LU86928A1 - Mouvelles compositions pharmaceutiques a base de ketotifene - Google Patents

Mouvelles compositions pharmaceutiques a base de ketotifene Download PDF

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Description

k
! .....3 0¾ 3 GRAND-DL'CHF iJE i L VdMBOURG
" .p~ Monsieur 3c Ministre ' t f |·· îtt i?'f \iLsî 1 du J g * C> : ί- ^ de 3'Economie et des Ciasses Moyennes i ... ,, îlîhL''sh Service de la Propriété Intellectuelle
L^HellVre - ...... - iiä'S LUXEMBOURG
Demande de Brevet d’invention I. Requête
Lasociété dite:SANDOZS.A., Lichtstrasse 35, CH-4002 Bâle,Suisse, ( 21 représentée par Monsieur Louis EMRINGER,avocat, demeurant à Luxembourg, agissant en sa qualité de mandataire, ....................................................................................................-----------------------------------------------------------—........-......-.................................................... ( 3) dépo:Wnf>ce d i x - neuf j u i n. .1 900 - q u a t r e.- y i n g t-sept............................................................................ ( 4 ) à.......//_/............... heures, au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, à Luxembourg: 1. la présente requête pour l'obtention d'un brevet d'invention concernant:
Nouvelles ..composi tions.....pharmaceutiques......à base de.....kêtotifêne........................
2. la description en langue................française.......................................................de l'invention en trois exemplaires: 3.......................................7......................piariches de dessin, en trois exemplaires: 4. la quittance des taxes versées au Bureau de l'Enregistrement à Luxembourg, le .1.9. juin 1987............. : 5. la délégation de pouvoir, datée de Bal e....................................................................... le ...1.6 j u i n 198 7 : 6. le document d'ayant cause (autorisation): revendique(nt) pour la susdite demande de brevet la priorité d'une (des l demande(s) de ( 7) brevet ........................................... ............ .................... déposée!sFêlPiS)!.. la Rép. Fédérale d'Allemagne le(9i 21 juin 1986 __ __ ___ _____ _ sous le N° (10i ........P.....36 20 830.2 _____________________________________—_________________________________________________ . ____________________________________________________________________ ________ au nom de (11) SANDOZ-PATENT-GMBH.,. Humboldtstrasse 3., B-7850 .Lörrach, Allemagne..
élitiélisent) domicile pour lui (elle) et. si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg 3 41, Γ u e________________
Al b e.rt. U ND EN 2 65 Z Lux e m bourg________________________________________________________________________________________________________________________________________________ ( 12 ) solliciteint) la délivrance d'un brevet d'invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées.
avec ajournement de cette délivrance à..........................................®1X..................-_____________________________ _____________________________ _________mois. (13 j
Le déposant/mandataire: ........................................ ... .......................... .______ . _ .. . ............... (14*
J/ ' P . A
/f'JÏÂti H. Procès-verbal de Dépôt
La susdite demande de hrgSSt-tPffiTention a été déposée au Ministère de l'Économie et des Classes Moyennes. Service de la Propriété Intellea^ne^frsiembourg. en date du: „ _ f 1 S Jilià 8s? f-% IJ traii. \ <\ Pr. le MmistTt de l'EcononaiCt des Classes Moyennes.
VV. / Le chef du service^iabrppriété intellectuelle, : :.e. ”1·.^ r^v.c^p~.;^-p2 . t it Qur jô. Ce v'îc prifi.irt. N: .. ^üi. . ..... "~ι2 =-:¾ srepi-rL : " =*'rïJiDr.
rf f REVENDICATION DE LA PRIORITÉ de la demande de brevet En République Fédérale d'Allemagne Du 21 juin 1986
MÉMOIRE DESCRIPTIF
déposé à l'appui d'une demande de
BREVET D'INVENTION
au
LUXEMBOURG
au nom de: SANDOZ S.A.
pour: Nouvelles compositions pharmaceutiques à base de kétotifêne 1 · y
A
La présente invention a pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques contenant, comme principe actif, la 4-(l-mêthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5] cyclohepta[l,2-b]thiophène-10(9H)-one, également connue 5 sous le nom de këtotifêne, et spécialement les compositions qui se présentent sous une forme à libération modifiée et/ou prolongée.
Le kêtotifène est décrit dans le brevet allemand n° 2.111.071. Il possède des propriétés anti-anaphy-10 lactiques et anti-histaminiques et est utilisé en thérapeutique par exemple pour la prophylaxie de l'asthme et le traitement des allergies. Le kêtotifène est généralement administré deux fois par jour; pour les adultes., la dose unitaire est de 1 mg.
15 On ne trouve dans la littérature aucune indi cation d'une formulation à base de kêtotifène qui permettrait d'obtenir un effet thérapeutique satisfaisant par administration une seule fois par jour d'une dose uni tai re.
20 Après des recherches approfondies sur les propriétés biopharmaceutiques et physiques du kêtotifène et de longs essais avec des compositions à base de kêtotifène, la demanderesse a trouvé maintenant des compositions pharmaceutiques à base de këtotifêne permet-25 tant une prise quotidienne unique par voie orale.
