Bei zahlreichen oral applizierbaren Arzneimitteln wünscht man die Resorption der Wirkstoffe im Organismus zu verzögern. Auf diese Weise soll ein möglichst konstanter Blutspiegel des betreffenden Wirkstoffs über eine bestimmte Zeitspanne hinweg erreicht werden. Zu diesem Zweck hat man bereits Tabletten oder Dragees mit Überzugsstoffen versehen, welche den Zerfall der Dosierungseinheit im Magen und Darm verzögern und damit auch das Auflösen des Wirkstoffs in den Verdauungssäften und dessen Resorption. Auch ist es bekannt, eine wirkstoffhaltige Gerüsttablette aus thermoplastischem wasserunlöslichem Kunstharzmaterial dadurch herzustellen, daß man eine Pulvermischung aus thermoplastischem Kunstharz und Wirkstoff unter hohem Druck zu einer Tablette verpreßt. Aus dem, im Magen und Darm nicht zerfallenden Tablettenkörper, wird dann der Wirkstoff langsam durch die Verdauungssäfte herausgelöst.

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Bei diesen Retard-Tabletten ist aber die Geschwindigkeit der Freisetzung der Wirkstoffe beim Durchgang durch den Magen-Darmtrakt sehr stark von den dort herrschenden Bedingungen abhängig, v/erden die Arzneimittel zusammen mit Nahrungsmitteln aufgenommen oder im Magen damit vermischt, so kann die Resorption zu stark verzögert werden. Auch wird die Resorption in diesem Fall sehr stark von den vorhandenen pH-Werten der Verdauungssäfte beeinflußt, so daß eine sichere Reproduzierbarkeit der Freisetzung in vivo mit diesen Applikationsformen noch nicht erreicht werden kann.

Man hat auch bereits Hartgelatine-Steckkapseln verwendet, die eine größere Anzahl Kügelchen von etwa 1 mm Durchmesser enthalten. Diese Kügelchen bestehen aus einer wasserunlöslichen Uinbettungsmasse, in der der Y/irkstoff enthalten ist. Im Magen, häufig erst im Darm platzt dann die Kapsel auf und gibt die Kügelchen frei, die dann den \/irkstoff an die ■Verdauungsflüssigkeit abgeben können. Diese Kapseln sind jedoch relativ voluminös und hart, so daß sie von schluckempfindlichen Patienten und Kindern ungern genommen werden. Auch ist aufgrund der Tatsache, daß die Wirkstoffabgabe erst dann einsetzen kann, wenn die Hartgelatinekapsel aufplatzt, häufig eine zu lange Verzögerung erreicht bevor die erste Resorption des Wirkstoffs eintreten kann. Auch ist die Herstellung dieser Kapseln umständlich und kostspielig. Die beiden Kapselhälften müßen getrennt von einander auf Spezialmaschinen hergestellt, dann mit den separat bereiteten Wirkstoffkügelchen gefüllt und schließlich verschlossen werden. Wegen des ungünstigen Verhältnisses von Kapsel-Volumen und Wirkstoff material, sind bei einer vorgegebenen Wirkstoffmenge diese Kapseln häufig relativ sehr groß, so daß schon aus diesem Grund bei vielen therapeutischen Substanzen, bei denen eine Retardwirkung erwünscht wäre, diese Art der Dosierungs- und Applikationsform nicht geeignet ist.

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Es wurde nun überraschender Weise festgestellt, daß man dadurch zu einer sehr einfach herstellbaren Tablettenform gelangen kann, bei der die Verzögerung der Wirkstoffabgabe und Resorption sichergestellt ist, wenn man den Wirkstoff zunächst in ein langsam auslösbares Einbettungsmaterial einarbeitet und ein daraus hergestelltes Granulat zusammen mit einem wirkstofffreien leicht zerfallenden Tablettenmaterial zu Tabletten verpreßt.

Erfindungsgemäß besteht das Verfahren zur Herstellung der neuartigen Retard-Tabletten darin, daß man den Arzenimittelwirkstoff zunächst in ein wasserunlösliches wachsartiges Einbettungsmaterial unter Verdichtung einarbeitet und granuliert, das so erhaltene Wirkstoffgranulat mit einem im Magen-Darmtrakt leicht zerfallenden Füllgranulat, das unter Verarbeitung von v/asserlöslichen Bindemitteln, trockenen Geschmacksmitteln und Strengmitteln erhalten wurde, vermischt und tablettiert, \-/obei das Verhältnis von Wirkstoffgranulat zu Füllgranulat so gewählt wird, daß bei der fertigen Tablette die Teilchen des Wirkstoffgranulate in die Matrix des Füllgranulats eingebettet sind.

