25
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 24
- 229940000425 combination drugs Drugs 0.000 claims description 22
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 20
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 16
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 14
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 13
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 12
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 12
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 12
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 12
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 11
- XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N Oxycinchophen Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 11
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 11
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 11
- 229940033134 Talc Drugs 0.000 claims description 10
- 239000004604 Blowing Agent Substances 0.000 claims description 8
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 8
- 230000000051 modifying Effects 0.000 claims description 8
- -1 polyethylene Polymers 0.000 claims description 8
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000001681 protective Effects 0.000 claims description 8
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical group CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 7
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-propenoic acid methyl ester Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 claims description 5
- 230000001419 dependent Effects 0.000 claims description 5
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 5
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 5
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 229920001244 Poly(D,L-lactide) Polymers 0.000 claims description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 4
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 claims description 3
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 claims description 3
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 claims description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N rac-1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 claims description 2
- 229940068682 Chewable Tablet Drugs 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N Dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 2
- 239000004698 Polyethylene (PE) Substances 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 claims description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N Triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002622 Triacetin Drugs 0.000 claims description 2
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 claims description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 2
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N dibutyl decanedioate Chemical group CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940031954 dibutyl sebacate Drugs 0.000 claims description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000002209 hydrophobic Effects 0.000 claims description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 2
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims 1
- 229920000578 graft polymer Polymers 0.000 claims 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims 1
- 235000010409 propane-1,2-diol alginate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000007944 soluble tablet Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 230000001603 reducing Effects 0.000 abstract description 6
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 abstract description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 3
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N MPTP Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 13
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 11
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 11
- 230000001965 increased Effects 0.000 description 11
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 231100000494 adverse effect Toxicity 0.000 description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- QMNWXHSYPXQFSK-KLXURFKVSA-N pramipexole hydrochloride anhydrous Chemical compound Cl.Cl.C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 QMNWXHSYPXQFSK-KLXURFKVSA-N 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 229940031774 Azilect Drugs 0.000 description 5
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 5
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 5
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 description 5
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 229940032147 Starch Drugs 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000002354 daily Effects 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic Effects 0.000 description 4
- 230000037173 Auc Inf Effects 0.000 description 3
- 230000035839 C max Effects 0.000 description 3
- 102100001420 MAOB Human genes 0.000 description 3
- 101710040126 MAOB Proteins 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108009000578 Oxidative Stress Proteins 0.000 description 3
- 208000003715 Parkinsonian Disorders Diseases 0.000 description 3
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 3
- 230000001070 adhesive Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 3
- 230000000295 complement Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 230000003204 osmotic Effects 0.000 description 3
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 3
- 238000009498 subcoating Methods 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 3
- 231100000730 tolerability Toxicity 0.000 description 3
- FMGYKKMPNATWHP-UHFFFAOYSA-N Cyperquat Chemical compound C1=C[N+](C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 FMGYKKMPNATWHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 2
- 229940052760 Dopamine agonists Drugs 0.000 description 2
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920003153 Eudragit® NE polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920003151 Eudragit® RL polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 2
- QRMZSPFSDQBLIX-UHFFFAOYSA-N Homovanillic acid Chemical compound COC1=CC(CC(O)=O)=CC=C1O QRMZSPFSDQBLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinylpyrrolidone Chemical class C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000618 Neurotoxin Toxicity 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N Perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005793 Restless Legs Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229940076279 Serotonin Drugs 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003523 Substantia Nigra Anatomy 0.000 description 2
- 108020003835 TX1 Proteins 0.000 description 2
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N Tyramine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFFWOKULJCCSA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylprop-2-enoate;trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)C.CCOC(=O)C(C)=C ZAFFWOKULJCCSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000002346 layers by function Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000002569 neurons Anatomy 0.000 description 2
- 230000000324 neuroprotective Effects 0.000 description 2
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 2
- 230000036231 pharmacokinetics Effects 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dihydroxy-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGBKJKDRMRAZKC-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzene-1,2-diol Chemical compound NC1=CC=CC(O)=C1O MGBKJKDRMRAZKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 206010006100 Bradykinesia Diseases 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L Calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000037242 Cmax Effects 0.000 description 1
- 206010057668 Cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001681 Croscarmellose Sodium Drugs 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229960000913 Crospovidone Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N Glyceryl behenate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020802 Hypertensive crisis Diseases 0.000 description 1
- 230000036938 INCREASE IN AUC Effects 0.000 description 1
- 210000000936 Intestines Anatomy 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-MRVPVSSYSA-N L-Noradrenaline Natural products NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 206010061284 Mental disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003470 Mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 208000002740 Muscle Rigidity Diseases 0.000 description 1
- DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylmethanamine;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C.CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 210000001577 Neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 206010053643 Neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002748 Norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 1
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 1
- 229940053544 Other antidepressants in ATC Drugs 0.000 description 1
- 229940069328 Povidone Drugs 0.000 description 1
- 102000004659 Presynaptic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010003717 Presynaptic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 206010061920 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940053479 Selective serotonin reuptake inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 206010040984 Sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 206010040998 Sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 102000031061 Tyrosine 3-monooxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108091000118 Tyrosine 3-monooxygenases Proteins 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 230000000996 additive Effects 0.000 description 1
- 239000002313 adhesive film Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 1
- 230000001058 adult Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000035569 catabolism Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 230000002825 dopamine reuptake Effects 0.000 description 1
- 230000028436 dopamine uptake Effects 0.000 description 1
- 230000004771 dopaminergic neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000074 effect on parkinson Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000020828 fasting Nutrition 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000011539 homogenization buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000005032 impulse control Effects 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal Effects 0.000 description 1
- 230000002147 killing Effects 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 230000003278 mimic Effects 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 201000009457 movement disease Diseases 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative Effects 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- KREXGRSOTUKPLX-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid;zinc Chemical compound [Zn].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O KREXGRSOTUKPLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000010627 oxidative phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010830 physical disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic Effects 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile Effects 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012087 reference standard solution Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative Effects 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003860 sleep quality Effects 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001407 sodium bicarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 1
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000002747 voluntary Effects 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
Images
Abstract
Настоящее изобретение относится к области медицины, а именно к способу лечения болезни Паркинсона, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и комбинацию прамипексола и разагилина с фиксированными дозами, причем указанная комбинация с фиксированными дозами содержит от 0,2 мг до 0,7 мг прамипексола и от 0,6 мг до 0,8 мг разагилина, при этом доза прамипексола ниже дозы разагилина. Настоящее изобретение обеспечивает снижение количества побочных эффектов при сохранении высокой эффективности фармацевтической композиции путём снижения дозы прамипексола и сохранения высокой дозы разагилина. 18 з.п. ф-лы, 4 ил., 6 табл., 4 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0001] Настоящее изобретение относится к области нейродегенеративных заболеваний, и в частности относится к композициям и способам лечения болезни Паркинсона.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002] Для лечения болезни Паркинсона традиционно применяют агонисты дофамина; тем не менее, их использование может быть ограничено нежелательными явлениями различной степени тяжести. Введение агонистов дофамина, как правило, связано с тошнотой, рвотой и ортостатической гипотензией. Указанные побочные эффекты становятся более выраженными при использовании более высоких доз, но, как правило, их можно уменьшать при использовании схемы с замедленным и комплексным титрованием. Прамипексол (а также несколько других агонистов дофамина (DA)) также связывают с расстройствами побуждений, периферическими отеками, психозом и седативными эффектами, которые трудно контролировать, что тем самым ограничивает возможность использования этого лекарственного средства. Разагилин, другое лекарственное средство, применяемое для лечения болезни Паркинсона, в целом хорошо переносится, но также имеет несколько проблем, связанных с безопасностью, в частности риск сырного эффекта (гипертонический криз) при употреблении пищи, богатой тирамином, и серотонинового эффекта (избыточной активности серотонина) при использовании в комбинации с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и другими антидепрессантами, которые традиционно назначают при болезни Паркинсона. Если рассматривать оба этих лекарственных средства, то более высокие дозы прамипексола, как правило, связывают с повышенным риском тяжелых нежелательных эффектов, и таким образом, лечащим врачам важно знать стратегии лечения, которые обеспечивают максимальную эффективность при борьбе с симптомами PD (болезни Паркинсона) и при этом минимизируют осложнения, связанные с двигательной активностью, и нежелательные явления, вызванные DA.