Les compositions pharmaceutiques de l'invention permettent pour la première fois l'administration du kêtotifène une seule fois par jour. Ces compositions pharmaceutiques sont particulièrement indiquées pour 30 la prophylaxie de l'asthme. Les crises d'asthme se déclenchent de manière inattendue, assez fréquemment très tôt le matin. Les compositions pharmaceutiques de l'invention fournissent un taux de kêtotifène efficace 2 pendant de longues périodes et permettent de protéger le malade contre les crises d'asthme.
Les compositions pharmaceutiques de l'invention permettent de. ralentir la vitesse d'absorption du 5 kétotifène tout en maintenant une absorption élevée.
Üe manière, inattendue, les fluctuations des taux plasmatiques de kétotifène observées lors de l'administration à l'état d'équilibre des compositions pharmaceutiques de l'invention sont faibles. De plus, l'administration 10 des compositions pharmaceutiques de l'invention ne provoque,de manière inattendue, que de rares effets secondaires.
La présente invention a donc pour objet une composition pharmaceutique à base de kétotifène à 15 administrer par voie orale,adaptée pour une prise quotidienne unique. Il s'agit d'une formulation sous forme de dose unitaire contenant de préférence 2 mg de këto-tifêne. La composition pharmaceutique se présente de préférence sous forme d'une matrice.
20 La biodisponibilité des compositions pharma ceutiques de l'invention peut être déterminée selon les méthodes habituelles, par exemple par une méthode de dosage radioimmunologique spécifique permettant de mesurer la concentration de médicament dans le plasma 25 sanguin.
Ce dosage radioimmunologique est basé sur l'obtention d'un anticorps polyclonal du kétotifène obtenu chez le mouton par l'intermédiaire d'un conjugué qui est formé par réaction de Mannich du dérivé dêméthylé 30 du kétotifène avec les groupes amino libres de l'albumine bovine en tant que protéine. Le titre de l'anticorps obtenu est de 1:8000. Dans cette méthode, on utilise du kétotifène marqué par du tritium en position 6. Le » r 3 principe de la méthode est basé sur une compétition sur les sites de liaison de l'anticoprs du produit radioactif et de son homologue non radioactif. A l'équilibre, la séparation du produit libre et du 5 produit lié est réalisée à l'aide d'une solution contenant du charbon actif et du dextrane. La radioactivité totale de la fraction liée peut être mesurée ensuite par scintillation liquide.
Selon un autre aspect, la présente invention 10 concerne une composition pharmaceutique à prise quotidienne unique par voie orale qui contient du këtotifène et qui, après administration,possède un temps de séjour moyen (MRT ou mean résidence time) du kétotifène dans le plasma compris entre 24 et 28 heures.
15 On administre de préférence 2 mg de këtotifène.
La valeur du MRT est de préférence comprise entre 25 et 27 heures.
La valeur du MRT d'un principe actif dans le plasma sanguin constitue l'une des méthodes reconnues 20 permettant de déterminer le ralentissement de l'absorption d'un principe actif . Cette valeur du MRT est utilisée lors de la comparaison de deux formulations d’un même principe actif pour évaluer 1 eurs vi tesses d ' absorption respectives in vivo.
25 La valeur du MRT est définie par la formule j o Cftht.dt 30 dans laquelle C(t) représente la concentration de principe actif dans le plasma à l'instant t.
Les concentrations désirées de plasma sont analysées de préférence par rapport à la concentration » 4 maximale et minimale de principe actif (Cmax et Cmin) dans des études de biodisponibi 1ité à l'état d'équilibre (soit réelles, voir exemple 7, soit simulées, voir exemple 6) par rapport aux valeurs correspondantes pour 5 les formes témoins.
Selon un autre aspect, la présente invention concerne une composition pharmaceutique à prise quotidienne unique par voie orale contenant du kétotifène qui, lorsqu'elle est administrée à l'état d'équilibre, 10 possède un rapport Cmax / Cmin de 1,2 à 2,3, par exemple de 2,3.
Le rapport Cmax/Cmin est de préférence compris entre 1 ,4 et 2,0.
Les concentrations de kétotifène dans le plasma 15 obtenues après administration 1 fois par jour peuvent être comparées à des formes classiques de kétotifène à administrer deux fois par jour, par exemple des comprimés et/ou des gélules. Ces formes témoins sont administrées dans les essais de biodisponibi 1ité à l'état d'équilibre 20 toutes les 12 heures en utilisant la moitié de la dose quotidienne de kétotifène.
Les valeurs Cmax et Cmin peuvent être comparées pour les compositions pharmaceutiques soumises à l'essai. La Cmax relative est de préférence comprise entre 0,5 et 25 1,3, en particulier entre 0,7 et 1,1. La Cmin relative est de préférence de l'ordre de 0,6 à 1 ,3, par.exemple de 1,1..
Si on le désire, la biodisponibi 1ité relative par rapport à une formulation classique peut être déterminée sous forme d'un quotient, par exemple 30 AUC par mg de dose (composition selon l'invention à libération modifiée) AUC par mg de dose (forme témoin) où AUC représente l'aire sous la courbe extrapolée à > 5 l'infini, par exemple en mesurant de 0 à 33 heures puis en continuant d'extrapoler (voir exemple 5 ci-après) dans le cas d'une dose unique. Pour un essai à l'état d'équilibre on mesure l'AUC de 0 à 24 heures.
5 La biodîsponibi1itê relative est de préférence comprise entre 70 et 125%,en particulier entre 80 et 105%.
La demanderesse a également trouvé que les compositions pharmaceutiques contenant du këtotifëne peuvent être caractérisées par leurs valeurs de libéra-10 tion observées in vitro.
