MX2010005680A - Composiciones de tapentadol. - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona un método para tratar dolor y condiciones relacionadas con dolor al administrar a un paciente en necesidad de lo mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un hidrocloruro de Tapentadol de liberación lenta y una cantidad terapéuticamente efectiva de un segundo analgésico, en donde el segundo analgésico es tramadol, análogo de ácido gamma-aminobutírico (GABA) o un NSAID. La presente invención proporciona además proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un hidrocloruro de Tapentadol de liberación lenta y una cantidad terapéuticamente efectiva de un segundo analgésico, en donde el segundo analgésico es tramadol, análogo de ácido gamma-aminobutírico (GABA) o un NSAID.

Description

COMPOSICIONES DE TAPENTADOL Solicitudes relacionadas i I Esta solicitud reclama la prioridad de la solicitud de patente provisional estadou nidense serial no. 61 /004,029 presentada el 23 de noviembre de 2007, la cual es incorporada en la presente jpor referencia.

Antecedentes de la invención ¡ El tapentadol, 3-(3-dimetilamino-1 -etil-2-metil-propil)-fenol (compuesto 1 ) es un analgésico que actúa de manera central conj un modo de acción dual: agonismo de receptor µ-opioide e inhibición! de recaptación de noradrenalina. Su modo de acción dual proporciona analgesia a niveles similares de analgésicos narcóticos más potentes, tales como hidrocodona, oxicodona y morfina con un perfil de efecto lateral más tolerable. El tapentadol fue descrito primero; en la patente europea no. EP 693,475 y está actualmente bajo! la revisión de la FDA. ' Las formulaciones tradicionales de tapentadol para ; : ¡ administración oral conducen a una liberación rápida del medicamento en el tracto gastrointestinal y de ahí su acción analgésica comienza rápidamente. Sin embargo, una reducción rápida en la actividad analgésica es observada. Por lo tanto1, el ¦ i tratamiento con tapentadol requiere administración repetida de la composición farmacéutica a intervalos relativamente cortos, frecuentemente tan altos como cuatro hasta diez veces al día, para mantener la concentración requerida de ingrediente activo en el plasma de sangre del paciente. La necesidad de dosificación repetida puede conducir a errores en la administración yj la i incapacidad para mantener una concentración deseable en el plasma, lo cual es perjudicial para la condescendencia del paciente y i los objetivos terapéuticos, en particular si la condición es dolor crónico o una condición relacionada con dolor. De acuerdo con esto, existe una necesidad sin cumplir para tener composiciones I farmacéuticas de liberación lenta o controlada para administración ! I oral del ingrediente activo, tapentadol. Además, existe la necesidad de composiciones adecuadas para tratamiento a largo plazo de dolor y condiciones relacionadas con dolor, en particular debido a que i tales condiciones persisten entre poblaciones de edad mayor dé la sociedad. | La pregabalina (compuesto 2), un análogo de ácido garñma-aminobutírico (GABA), es un medicamento anticonvulsivo, el cual! es usado como una terapia auxiliar para ataques parciales, para dolor neuropático y en desorden de ansiedad generalizada. i La i pregabalina fue diseñada como un sucesor más potente a gabapentina y es comercializada por Pfizer bajo el nombre comercial Lyrica®. Estudios recientes han mostrado que la pregabalina j es efectiva para tratar dolor crónico en desórdenes tales como fibromialgia y lesión de la médula espinal. | La gabapentina (compuesto 3) es otro análogo de GABA similar a pregabalina y fue sintetizada inicialmente para imitar la estructura química del neurotransmisor ácido gamma-aminobutírico (GABA), pero no se cree que actúe en los mismos receptores cerebrales, j Su mecanismo exacto de acción es desconocido, pero su acción terapéutica sobre dolor neuropático se piensa que involucra ¡ los canales de iones de calcio tipo N con compuerta de voltaje.. ¡ La mayoría de medicamentos anti-inflamatorios, tales como j medicamentos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAIDs) han siso ? i asociados con u n aumento incrementado de complicaciones gastrointestinales superiores serias. Se cree que el riesgo es 'ser ! dependiente de dosis y puede ser mayor cuando más de j un medicamento anti-inflamatorio es administrado. De ahí, siempre cjue es posible, los medicamentos anti-inflamatorios deberían jser administrados en mono-terapia. El riesgo puede ser más pronunciado en caso de medicamentos anti-inflamatorios ¡ no ¡ esteroidales, no de aspirina (NA-NSAI D). La captación de I^JA- I NSAIDs como un grupo ha sido asociada consistentemente con ] un aumento de cuatro a cinco veces en complicaciones gastrointestinales superiores (UGIC). La evidencia indica que el riesgo es dependiente de la dosis. Los Riesgos Relativos (RR) cardiovasculares de depósito estimado en un meta-análisis reciente fueron 3.0 (95% Cl , 2.6-3.4) para dosis bajas, 4. 1 (95% Cl , 3.6-4|.5) para dosis medias y 6.9(95% Cl , 5.8-8.1 ) para dosis altas. Investigación reciente indica que NA-NSAI D como una ¡¿lase terapéutica tienen RR de 4.1 (95% Cl , 3.6-4.8). ¡ : El meloxicam (compuesto 4), un derivado de oxicam , es! un miembro del grupo de ácido enólico de medicamentos i antiinflamatorios no esteroidales (NSAI Ds). Se reporta que és un El naproxeno (compuesto 5) es otro medicamento i anti- otros NSAI Ds. NSAI Ds adicionales incluyen pero no están limitado a compuesto 6, diclofenaco; compuesto 7, celecoxib; compuesto! 8, diflunisal; compuesto 9, etodolaco; compuesto 1 0, fenoprpfeno; compuesto 1 1 , ibuprofeno; compuesto 12, indometacina; compuesto 1 3, ketoprofeno; y compuesto 14, ketorolaco.