[0003] В компании Pharma Two В обнаружили, что объединение агентов со взаимодополняющими механизмами действия (т.е. двух различных активных агентов, обладающих симптоматическим или нейрозащитным действием) обеспечивает увеличенную эффективность борьбы с болезнью Паркинсона по сравнению с той, которую можно достичь при использовании увеличенных доз каждого из агентов по отдельности (международная заявка на патент WO 2009147681). Данные доклинических испытаний, полученные ранее в Pharma Two В, позволяют предположить, что ингибитор МАО-В разагилин и агонист дофамина прамипексол в низких дозах обладают синергическим действием, выражающимся в увеличении эффективности указанных лекарственных средств. С учетом того, что начало лечения с использованием агонистов дофамина связано с профилем относительно тяжелых нежелательных явлений, существующие в настоящее время способы лечения включают схему титрования с использованием низких доз, которые, по ожиданиям, не оказывают терапевтического действия, но минимизируют побочные эффекты, вызываемые немедленным началом введения эффективных доз. Кроме того, нежелательные эффекты связывают с долгосрочным лечением с использованием увеличенных доз агониста дофамина. Таким образом, вариант применения комбинации, содержащей низкие дозы агониста дофамина, является предпочтительным для многих пациентов и может обеспечивать высокоактивное терапевтическое действие, сопровождающееся минимальными побочными эффектами.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0004] Согласно некоторым аспектам в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция для применения для лечения болезни Паркинсона, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и комбинацию прамипексола и разагилина с фиксированными их дозами, причем указанная комбинация с фиксированными дозами содержит субтерапевтическую дозу прамипексола и субтерапевтическую дозу разагилина, при этом доза прамипексола ниже или равна дозе разагилина.
[0005] Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложены способы получения состава с пролонгированным высвобождением (ER) комбинации прамипексола и разагилина или их фармацевтически приемлемых солей с фиксированными их дозами, включающие стадии:
(i) растворения активного агента, содержащего прамипексол, разагилин или оба указанных вещества, необязательно подходящим образом смешанного со связывающим агентом и/или агентом, способствующим скольжению, в подходящей системе растворителей с получением однородной суспензии;
(ii) нанесения покрытия суспензии, полученной на стадии (i), на инертные гранулы, такие как инертные сахарные гранулы;
(iii) необязательно, нанесения изолирующего/защитного подпокровного слоя на гранулы, содержащие разагилин, гранулы, содержащие прамипексол, или гранулы, содержащие прамипексол и разагилин, полученные на стадии (ii);
(iv) нанесения на гранулы, полученные на стадии (ii) или (iii), слоя покрытия с пролонгированным высвобождением, который обеспечивает пролонгированное высвобождение указанных прамипексола и разагилина, с получением тем самым указанного состава с пролонгированным высвобождением;
(v) необязательно, смешения гранул с покрытием, полученных на стадии (iv), с подходящим вспомогательным веществом; и
(vi) заполнения капсул указанным составом с пролонгированным высвобождением или прессования указанного состава с пролонгированным высвобождением в таблетки, где указанные капсулы или таблетки имеют желаемое отношение гранул, содержащих прамипексол, к гранулам, содержащим разагилин; или указанные капсулы или таблетки содержат гранулы, содержащие прамипексол и разагилин;
с получением тем самым состава с пролонгированным высвобождением, содержащего комбинацию прамипексола и разагилина с фиксированными их дозами.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0006] На фиг. 1 показан профиль растворения комбинированного продукта.
[0007] На фиг. 2 показано зависящее от дозы синергическое действие прамипексола, разагилина и их комбинации на уровень дофамина в мозге мышей.
[0008] На фиг. 3А-В изображены результаты исследования фармакокинетики Р2В001 (FDC (комбинация с фиксированными дозами), содержащая 1 мг разагилина и 0,75 мг прамипексола) и их сравнение с соответствующими коммерческими лекарственными средствами, Азилектом (1 мг разагилина) и Мирапексом ER (0,75 мг прамипексола), которые вводили отдельно или в комбинации. Приведены концентрации в плазме (пг/мл) прамипексола и разагилина.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0009] Настоящее изобретение основано на том факте, что существует возможность использования комбинации очень низких доз агониста дофамина, в частности таких доз, которые в настоящее время, как правило, не используют для монотерапии, но используют для титрования, с различными дозами ингибитора моноаминоксидазы В (МАОВ), разагилина, при этом можно добиваться высокой эффективности за счет синергии механизмов действия этих двух лекарственных средств.
[0010] Этот факт позволяет уменьшать дозу прамипексола и таким образом предотвращает риск появления нежелательных явлений, вызванных агонистом дофамина (DA), и при этом поддерживает сравнимую с более высокими дозами эффективность у пациентов. Таким образом, существует возможность более точного определения наилучших доз разагилина и прамипексола для использования в комбинации, которые связаны со значительным действием в отношении болезни Паркинсона и хорошим профилем безопасности.
[0011] Таким образом, согласно настоящему изобретению комбинация с фиксированными дозами, содержащая субтерапевтические дозы прамипексола и разагилина или их фармацевтически приемлемых солей, т.е. дозу прамипексола, которая при его отдельном введении не оказывает существенное терапевтическое действие, и дозу разагилина, которая при его отдельном введении не оказывает существенное терапевтическое действие, где доза прамипексола ниже или равна дозе разагилина, является эффективной для лечения болезни Паркинсона.
[0012] Термин «комбинация с фиксированными дозами», используемый в настоящем описании, относится к единому составу, содержащему два различных лекарственных средства, в указанном случае, разагилин и прамипексол, в точном отношении, а именно, в конкретных фиксированных дозах.
[0013] Термин «субтерапевтическая доза», используемый в настоящем описании, относится к дозе ниже эффективного уровня дозировки, традиционно используемого при монотерапии для лечения заболевания, или к дозе, которую на настоящее время, как правило, не используют при эффективной монотерапии, т.е. в случае прамипексола и разагилина примерно 1 мг/день.
[0014] В частности, мольное отношение прамипексола к разагилину выбрано из диапазона от 1:1 до 1:20, от 1:1 до 1:10, от 1:1 до 1:5, от 1:1 до 1:3 или от 1:1 до 1:2.
[0015] В конкретных вариантах реализации мольное отношение прамипексола к разагилину выбрано из диапазона от 1:1,1 до 1:20, от 1:1,1 до 1:10, от 1:1,1 до 1:5, от 1:1,1 до 1:3 или от 1:1,1 до 1:2. В частности это отношение выбрано из группы, состоящей из 1:1,1, 1:1,2, 1:1,3, 1:1,4, 1:1,5, 1:1,6, 1:1,7, 1:1,8, 1;1,9, 1:2,0, 1:2,1, 1:2,2, 1:2,3, 1:2,4, 1:2,5, 1:2,6, 1:2,7, 1:2,8, 1:2,9 и 1:3,0.
[0016] В конкретных вариантах реализации комбинация с фиксированными дозами содержит от 0,05 мг до 1,0 мг прамипексола и от 0,05 мг до 1,0 мг разагилина при условии, что доза прамипексола ниже или равна дозе разагилина, как определено выше.
[0017] В конкретных вариантах реализации комбинация с фиксированными дозами содержит от 0,1 до 0,6 мг прамипексола и от 0,1 до 0,75 мг разагилина.
[0018] В конкретных вариантах реализации комбинация с фиксированными дозами может содержать 0,05, 0,055, 0,06, 0,065, 0,07, 0,075, 0,08, 0,085, 0,09, 0,095, 0,1, 0,105, 0,11, 0,115, 0,12, 0,125, 0,13, 0,135, 0,14, 0,145, 0,15, 0,155, 0,16, 0,165, 0,17, 0,175, 0,18, 0,185, 0,19, 0,195, 0,2, 0,205, 0,21, 0,215, 0,22, 0,225, 0,23, 0,235, 0,24, 0,245, 0,25, 0,255, 0,26, 0,265, 0,27, 0,275, 0,28, 0,285, 0,29, 0,295, 0,3, 0,305, 0,31, 0,315, 0,32, 0,325, 0,33, 0,335, 0,34, 0,345, 0,35, 0,355, 0,36, 0,365, 0,37, 0,375, 0,38, 0,385, 0,39, 0,395, 0,4, 0,405, 0,41, 0,415, 0,42, 0,425, 0,43, 0,435, 0,44, 0,445, 0,45, 0,455, 0,46, 0,465, 0,47, 0,475, 0,48, 0,485, 0,49, 0,495, 0,5, 0,505, 0,51, 0,515, 0,52, 0,525, 0,53, 0,535, 0,54, 0,545, 0,55, 0,555, 0,56, 0,565, 0,57, 0,575, 0,58, 0,585, 0,59, 0,595, 0,6, 0,605, 0,61, 0,615, 0,62, 0,625, 0,63, 0,635, 0,64, 0,645, 0,65, 0,655, 0,66, 0,665, 0,67, 0,675, 0,68, 0,685, 0,69, 0,695, 0,7, 0,705, 0,71, 0,715, 0,72, 0,725, 0,73, 0,735, 0,74, 0,745, 0,75, 0,755, 0,76, 0,765, 0,77, 0,775, 0,78, 0,785, 0,79, 0,795, 0,8, 0,805, 0,81, 0,815, 0,82, 0,825, 0,83, 0,835, 0,84, 0,845, 0,85, 0,855, 0,86, 0,865, 0,87, 0,875, 0,88, 0,885, 0,89, 0,895, 0,9, 0,905, 0,91, 0,915, 0,92, 0,925, 0,93, 0,935, 0,94, 0,945, 0,95, 0,955, 0,96, 0,965, 0,97, 0,975, 0,98, 0,985, 0,99, 0,995 или 1 мг прамипексола и 0,05, 0,055, 0,06, 0,065, 0,07, 0,075, 0,08, 0,085, 0,09, 0,095, 0,1, 0,105, 0,11, 0,115, 0,12, 0,125, 0,13, 0,135, 0,14, 0,145, 0,15, 0,155, 0,16, 0,165, 0,17, 0,175, 0,18, 0,185, 0,19, 0,195, 0,2, 0,205, 0,21, 0,215, 0,22, 0,225, 0,23, 0,235, 0,24, 0,245, 0,25, 0,255, 0,26, 0,265, 0,27, 0,275, 0,28, 0,285, 0,29, 0,295, 0,3, 0,305, 0,31, 0,315, 0,32, 0,325, 0,33, 0,335, 0,34, 0,345, 0,35, 0,355, 0,36, 0,365, 0,37, 0,375, 0,38, 0,385, 0,39, 0,395, 0,4, 0,405, 0,41, 0,415, 0,42, 0,425, 0,43, 0,435, 0,44, 0,445, 0,45, 0,455, 0,46, 0,465, 0,47, 0,475, 0,48, 0,485, 0,49, 0,495, 0,5, 0,505, 0,51, 0,515, 0,52, 0,525, 0,53, 0,535, 0,54, 0,545, 0,55, 0,555, 0,56, 0,565, 0,57, 0,575, 0,58, 0,585, 0,59, 0,595, 0,6, 0,605, 0,61, 0,615, 0,62, 0,625, 0,63, 0,635, 0,64, 0,645, 0,65, 0,655, 0,66, 0,665, 0,67, 0,675, 0,68, 0,685, 0,69, 0,695, 0,7, 0,705, 0,71, 0,715, 0,72, 0,725, 0,73, 0,735, 0,74, 0,745, 0,75, 0,755, 0,76, 0,765, 0,77, 0,775, 0,78, 0,785, 0,79, 0,795, 0,8, 0,805, 0,81, 0,815, 0,82, 0,825, 0,83, 0,835, 0,84, 0,845, 0,85, 0,855, 0,86, 0,865, 0,87, 0,875, 0,88, 0,885, 0,89, 0,895, 0,9, 0,905, 0,91, 0,915, 0,92, 0,925, 0,93, 0,935, 0,94, 0,945, 0,95, 0,955, 0,96, 0,965, 0,97, 0,975, 0,98, 0,985, 0,99, 0,995 или 1 мг разагилина при условии, что доза прамипексола ниже или равна дозе разагилина, что определено выше.