Selon un autre aspect, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique qui contient du kétotifêne et qui présente in vitro les pourcentages de libération suivants de këtotifëne, déterminés selon 15 la méthode au panier tournant S 120 tours /min. à 37°C dans 500 ml de HCl 0,1 N , le pH étant amené à 6,8 après 120 minutes: 5 à 20% après 15 minutes, 10 à 25% après 30 minutes, 20 15 à 40% après 60 minutes, 25 à 60% après 120minutes, par exemple 35-50%, 35 à 70% après 18Qminutes, 40 à 75% après 240minutes, 45 à 80% après 300minutes.
25 Selon un autre aspect, la présente invention concerne une composition pharmaceutique à administrer par voie orale qui contient du kétotifêne et qui présente in vitro les pourcentages de libération suivants de këto-tifène,déterminés selon la méthode à la palette tournante 30 à 50 tours/min. à 37°C dans 500 ml d'eau distillée: de 10 à 30% après 120 minutes de 20 à 50% après 240 minutes de 30 à 60% après 360 minutes de 40 à 75% après 480 minutes 9 6 de 55 à 90% après 720 minutes de 70 à 95% après 960 minutes de 80 à 100%après 1440minutes*
Selon un autre aspect , la présente invention 5 a pour objet une composition pharmaceutique à administrer par voie orale qui contient du kétotifène et qui présente in vitro les pourcentages de libération suivants de kétotifène,dëterminés selon la méthode à la pal ette tournante à 120 tours/min.'à 37°C dans 500 ml de HCl 0,1N, le 10 pH étant amené à pH 6,8 après 120 min.: de 10 à 20% après 15 minutes de 15 à 25% après 30 minutes de 25 à 35% après 60 minutes de 35 à 50% après 120 minutes 15 de 40 à 55% après 150 minutes de 45 à 60% après 180 minutes.
Les résultats ci-dessus des pourcentages de libération obtenus avec les deux premières méthodes sont préférés. Les pourcentages de libération in vitro peuvent 20 être déterminés selon les méthodes habituelles , par exemple selon les méthodes à la palette tournante et au panier tournant décrites dans la pharmacopée XX des Etats-Unis. La libération de kétotifène peut également être déterminée par chromatographie liquide HPLC ou par 25 spectroscopie UV.
Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être préparées avec des excipients pharmaceutiques classiques, un excipient au moins devant agir comme modificateur de libération et/ou d'absorption 30 du kétotifène.
On peut utiliser une grande variété d'excipients pharmaceutiques. Les combinaisons d'excipients pharmaceutiques spécifiques et les quantités relatives présentes 7 peuvent être déterminées par des essais de routine.
Le kétotifène est présent de préférence sous forme de sel d'addition d'acide, en particulier d'hydrogéno-fumarate . Si on le désire, on peut utiliser la base 5 libre.
Selon un autre aspect, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique à administrer par voie orale contenant du kétotifène dans une matière 1i pophi1e.
10 L'invention concerne également un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique à prise quotidienne unique par voie orale contenant du kétotifène, procédé selon lequel on mélange et,si on le désire, on granule le kétotifène avec une matière lipophile, 15 de préférence une matière grasse, et on transforme le tout en une formulation sous forme de dose unitaire, de préférence sous forme de comprimés.
Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvènt être préparées selon les méthodes habituelles, 20 par exemple celles utilisées pour obtenir des formulations à libération prolongée. On peut utiliser les techniques de granulation et d'enrobage employées dans ce domaine.
La matière lipophile est de préférence une matière grasse. Les matières grasses préférées comprennent 25 le palmitate de cëtyle et spécialement les esters du glycérol avec des acides gras comme les acides palmitique· et stéarique. La matière .grasse est de préférence un palmitato-stëarate du glycérol, de préférence le ditripalmito stéarate. Elle contient de préférence 30 environ 40% de triesters du glycérol avec les acides palmitique et stéarique , 45% de (di)esters partiels du g1y-cërol avec les acides palmitique et stéarique , 14% de monoester du glycérol avec l'acide stéarique et environ 8 1% de glycérol. Un tel produit est disponible sur le marché et commercialisé par exemple sous la marque Precirol ,par exemple Precirol Ato-5, par la société Gattefossé, France.
La matière grasse.se trouve de préférence 5 dans une matrice. Les compositions particulièrement préférées sont ce! 1 es. contenant une quantité élevée de matière grasse, par exemple dans un rapport du këtotifëne à la matière grasse d'environ 1:10 à environ 1:30, par exemple de 1:20 ä 1:25.
10 Les compositions de l'invention peuvent se pré senter sous forme de doses uni tai res.Elles peuvent se présenter sous forme de capsules ou de gélules . De préférence, il s'agit d'une composition appropriée pour la mise sous forme de comprimés. Dans ce but, le kétotifène et la 15 matière grasse se présentent de préférence sous forme de granulés. Ces granulés contiennent avantageusement un diluant ou une substance de remplissage destinés à régler la vitesse de libération, comme le lactose, l'amidon, par exemple l'amidon de mais, la cellulose 20 microcristalline, etc. Si on le désire, la composition peut contenir de l'oxyde de fer.