El tramadol (compuesto 1 5) es u n analgésico opioide sintético que actúa de manera central. Es químicamente h idrocloruro dé ' (±) cis-2-[(dimetilamino) metil]-1 -(3-metoxifenil) ciclo-hexanol. Una forma comercialmente disponible es la sal de hidrocloruro cc-mo tabletas U ltram. El tramadol ha sido usado para el manejo de dolor moderado a moderadamente severo en adultos. El tramadol es un analgésico no de NSAI D que no se cree que provoque el riesgo; incrementado de ulceración estomacal y sangrado interno asociado 1 ; ? con medicamentos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAI D). jS i n> embargo, todavía se ha reportado algo comúnmente efectos laterales incluyendo náusea, constipación, mareo, dolor de cabeza, modorra y vómito. Otros efectos laterales reportados incluyendo comezón, 1 sudoración, boca seca, diarrea, erupción, alteraciones visual ¡es i y ' ! vértigo. De esta manera, sería deseable prevenir o reducir éstos efectos laterales al prescribir dosis menores de tramado! : sin, comprometer el alivio del dolor. ¦., ¡ Los reportes de literatura indican q ue los NSAI Ds tal como naproxeno, pueden inhibir la excreción de sodio y litio. De ah í, es deseable controlar su dosificación para aliviar los efectos laterales en pacientes sin comprometer el grado de alivio de dolor.: De manera similar, el mareo, somnolencia, boca seca , edema, visión borrosa, ganancia de peso y "pensamiento anormal" (principalmente dificultad con la concentración/atención) fueron reportados más comúnmente por sujetos tratados con análogos de GABA como pregabalina.

Existe una fuerte necesidad médica sin cumplir para medicamentos que están libres de efectos laterales asociados con, tramadol, pregabalina y NSAI Ds. Considerando que tales medicamentos son frecuentemente usados sobre un largo plazo por pacientes mayores para manejar dolor que frecuentemente es crónico, las composiciones que pueden ayudar a reducir la dosificación o frecuencia de cualq uiera o ambos de los tipos de medicamento sin comprender los beneficios terapéuticos llenarían esta necesidad médica sin cumplir.

Los opioides han sido combinados con otros medicamentos incluyendo agentes analgésicos no opioides, para intentar disminuir la cantidad de opioide necesario para producir un grado equivalente de analgesia y reducir los efectos laterales de opioides. Se 1 ha reportado que algu nos de estos productos en combinación también tienen un efecto analgésico sinérgico. Ver por ejemplo, A. Takemori, Annals New York Acad. Sci. 281 , 262 (1 976) , donde las 1 : i , ' composiciones incluyendo combinaciones de analgésicos opioides con medicamentos no analgésicos son reportados por exhibir una variedad de efectos, por ejemplo, sub aditivo (inhibidor), aditivo o super aditivo. También, R. Taber et al, J. Pharm. Expt. Thera., 169(1), 29 (1969) describe una combinación de morfina y metadona, otro analgésico opioide. La patente estadounidense no. 4,571,400 h I especialmente si se usan de manera repetida. Ver, por ejemplo, .J. S. Langman , Am. J. Med. 84 (Supl. 2A): 1 5-1 9, 1 988); P.A.! jhsel en "Goodman y Gilman's The Pharmacological Basis of Therape'utics" Gilman AG, Rail TW, Nies AS , et al. , (eds). Pergamon Press, 8a ¡Ed, 1 990, Capítulo 26, pp. 664-668. : ! Se cree que el dolor neuropático es provocado por una lesión , i primaria o disfunción en el sistema nervioso. Los dolores neuropáticos han sido categorizados como dolor neuropático periférico, debido a la lesión del sistema nervioso periférico y ! dolor central que sigue a lesiones del sistema nervioso central. j i La ¡ frecuencia de dolor neuropático es estimada como aproximadamente 1 %. El dolor neuropático ha mostrado ser resistente a terapia! : ;Sin embargo, una variedad de agentes han sido usados para tratar dolor neuropático incluyendo NSAI Ds, opioides, antidepresivos, anticonvulsionantes, antagonistas de aminoácidos excitadores, agonistas GABAérgicos, antagonistas de Supbstancia P, etc. Bajas dosis de carbamazepina y amitriptilina han sido recomendadas para dolor neuropático en general. Los efectos laterales de agonistas GABA, tales como gabapentina, pregabalina etc, han ! sido documentados en la literatura. De ahí, es deseable reducir , su dosificación para aliviar a los pacientes de sus efectos laterales ¡sin i i ; comprometer el grado de alivio de dolor. i 1 : Una variedad de tratamientos que involucran la administración de medicamentos simples es actualmente recomendada para alivio I de dolor. La administración simple de analgésicos narcóticosi y ; no narcóticos y NSAI Ds ha mostrado desplegar propiedades de alivio de dolor. Algunos anti-epilépticos, tales como gabapentina y pregabalina, también han sido reportados por tener propiedades de alivio de dolor en neuropatía diabética.

A pesar de los beneficios derivados de reg ímenes de alivio de dolor de medicamento simple actuales, estos reg ímenes tienen desventajas. Existe una fuerte necesidad médica sin cumplir de medicamentos que estén libres de algunos efectos laterales asociados con tapentadol, tramadol, análogo de GABA o NSAI Ds. Un área de preocupación se refiere a la incidencia de efectos laterales no deseados provocada por muchos de los regímenes! de tratamiento de dolor disponibles hoy en d ía. Los analgésicos opioides, tal como morfina, son prescritos escasamente para dolor debido a los efectos adictivos bien conocidos y efectos latearles de sistema nervioso central significativos (CNS) y efectos laterales gastrointestinales. Además, el tapentadol es conocido por provocar efectos adversos, incluyendo náusea, vómito, som nolencia, mareo, comezón, sedación, boca seca, sudoración y constipación.

Sin embargo, una composición farmacéutica comprendiendo^ un tapentadol de liberación lenta y un segundo analgésico, en donde el segundo analgésico es tramadol, ácido gamma-aminobutírico (GABA) o un NSAI D para tratar un paciente en necesidad de la misma. Además, la técnica anterior no describe un método para tratar jdblor o desorden relacionado con dolor comprendiendo un método , para administrar a un mamífero en necesidad del mismo, una composición farmacéutica comprendiendo un tapentadol de liberación lenta y un segundo analgésico, en donde el segundo analgésico es tramadol, análogo de ácido gamma-aminobutírico (GABA) o un NSAID no es descrito. Existe así u na necesidad continua de medicamentos analgésicos que proporcionen alivio de dolor de alta eficacia con efectos indeseables reducidos.