[0019] Для большей ясности, но не ограничения объема предложенного изобретения, если не указано иное, следует понимать, что все числовые значения, выражающие количество, процентное содержание или долю, а также другие числовые значения, указанные в настоящем описании, во всех случаях используются вместе с термином «примерно». Соответственно, числовые параметры, приведенные в настоящем описании, являются приблизительными и могут изменяться в зависимости от желаемого конечного результата. Например, каждый числовой параметр можно рассматривать с учетом числа указанных значащих цифр, а также использования привычных правил округления.
[0020] Следует понимать, что любые диапазоны доз, диапазоны количеств, диапазоны концентраций, диапазоны процентного содержания или диапазоны отношений, приведенные в настоящем описании, включают дозы, концентрации, процентное содержание или отношения, имеющие любое значение, не выходящее за рамки этого диапазона, а также выходящее за его границы, но не более чем на одну десятую от значения верхнего или нижнего предела указанного диапазона, или долю от указанного значения, такую как одна десятая и одна сотая от числового значения, если не указано иное.
[0021] В других вариантах реализации прамипексол и разагилин вводят в состав с пролонгированным высвобождением (ER). Термин «пролонгированное высвобождение» используют в настоящем описании взаимозаменяемо с терминами «долгосрочное действие», «повторяющееся действие», «контролируемое высвобождение» и «замедленное высвобождение», и он относится к высвобождению активного агента с предварительно определенными интервалами или к постепенному высвобождению, таким образом, что содержащийся активный агент является доступным в течение продленного периода времени после приема внутрь.
[0022] В конкретных вариантах реализации постепенное высвобождение всего или практически всего количества прамипексола и разагилина, входящих в состав комбинации с фиксированными дозами, из состава с пролонгированным высвобождением происходит в течение 24 часов.
[0023] Фармацевтическая композиция может иметь вид монолитной матрицы; таблетки, предпочтительно двух- или многослойной таблетки, матричной таблетки, распадающейся таблетки, растворимой таблетки или жевательной таблетки; капсулы или саше, предпочтительно заполненных гранулами, зернами, шариками или пеллетами; или системы депо на основе биоразлагаемого полимера, такого как поли(D,L-лактид) (ПЛА), полигликолид (ПГА) и сополимер D,L-лактида и гликолида (ПЛГА), и она может быть приготовлена для перорального введения.
[0024] Активный агент можно подходящим образом смешивать со связывающим агентом и/или агентом, способствующим скольжению, в подходящей системе растворителей с получением однородной суспензии, и далее полученную суспензию можно наносить на инертные гранулы с получением тонкого покрытия. Согласно настоящему изобретению разагилин и прамипексол можно растворять в отдельных растворителях и по отдельности распылять на различные гранулы с получением гранул, содержащих разагилин, и гранул, содержащих прамипексол; или каждый отдельный раствор можно распылять на одни и те же гранулы с получением гранул, содержащих разагилин и прамипексол. В качестве альтернативы разагилин и прамипексол можно растворять в общем растворителе с получением общего однородного раствора, или с получением общего однородного раствора можно смешивать отдельные растворы, после этого общий однородный раствор можно распылять на гранулы с получением гранул, содержащих разагилин и прамипексол.
[0025] На следующей стадии, которая является необязательной, на гранулы, содержащие разагилин, гранулы, содержащие прамипексол, или гранулы, содержащие разагилин и прамипексол, наносят покрытие изолирующего/защитного подпокровного слоя, после чего на гранулы наносят слой покрытия с пролонгированным высвобождением, что обеспечивает пролонгированное высвобождение разагилина и прамипексола, таким образом получают указанный состав с пролонгированным высвобождением. Гранулы с покрытием затем можно смешивать с подходящим вспомогательным веществом и, наконец, составом с пролонгированным высвобождением заполняют капсулы или состав прессуют в таблетки, где указанные капсулы или таблетки имеют желаемое отношение гранул, содержащих разагилин, к гранулам, содержащим прамипексол; или указанные капсулы или таблетки содержат гранулы, содержащие разагилин и прамипексол.
[0026] Желаемое отношение, такое как определено выше в настоящем описании, можно получать при помощи любого способа, который обеспечивает желаемый результат, такого как, не ограничиваясь ими, взвешивание, измерение объема или подсчет количества гранул, содержащих разагилин, и гранул, содержащих прамипексол, по отдельности и заполнение ими капсулы, или прессование таблетки, имеющей желаемую массу, объем или количество гранул, содержащих каждый активный агент. Предпочтительно гранулы взвешивают по отдельности и заполняют в желаемом отношении капсулы или прессуют в таблетки или взвешивают вместе в предварительно определенном отношении, после чего смесь взвешивают и заполняют капсулу. В случае гранул, содержащих разагилин и прамипексол, отношение определяют на стадии нанесения покрытия на инертные гранулы, на которой раствор с желаемым отношением двух агентов распыляют на инертные гранулы, или два отдельных раствора распыляют послойно на инертные гранулы в желаемом отношении.
[0027] Таким образом, в конкретных вариантах реализации фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит гранулы с пролонгированным высвобождением, содержащие (i) инертное ядро гранулы; (ii) слой лекарственного средства, покрывающий указанное ядро гранулы, причем указанный слой лекарственного средства содержит активный агент, содержащий разагилин, прамипексол, или оба указанных вещества, или их фармацевтически приемлемые соли, необязательно подходящим образом смешанный со связывающим веществом и/или пленкообразующим полимером и дополнительно необязательно смешанный с агентом, способствующим скольжению; (iii) необязательно изолирующий/защитный подпокровный слой, покрывающий указанный слой лекарственного средства; и (iv) слой с пролонгированным высвобождением, покрывающий указанный подпокровный слой, если его используют, или покрывающий указанный слой лекарственного средства.
[0028] ER-гранула согласно настоящему изобретению необязательно может содержать изолирующий/защитный подпокровный слой, покрывающий указанный слой лекарственного средства. Задачей указанного подпокровного слоя является изоляция слоя активного вещества от внешнего ER-покрытия и защита от возможного взаимодействия с участием активного агента, которое может влиять на его стабильность и приводить к образованию продуктов разложения активного фармацевтического ингредиента (АФИ). В конкретных вариантах реализации подпокровный слой содержит пленкообразующий полимер и, необязательно, агент, способствующий скольжению.
[0029] ER-гранула согласно настоящему изобретению содержит внешний слой ER-покрытия, также называемый в настоящем описании «функциональный слой», покрывающий подпокровный слой, если он присутствует, или покрывающий слой лекарственного средства.