Le granulé de matière grasse est mélangé de préférence avec un granulé placebo contenant des agents favorisant la compression. Le granulé placebo 25 peut également contenir un agent qui aide à former le comprimé,qui améliore l'écoulement des particules dans la machine à fabriquer les comprimés et qui peut être utilisé pour modifier légèrement les caractéristiques de libération du kétotifène. Le granulé placebo contient 30 de préférence une substance de remplissage comme le lactose. On peut aussi utiliser le phosphate de calcium et le sulfate de calcium. Le granulé contient de préférence un agent de désintégration comme l'amidon, en particulier 5 9 l'amidon de maïs, ainsi qu'un agent liant comme la poly-vinylpyrrolidone. Lé granulé placebo contient de préférence un autre agent liant ralentissant la désintégration de la structure, par exemple 5 un dérivé de la cellulose comme 1 'hydroxypropylmëthyl-cellulose ou, en particulier, 1'éthylcel1ulose.
L'éthylcellulose contient de préférence de 2,4 à 2,5 groupes hydroxy par reste glucose. L'ëthyl-cellulose a de préférence une viscosité de 4 à 22, 10 de préférence 7 cps, dans une solution à 5¾.
Les comprimés peuvent être préparés selon les méthodes habituelles. Le granulé de matière grasse peut être préparé par mélange des composants, tamisage, granulation S une température légèrement plus élevée, 15 par exemple à environ 50°C, refroidissement à environ 20 à 40°C, et tamisage ou broyage de la masse obtenue.
On peut préparer le granulé placebo par exemple en procédant de manière analogue à celle décrite dans la demande de brevet allemand n° 2.426.811. On prépare 20 le granulé placebo par exemple par mélange des composants, tamisage, granulation par exemple avec de l'éthanol, séchage et tamisage. Le granulé de matière grasse et le granulé placebo peuvent ensuite être mélangés.
Pour faciliter la mise en comprimés, le granulé 25 de matière grasse et le granulé placebo sont de préférence enrobés d'une phase externe lubrifiante. Si on le désire, on peut enrober l'un des granulés avec au moins une partie ou certains des. composants d'une phase externe avant de le mélanger 30 à l'autre granulé.On effectue ensuite un autre enrobage pour obtenir la phase externe complète.
Comme exemple de lubrifiant préféré, on peut citer le stéarate de magnésium. Le granulé peut contenir un 10 agent d'écoulement , de préférence la silice colloïdale. La silice est de préférence sous forme amorphe. Elle est disponible sur le marché sous la marque Aerosil.
Si on le désire, le granulé peut contenir de l'hydroxy-5 propylméthycel1ulose.
Selon un aspect préféré, la présente invention a pour objet : a) un granulé de matière grasse comprenant du kétotifène, du lactose et du palmito-stëarate de glycérol, 10 b) un granulé placebo de lactose comprenant de l'amidon et de la polyvinylpyrrolidone, et éventuellement de 1'ëthylcellulose, et c) une phase externe comprenant du stéarate de magnésium et éventuellement de la silice .
15 Le rapport pondéral du granulé de matière grasse au granulé placebo est compris entre environ 1:0,1 et environ 1:1, par exemple entre 1:0,5 et 0,7. Le rapport pondéral du kétotifène à la quantité totale de lactose est compris entre environ 1:6 et environ 1:40, 20 par exemple entre 1:20 et 1:40. La phase externe peut représenter entre environ 0,1 et environ 25% , par exemple entre 0,5 et 2% du poids total.
La mise sous forme de comprimés peut être effectuée selon les méthodes utilisées habituellement 25 pour la compression de mélanges à haute teneur en matières grasses. La dureté des comprimés est comprise de préférence entre environ 15 et 50N, convenablement entre 20 et 40 N.
Les comprimés typiques pèsent entre environ 30 100 et 200 mg et présentent un enrobage externe d1 environ 2 mg.
Avantageusement, les comprimés peuvent être enrobés pour améliorer leur aspect, par exemple au moyen η d'un enrobage externe gastro résistant.Π peut s'agir par exemple d'un éther cellulosique comme Γhydroxypropylméthylcel-lulose. D'autres excipients comme la silice, l'oxyde de titane, le talc, le polyéthylèneglycol ou l'oxyde 5 de fer peuvent être présents . Il est préférable que de tels enrobages n'aient aucun effet significatif sur la libération du principe actif.
Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être utilisées pour les mêmes indications 10 et de la même manière que les comprimés connus. On peut déterminer leur efficacité par des essais cliniques classiques, par exemple par la diminution des crises d'asthmes. Les compositions pharmaceutiques de l'invention sont administrées avantageusement le matin ou le 15 soir, à raison d'une dose de 2 mg de kétotifène. Les essais cliniques montrent que les compositions pharmaceutiques de l'invention sont bien tolérées, n'exercent que de rares effets secondaires comme la sédation, et présentent une bonne efficacités une prise quotidienne unique. 20 De plus, les essais pharmacocinétiques n'indiquent aucun effet de dose dumping ou d'interaction avec les. aliments qui soit significatif .
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée.