Für die Herstellung der erfindungsgemäß zu verwendenden Granulate, hat sich als besonders geeignet die Verwendung eines Fluidmischers gezeigt. Hierbei wird der 'Wirkstoff in Form pulverisierter oder in feinkristallisierter Form zusammen mit dem pulverisierten wachsartigen Einbettungsmaterial in einem Fluidmischer, bei maximaler Erwärmung auf Temperaturen unter dem Schmelzpunkt des Einbettungsmaterials, behandelt. Hierbei wird ohne Verwendung von Granulatflüssigkeit nach kurzer Zeit eine Materialverdichtung und Granulierung erreicht. Bei dieser trockenen Verarbeitung wird das Material auch nur relativ wenig erhitzt, so daß auch temperaturempfindliche Wirkstoffe ohne Gefahr der Zersetzung oder Veränderung verarbeitet werden können. Da hierbei keine

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Granulatfüssigkeiten anzuwenden sind, brauchen auch keine Trocknungsstufen vorgesehen und keine Lösungsmitteldämpfe abgeführt zu werden.

Nicht nur das Wirkstoffgranulat sondern auch das Füllgranulat kann unter Verwendung des Fluidmischer hergestellt werden, wenn hierbei reversibel schmelzbare Bindemittel verwendet werden, so daß beim Behandeln im Fluidmischer die Granulierung eintritt, bevor die Temperatur auf die Schmelztemperatur ansteigt, ν

Das Wirkstoffgranulat kann man bei temperaturunempfindlichen Arzneimitteln auch in an sich bekannter Weise, durch Eintragen des Wirkstoffs in eine Schmelze des Einbettungsmaterials und Strangpressen der erkalteten Mischung und Zerkleinern des stranggepreßten Materials zur Granulatgröße, herstellen. Allerdings ist bei diesem bekannten Verfahren die Verarbeitungsdauer und der Materialaufwand größer als beim Fluid-Mischverfahren, bei dem man die beiden Ausgangsmaterialien, d.h. die Arzneimittelsubstanz und das wasserunlösliche wachsartige Einbettungsmaterial unmittelbar in kürzester Zeit in die granulierte Form überführen kann.

Als wasserunlösliche schmelzbare bzw. thermoplastische Einbettungsmassen für das Wirkstoffgranulat eignen sich u.a. höhere Fettsäuren mit Kettenlänge von über CL λ und deren Fettsäurealkohole sowie deren Ester, insbesondere die über Körpertemperatur schmelzenden Fette einschließlich der höheren Mono-, Di- und Triglyzeride, hydrierte Fette und Öle, wie hydriertes Rizinusöl, wasserunlösliche Fettsäureseifen wie Calciumstearat, ferner natürliche oder synthetische Wachse, hochmolekulare Polyäthylen- oder Polypropylenglycole, wasserunlösliche Cellulosederivate usw.

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Für das Füllgranulat eignen sich die wässerlöslichen gegebenenfalls schmelzbaren Cellulosederivate, Polysaccharide, Stärke wie Kartoffel- oder Haisstärke _s Alginsäure, niedrigere feste Polyäthylenglykole usw. Durch Zugabe von Zucker,z.B. Puderzucker, "bei der Herstellung des Füllgranulats läßt sich die Zerfallgeschwindigkeit der Tabletten noch erhöhen.

Diese Stoffe werden mit den üblichen Zutaten (Aromastoffe, Karbonate als Sprengmittel usw.) in bekannter V/eise oder im Fluidmischer zum Füllgranulat verarbeitet.

Durch das erfindungsgemäß gewählte und durch einige Versuche jeweils leicht ermittelbare Mschungsverhäitnis von Wirkstoffgranulat zu Füllgranulat wird erreicht, daß in der Retard-Tablette die Wirkstoffgranulatteilchen in der Masse des Füllgranulats eingebettet sind, die als Matrix eine durchgehende Phase im Tablettenaufbau bildet. Da diese Phase nach kurzer Zeit im Magen-Darmtrakt zerfällt, kann dann der Wirkstoff aus den freigelegten Wirkstoffgranulatteilchen langsam herausgelöst werden bzw. diffundieren und so zur Resorption gelangen. Im Gegensatz zu den Gerüsttabletten, bei denen die Gerüstmatrix erhalten bleibt und der Wirkstoff dann erst durch die Poren dieser Matrix eluiert werden muß₉ wobei die Abgabe zu Beginn der Einnahme relativ schnell erfolgt und dann immer langsamer wird, kann bei der erfindungsgemäßen Retard-Tablette, ähnlich wie bei den bekannten aber schwer herzustellenden Hartgelatinekapseln mit Wirkstoffkügelchen, die Abgabe über den gewünschten Zeitraum von z.B. 3 bis 8 Std. sehr gleichmäßig verzögert, erfolgen.