[0030] В конкретных вариантах реализации слой ER-покрытия содержит по меньшей мере один рН-независимый полимер, т.е. набухающий в воде/не растворимый в воде/гидрофобный полимер, и, необязательно, порообразующий агент, причем гранула с пролонгированным высвобождением имеет не зависящие от рН характеристики высвобождения in vitro. В других вариантах реализации функциональный слой содержит рН-независимый полимер, гидрофильный полимер-модулятор высвобождения, выступающий в качестве порообразующего агента, и, необязательно, гидрофобный или гидрофильный пластификатор и/или агент, способствующий скольжению. В дополнительных конкретных вариантах реализации слой ER-покрытия содержит смесь рН-зависимого полимера кишечнорастворимого покрытия и рН-независимого полимера, причем гранула с пролонгированным высвобождением имеет характеристики высвобождения in vitro примерно нулевого порядка при кислом или физиологическом значении рН, т.е. при значениях рН не более 7,4.
[0031] Связывающие агенты для фармацевтического применения представляют собой гидрофильные вещества, такие как сахара и природные и синтетические полимеры, используемые для получения твердых лекарственных форм благодаря своим адгезионным и когезионным свойствам. Задачей связывающих агентов является способствование увеличению размера за счет увеличения когезионной способности порошков, что тем самым обеспечивает гранулы и таблетки с необходимой прочностью сцепления. Несмотря на то, что связывающие агенты улучшают внешний вид, твердость и прочность на истирание указанных препаратов, они не влияют на скорость распада таблетки или скорость растворения активных веществ. Связывающие агенты природного происхождения, которые традиционно использовали в прошлом, включают аравийскую камедь, желатин, крахмал и гидролизованный крахмал. Указанные вещества были заменены на связывающие агенты синтетического происхождения, наиболее важными из которых являются повидон и различные производные целлюлозы. Примеры связывающих агентов, которые можно смешивать с активным агентом в слое покрытия лекарственного средства ER-гранулы согласно настоящему изобретению включают, но не ограничиваются ими, поливинилпирролидон (ПВП), гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ), микрокристаллическую целлюлозу и их комбинации. Связывающий агент можно содержаться в количестве от 0,5% до 20%, предпочтительно от 0,5% до 10% по массе от общей массы гранулы.
[0032] Термин «пленкообразующий полимер», используемый в настоящем описании, относится к полимерам, способным отверждаться с образованием адгезивных пленок. Кроме того, физическим свойством указанных полимеров, которое является существенным для их использования в качестве покрытия, является способность образовывать пленки или придавать определенные адгезионные свойства материалу, на который их наносят. Примеры пленкообразующих полимеров включают без ограничений ПВП, ГПМЦ, ГПЦ, микрокристаллическую целлюлозу и их комбинации. Пленкообразующий полимер, если он содержится в слое лекарственного средства, может присутствовать в количестве до 90% по массе от общей массы слоя лекарственного средства, предпочтительно от 0,5% до 20% по массе от общей массы гранулы. Количество пленкообразующего полимера в подпокровном слое может составлять до 100% по массе от общей массы подпокровного слоя, предпочтительно от 0,5% до 10% по массе от общей массы гранулы.
[0033] Для увеличения текучести гранулятов и порошков за счет уменьшения трения и поверхностного заряда в фармацевтические композиции, как правило, добавляют агенты, способствующие скольжению. Кроме того, их используют в качестве агентов, препятствующих слипанию, во время процесса нанесения покрытия. Конкретные агенты, способствующие скольжению, такие как тальк и глицерилмоностеарат, традиционно используют в составах с покрытием в качестве агентов, препятствующих слипанию, которые уменьшают склонность к слипанию при уменьшении температуры продукта. Другие агенты, способствующие скольжению, такие как коллоидный диоксид кремния, обеспечивают желаемые характеристики текучести, которые используют для улучшения свойств текучести сухих порошков в ряде процессов, таких как получение таблеток и капсул, вследствие небольшого размера частиц и большой удельной площади поверхности. Неограничивающие примеры агентов, способствующих скольжению, включают тальк, в частности ультратонкий тальк, коллоидный диоксид кремния, глицерилмоностеарат и их комбинации.
[0034] Агенты, способствующие скольжению, если они содержатся в слое лекарственного средства, могут присутствовать в количестве до 30% по массе от общей массы слоя лекарственного средства, предпочтительно от 0,5% до 5% по массе от общей массы гранулы. Количество агента, способствующего скольжению, если он содержится в подпокровном слое, может составлять до 10% по массе от общей массы подпокровного слоя, предпочтительно от 0,5% до 5% по массе от общей массы гранулы.
[0035] Примеры рН-независимых полимеров, которые могут содержаться в ER-грануле согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, этилцеллюлозу, Сурелиз (Surelease®), сополимеры сложных эфиров акриловой и метакриловой кислот, такие как Эудрагит RL (Eudragit® RL) (поли(этилакрилат, метилметакрилат, хлорид триметиламмонийэтилметакрилата), 1,2:0,2), Эудрагит RS (Eudragit® RS) (поли(этилакрилат, метилметакрилат, хлорид триметиламмонийэтилметакрилата), 1,2:0,1), Эудрагит NE (Eudragit® NE) (поли(этилакрилат, метилметакрилат), 2:1) и их комбинации. рН-независимый полимер может содержаться в количестве от 10% до 50%, предпочтительно от 10% до 30% по массе от общей массы гранулы.
[0036] Примеры рН-зависимых полимеров кишечнорастворимого покрытия, которые могут содержаться в ER-грануле согласно настоящему изобретению, включают без ограничений Эудрагит S (Eudragit® S) (поли(метакриловая кислота, метилметакрилат), 1:2), Эудрагит L 55 (Eudragit® L 55) (поли(метакриловая кислота, этилакрилат), 1:1), Колликоат (Kollicoat®) (поли(метакриловая кислота, этилакрилат), 1:1), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (ФГПМЦ), альгинаты, карбоксиметилцеллюлозу и их комбинации. рН-зависимый полимер кишечнорастворимого покрытия может содержаться в количестве от 10% до 50%, предпочтительно от 10% до 30% по массе от общей массы гранулы.
[0037] Термин «порообразующий агент», используемый в настоящем описании, относится к веществу, которое растворяется в среде организма и, таким образом, образует в матрице открытые поры, что увеличивает скорость диффузии активного агента через слой покрытия. Размер получаемых пор до некоторой степени можно контролировать при помощи размера используемого твердого дисперсного материала. Для однородности пор дисперсный материал можно просеивать через сита со все более мелким размером ячеек с получением частиц, имеющих размер, находящийся в желаемом диапазоне. Порообразующий агент, который может содержаться в ER-гранулах согласно настоящему изобретению, представляет собой неорганическое или органическое вещество, включая, например, поливинилпирролидон (ПВП), полиэтиленгликоль (ПЭГ), ГПМЦ, ГПЦ, метилцеллюлозу, 1,2-пропиленгликоль, лактозу, сахарозу, тальк, в частности ультратонкий тальк и их комбинации. Порообразующий агент может содержаться в количестве от 0,1% до 20%, предпочтительно от 0,1% до 10% по массе от общей массы гранулы.
[0038] Термин «гидрофильный полимер-модулятор высвобождения», используемый в настоящем описании, относится к водорастворимому полимеру, контролирующему высвобождением активного агента. Тем не менее, в конкретных вариантах реализации гидрофильный полимер-модулятор высвобождения, содержащийся в слое ER-покрытия ER-гранулы согласно настоящему изобретению, фактически выступает в качестве порообразующего агента. Примеры гидрофильных полимеров-модуляторов высвобождения включают, но не ограничиваются ими, ПВП, ПЭГ, ГПМЦ, ГПЦ и их комбинации. Гидрофильный полимер-модулятор высвобождения может содержаться в количестве от 0,1% до 20%, предпочтительно от 0,1% до 10% по массе от общей массы гранулы.
[0039] Термин «пластификатор», используемый в настоящем описании, включает любые соединения или комбинации соединений, способные придавать пластичность или размягчать полимер, используемый в ER-грануле согласно настоящему изобретению. При получении слоя ER-покрытия пластификатор может уменьшать температуру плавления или температуру стеклования (температуру размягчения) используемого полимера или комбинации полимеров; может расширять диапазон средней молекулярной массы указанного полимера или комбинации полимеров и может дополнительно уменьшать вязкость указанного полимера или комбинации полимеров для более удобной обработки раствора покрытия. Неограничивающие примеры пластификаторов включают дибутилсебакат, дибутилфталат, сложные эфиры лимонной кислоты, такие как триэтилцитрат и триацетин; пропиленгликоль; низкомолекулярные поли(алкиленоксиды), такие как ПЭГ, поли(пропиленгликоли) и поли(этилен-/пропиленгликоли); и их комбинации. Пластификаторы могут содержаться в количестве от 0,1% до 20%, предпочтительно от 0,1% до 10% по массе от общей массы гранулы.
[0040] ER-гранула согласно настоящему изобретению может дополнительно содержать неактивные ингредиенты, такие как регулятор осмотического давления/тоничности. Указанные агенты традиционно используют для регулируемого по времени распадания, если требуется пульсирующая доставка лекарственного средства. Примеры подходящих вспомогательных веществ, регулирующих осмотическое давление/тоничность, которые можно применять для получения ER-гранул, включают, но не ограничиваются ими, хлорид натрия и маннит. Регулятор осмотического давления/тоничности, если он содержится в ER-грануле, может присутствовать в количестве до 20%, предпочтительно от 0,5% до 10% по массе от общей массы гранулы.