25 Le ditripalmitostêarate de glycérol utilisé est avantageusement celui commercialisé sous la marque Precirol, de préférence Precirol Ato-5,par la société Gattefosé, France. La silice utilisée est avantageusement celle commercialisée par la société Degussa, RFA , 30 sous la marque Aerosil 200. La polyvinylpyrrolidone utilisée est avantageusement celle commercialisée sous la marque Plasdone K-29-32. L'éthylcel1ulose utilisée est avantageusement celle commercialisée sous 12 la marque Ethylcellu1 ose N7 cps par la société Hercules, U.S.A. L1hydroxypropylméthylcellulose est avantageusement celle commercialisée sous la marque Methocel E 5 cps pour l'enrobage externe et sous la marque Methocel K 15 M 5 pour la phase externe.
Pour de plus amples détails relatifs à ces produits , voir H.P. Fiedler, "Lexikon der Hilfsstoff", 2ëme édition, Edito Cantor, Aulendorf, RFA.
10 Toutes les valeurs indiquées, par exemple pour .
le MRT, sont des valeurs moyennes, sauf indication contraire.
Exemple 1
Comprimés contenant : a) un granulé de matière grasse constitué de 15 2,75 mg d'hydrogénofumarate de kétotifène(correspon dant à 2 mg de kêtotifène de base), 25,50 mg de lactose 2,50 mg d'amidon de mais 0,05 mg d'oxyde de fer (rouge ou jaune), et 2o 41,20 mg de ditripalmitostéarate de glycérol b) un granulé . placebo constitué de : 35,54 mg de lactose 1.33 mg d'amidon de mais 2.33 mg de polyvinylpyrrolidone, et 25 0,40 mg d'éthylcellulose et' c) une phase externe constituée de : 0,20 mg de silice, et 0,20 mg de stéarate de magnésium.
30 Dureté 15-40 N, épaisseur 2,5 mm, diamètre 7 mm.
Les exemples ci-après se réfèrent à la composition ci-dessus. Si on le désire, on peut remplacer les 13 41,20 mg de di tripalmitostéarate de glycêroï par 30 mg de di tripalmitostéarate de glycérol .
Exemple 2 Comprimés comprenant 5 a) un granulé de matière grasse constitué de 2,75 mg d'hydrogénofumarate de kétotifène 26.0 mg de cellulose microcristalline 0,05 mg d'oxyde de fer (rouge ou jaune), et 41,20 mg de ditrîpalmitostéarate de glycérol 10 b) un granule placebo constitué de 12,45 mg de lactose 0,45 mg d'amidon de maïs 1,00 mg de polyvinylpyrrolidone, et 0,70 mg d'êthylcellulose 15 et c) une phase externe constituée de 0,20 mg de silice 25.0 mg d'hydroxypropylméthylcellulose, et 0,20 mg de stéarate de magnésium. · 20 Poids 110 mg, dureté 30-40 N, épaisseur 2,5 mm, diamètre 7 mm.
- Exemple 3 Comprimés comprenant 25 a) un granulé . de matière grasse constitué de 2,75 mg d'hydrogénofumarate de kétotifène 31,5 mg de cellulose microcristalline 0,05 mg d'oxyde de fer (rouge ou jaune), et 35,7 mg de ditrîpalmitostéarate de glycérol 14 b) un granulé placebo constitué de 57,0 mg de lactose 7,0 mg d'amidon de mais, et 5,5 mg de polyvinylpyrrolidone 5 et c) une phase externe constituée de 0,5 mg de stéarate de magnésium.
Poids 140 mg , dureté 40-50 N, épaisseur 2,8 mm, diamètre 7 mm.
10 Les comprimés des exemples 1 à 3 peuvent être enrobés selon les méthodes habituelles d'un film ayant la composition suivante :
Parties en poids
Hydroxypropylméthylcellulose 0,250 15 Dioxyde de titane 0,0475
Talc 0,025
Oxyde de fer 0,006
Exemple 4
Libération du principe actif in vitro et in vivo 20 Le pourcentage de kétotifêne libéré in vitro à partir d'un comprimé tel que décrit à l'exemple 1 a été déterminé selon la méthode à la palette tournante (USP XX) à 120 tours par minute dans 500 ml de HCl 0,1 N à 37°C.
25 Après 120 minutes, le pH a été amené à 6 par addition d'un tampon.
Les pourcentages de libération sont les suivants: 10 à 20¾ après 15 minutes 15 à 25¾ après 30 minutes 30 25 à 35¾ après 60 minutes 35 à 50¾ après 120 minutes 40 à 55¾ après 150 minutes 45 à 60¾ après 180 minutes.
15
Selon la méthode au panier tournant effectuée cous les mêmes conditions que celles décrites à l'exemple 1 (avec modification du pH à 6,8), les pourcentages de libération étaient par exemple les suivants: 5 16% après 15 minutes 22% après 30 minutes 32% après 60 minutes 46% après 120 minutes 55% après 180 minutes 59% après 240 minutes 64% après 300 minutes 79% après 480 minutes.
Des pourcentages de libération représentât!fs sont donnés à la figure 1 des dessins annexés.
15 Pour déterminer la libération in vivo, on a administré à 8 patients sains (4 femmes et 4 hommes) 5,50 mg d1hydrogénofumarate de kétotifène (2 comprimés de la composition selon l'invention) 10 minutes avant l'heure du petit déjeuner.
20 Le taux de principe actif dans le plasma a été contrôlé pendant 48 heures en prélevant 12 échantillons de sang.
Les taux obtenus donnent un profil moyen représenté sur la figure 2. Le profil cinétique est semblable 25 à celui donné à l'exemple 5.