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Zu der erfindungsgemäß zu verwendenden Tablettenmasse aus Wirkstoffgranulat und Füllgranulat, die gegebenenfalls noch als sogenannte äußere Phase eine geringe zusätzliche Menge an pulvrigem Material des Füllgranulats enthalten soll, kann man noch als eine v/eitere Komponente eine Arzneimittelsubstanz in nicht eingebetteter, pulvriger oder feinkristalliner Form hinzufügen. Die aus dieser Mischung hergestellte Preßtablette wird dann nach dem Zerfall im Magen oder Darm diesen zusätzlichen Wirkstoff sofort freigeben, so daß hierdurch eine Retard-Tablette erhalten wird, die zusätzlich eine Sofortwirkung aufweist. Es ist für den Fachmann ersichtlich, daß für diese Art von Retard-Tabletten, der nicht eingebettete ϊ/irkstoff die gleiche oder eine andere Substanz sein kann, wie die als Wirkstoff im Wirkstoffgranulat vorhandene.

Auch durch Verwendung von Wirkstoffgranulaten mit unterschiedlicher Einbettungsmasse können Variationen von Retard-Tabletten hergestellt werden, bei denen dann der Wirkstoff in gezielter V/eise nacheinander freigegeben wird. Es kann z.B. für einen Teil des V/irkstoffgranulats eine Einbettungsmasse verwendet werden, die durch die Lipasewirkung des Darmsafts relativ schnell abgebaut wird. Hierzu gehören künstliche und natürliche Fette, wie Tri-, Di- oder Monoglyceride-Fettsäuren. Ein anderer Teil des V/irkstoffgranulats kann durch Verwendung einer nicht abbaufähigen wasserunlöslichen Einbettungsmasse hergestellt sein, wie z.B. Wachse oder höhere Fettalkohole. Aus diesem Teil erfolgt dann die Freigabe des Wirkstoffs im wesentlichen nur durch den physikalischen Vorgang des Herauslösens und Diffundierens. Zwar ist das Prinzip der Verwendung verschiedener Einbettungsmassen auch schon bei den Gelatinehartkapseln, bei den darin vorhandenen Arzneimittelkügelchen seit langem bekannt gewesen, doch weisen diese Hartgelatinekapseln die eingangs erwähnten Kachteile auf, so daß durch die Verwendung der unterschiedlichen Wirkstoffgranulate bei der erfindungsgemäßen Herstellung von

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Retard-Tabletten gegenüber diesem Stand der Technik Vorteile erreicht werden. Das neue Prinzip der Herstellung von Retard-Tabletten auf Basis der Kombination von zwei verschiedenen Granulaten aus vorzugsweise im Fluidmischer hergestelltem Wirkstoffgranulat und Füllgranulat, gibt dem Fachmann zahlreiche Möglichkeiten der Abwandlung, die es ihm erlauben Retard-Tabletten herzustellen, die den verschiedensten therapeutischen Anforderungen gerecht werden.

Im Folgenden soll die Erfindung an Hand einiger Beispiele näher erläutert werden.

Beispiel 1 : Natriumfluorid-Retard-Tablette

I. Wirkstoffgranulat

24,8 g. Natriumfluorid und 1475,2 g Stearylalkohol ■ werden in einem Henschel Fluidmischer FM 10 unter Erwärmung des Pulvergemischs bis auf 59°C, 5 Minuten lang gemischt und komprimiert. Nach dem Abkühlen wird die Granulatfraktion, mit Teilchendurchmesser von 0,6 bis 1,25 mm, in der Weise abgetrennt, daß zunächst durch ein Sieb mit Maschenweite 1,5 mm gesiebt wird und dann die Abtrennung des Unterkorn kleiner als 0,6 mm erfolgt.