Breve descripción de la invención La presente invención proporciona una combinación farmacéutica comprendiendo un tapentadol de liberación lenta y u segundo agente analgésico. El segundo agente analgésico puede ser tramadol, análogo de ácido gamma-aminobutírico (GABA) o un NSAI D. La invención proporciona además un método para tratar dolor y desórdenes relacionados con dolor en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de una composición comprendiendo un tapentadol de liberación lenta y un segundo agente analgésico. i En otra modalidad, la invención proporciona una combinación de tapentadol / analgésico para tratar condiciones de dolor moderado a severo asociadas con neuropatía diabética, artritis reumatoide, osteoartritis y similares, al administrar a un sujeto en necesidad del mismo, una combinación farmacéutica analgésica comprendiendo desde aproximadamente 25 hasta aproximadamente 400 mg de tapentadol de liberación lenta (controlada) y un segundo agente analgésico, en donde el segundo agente analgésico ; es j I ! aproximadamente 5 hasta aproximadamente 500 mg de hidrocloruro de tramadol, aproximadamente 5 hasta aproximadamente 500 mg de un agonista de GABA, o aproximadamente 5 hasta aproximadamente 500 mg de un NSAI D con portador farmacéuticamente aceptable, con el fin de proporcionar mejor manejo de dolor. En la composición farmacéutica, el tapentadol está en una forma de liberación controlada de hidrocloruro de tramadol, un análogo de GABA,; o un NSAI D están presentes en una forma de liberación inmediata, forma de liberación prolongada (controlada) o forma de liberación retardada junto con el portador farmacéuticamente aceptable. | ' 1 U na ventaja de las composiciones descritas es una dosificación disminuida de los ingredientes activos, tales como tramadol, anjálogo de GABA o NSAI Ds al paciente, el cual puede promover mejor condescendencia del paciente. Además, las composiciones I 1 comprendiendo desde aproximadamente 25 hasta aproximadamente 400 mg de tapentadol de liberación lenta y un segundo agente analgésico en donde el segundo analgésico es hidrocloruro < de tramadol , un agonista de GABA o un NSAID con portador ! > i farmacéuticamente aceptable, con el fin de proporcionar mejor manejo del dolor. | Breve descri pción de las fig u ras La Figura 1 ilustra una comparación de los perfiles ' de disolución in vitro de HCI de tapentadol en tabletas de 1 00 mg: de ¦ ¡ ; ? HCI de tapentadol de liberación lenta y naproxeno de 250 mg.

La Figura 2 ilustra una comparación del cambio promedio de; LS de la línea de base en la calificación VAS para el medicamento! ^e combinación comprendiendo tapentadol de liberación lenta de¡ 100 mg y naproxeno de 250 mg con aquéllos de monoterapias ! de tapentadol y naproxeno con base en el promedio de de las Semanas 1 -6. comprenden administración de una cantidad terapéuticamente ¦ ; ' i efectiva de un tapentadol de liberación lenta y un segundo agente analgésico, en donde el segundo agente analgésico es tramaclol, análogo de ácido gamma-aminobutírico 8GABA) o un NSAID ai un paciente en necesidad del mismo.

Los dos agentes analgésicos, es decir, un tapentadol de liberación lenta y un segundo agente analgésico pueden ser ;co-administrados en un solo medicamento o pueden ser administrados por separado como dos medicamentos. Además, el primer medicamento (tapentadol) puede ser administrado en un régimen!, el I cual comprende adicionalmente administración del segundo medicamento por separado o en una composición con el primer medicamento. ; Todavía en otra modalidad, la invención proporciona : un tapentadol de liberación lenta y un segundo agente analgésico, son administrados en dosificaciones subóptimas.

Todavía en otra modalidad, la invención proporciona ! un tapentadol de liberación lenta y un segundo analgésico son administrados en cantidades y durante un tiempo suficiente para ' I producir un efecto sinérgico.

Todavía en otra modalidad, la invención proporciona : una composición donde el segundo agente activo es incluido en : un recubrimiento de liberación inmediata. ¦ ' > '. '¦ Todavía en otra modalidad, la invención proporciona j una composición bicapa donde una capa incluye el tapentadol y una capá .' i ; j : comprende el segundo agente activo.

Todavía en otra modalidad , se proporciona un método para tratar dolor moderado a severo al administrar a un sujeto | en necesidad del mismo, una composición farmacéutica comprendiendo 5-500 mg de tapentadol o un segundo analgésico, en donde' el segundo analgésico es desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 500 mg de hidrocloruro de tramadol, desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 500 mg de un agonista de GABA, o desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente: 500 i ¦ i mg de un NSAI D del mismo en mezcla con portador : i ! farmacéuticamente aceptable.

Todavía además, un régimen de dosificación de valoración para la administración de tapentadol de liberación lenta a pacientes. ; El régimen de dosificación de valoración proporciona una reducción significativa en la ocurrencia de efectos adversos a partir de la introducción de dosificación de tapentadol de liberación lénta, I incrementando así la condescendencia del paciente y la tolerabilidad de medicación. [ ; Todavía en otra modalidad , la invención proporciona úna composición de tapentadol y un segundo agente analgésico, o sales farmacéuticamente aceptables de la misma para uso en tratamiento médico (por ejemplo, tratamiento de dolor, por ejemplo, dolor neuropático).

Todavía en otra modalidad, la invención proporciona un mé ¡ to i do para el uso de tapentadol y un seg undo agente analgésico, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para medicamento para tratamiento de dolor en una especie (por ejemplo, un humano).

Descripción detallada de la invención El término "analgésico" como se usa en esta invención significa que incluye cualquier medicamento usado para aliviar el ¡dolor para tratar síndromes de dolor neuropático; estos incluyen antidepresivos tricíclicos y anticonvulsionantes.