Exemple 5 Détermination de la biodisponibi 1itë relative
Les comprimés à libération modifiée des exemples 1,2 et 3 (sans enrobage externe) ont été comparés avec une 30 gélule témoin à effet non modifié ayant la composition suivante: 16
Hydrogénofumarate de kétotifène 1,38 mg*
Silice 0,30 mg
Stéarate de magnésium 1,40 mg
Amidon de maïs 56,00 mg 5 Mannitoi 80,92 mg 140,00 mg *) correspond à 1 mg de kétotifène base.
Dans un premier essai, le comprimé, de l'exemple 3 a été comparé avec la gélule témoin 10 chez 9 volontaires sains et le profil plasma tique de ces deux formulations a été déterminé à intervalles réguliers.
Dans un deuxième essai, le comprimé des exemples 1 et 2 été étudiés chez 8 patients 15 sains sous des conditions semblables à celles du premier essai. Le profil plasmatique a été déterminé.
Les profils plasmatiques de la gélule témoin et des comprimés des exemples 1 et 2 ont été contrôlés pendant 33 heures, et ceux du comprimé 20 de l'exemple 3 pendant 28 heures.
Pour les formes à libération modifiée , on a administré une dose unique de 2 comprimés (=4mg de kétotifène base ) et pour les formes témoins 2 gélules (=2 mg de kétotifène base). La concentration 25 plasmatique des gélules témoins a été doublée pour la comparaison.
La valeur doublée de la gélule témoin est indiquée à la figure 3 avec les profils plasmatiques des comprimés de l'exemple 1, â la figure 4 avec les 30 profils plasmatiques des comprimés de l'exemple 2 et à la figure 5 avec les profils plasmatiques des comprimés de l'exemple 3. (Les profils plasmatiques sont donnés 17 en nanogrammes / ml en fonction du temps T en heures après l'administration).
Résultats
Fig. 3 (comprimés selon l'exemple 1) 5 Biodisponibilité relative = 85,5%
Fig. 4 (comprimés selon l'exemple 2)
Biodisponibilité relative = 85%
Fig. 5 (comprimés selon l'exemple 3)
Biodisponibilité relative = 90,1% 10 La biodisponibilité relative des compositions pharmaceutiques de l'invention est de préférence comprise entre 70 et 125%, en particulier entre 80 et 105%, et est plus spécialement de jusqu'à 88%.
Pour le calcul de la biodisponibilité relative, les cour-15 bes ont été extrapolées à l'infini.
Exemple 6 Détermination du HRT , des concentrations relatives
Cmax et Cmin et du rapport Cmax / Cmin
Ces paramètres ont été obtenus soit après 20 administration d'une dose unique>soit après simulation des taux plasmatiques à l'état d'équilibre à partir des données de la dose unique.
Ainsi, la courbe des taux plasmatiques d'une prise quotidienne unique d'une forme selon l'invention 25 à 2,75 mg d'hydrogénofumarate de kétotifène (= 2mg base), a été évaluée sur une période de 24 heures et comparée avec la courbe des taux plasmatiques évaluée sur 2 périodes de 12 heures avec une forme de référence à libération non modifiée à 1,38 mg d'hydrogénofumarate de 30 kétotifène (= Img base). Dans les figures 7, 8 et 9, 18 la courbe plasmatique en pointillé correspond à la composition de l'invention et est comparée avec la courbe plasmatique de la forme de référence.
A la figure 6, on a comparé, toujours après 5 simulation à l'état d'équilibre, les taux plasmatiques d'un comprimé à libération non modifiée contenant 2,75 mg d'hydrogénofumarate de kétotifène à raison d'une prise unique par 24 heures, avec les taux plasmatiques d'une dose unitaire à libération non modifiée 10 contenant 1,38 mg d'hydrogénofumarate de kétotifène à raison d'une prise toutes les 12 heures.
A partir des profils indiqués sur les figures 6, 7, 8 et 9 on obtient les résultats.suivants : 15 (tableau voir page suivante) 20 25 30 19
Fig. 6 Fig. 6 Fig. 7 Fig. 8 Fig. 9
Forme témoin Forme Exemple! Exemple 2 Exemple 3
Img base témoin 2mg base 2mg base 2mg base .2 mg base =1 com- = 1 corn- =1 comprimé 2 x par jour s 2 ëlules primé primé _ 1 X par jour 1 x par jnr Ixpar ,ioir 1 x Dar jour MRT 22,4 26 26
Cmax forme à 10 libération modifiée
Cmax forme témoin 1 1,31 0,78 0,77 1,05
Cmin forme à libération modifiée 15 Cmin témoin 1 ^7 0,80 0?79 0,73 C max C min 1,7 2,8 1,6 1,6 2,4 20 ------—— D'une manière générale, le MRT dans le plasma pour une composition pharmaceutique de l'invention est compris entre 24 et 28 heures, en particulier 25 entre 25 et 27 heures .
Après une prise quotidienne unique par voie orale la Cmax relative est comprise entre 0,5 et 1,3 mg, par exemple entre 0,7 et 1,1 mg, la Cmin relative est comprise entre 0,6 et 1,3 mg, par exemple entre 0,6 30 et 1,1 mg , par rapport à la forme non modifiée et sur une période de 12 heures pour une demi-dose quotidienne, * 20 et le rapport Cmax / Cmin est compris entre 1,2 et 2,3 mg, par exemple entre 1,4 et 2,0 mg.