II. Füllgranulat

650 g Zucker, 145 g Alginsäure, 35 g Magnesiumcarbonat, 36O g Polyäthylenglykol Molgew. 6000, Schmelzpunkt 46°C sowie 72 g Aroma- und Geschmackskorrigentien und 530 g Maisstärke wurden wie oben beschrieben im Fluidmischer ge mischt und komprimiert, wobei die Erwärmung bis auf 58°C anstieg. Auch aus diesem Granulat wurde die Fraktion zwischen 0,6 und 1,5 mm isoliert.

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Dem Gemisch aus 100 mg Wirkstoffgranulat I und 400 mg Füllgranulat II, dem noch zusätzlich 70 mg einer Mischung zugesetzt wurde, die durch Vermischen von 160 Teilen Alginsäure, 40 Teilen Magnesiumcarbonat, 200 Teilen Kartoffelstärke und 2 Teilen Aromastoffen erhalten worden war, wurden in einer Tablettiermaschine zu Tabletten von 12 mm Durchmesser bei einem Druck von maximal 0,7 t zu abriebfesten, aber in wässrigen Lösungen leicht zerfallbare Tabletten verpreßt.

Im Zerfallstester nach USP von Erweka werden aus der Tablette die nahezu unverformten Retardgranula schnell wieder freigesetzt. Die Bestimmung der Abgabegeschwindigkeit des Fluorids ergeb im Bühler-Gerät bei 37°C mit ionenselektiver Elektrode in der 1. Stunde eine Freisetzung von 27,8 % des in der Tablette enthaltenen Fluorids. In der 2. Stunde betrug die Abgabe 14,2 %. Noch nach 6 Stunden wurden Fluoridionen abgegeben.

Beispiel 2: Coffein-Retard-Tablette

I. Wirkstoffgranulat

1200 g Cetylstearylalkohol und 200 g Coffein werden im Henschel Fluidmischer FM 10 bis zur Erweichungstemperatur des Cetylstearylalkohols bei 48°C gemischt und verdichtet. •Der Endpunkt des Granulierprozesses war an der rasch zunehmenden Stromaufnahme des Fluidmischermotors am Amperemeter deutlich erkennbar. Die Siebanalyse des erhaltenen Granulats ergab eine Ausbeute von 68 % im Korngrößenbereich von 0,75 bis 1,35 mm.

Ein Teil dieses Wirkstoffgranulate I wurde mit 4 Teilen Füllgranulat II des Beispiels 1 vermischt. Aus dieser

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Mischung wurden,entsprechend dem Beispiel 1, Tabletten hergestellt, die dann beim Freisetzungstest das Coffein über mehrere Stunden hinweg abgegeben haben.

Beispiel 3: Natriunifluorid-Retard-Tablette

Zur Herstellung des Wirkstoffgranulats wurden 221 g Natriumfluorid, 50 g Kieselsäure (Aerosil 200), 656 g Cetylstearylalkohol und 73 g Carnaubawachs auf ca. 75 bis 80⁰C erwärmt und die erhaltene Schmelze mit einem Ultra-T.urrax-Rührer homogenisiert. Nach Abkühlung auf ca. 50 bis 55° wurde die Schmelze zur weiteren Verarbeitung einem Extruder mit Lochdurchmesser von 1 mm zugeführt. Nach dem Extrudieren' wurde ein Stäbchen-Granulat erhalten. Die Siebfraktion 0,5 bis 0,8 mm wurde im Verhältnis 1 : 4 mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Füllgranulat zu Tabletten verpreßt. Die Bestimmung der Freisetzungsrate ergab folgendes Ergebnis: 1. Stunde: 18,0 %·, 2. Stunde:4,4 %; 3. und 4. Stunde: 33,1 %\ 5. und 6. Stunde:34,6 %. Noch nach 6 Stunden wurde, somit Natriumfluorid freigegeben.

Be i s ρ i e 1 4: Coffein-Retard-Tablette

100 g Coffein, 50 g Kieselsäure (Aerosil 200) und 850 g Cetylstearylalkohol wurden wie in Beispiel 3 beschrieben zum Wirkstoffgranul'at verarbeitet und dann die Siebfraktion 0,8 bis 1,2 mm mit dem Füllgranulat vermischt und zu Tabletten verpreßt. Die Freisetzungsraten betrugen: 1. Stunde: 32,3 %; 2. Stunde: 13,8 ⁰M 3. und 4. Stunde: 22,3 %', 5« und 6. Stunde: 17,2 %.

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