El término "rango de banda" para fines de la presente invención ¡ i es definido como la diferencia en mediciones de disolución in vi trio! de. í / ! : las formulaciones de liberación controlada, cuando se compár¡a el 1 ! 1 i perfil de disolución (curva) obtenido por la formulación sobre; la i ; terminación de la fabricación del producto recubierto (antes .del i . ! almacenamiento) y el perfil de disolución obtenido después de que el producto recubierto es expuesto a condiciones de almacenamiento aceleradas, expresado como el cambio en porcentaje del agente, activo liberado del producto recubierto en cualquier punto eh; el tiempo de disolución a lo largo de curvas de disolución. j ' i ] I ' . 1 ; ¡ I ! ! ¦ ÍÍ! El término "co-administración" como se usa en la presente, significa administración de los dos medicamentos (agentes) juntos (por ejemplo, de manera simultánea como una mezcla) p; la administración puede ser secuencial. La administración secuencial del tapentadol puede ser antes de o después de la administración del segundo agente analgésico, dentro de minutos uno de otro o hasta aproximadamente 48 horas después de la administración del otro agente. De preferencia, la administración del tapentadol será dentro de aproximadamente 24 horas de administración del segundo agente analgésico y más preferiblemente dentro de aproximadamente 1 1 2 horas de administración del segundo agente analgésico.

El término "cantidad efectiva" como es usada en la presente, significa una dosificación para producir un efecto seleccionado. Por ejemplo, una cantidad efectiva de un analgésico es una cantidad, la cual es suficiente con el fin de que el dolor del paciente sea reducido cuando se com para sin ningú n tratamiento. ! ! , i El término "análogo de GABA" como se usa en esta invención, significa cualquier análogo del neurotransmisor de mamífero ácido gamma-aminobutírico (GABA) que in hiben la liberación de varios neurotransmisores, tales como glutamato, noradrenalina y substancia P. Ejemplos no limitantes de análogos de GABA incjuyen pregabalina, gabapentina, sus sales farmacéuticamente . ¡ - i equivalentes, isómeros, polimorfos, hidratos, complejos o clataratos y similares.

El término "NSAID" como se usa en esta especificación significa cualquier medicamento anti-inflamatorio no esteróidal.

Ejemplos no limitantes incluyen celecoxib, diclofenaco, difluriisal, etodolaco, fenoprofeno, flurbirofeno, ibuprofeno, indometácjna, ketoprofeno, ketorolaco, ácido mefenámico, meloxicam, nabumetóna, naproxeno, oxaprozina, piroxicam, sulindac y tolmetina y sus sales farmacéuticamente equivalentes, isómeros, polimorfos, hidratos, complejos o clataratos y similares. Ejemplos no limitantes de líos análogos de GABA son gabapentina, pregabalina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. ! Todavía en otra modalidad, la invención proporciona1 una composición donde el segundo agente activo es incluido en | un i : : recubrimiento de liberación inmediata. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde la composición exhibe un perfil de disolución in vitro, de manera que después' de 2 horas, desde aproximadamente 0% hasta aproximadamente 30%, en peso de tapentadol es liberado, después de 4 horas, desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 22% en peso i de tapentadol es liberado, después de 6 horas, desde aproximadamente 15% hasta aproximadamente 30% en peso de tapentadol es liberado ¦ : ! : i ' y después de 8 horas, más de aproximadamente 40% en peso; de I ! ¦ tapentadol es liberado; cuando se mide usando el método Basket í 1 ' USP a 75 rpm en 900 mi de HCI 0.1 N a 37°C. ' ¡ ! ¦ El término "medicamento" como se usa en la presente, significa una composición farmacéutica adecuada para la administración |del compuesto farmacéuticamente activo a un paciente. ! \ M El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales que retienen la efectividad biológica y propiedades de los compuestos descritos, y los cuales no son biológicamente o de otra manera indeseables. En muchos casos, los com puestos descritos son capaces de formar sales de ácido o base en virtud de la presencia de grupos amino o carboxilo o grupos similares a los mismos. La preparación de las sales y ácidos o bases adecuados es conocida en la técnica.

El término "dosificación subóptima" como se usa en la presente significa una dosificación, la cual está por debajo de la dosificación óptima para ese compuesto cuando se usa en terapia de compuesto simple. 1 El término "efecto aditivo" como se usa en la presente, significa el efecto que resulta de la suma de los efectos obtenidos de los compuestos individuales.

El término "efecto sinérgico" como se usa en la presente, significa un efecto el cual es mayor que el efecto aditivo el cual resulta de la suma de los efectos de los dos compuestos individuales.

El término "tratamiento de una enfermedad" como se usa en la presente, significa el manejo y cuidado de un paciente que tiene desarrollada la enfermedad, condición o desorden. El propósito; de tratamiento es combatir la enfermedad, condición o desorden^ ' El tratamiento incluye la administración de los compuestos activos! para eliminar o controlar la enfermedad, condición o desorden , así cómo para aliviar los síntomas o complicaciones asociados con la enfermedad, condición o desorden .

El término "prevención de una enfermedad" como se usa ! en la presente, se define como el manejo y cuidado de un individuo en riesgo de desarrollar la enfermedad antes del inicio clínico de la enfermedad. El propósito de prevención es combatir el desarrollo de la enfermedad , condición o desorden , e incluye la administración de los compuestos activos para prevenir o retardar el inicio de los síntomas o complicaciones y prevenir o retardar el desarrollo de enfermedades, condiciones o desórdenes relacionados.

El término "dolor y condiciones relacionadas con el dolor" como se usa en la presente, se define como cualquier dolor debido a una condición médica incluyendo dolor neuropático, osteoartritis, artritis reumatoide, fibromialgia y dolor de espalda, musculoesquelético, espondilitis anquilosante, artritis reumatoide juvenil, migrañas, dolor dental, dolores abdominales, dolor isquémico, dolor postoperatorio y debido a una contrición quirúrgica o anestésica.