Exemple 7
Les résultats obtenus à l'exemple 6 ont été 5 confirmés dans une étude réelle réalisée à l'état d'équilibre avec 12 patients sains auxquels on a administré des comprimés selon l'exemple 1 le matin, ainsi que la forme témoin décrite à l'exemple 5 le matin et 12 heures plus tard . Dans les deux cas, 10 la dose quotidienne est de 2 mg de kétotifène base. Les résultats sont indiqués à la figure 10.
La différence par rapport à l'essai de l'exemple 6, réside dans le fait que le profil de la formulation à libération modifiée selon l'invention (ligne en pointillé ) 15 est réellement mesurée à partir du septième jour et on ne fait aucune extrapolation.
Exemple 8
Préparation des comprimés 20 - 25
X
30 / ^ _— * 21
Ingrédients Poids (mg)
Granulé de matière grasse Hydrogénofumarate de kêtotifène 2,75
Lactose (200 mesh) 23,55 5 Amidon de maïs 2,5
Ditripalmitostéarate de glycérol 41,2
Granulé placebo
Lactose (200 mesh) 35,6
Amidon de maïs 1,3 10 Polyvinylpyrrolidone 2,3
Ethylcellulose 0,4
Phase externe
Silice 0,2
Stéarate de magnésium 0,2 15 Enrobage
Hydroxypropylméthylcellulose 1,25
Polyéthylèneglycol 6000 0,125
Oxyde de titane 0,356
Talc 0,125 20 Silice 0,125
Oxyde de fer jaune 0,0188
Poids total 112 mg ; poids du noyau 110 mg; poids de l'enrobage 2 mg . , .
Granulé de matière grasse 25 Le granulé de matière grasse est préparé en deux lots.
Un premier lot est préparé comme suit : on mélange 2,75 kg d1hydrogénofumarate de kêtotifène avec 8,55 kg de lactose pendant 5minutes.0n tamise le tout (tamis à vibration ; dimension des trous 250 microns).
30 On tamise séparément 15 kg de lactose et 2,5 kg d'amidon de mais (tamis à vibrations; dimension des trous 1600 microns) et on mélange les produits tamisés. On tamise du ditripalmito-stëarate de glycérol (dimension des trous 1600 microns) et ; 22 on en mélange 41,2 kg pendant environ 30 minutes à environ 50°C avec les deux autres préparations qui ont été tamisées*pour former le granulé de matière grasse de kétotifène. Le granulé de matière grasse 5 est refroidi à environ 20 à 30°C. On brise la masse en utilisant un tamis (dimension'des trous 1,5 mm).
Poids total (des deux lots): 140 kg.
Granulé placebo
On tamise 71,2 kg de lactose, 2,6 kg d'amidon 10 de mais, 4,6 kg de polyvinylpyrrolidone et 0,8 kg d1éthylceΠulose N7 (tamis à vibrations : dimension des trous 1600 microns) et on mélange pendant environ 2 minutes.' On ajoute 8 kg d'éthanol à 94% et on granule la masse. On sèche la masse à une température de 50°C 15 (température du granulé = 36°C) , on la brise comme pour le granulé de matière grasse , ce qui donne le granulé placebo. Poids total : 79,2 kg.
Composition des comprimés
On mélange 0,4 kg de silice avec 4 kg du 20 granulé de matière grasse , on tamise (dimension des trous 400 microns) et on mélange la masse tamisée avec le reste du granulé de matière grasse. On mélange 3 kg de granulé placebo avec 0,4 kg de stéarate de magnésium et on tamise (dimension des trous 1000 microns).
25 On mélange cette masse avec le reste du granulé placebo, puis avec le mélange silice / granulé de matière grasse. Avec 220 kg de la composition, on peut fabriquer 2 millions de comprimés.
Les comprimés sont fabriqués avec une machine 30 Fette 1000 Perfekta. On obtient des comprimés de 110 mg et de 2,8 mm d'épaisseur sous une pression de 3-6 kN.
23
Enrobage A une solution composée de 4,5 kg d'hydroxy-propylmêthylce!1ulose , de 0,4 kg de polyéthylèneglycol et de 67,5 kg d'eau déminéralisée , on ajoute 0,18 kg 5 d'ammoniaque à 25¾. On ajoute ensuite 8,1 kg d'eau déminéralisée. On mélange 1,2825 kg de dioxyde de titane, 0,45 kg de talc*0,45 kg de silice et 0 ,0675 kg d'oxyde de fer jaune, on broie, on mélange avec 7,02 kg d'eau, et on ajoute le tout à la solution ci-dessus pour former 10 une suspension d'enrobage (98 kg). Les comprimés sont enrobés à environ 35°C avec la solution dans une turbine d'enrobage (Accela-Cota 48 pouces).
Pourcentages de libération in vitro
Pourcentages de libération mesurés selon 15 la méthode à la palette tournante à 50 tours / min. à 37°C dans 500 ml d1eau_disti11ée pour 6 comprimés :
Temps (minutes) Libération en % $EM
120 16,0 2,7 20 240 34,5 2,4 360 47,3 2,9 480 56,3 4,8 600 63,5 3,7 720 70,9 3,1 25 960 80,5 4,8 1200 89,5 . 3,9 1440 92,1 3,2
Pourcentages de libération mesurés selon la méthode au panier tournant à 120 tours/min. à 37°C dans 30 500 ml de HCl 0,1 N, le pH étant amené à 6,8 après 2 heures : 24
Temps (minutes) Libération en % 60 23 120 34 5 150 34 180 37 240 41 300 46

Claims (21)

  1. 25
  2. 1.- Une composition pharmaceutique à base de këtotifène à administrer voie orale, adaptée pour une prise quotidienne unique.