[0041] В конкретном варианте реализации, предложенном в настоящем описании, ER-гранулы, предложенные в настоящем описании, содержат инертное ядро гранулы; слой лекарственного средства, содержащий активный агент в смеси с ПВП, используемым в качестве пленкообразующего полимера/связывающего агента, и ультратонким тальком, используемым в качестве агента, способствующего скольжению; и слой ER-покрытия, содержащий этилцеллюлозу в качестве рН-независимого полимера и ПЭГ в качестве порообразующего агента, причем количество указанного пленкообразующего полимера/связывающего агента составляет до 90% по массе от общей массы слоя лекарственного средства или от 0,5% до 20% по массе от общей массы гранулы; количество указанного агента, способствующего скольжению, составляет до 30% по массе от общей массы слоя лекарственного средства или от 0,1% до 10% по массе от общей массы гранулы; количество указанного рН-независимого полимера составляет от 50% до 90% по массе от общей массы слоя ER-покрытия или от 10% до 30% по массе от общей массы гранулы; а количество указанного порообразующего агента составляет от 1% до 20% по массе от общей массы слоя ER-покрытия или от 0,1% до 10% по массе от общей массы гранулы.
[0042] В других конкретных вариантах реализации, предложенных в настоящем описании, ER-гранула согласно настоящему изобретению содержит инертное ядро гранулы; слой лекарственного средства, содержащий указанный активный агент в смеси с ПВП, используемым в качестве пленкообразующего полимера/связывающего агента, и ультратонким тальком, используемым в качестве агента, способствующего скольжению; изолирующий/защитный подпокровный слой, содержащий ПВП в качестве пленкообразующего полимера; и слой ER-покрытия, содержащий этилцеллюлозу в качестве рН-независимого полимера, ПЭГ в качестве порообразующего агента и ультратонкий тальк в качестве агента, способствующего скольжению, причем количество указанного пленкообразующего полимера/связывающего агента, входящего в состав указанного слоя лекарственного средства составляет до 90% по массе от общей массы слоя лекарственного средства или от 0,5% до 20% по массе от общей массы гранулы; количество указанного агента, способствующего скольжению, входящего в состав указанного слоя лекарственного средства, составляет до 30% по массе от общей массы слоя лекарственного средства или от 0,1% до 10% по массе от общей массы гранулы; количество указанного пленкообразующего полимера, входящего в состав указанного подпокровного слоя, составляет до 100% по массе от общей массы подпокровного слоя или от 0,5% до 20% по массе от общей массы гранулы; количество указанного рН-независимого полимера составляет от 50% до 90% по массе от общей массы слоя ER-покрытия или от 10% до 30% по массе от общей массы гранулы; количество указанного порообразующего агента составляет от 1% до 20% по массе от общей массы слоя ER-покрытия или от 0,1% до 10% по массе от общей массы гранулы; а количество указанного агента, способствующего скольжению, входящего в состав указанного слоя ER-покрытия, составляет от 0,1% до 20% по массе от общей массы слоя ER-покрытия или от 0,1% до 10% по массе от общей массы гранулы.
[0043] В конкретных вариантах реализации гранулы с пролонгированным высвобождением смешивают с одним или более подходящими вспомогательными веществами и либо помещают в капсулы, либо прессуют в таблетки, причем указанные капсулы или таблетки содержат гранулы с пролонгированным высвобождением, содержащие гранулы с пролонгированным высвобождением, содержащие разагилин, и гранулы с пролонгированным высвобождением, содержащие прамипексол, или гранулы с пролонгированным высвобождением, содержащие разагилин и прамипексол.
[0044] Указанные капсулы или таблетки можно получать с использованием любой подходящей технологии, известной в данной области техники.
[0045] Примеры подходящих вспомогательных веществ, которые можно применять для получения пероральной фармацевтической композиции, включают, но не ограничиваются ими, диоксиды кремния, а также другие агенты, способствующие скольжению, известные в данной области техники, такие как определено выше.
[0046] Наполнители таблеток дополняют объем таблетки или капсулы, что делает целесообразным их получение на практике, а также удобным использование потребителем. За счет увеличения общего объема наполнители обеспечивают объем конечного продукта, подходящий для использования пациентом. Хороший наполнитель должен быть инертным, совместимым с другими компонентами состава, негигроскопичным, относительно дешевым, поддающимся уплотнению и предпочтительно безвкусным или имеющим приятный вкус. Растительная целлюлоза (чистые растительные волокна) является популярным наполнителем таблеток или твердых желатиновых капсул. Двухосновный фосфат кальция является другим популярным наполнителем для таблеток. В мягких желатиновых капсулах можно применять разнообразные растительные жиры и масла. Наполнители таблеток включают, например, лактозу, маннит/Parteck®, сорбит, крахмал и их комбинации.
[0047] Разрыхлитель расширяется и растворяется во влажном состоянии, что приводит к распаданию таблетки в пищеварительном тракте и высвобождению активных ингредиентов для их всасывания. Типы разрыхлителей включают вещества, способствующие обратному захвату воды и промоторы распадания таблетки. Эти вещества обеспечивают быстрое разрушение таблетки на более мелкие фрагменты при приведении ее в контакт с водой, что способствует растворению. Неограничивающие примеры разрыхлителей включают перекрестно сшитый поливинилпирролидон (кросповидон), карбоксиметилцеллюлозу натрия/кальция (CMC), кроскармеллозу натрия, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, бикарбонат натрия, крахмал, натрия крахмал гликолят и их комбинации.
[0048] Для улучшения определенных технологических характеристик в составы в виде таблетки или капсулы добавляют небольшие количества смазывающих веществ. Более конкретно, указанные агенты предотвращают слипание ингредиентов друг с другом, а также их прилипание к пуансону, используемому для получения таблеток, или к частям машины, наполняющей капсулы. Смазывающие вещества также обеспечивают низкое трение между твердым веществом и стенками формы при получении таблеток и их извлечении из формы. Примеры смазывающих веществ включают без ограничений глицерилбегенат, стеариновую кислоту, тальк, стеарат цинка, стеарат кальция и их комбинации.
[0049] Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения болезни Паркинсона, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции для применения для лечения болезни Паркинсона, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и комбинацию прамипексола и разагилина с фиксированными их дозами, причем указанная комбинация с фиксированными дозами содержит субтерапевтическую дозу прамипексола и субтерапевтическую дозу разагилина, при этом доза прамипексола ниже или равна дозе разагилина.
[0050] Термины «излечивать», «лечение» и «обеспечивает существенное терапевтическое действие», которые используют взаимозаменяемо в настоящем описании, относятся к прекращению, замедлению, уменьшению степени тяжести или минимизации нейродегенеративного процесса в нигростриарных нейронах (нейрозащитная терапия), устранению или уменьшению биохимического дисбаланса, увеличению синтеза дофамина, стимуляции активности дофаминовых рецепторов и высвобождению дофамина из пресинаптического пространства и/или ингибированию повторного захвата дофамина пресинаптическими рецепторами и катаболизма дофамина. Указанные термины также могут относиться к улучшению или замедлению ухудшения симптомов болезни Паркинсона, таких как тремор, замедленность движений (брадикинезия), синдром беспокойных ног, мышечная ригидность, нарушение осанки и равновесия, расстройство автоматических движений, изменения речи, нарушение сна и/или нарушение качества жизни (QOL), к устранению или уменьшению симптомов физических, когнитивных или психических расстройств при болезни Паркинсона и даже возможно к замедлению или прекращению прогрессирования слабоумия.
[0051] Улучшение, уменьшение или замедление ухудшения симптомов болезни Паркинсона можно фиксировать путем определения одного или более приемлемых параметров до и во время периода лечения, таких как, не ограничиваясь ими, индекс по унифицированной рейтинговой шкале оценки болезни Паркинсона (UPDRS), вспомогательные индексы активности повседневной жизни (ADL) и моторики по шкале UPDRS, опросник депрессии Бека 2 (Beck Depression Inventory® - II (BDI-II)), симптомы по международной рейтинговой шкале оценки синдрома беспокойных ног (IRLS), опросник качества жизни пациентов с болезнью Парксинсона 39 (PDQ39), общее клиническое впечатление (CGI).
[0052] Согласно другим аспектам настоящее изобретение относится к комбинации с фиксированными дозами, такой как определено выше в настоящем описании, для применения для лечения болезни Паркинсона; или для получения лекарственного средства для лечения болезни Паркинсона.