El término "material de liberación extendida" como se presenta en la fase particulada sólida interior o la fase continua sólida exterior se refiere a uno o más pol ímeros hidrofílicos y/o uno o más polímeros hidrofóbicos y/o uno o más materiales hidrofóbicos de otro tipo, tales como, por ejemplo, una o más ceras, alcoholes grasosos y/o ésteres de ácidos grasos. El "material de liberación extendida" presente en la fase particulada sólida interior puede ser la misma que o diferente del "material de liberación extendido" presente en la i : ! fase continua sólida exterior. ; i El término "liberación lenta" o "liberación controlada" como se usa en la presente, aplica a cualquier liberación de una formulación que es diferente de una liberación inmediata, en donde la liberación del ingrediente activo es de naturaleza lenta. Esto incluye varios términos usados de manera intercambiable en el contexto farmacéutico como liberación extendida, liberación retardada, liberación sostenida, liberación controlada, liberación cronome " t!r:a?da, : liberación específica y liberación enfocada, etc. , i El término "candidato para liberación sostenida" abarca ¡todas las características de un medicamento, el cual lo hace candidato ' ! 1 para formularlo en una manera de liberación extendida como una vida media de eliminación corta y consecuente dosificación de más de una vez al día, un producto de dosis simple dada en una manera extendida para log rar mejores resultados clínicos y evitar eféctos laterales asociados con una liberación inmediata, etc. ¡ , El término "agente ligante" como se usa en esta especificación, ¦ ' i se refiere a cualquier ligante farmacéuticamente aceptable convencionalmente conocido, tal como polivinil pirrolidona, hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, etilcelulosa, polimetacrilato, alcohol polivin ílico, ceras y similares. i Mezclas de los agentes ligantes antes mencionados también pueden ser usadas. Los agentes ligantes preferidos son materiales solubles en agua, tal como polivinil pirrolidona teniendo un peso molecular promedio de peso de 25,000 hasta 3,000,000. El agente lig i ;a :jnte i 21 puede comprender aproximadamente alrededor de 0 hasta aproximadamente 40% del peso total del núcleo y de preferencia aproximadamente 3% hasta aproximadamente 1 5% del peso total del núcleo. En una modalidad, el uso de una gente ligante en el núcleo es opcional.

El término "derivado farmacéuticamente aceptable" significa varios isómeros equivalentes farmacéuticos, enantiórrieros, complejos, sales, hidratos, polimorfos, ésteres, etc. , de tapentadol o tramadol o un análogo de GABA o un NSAID.

El térm ino "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad que provoca una respuesta biológica en un mam ífero que incluye la cantidad subóptima.

El término "pol ímeros hidrofílicos" como se usa en esta especificación incluyen, pero no están limitados a, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulósa de sodio, carboximetilcelulósa de calcio, alginato de amonio, alginato de sodio, alginato de potasio, alginato de calcio, alginato de propilenglicol, ácido algínico, alcohol polivinílico, povidoha, carbómero, pectato de potasio, pectinato de potasio, etc.

El término "polímeros hidrofóbicos" como se usa en esta especificación incluyen, pero no están limitados a, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, copolímero de metacrilato de amonio (EudragitM R RL o EudragitM R RS), copolímeros de ácido metacrílico (EudragitM R L o Eudragit R S), copolímero de etil éster de ácido metacrílico-ácido acrílico (EudragitM R L 100-5), copolímero neutral de ésteres de ácido metacrílico (Eudrag¡t R N E 30D), copolímero de ésteres de ácido metacrílico-dimetilaminoetilmetacrilato (Eudragit R E 1 00), copolímeros de vi nil metil éter/anhídrido maléfico, sus sales y ésteres (Gantrez R) etc.

Otros materiales hidrofóbicos, los cuales pueden ser empleados en la fase particulada sólida interior y/o fase continua sólida exterior incluyen, pero no están limitadas a, ceras, tales como cera de abeja, cera de carnauba, cera microcristalina y ozokerita; alcoholes grasos, tales como alcohol cetoesterarílico, alcohol estearílico; alcohol cetílico; alcohol miristílico, etc; y ésteres ¡ de ácidos grasos, tales como monestearato de glicerilo, monooleato; de glicerol, monoglicéridos acetilados, triestearina, tripalmitina, cera; dé ésteres de cetilo, palmitoestearato de glicerilo, behenato de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado, e te. ; , ; Ejemplos no limitantes de NSAI Ds para las composiciones incluyen celecoxib, diclofenaco, diflunisal, etodolaco, fenoprofeno, flurbirofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolaco, ácido mefenámico, meloxicam , nabumetona, naproxeno, oxaprozina, piroxicam, sulindac y tolmetina y sus sales farmacéuticamente ¡ equivalentes, isómeros, polimorfos, hidratos, complejos o clataríatos y similares. Ejemplos no limitantes de los análogos de GABAi son gabapentina, pregabalina o una sal farmacéuticamente aceptable: de 1 I los mismos. ¡ ¡ i Las composiciones farmacéuticas descritas pueden exhibir; un perfil de disolución in vitro, de manera que después de 2 horas, " i ; í 1 í desde aproximadamente 0% hasta aproximadamente 30% en pesó de tapentadol es liberado, después de 4 horas, desde aproximadamente ' ? ! ¦ 5% hasta aproximadamente 22% en peso de tapentadol es liberado, ' 1 : i después de 6 horas, desde aproximadamente 1 5% ¡hasta i : ; aproximadamente 30% en peso de tapentadol es liberado, y después de 8 horas, más de aproximadamente 40% en peso de tapentadol es liberado; cuando se mide usando el método Basket USP a 75 rprri en 900 mi de HCI 0.1 N a 37°C.

I i : ¡ : tapentadol está en el rango de aproximadamente 1 00 ¡hasta aproximadamente 400 mg y más preferiblemente desde aproximadamente 200 hasta aproximadamente 300 mg (calculado como hidrocloruro de tapentadol) por unidad de dosificación y una cantidad terapéuticamente efectiva de un segundo agente analgésico, en donde el segundo analgésico es desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 500 mg de tramádol, " i 1 ; : desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 500 mg 1 de i tramadol análogo de ácido gamma-aminobutírico (GABA) y desde í , ' aproximadamente 5 hasta aproximadamente 500 mg de tramádol NSAI D. I ; .