  3. 2. Une composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient 2 mg de këtotifène.
  4. 3. Une composition pharmaceutique à prise quotidienne unique par voie orale contenant du kéto-tifène, caractérisée en ce que, après administration, ladite 10 composition possède un temps de séjour moyen de këtotifène dans le plasma compris entre 24 et 28 heures.
  5. 4. Une composition pharmaceutique à prise quotidienne unique par voie orale contenant du kéto-tifène, caractérisée en ce qu'elle possède,lorsqu'elle est 15 administrée à l'état d'équilibre, un rapport Cmax / Cmin compris entre 1,2 et 2,3.
  6. 5. Une composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle possède,après administration, une Cmax relative comprise entre 0,5 et 20 1,3 et une Cmin relative comprise entre 0,6 et 1,3, par rapport à une forme classique administrée deux fois par jour.
  7. 6. Une compositions pharmaceutique à administrer par voie orale et qui contient du këtotifène, caractérisée en ce qu'elle 25 présente in vitro les pourcentages de libération suivants de këtotifène, déterminés selon la méthode à la palette tournante à 120 tours/min à 37°C dans 500 ml de HCl 0,1 N, le pH. étant amené à 6,8 après 120 minutes : 10 à 20% après 15 minutes 15 à 25¾ après 30 minutes 30 25 à 35¾ après 60 minutes 35 à 50¾ après 120 minutes 40 à 55¾ après 150 minutes 45 à 60¾ après 180 minutes. 26
  8. 7. Une composition pharmaceutique à administrer par voie orale et qui contient du kétotifêne, caractérisée en ce qu'elle présente in vitro les pourcentages de libération suivants de këto-tifène, déterminés selon la méthode à la palette tournante à 5 50 tours/min. à 37°C dans 500 ml d'eau distillée : 10 à 30¾ après 120 minutes 20 à 50¾ après 240 minutes 30 à 60¾ après 360 minutes 40 à 75¾ après 480 minutes 10 55 à 90¾ après 720 minutes 70 à 95¾ après 960 minutes 80 à 100¾après 1140 minutes,
  9. 8. Une composition pharmaceutique à administrer par voie orale et qui contient du kétotifêne, caractérisée en ce qu'elle 15 présente in vitro les pourcentages de libération suivants de kéto-tifène, déterminés selon la méthode au panier tournant à 120 tours/min. à 37°C dans 500 ml de HCl 0,1 N, le pH étant amené à 6,8 après 120 minutes : 5 à 20¾ après 15 minutes 20 10 à 25¾ après 30 minutes 15 à 40¾ après 60 minutes 25 à 60¾ après 120 minutes 35 à 70¾ après 180 minutes 40 à 75¾ après 240 minutes 25 45 à 80¾ après 300 minutes,
  10. 9. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle possède à l'état d'équilibre une biodisponi-biiitë relative comprise entre 70 et 125%, par 30 rapport à une forme classique administrée 2 fois par jour.
  11. 10. Une composition pharmaceutique à prise quotidienne unique par voie orale, caractérisée en 27 ce qu'elle contient du kétotifène dans une matière lipophile.
  12. 11. Une composition pharmaceutique selon la revendication 10, caractérisée en ce qù * elle possède,après administra- 5 tion, une biodisponibilité relative à l'état d'équilibre comprise entre 70 et 125%,par rapport à une forme classique administrée deux fois par jour.
  13. 12. Une composition pharmaceutique selon la revendication 10 ou 11, caractérisée en ce que la 10 matière lipophile est une matière grasse.
  14. 13. Une composition pharmaceutique selon la revendication 12, caractérisée en ce que la matière grasse est du palmitostêarate de glycêrol.
  15. 14. Une composition pharmaceutique selon 15 la revendication 12, caractérisée en ce que la matière grasse est sous forme d'un mélange.
  16. 15. Une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisée en ce que la composition se présente sous forme de comprimés. 20 16.- Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 12 à 14, caractérisée en ce que le rapport du kétotifène à la matière grasse est compris entre 1:10 et 1:30.
  17. 17. Une composition pharmaceutique selon 25 l'une quelconque des revendications 12 à 16, caractérisée en ce que le kétotifène est dans un granulé de matière grasse.
  18. 18. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, caractérisée 30 en ce que le kétotifène est en mélange avec un granulé placebo.
  19. 19. Une composition pharmaceutique selon la revendication 17 ou 18, caractérisée en ce quele 28 kétotifène est enrobé d'une phase externe lubrifiante.
  20. 20. Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un granulé de matière grasse contenant du kétotifène et dtr palmitostéarate de .glycërol, un granulé placebo 5 contenant du lactose , de l'amidon et de la polyvinyl-pyrrolidone, et une phase externe contenant du stéarate de magnésium.
  21. 21. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 20, caractérisée 10 en ce qu'elle se présente sous forme d'un comprimé ayant un enrobage externe non gastro-résistant.
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