[0053] Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложен способ получения состава с пролонгированным высвобождением, содержащего комбинацию прамипексола и разагилина или их фармацевтически приемлемых солей с фиксированными их дозами, включающий стадии: (i) растворения активного агента, содержащего прамипексол, разагилин или оба указанных вещества, необязательно подходящим образом смешанного со связывающим агентом и/или агентом, способствующим скольжению, в подходящей системе растворителей с получением однородной суспензии; (ii) нанесения покрытия суспензии, полученной на стадии (i) на инертные гранулы, такие как инертные сахарные гранулы; (iii) необязательно нанесения изолирующего/защитного подпокровного слоя на гранулы, содержащие разагилин, гранулы, содержащие прамипексол, или гранулы, содержащие разагилин и прамипексол, полученные на стадии (ii); (iv) нанесения на гранулы, полученные на стадии (ii) или (iii), слоя покрытия с пролонгированным высвобождением, который обеспечивает пролонгированное высвобождение указанного разагилина и прамипексола, с получением тем самым указанного состава с пролонгированным высвобождением; (v) необязательно смешения гранул с покрытием, полученных на стадии (iv), с подходящим вспомогательным веществом; и (vi) заполнения капсул указанным составом с пролонгированным высвобождением или прессования указанного состава с пролонгированным высвобождением в таблетки, где указанные капсулы или таблетки имеют желаемое отношение гранул, содержащих разагилин, к гранулам, содержащим прамипексол; или указанные капсулы или таблетки содержат гранулы, содержащие разагилин и прамипексол, с получением тем самым состава с пролонгированным высвобождением, содержащего комбинацию разагилина и прамипексола с фиксированными их дозами.
[0054] Далее изобретение будет проиллюстрировано при помощи следующих неограничивающих примеров.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: Получение и профиль растворения комбинированного продукта.
[0055] Каждый компонент вводили в состав по отдельности (таблицы 1 и 2) и зерна, имеющие соответствующую массу, инкапсулировали с получением дозы, содержащей 0,6 мг прамипексола и 0,75 мг разагилина.
Способ анализа - Исследование растворения комбинированного продукта
[0056] При помощи способа высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), используемой для количественного анализа, проводили оценку профиля растворения активных фармацевтических ингредиентов (АФИ), прамипексола (РРХ) и разагилина (RAS), входящих в состав гранул с покрытием с пролонгированным высвобождением (ER), помещенных в капсулу.
[0057] Содержимое одной капсулы или одного образца дозы шариков (гранул) помещали в корзинку, вращающуюся внутри сосуда, содержащего среду, с определенной постоянной скоростью и при определенной постоянной температуре. Образец растворялся в среде растворителя в течение периода времени со скоростью, которые отражали в профиле высвобождения состава, таким образом, раствор содержал различные концентрации АФИ в различные моменты времени. Образцы отбирали автоматически или вручную в конкретные моменты времени с определенными интервалами, фильтровали через 20 мкм РЕ фильтр, кат. №400111, Sun Sri, и проводили количественную оценку путем сравнения с эталонными стандартными растворами.
[0058] Условия, используемые в эксперименте, описанном в таблице 3, были следующими:
- Устройство: 1 (корзинки)
- Среда: искусственный кишечный сок (IFS), буфер, имитирующий условия в кишечнике
- Скорость: 100 об./мин
- Температура: 37°С ± 0,5°С
[0059] Количество растворенных RAS и РРХ определяли путем ВЭЖХ. 
Результаты анализа - исследование растворения капсулы с комбинированным продуктом 
Пример 2: Исследование лекарственных средств на МРТР-модели болезни Паркинсона in vivo
Материалы и способы
Модели. Для выявления возможных патологических механизмов при заболевании необходимо использовать экспериментальные модели болезни Паркинсона (PD). Помимо указанной задачи такие модели являются важными для разработки и исследования новых фармакологических или иных стратегий лечения.
[0060] МРТР-модель на мышах. Значительная часть биохимических данных, полученных в исследованиях после аутопсии мозга, а также на животных моделях, указывает на развитие окислительного стресса в черном веществе, который может вызывать дофаминергическую нейродегенерацию. При этом неизвестно, является ли окислительный стресс первичным или вторичным явлением. Тем не менее, окислительный стресс, вызываемый нейротоксином МРТР (N-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин), используют на животных моделях для исследования процесса нейродегенерации с целью разработки антиокислительных нейрозащитных лекарственных средств. 
[0061] Нейротоксин МРТР превращается в мозге в положительно заряженную молекулу МРР+ (1-метил-4-фенилпиридиния) под действием фермента МАО-В, это вызывает паркинсонизм у приматов за счет уничтожения определенных нейронов, вырабатывающих дофамин, в черном веществе. Он действует путем нарушения окислительного фосфорилирования в митохондриях, что приводит к израсходованию АТФ и гибели клетки. Он также ингибирует синтез катехоламинов, снижает уровень дофамина и сердечного норэпинефрина и инактивирует тирозингидроксилазу.
[0062] Процедура эксперимента: Использовали самцов мышей С57В1/6 массой 20 +/- 1 г (6-10 мышей в группе). МРТР вводили путем интраперитонеальной (и.п.) инъекции в виде 40 мг/кг дозы в течение 5 дней. В качестве контроля использовали мышей, которым не вводили МРТР и вводили инъекцию солевого раствора, а также мышей, которым вводили МРТР, а затем инъекцию солевого раствора (но не лекарственное средство). Лекарственные средства, разагилин (0,15 мг/кг) и прамипексол (3 различные дозы, 0,12, 0,1 и 0,075 мг/кг), вводили по отдельности или в виде 3 комбинаций разагилина и прамипексола с фиксированными их дозами. Комбинации с фиксированными дозами содержали постоянную 0,15 мг/кг дозу разагилина и 3 различных дозы прамипексола, указанные выше. Оба лекарственных средства растворяли в солевом растворе из маточных растворов с получением желаемой конечной дозы, используемой в комбинации. Введение лекарственных средств проводили путем ежедневной интраперитонеальной (и.п.) инъекции за 30 минут до введения МРТР. Лекарственное средство вводили в течение 12 дней. Действие лечения определяли путем измерения уровня дофамина и его метаболитов (дигидроксифенилуксусной кислоты и гомованилиновой кислоты) в левом и правом стриатумах, собираемых у мышей по завершении эксперимента.
[0063] В исследование были включены 9 групп по 6-10 мышей в каждой. Для запуска моделируемого паркинсонизма мышам вводили МРТР, также им вводили комбинации, содержащие постоянную дозу разагилина и различные дозы прамипексола. В качестве контроля использовали мышей, которым не вводили МРТР и вводили инъекцию солевого раствора, а также мышей, которым вводили МРТР, а затем инъекцию солевого раствора (но не лекарственное средство). Группы подвергали лечению согласно таблице 4, приведенной выше. Схема исследования показана в таблице 5.
[0064] Подготовка образца для ВЭЖХ анализа дофамина и метаболитов. Образцы ткани стриатума гомогенизировали во льду в 500 мкл буфера для гомогенизации (0,1M перхлорная кислота, 0,02% ЭДТА и 1% EtOH) с использованием набора для гомогенизации OMNI Tip производства OMNI International (промежуточная скорость, 3×10 секунд с интервалами по 5 секунд). Гомогенаты обрабатывали ультразвуком в течение 5 минут, затем центрифугировали при 15000 об./мин при 4°С в течение 15 минут. Надосадочную жидкость переносили в свежие пробирки и анализировали содержание дофамина путем ВЭЖХ.
[0065] Результаты этого эксперимента приведены на фигуре 2. Уровень дофамина в мозге мышей, которым не вводили МРТР, определяли как 100%, тогда как уровень дофамина у мышей с PD, вызванной МРТР, которым вводили солевой раствор, определяли как 0%. На графике отражено влияние различных способов лечения на уровень дофамина по сравнению с солевым раствором. Явно видно, что FDC, обладает высокой синергией, где действие разагилина и всех трех доз прамипексола при их отдельном введении было очень низким, при этом комбинация, содержащая такие же дозы, обладала высокой эффективностью и, что следует отметить, была значительно более эффективной по сравнению с суммарной эффективностью обоих компонентов. Действие комбинации зависит от дозы, где эффективность увеличивается при увеличении дозы прамипексола, тем не менее, зависимость доза-ответ является значительно более выраженной по сравнению с зависимостью доза-ответ при отдельном введении увеличивающихся доз прамипексола. Это означает, что добавление разагилина имеет не просто аддитивный эффект, и можно предположить, что в указанных условиях комбинация обладает сильным синергическим действием.
[0066] Таким образом, результаты исследования мышей явно показывают, что введение лекарственных средств в виде комбинации с фиксированными дозами, входящей в состав комбинированного продукта согласно настоящему изобретению, где введение указанных доз по отдельности имеет очень низкую эффективность или является неэффективным, оказывает терапевтическое действие, которое превышает сумму терапевтических эффектов, оказываемых указанными лекарственными средствами по отдельности, что указывает на синергическое действие, вероятно определенное их взаимодополняющими биологическими механизмами. Это позволяет предположить, что при проведении испытаний на людях с использованием субтерапевтических доз или доз, которые являются более низкими по сравнению с дозами, эффективными при использовании в монотерапии, можно добиваться значительного эффекта, что можно ожидать на основании результатов исследования мышей.