La composición descrita puede ser, por ejemplo, jcomo gránulos, esferoides, pellas, multiparticulados, cápsulas, parches, tabletas, saquitos, suspensiones de liberación controlada, o cualquier otra forma de dosificación adecuada para incorporan táles gránulos, esferoides, pellas o multiparticulados. ' ' ! Las composiciones pueden ser, por ejemplo, ta b l etas recubiertas, en donde el recubrimiento incluye al menos un polímero i > ' formador de película, permeable al agua, insoluble al agua, al menos un plastificante y al menos un pol ímero soluble en agua, i y; el segundo agente activo. En una forma preferida, el recubrimiento puede tener al menos un polímero formador de película permeable al ! ; agua, insoluble en agua, varía desde aproximadamente 20% ha'sta aproximadamente 90% del peso seco de recubrimiento, la proporción del al menos un plastificante varía desde aproximadamente 5% hasta · , ; : I ' I ¦ : h i : i ' ! : aproximadamente 30% del peso seco de recubrimiento y; la proporción del al menos un polímero soluble en agua varía désele aproximadamente 10% hasta aproximadamente 75% del peso Iseco ' i ! de recubrimiento. I ¡ j i i Un polímero formador de película permeable al agua, insóluble en agua preferido, es etilcelulosa. Un polímero insóluble en agua preferido es polivinilpirrolidona. Un plastificante preferido ¡ es sebacato de dibutilo. i El uno o más de ingredientes activos en la combinaci†n j de acuerdo con la presente invención pueden ser incorporados adecuadamente en una matriz. Esta puede ser cualquier matriz, conocida para una persona experta en la técnica, que proporcione tapentadol de liberación lenta sobre al menos aproximadamente! un periodo de doce horas y de preferencia que proporcione velocidades de disolución in vitro y velocidades de absorción in vivo , · de I tapentadol dentro de los rangos terapéuticamente efectivos. La combinación de acuerdo con la presente invención puede usaride! preferencia una matriz de liberación lenta. De manera alternativa, pueden usarse matrices de liberación normal teniendo ! '> un ' ¦ i ' recubrimiento, el cual proporcione liberación lenta de tapentadol. I La matriz de liberación lenta empleada en la combinación¦ de esta invención también puede contener otros ingredientes farmacéuticamente aceptables, los cuales son convencionales en la técnica farmacéutica, tales como diluyentes, lubricantes, ligantes, auxiliares de granulación, colorantes, saborizantes, surfactántes, I : ! Í ! Í I ' 1 ajustadores de pH , anti-adherentes y deslizantes, por ejemplo, i ; ; sebacato de dibutilo, hidróxido de amonio, ácido oleico y ¡ sílice coloidal. Cualquier diluyente conocido, por ejemplo, ceiul!osa ' : ! microcristalina, lactosa y fosfato dicálcico, pueden ser usados para preparar esta combinación. Lubricantes adecuados son| !por ejemplo, estearato de magnesio y estearil fumarato de sodio. Agentes ligantes adecuados son, por ejemplo, hidroxipropil i rr etil celulosa, polividona y metilcelulosa. Los agentes desintegradores adecuados son almidón, almidón glicolato de sodio, crospovidbna y croscarmelosa de sodio. ; ¡ Los activos de superficie que son adecuados para esta invención son Poloxamer 188. RTM, polisorbato 80 y lauril sulfato de sodio. Los auxilia res de flujo adecuados para esta invención son sílice anhidro talco coloidal. Polímeros solubles en agua : no limitantes que pueden ser usados para preparar la matriz incluyen PEG teniendo pesos moleculares promedio de peso en el rango desde aproximadamente 1000 hasta aproximadamente 6000; i La ¦ i 1 ; combinación comprendiendo el tapentadol de liberación lenta ! de acuerdo con la invención pueden ser recubiertos con película convenientemente usando cualquier material de recubrimiento : de película convencional en la técnica farmacéutica, pero de preferencia ; ? ¡ ; un recubrimiento de película acuosa es usado. j ! i De manera alternativa, la combinación comprendiendo \ un tapentadol de liberación lenta y un segundo analgésico, en donde el segundo analgésico es tramadol, análogo de ácido gamma- aminobutírico (GABA) o un NSAID pueden comprender una matriz de recubrimiento de liberación lenta. De preferencia, la combin'ación comprende esferoides recubiertos con película conteniendo ! el ingrediente activo y un agente esferonizante. El agente esferonizante puede ser cualquier material farmacéuticamente aceptable, el cual puede ser esferonizado ju nto con el ingrediente activo para formar esferoides. Un agente esferonizante preferido' en cuanto a esta invención es celulosa microcristalina. La celulosa microcristalina usada puede ser adecuadamente, por ejemplo, AvicelMR PH 101 o AvicelM R PH 1 02 (F C Corporation). Los ! ! ! esferoides pueden contener opcionalmente otros ingredientes farmacéuticamente aceptables convencionales en la técnica farmacéutica, tales como ligantes, agentes de vol umen y colorantes. Los ligantes adecuados pueden incluir polímeros solubles en ag!ua, hidroxialquil celulosas solubles en agua, tal cómo hidroxipropilcelulosa o polímeros insolubles en agua (los cuales también pueden contribuir a propiedades de liberación controlada),! tales como polímeros o copol ímeros acrílicos, por ejemplo,! etilcelulosa. Los agentes de volumen adecuados incluyen lactosa.; Los esferoides son recubiertos con un material , el cual pe rnal ite i 1¦ la liberación del ingrediente activo a una velocidad lenta en un metiio acuoso. Los materiales de recubrimiento de liberación lenta adecuados que pueden ser usados en esta invención incluyen peras y polímeros insolubles en aguaí tales como polimetilacrilatosj '(por I 1 i ejemplo, polímeros EudragitMR) o celulosas insolubles en agua,! en particular etilcelulosa. Opcionalmente, los polímeros solubles en agua, tales como polivinilpirrolidona o celulosas solubles en agua, tales como hldroxipropilmetilcelulosa o hiroxiproilcelulosa pueden 'ser incluidos. Opcionalmente, otros agentes solubles en agua tal Icómo polisorbato 80 pueden ser adicionados.