Пример 3: Исследование фармакокинетики I фазы с участием здоровых добровольцев
[0067] В Pharma Two В проводили четырехстороннее перекрестное исследование здоровых взрослых добровольцев натощак, в котором проводили сравнение действия одной дозы реализуемого на рынке разагилина с немелонгированным высвобождением (Азилект, 1 мг), реализуемого на рынке прамипексола с пролонгированным высвобождением (Мирапекс ER, 0,75 мг), обоих реализуемых на рынке лекарственных средств, принимаемых вместе, и комбинированного продукта с пролонгированным высвобождением, предложенного компанией Pharma Two В, содержащего дозы разагилина (1 мг) и прамипексола (0,75 мг), равные их дозам в коммерчески доступных продуктах для монотерапии.
[0068] Совместное введение отдельных лекарственных средств. Оценка концентрации прамипексола в плазме показала отсутствие статистически значимого действия сопутствующего введения разагилина на фармакокинетику прамипексола. Совместное введение Мирапекса ER и Азилекта приводило лишь к 4% уменьшению Cmax прамипексола и 3% увеличению AUCinf. Аналогично, сопутствующее введение прамипексола не оказывало статистически значимое действие на фармакокинетику разагилина. Cmax и AUCinf разагилина увеличивались на 3% и 4%, соответственно, при его совместном введении с Мирапексом ER (таблица 6).
[0069] Сравнение совместного введения отдельных лекарственных средств и комбинированного продукта. Предложенный продукт с пролонгированным высвобождением (FDC) имел слегка отличающийся (различия были статистически незначимыми) профиль фармакокинетики прамипексола по сравнению с тем, который наблюдали при совместном введении Мирапекса ER и Азилекта (Cmax уменьшалась на 15%, a AUCinf увеличивалась на 10% (Таблица 6 и фиг. 3А-В)).
[0070] Профиль фармакокинетики разагилина, являющегося компонентом комбинированного продукта, отражал различия состава (состава с пролонгированным высвобождением по сравнению с составами с немелонгированным высвобождением) по сравнению с составами, которые использовали в других исследуемых группах. Cmax разагилина, входящего в состав комбинированного продукта, была примерно на 95% ниже, при этом AUCinf была на 22% ниже по сравнению со значениями, достигаемыми при совместном введении Азилекта с Мирапексом ER.
[0071] Если рассматривать результаты полученных исследований в комплексе, можно увидеть, что совместное введение прамипексола и разагилина не влияло на профили фармакокинетики двух лекарственных средств, а продукт в виде комбинированного состава обеспечивал доставку прамипексола, схожую с Мирапексом ER. Также, продукт в виде комбинированного состава обеспечивал пролонгированное высвобождение разагилина и значительно не влиял на общее действие лекарственного средства. Кроме того, указанные данные позволяют предположить наличие эффективного профиля безопасности комбинации лекарственных средств.
Пример 4. Клиническое исследование фазы ПВ для оценки комбинированного продукта с фиксированными дозами, предложенного заявителем
[0072] Заявитель намерен показать, что предложенный им комбинированный продукт обладает благоприятным действием, хорошо переносится и имеет хороший профиль безопасности у пациентов на ранней стадии болезни Паркинсона.
[0073] Этого добиваются при помощи исследования для определения оптимальной дозы, в котором проводят сравнение 3 доз комбинированного продукта, предложенного Pharma 2b, и плацебо для определения безопасности, переносимости и эффективности указанной терапии и для выявления наилучшей комбинации, содержащей небольшие дозы лекарственных средств, которая обеспечивает максимальную клиническую эффективность и одновременно с этим пониженные побочные эффекты.
[0074] Главной задачей является определение эффективности, безопасности и переносимости 3 различных доз комбинированного продукта, а вторичной задачей является определение действия комбинированного продукта на сон, настроение и качество жизни (QOL).
[0075] План исследования. Исследование, проводимое заявителем, представляет собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование фазы IIB в параллельных группах для определения оптимальной дозы среди 3 доз комбинации. Каждый компонент используют в дозах, более низких по сравнению с традиционно используемыми для лечения пациентов на ранней стадии болезни Паркинсона. Популяция исследования включает 200 добровольцев среди пациентов на ранней стадии болезни Паркинсона (поставленный диагноз болезни Паркинсона соответствует клинико-диагностическим критериям банка головного мозга британского общества болезни Паркинсона и стадии паркинсонизма по модифицированной шкале Хен и Яра <3), которых отбирали в больницах общего профиля и академических клиниках в США и Израиле, всего были задействованы 45 учреждений, из них - 40 из США и 5 из Израиля.
[0076] Добровольных пациентов случайным образом распределяли в одну из четырех групп (50 субъектов на группу) и вводили им одну из трех различных доз комбинированного продукта, где доза разагилина изменяестся от 0,1 мг до 0,75 мг, а доза прамипексола изменяется от 0,1 до 0,6 мг, или соответствующее плацебо.
[0077] Все лекарственные средства принимали перорально один раз в день утром перед завтраком примерно в одно и то же время каждый день.
[0078] Исследование разделено на 3 фазы: фазу скрининга (максимум 4 недели), фазу лечения и поддержания дозы (12 недель) и дополнительную фазу оценки безопасности (2 недели).
[0079] Измеряют следующие конечные критерии: эффективность, первичной конечной точкой которой является изменение общего индекса по унифицированной рейтинговой шкале оценки болезни Паркинсона (UPDRS) (определенного как сумма индексов части II -активность повседневной жизни - и части III - оценка моторики - в диапазоне от 0 до 160) в период от исходного уровня до последнего посещения (12 неделя). Вторичные конечные точки включают изменение вспомогательных индексов активности повседневной жизни (ADL) и моторики по шкале UPDRS, результатов опросника депрессии Бека 2 (Beck Depression Inventory® - II (BDI-II)), результатов опросника качества жизни пациентов с болезнью Парксинсона 39 (PDQ39), общего клинического впечатления (CGI) субъекта и исследователя в период от исходного уровня до 12 недель. Безопасность планируется определять при помощи сообщений о нежелательных явлениях (частота и количество), а также шкал качества сна, дневной сонливости, депрессии, суицидальное™, импульсного управления. Переносимость планируется определять по количеству субъектов, распределенных по группам, в процентах, которые завершат испытание. После 12-недельного испытания определение индексов UPDRS и оценку клинической безопасности планируется проводить каждые 2-4 недели. При помощи первичного анализа эффективности планируется сравнивать группы, которым вводили активную дозу и плацебо, с использованием смешанной модели повторных измерений (MMRM).
Claims (39)
1. Способ лечения болезни Паркинсона, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и комбинацию прамипексола и разагилина с фиксированными дозами, причем указанная комбинация с фиксированными дозами содержит от 0,2 мг до 0,7 мг прамипексола и от 0,6 мг до 0,8 мг разагилина, при этом доза прамипексола ниже дозы разагилина.
2. Способ по п. 1, где мольное отношение прамипексола к разагилину выбрано из диапазона 1:1,1-1:20; 1:1,1-1:10; 1:1,1-1:5; 1:1,1-1:3 или 1:1,1-1:2.
3. Способ по п. 2, где указанная комбинация с фиксированными дозами содержит от 0,2 мг до 0,6 мг прамипексола и от 0,6 мг до 0,75 мг разагилина.
4. Способ по п. 1, где указанная фармацевтическая композиция представляет собой состав для перорального введения.
5. Способ по любому из пп. 1-4, где указанные прамипексол и разагилин входят в состав с пролонгированным высвобождением.
6. Способ по п. 5, где указанная фармацевтическая композиция представлена в виде монолитной матрицы, таблетки, капсулы или саше или системы депо на основе биоразлагаемого полимера, такого как поли(D,L-лактид) (ПЛА), полигликолид (ПГА), и сополимер D,L-лактида и гликолида (ПЛГА).
7. Способ по п. 6, где указанная таблетка представляет собой двух- или многослойную таблетку, матричную таблетку, распадающуюся таблетку, растворимую таблетку, или жевательную таблетку; или указанная капсула или саше заполнена гранулами, зёрнами, шариками или пеллетами.
8. Способ по п. 6, где указанная фармацевтическая композиция представляет собой состав для перорального введения.
9. Способ по п. 8, где указанная фармацевтическая композиция содержит пеллеты с пролонгированным высвобождением, каждая из которых содержит:
(i) инертное ядро пеллеты;
(ii) слой лекарственного средства, покрывающий указанное ядро пеллеты, причем указанный слой лекарственного средства содержит активный агент, содержащий прамипексол, разагилин, или оба указанных вещества, или их фармацевтически приемлемые соли; и
(iii) слой покрытия с пролонгированным высвобождением, покрывающий указанный слой лекарственного средства.
10. Способ по п. 9, где
(i) указанный слой лекарственного средства включает указанный активный агент, смешанный со связывающим агентом и/или пленкообразующим полимером и/или с агентом, способствующим скольжению; и/или
(ii) указанные пеллеты с пролонгированным высвобождением дополнительно содержат изолирующий/защитный подпокровный слой, покрывающий указанный слой лекарственного средства, причём указанный слой покрытия с пролонгированным высвобождением покрывает указанный подпокровный слой.