Además, en una modalidad alternativa, un agente intensificador I de flux también puede ser incluido en la membrana o recubrimiento de liberación lenta puede incluir uno de los polímeros des'cntos antes. El agente intensificador de flux puede incrementar el volumen I ! ; de fluido embebido en el núcleo para permitir que la forrriá ! de I : dosificación dispense substancialmente todo el tapentadol a través del paso y/o la membrana porosa. El agente intensificador de flux puede ser un material soluble en agua o un material entérico. Ejemplos de los materiales preferidos que son útiles como intensificadores de flux incluyen, pero no están limitados a, cloruro de sodio, cloruro de potasio, sacarosa, sorbitol, máni ol, : j ! polietilenglicoles (PEG), propilenglicol, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, ftalato de hidroxipropil metilcéluo'sa, ftalato de acetato de celulosa, alcoholes polivinílicos, copolímeros; de i ' ácido metacrílico, poloxámeros (tales como LUTROI_MR F68, LUTROL F127, LUTROLF108, los cuales están comercialmente disponibles; de BASF) y mezclas de los mismos. Un intensificador de flux preferido usado en esta invención es PEG 400. 1 j i ' 1 El intensificador de flux también puede ser un medicamento miscible/soluble en agua, tal como tapentadol o sus sales i ; ' farmacéuticamente aceptables, o el intensificador de flux puede ser un medicamento que es soluble bajo condiciones intestinales. ¡ Si el intensificador de flux es un medicamento, la presente composición ! i farmacéutica tiene una ventaja adicionada de proporcionar una liberación inmediata del medicamento que ha sido seleccionada como el intensificador de flux. El agente intensificador de flux disuelve o lixivia desde la membrana o recubrimiento de liberación ' i ' ! sostenida para formar los canales en la membrana o recubrimiento de liberación sostenida, lo cual permite que el fluido entre al núcleo y disuelva el ingred iente activo. En la modalidad preferida, el agente intensificador de flux comprende aproximadamente 0 hasta aproximadamente 40% del peso total del recubrimiento, ¡ muy preferiblemente desde aproximadamente 2% hasta aproximadamente i , 20% del peso total del recubrimiento. ! U n excipiente comúnmente conocido, tal como un plastificáhte, : I también puede ser usado para preparar la membrana o recubrimiento de liberación lenta. Algunos plastificantes comúnmente conc-cidos incluyen, pero no están limitados a, adipato, azelato, enzoato, i ; . citrato, estearato, isoebucato, sebacato, citrato de trietilo, cítráto- de tri-n-butilo, citrato de acetil tri-n-butilo, ésteres de ácido cítrico, y I ¡ i todos aquéllos descritos en la Encyclopedia of Polymer Science ánd Technology (Enciclopedia de Ciencia y tecnolog ía de polímeros), vol. 10 ( 1 969), publicada por John Wiley & Sons. Los plastificájn'tes preferidos son triacetina, monoglicérido acetilado, aceite de semilla ! i i , l ; de uva, aceite de oliva, aceite de sésamo, acetiltributilcitráto, acetiltrietilcitrato, glicerina sorbitol, dietiloxalato, dietilmialáto, dietilfumarato, dibutilsuccinato, dietilmalonato, dioctilftalato, dibutilsebacato, trietilcitrato, tributilcitrato, gliceroltributira'tój y i ' ' similares. Aunque la cantidad exacta usada depende del tipo, de ! : ! plastificante usado, normalmente cantidades desde 0 ¡hasta aproximadamente 25% son usadas, y de preferencia desde aproximadamente 2% hasta aproximadamente 1 5% del plastificante puede usarse con base en el peso total de la membrana o recubrimiento de liberación sostenida. ¡ j En general, la membrana o recubrimiento de liberación j lenta alrededor del núcleo comprenderá desde aproximadamente 1 % ihásta aproximadamente 20% y de preferencia aproximadamente 2% ;hasta aproximadamente 1 0% como base en el peso total del núcleo y recubrimiento. ' La membrana o recubrimiento de liberación sostenida que I ¡ ; rodea al núcleo puede comprender adicionalmente un paso ; «que permitirá la liberación controlada del medicamento desde el núcleo en una modalidad preferida. Como se usa en la presente, el término paso incluye una abertura, orificio, perforación, hoyo, área debilitada o un elemento creíble, tal como un tapón de gelatina que ero'sibne para formar un paso osmótico para la liberación del tapent dól a partir de la forma de dosificación. El paso usado de acuerdo con la i i : presente invención es bien conocido y se describen en las patentes ¦ I 1 1 estadounidenses nos. 3,845, 770; 3,91 6,899; 4,4034,758; 4,0i77,i407; i ' i 4,783,337 y 5,071,607.

Los siguientes ejemplos 1-13 son mostrados para ilustrar la invención relacionada con la combinación comprendiendo ; un tapentadol de liberación lenta y un segundo analgésico, en donde el segundo analgésico es tramadol, análogo de ácido gamma- aminobutírico (GABA) o un NSAID. De acuerdo con esta invención, donde hemos usado un hidrocloruro de tramadol, análogos de GABA específicos pregabalina y gabapentina, NSAIDs específicos meloxicam y naproxeno solo como ejemplos para fines ilustrativos y estos ejemplos no limitan en manera alguna el alcance de¡ la invención. La persona experta en la técnica conocerá cómo la I ' ; combinación puede ser modificada usando otros análogos de GABA u otros NSAIDs tales como celocoxib, diclofenaco, diflunisal, etodolaco, fenoprofeno, flurbirofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolaco, ácido mefenámico, meloxicam, nabumetóna, i , naproxeno, oxaprozina, piroxicam, sulindac y tolmetina y usando otros métodos de fabricación conocidos en la técnica. ¡ i Ejemplo 1 : Tabla 1 ¦ ! : ¡ .