11. Способ по п. 10, где указанный подпокровный слой содержит пленкообразующий полимер.
12. Способ по п. 11, где указанный подпокровный слой дополнительно содержит агент, способствующий скольжению.
13. Способ по п. 11, где указанный слой покрытия с пролонгированным высвобождением содержит:
(i) по меньшей мере один рН-независимый полимер, причем пеллета с пролонгированным высвобождением имеет рН-независимые характеристики высвобождения in vitro;
(ii) рН-независимый полимер и гидрофильный полимер-модулятор высвобождения; или
(iii) смесь рН-зависимого полимера кишечнорастворимого покрытия и рН-независимого полимера, причем пеллета с пролонгированным высвобождением имеет характеристики высвобождения in vitro примерно нулевого порядка при значении рН не более 7,4.
14. Способ по п. 13, где указанный слой покрытия с пролонгированным высвобождением содержит:
(i) по меньшей мере один рН-независимый полимер и порообразующий агент, причем пеллета с пролонгированным высвобождением имеет рН-независимые характеристики высвобождения in vitro; или
(ii) рН-независимый полимер, гидрофильный полимер-модулятор высвобождения, и гидрофобный или гидрофильный пластификатор, и/или агент, способствующий скольжению.
15. Способ по п. 10, где
(i) указанный связывающий агент представляет собой поливинилпирролидон (ПВП), гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ), микрокристаллическую целлюлозу или их комбинацию;
(ii) указанный пленкообразующий полимер представляет собой ПВП, ГПМЦ, ГПЦ, микрокристаллическую целлюлозу или их комбинацию; и
(iii) указанный агент, способствующий скольжению, представляет собой тальк, коллоидный диоксид кремния, глицерилмоностеарат или их комбинацию.
16. Способ по п. 13, где
(i) указанный рН-независимый полимер представляет собой этилцеллюлозу, сополимер этилакрилата, метилметакрилата и хлорида триметиламмониоэтилметакрилата 1:2:0,2, сополимер этилакрилата, метилметакрилата и хлорида триметиламмониоэтилметакрилата 1:2:0,1, сополимер этилакрилата и метилметакрилата 2:1; или их комбинацию;
(ii) указанный рН-зависимый полимер кишечнорастворимого покрытия представляет собой сополимер метилакриловой кислоты и метилметакрилата 1:2, сополимер метилакриловой килоты и этилакрилата 1:1, графт-сополимер полиэтиленгликоля с поливиниловым спиртом, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (ФГПМЦ), альгинаты, карбоксиметилцеллюлозу или их комбинацию;
(iii) указанный гидрофильный полимер-модулятор высвобождения представляет собой ГПМЦ, ГПЦ, ПВП, ПЭГ или их комбинацию.
17. Способ по п. 14, где
(i) указанный порообразующий агент представляет собой ПВП, ПЭГ, ГПМЦ, ГПЦ, метилцеллюлозу, 1,2-пропиленгликоль, лактозу, сахарозу, тальк или их комбинацию; и
(ii) указанный пластификатор представляет собой дибутилсебакат; дибутилфталат; сложные эфиры лимонной кислоты, такие как триэтилцитрат и триацетин; пропиленгликоль; низкомолекулярные поли(алкиленоксиды), такие как ПЭГ, поли(пропиленгликоли) и поли(этилен-/пропиленгликоли); или их комбинацию.
18. Способ по п. 9, где указанная пеллета с пролонгированным высвобождением содержит:
(i) инертное ядро пеллеты; лекарственный слой, содержащий указанный активный агент в смеси с ПВП, применяемым в качестве пленкообразующего полимера/связывающего агента, и высокодисперсным тальком, применяемым в качестве агента, способствующего скольжению; и слой покрытия с пролонгированным высвобождением (ER), содержащий этилцеллюлозу в качестве рН-независимого полимера и ПЭГ в качестве порообразующего агента, причем количество указанного пленкообразующего полимера/связывающего агента составляет до 90% по массе от общей массы слоя лекарственного средства или от 0,5% до 20% по массе от общей массы пеллеты; количество указанного агента, способствующего скольжению, составляет до 30% по массе от общей массы слоя лекарственного средства или от 0,1% до 10% по массе от общей массы пеллеты; количество указанного рН-независимого полимера составляет от 50% до 90% по массе от общей массы слоя ER-покрытия или от 10% до 30% по массе от общей массы пеллеты; и количество указанного порообразующего агента составляет от 1% до 20% по массе от общей массы слоя ER-покрытия или от 0,1% до 10% по массе от общей массы пеллеты; или
(ii) инертное ядро пеллеты; слой лекарственного средства, содержащий указанный активный агент в смеси с ПВП, применяемым в качестве пленкообразующего полимера/связывающего агента, и высокодисперсным тальком, применяемым в качестве агента, способствующего скольжению; изолирующий/защитный подпокровный слой, содержащий ПВП в качестве пленкообразующего полимера; и слой ER-покрытия, содержащий этилцеллюлозу в качестве рН-независимого полимера, ПЭГ в качестве порообразующего агента и высокодисперсный тальк в качестве агента, способствующего скольжению, причем количество указанного пленкообразующего полимера/связывающего агента, входящего в состав указанного слоя лекарственного средства, составляет до 90% по массе от общей массы слоя лекарственного средства или от 0,5% до 20% по массе от общей массы пеллеты; количество указанного агента, способствующего скольжению, входящего в состав указанного слоя лекарственного средства, составляет до 30% по массе от общей массы слоя лекарственного средства или от 0,1% до 10% по массе от общей массы пеллеты; количество указанного пленкообразующего полимера, входящего в состав указанного подпокровного слоя, составляет до 100% по массе от общей массы подпокровного слоя или от 0,5% до 20% по массе от общей массы пеллеты; количество указанного рН-независимого полимера составляет от 50% до 90% по массе от общей массы слоя ER-покрытия или от 10% до 30% по массе от общей массы пеллеты; количество указанного порообразующего агента составляет от 1% до 20% по массе от общей массы слоя ER-покрытия или от 0,1% до 10% по массе от общей массы пеллеты; и количество указанного агента, способствующего скольжению, входящего в состав указанного слоя ER-покрытия, составляет от 0,1% до 20% по массе от общей массы слоя ER-покрытия или от 0,1% до 10% по массе от общей массы пеллеты.
19. Способ по любому из пп. 8-18, где указанные пеллеты с пролонгированным высвобождением смешаны с одним или более подходящими вспомогательными веществами и либо они помещены в капсулу, либо спрессованы в таблетку, и при этом указанная капсула или таблетка содержит пеллеты с пролонгированным высвобождением, содержащие прамипексол, и пеллеты с пролонгированным высвобождением, содержащие разагилин, или пеллеты с пролонгированным высвобождением, содержащие прамипексол и разагилин.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261585824P | 2012-01-12 | 2012-01-12 | |
| US61/585,824 | 2012-01-12 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014132940A Division RU2642962C9 (ru) | 2012-01-12 | 2013-01-10 | Терапия болезни паркинсона с применением комбинации с фиксированными дозами |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2017146994A RU2017146994A (ru) | 2018-10-22 |
| RU2017146994A3 RU2017146994A3 (ru) | 2021-03-16 |
| RU2771522C2 RU2771522C2 (ru) | 2022-05-05 |
| RU2771522C9 true RU2771522C9 (ru) | 2022-09-05 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009147681A1 (en) * | 2008-06-06 | 2009-12-10 | Pharma Two B Ltd. | Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease |
| WO2011095973A1 (en) * | 2010-02-03 | 2011-08-11 | Pharma Two B Ltd. | Extended release formulations of rasagiline and uses thereof |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009147681A1 (en) * | 2008-06-06 | 2009-12-10 | Pharma Two B Ltd. | Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease |
| WO2011095973A1 (en) * | 2010-02-03 | 2011-08-11 | Pharma Two B Ltd. | Extended release formulations of rasagiline and uses thereof |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Marie-Catherine Boll1 et al., Medical Management of Parkinson’s Disease: Focus on Neuroprotection / Current Neuropharmacology, 2011, Vol.9, pp.350-359. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6770564B2 (ja) | ラサギリンの持続放出性製剤およびその使用 | |
| CN104958282B (zh) | 他喷他多组合物 | |
| US10111839B2 (en) | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder | |
| RU2642962C2 (ru) | Терапия болезни паркинсона с применением комбинации с фиксированными дозами | |
| EA037375B1 (ru) | Составы с замедленным высвобождением, содержащие колхицин, и способы их применения | |
| US11890261B2 (en) | Composition and method for treating neurological disease | |
| US10512617B2 (en) | Composition and method for treating neurological disease | |
| US9504657B2 (en) | Fixed dose combination therapy of Parkinson's disease | |
| RU2771522C9 (ru) | Терапия болезни паркинсона с применением комбинации с фиксированными дозами | |
| RU2773029C2 (ru) | Галеновые композиции органических соединений | |
| CA3226799A1 (en) | Multiparticulate pharmaceutical composition | |
| AU2017260701A1 (en) | Delayed-release tablets of methylphenidate |