Combinación de tabletas de tapentadol de liberación lenta 100¡mg y naproxeno 250 mg ! 1 1 32 ¡ ' Dióxido de silicio coloidal 1 .5 I : ; Polivinilpirrolidona 4.5 Aceite vegetal hidrogenado 5.0 Agua* Q. S. ; · Recubrimiento Dispersión acuosa de etilcelulosa 15.00 ! ; ! Polivinilpirrolidona 5.0 ¡ Polietilenglicol 2.0 1 Agua* Q.S . ! : Segundo ingrediente activo Naproxeno 250.0 j ; ! Povidona K 30 U PS 12 ¡ i ! Celulosa microcristalina 25 i ; : J : Croscarmelosa de sodio 15 ' Estearato de magnesio 3 ! . ; Agua* Q.S. ? ; *Removida durante procesamiento ¡ i Proceso de fabricación La combinación comprendiendo tabletas de hidroclorufó i de tapentadol de liberación lenta y naproxeno fue fabricada en dos fases usando procesos de recubrimiento estándares. En la fase l , el hidrocloruro de tapentadol fue formulado en un núcleo qu ¡fue recubierto adicionalmente con recubrimiento de liberación lenta' p;ara i : \ obtener un núcleo de tapentadol de liberación lenta. En la fase I I , uno o una mezcla de relleno y granulado usando método adecuado conocido en la técnica usando una solución de ligante comprendiendo polivinilpirrolidona o alcohol polivinílico. ' El hidrocloruro de tapentadol granulado fue secado y clasificado. ! Esto I ; , es lubricado adicionalmente usando aceite vegetal hidrogenado con o sin deslizante. La mezcla lubricada es comprimida en tablétas usando una máquina de compresión. ¡ Solución de recubrimiento y recubrimiento: la solución ' de recubrimiento es preparada usando una dispersión acuosa : de polímero permeable al agua, insoluble en agua, de etilcelulosa con un polímero soluble en agua de polivinilpirrolidona o hidroxipr pil metil celulosa. La mezcla de polietilenglicol preparada usando agitador de propulsor y la misma se homogeneiza usando i un [ ; I homogeneizador adecuado. Las tabletas de núcleo son recubiertas ¡ ! usando solución de recubrimiento usando el recubridor estárVdar como recubridor de charola O'Hara punta fijada a 10.16 cm (4") a una velocidad de atomización de 25 ml/pistola/min, temperatura! de agotamiento de alrededor de 45CC, una presión de atomización] de 0.0703-2.4605 kg/cm2 (10-35 psi) a una velocidad de charola de 5-8 \ : i rpm, usando flujo de aire de 350 CFM. , . ¡ ! i ¦ ' ¡ ! ' M i Fase II: En la fase II, la formulación de naproxeno se preparó usando técnica de granulación conocida en la técnica y entonces se mezcló con desintegrante y lubricante. Las tabletas de liberación lenta de tapentadol preparadas en la fase I son recubiertas con mezcla lubricada de formulación de naproxeno usando una máqúina de recubrimiento de compresión, donde las tabletas de liberación lenta de tapentadol se usan como un núcleo y una capa inmediata de formulación de naproxeno forma una capa exterior.

El recubrimiento de naproxeno fue aplicado a tabletas de hidrocloruro de tapentadol de 100 mg recubiertas de liberación lenta, usando el mismo recubridor antes mencionado. Sobre estas tabletas de hidrocloruro de tapentadol de 100 mg recubiertas con sello recubierto de naproxeno, se hizo el recubrimiento de color usando recubrimiento similar. La atomización se hizo a una temperatura de 46-47C, presión de atomización de 2.812-4.218 kg/cm2 (40-60 psi) a una velocidad de atomización de 180 gramos por minuto/tres pistolas. La velocidad de charola fue a 4-8 rpm y volumen de aire dé 1000±100.

Finalmente, las tabletas recubiertas con color fueron secadas y opcionalmente pulidas usando cera Cindrella y las tabletas finales terminadas fueron empacadas en una botella de HDPE con un desecante adecuado y se sometieron a estudios de estabilidad y clínicos apropiados. En el Ejemplo 1, una composición farmacéutica comprendiendo 100 mg de tapentadol de liberación lenta y 250 mg de naproxeno fue formulada según la Tabla 1.

Los procesos de fabricación ejemplificados aquí solo son pretendidos para ilustración y la composición farmacéutica puede ser preparada usando una variedad de métodos bien establecidos en la técnica. Otras formulaciones ejemplificadas son listadas a continuación en las tablas 2-5; Ejemplo 2: Tabla 2 Combinación de tabletas de tapentadol de liberación lenta 100 mg y naproxeno 250 mg Primer ingrediente activo mg/tableta Ejemplo 1 Hidrocloruro de tapentadol 100.0 Alcohol polivinílico 2.0 Dióxido de silicio coloidal (AbrosilMR 200) 1 .0 Estearil fumarato de sodio 1 .0 Agua* Q.S.

Peso de núcleo 104.0 : 1 Recubrimiento Etilcelulosa (EthocelMR PR 1 00) 9.20 Polivinilpirrolidona (KollidonM R 90F) 4. 14 Sebacato de dibutilo 2.66 Alcohol desnaturalizado* Q.S .

Segundo ingrediente activo Naproxeno 250.0 Povidona K 30 U PS 12 i 1 36 j ; i i Celulosa microcristalina 25 ' í Croscarmelosa de sodio 15 Estearato de magnesio 3 Agua* Q.S. ; ! *Removida durante procesamiento Ejemplo 3 Tabla 3 Combinación de tabletas de tapentadol de liberación lenta 100 pn'g y naproxeno 250 mg Primer ingrediente activo mg/tableta Ejemplo 11 · ¡ Hidrocloruro de tapentadol 100.0 Alcohol polivinílico 2.0 ' ! Dióxido de silicio coloidal 1.0 Estearil fumarato de sodio LO ! ; Agua* Q.S.

Peso de núcleo 104.0 ¡ Recubrimiento i i Etilcelulosa (Ethocel K PR 100) 9.87 s ; Polivinilpirrolidona (KollidonMR 90F) 3.47 ! Sebacato de dibutilo 2.67 ! ! Agua* Q.S. ' ; Segundo ingrediente activo Naproxeno 250.0 ¡ | Povidona K 30 UPS 12 i ; ? ? ! i Celulosa microcristalina 25 ; ; Croscarmelosa de sodio 15 ¡ Estearato de magnesio 3 I : ¡ Agua* Q.S . ! ' *Removida durante procesamiento Ejemplo 4 Tabla 4 Combinación de tabletas de tapentadol de liberación lenta 100' rrig y naproxeno 250 mg i Primer ingrediente activo mg/tableta Ejemplo 1 '¦ I Hidrocloruro de tapentadol 100.0 : : Alcohol polivinílico 2.0 ; Dióxido de silicio coloidal (Abrosil® 200) 1 .0 Estearil fumarato de sodio L O ; ; | Agua* Q.S. I Peso de núcleo 104.0 ' ¡ Recubrimiento Etilcelulosa (Ethocel® PR 100) 9.87 ; ¡ ; Polivinilpirrolidona (Kollidon® 90F) 3.73 Sebacato de dibutilo 2.67 ; Alcohol desnaturalizado* Q . S . ; ' Segundo ingrediente activo ¦ ' i ! Naproxeno 250.0 ' ; Povidona K 30 U PS 12 Celulosa microcristalina 25 i 1 Croscarmelosa de sodio Estearato de magnesio 3 : ' Agua* Q.S. ' ¡ •Removida durante procesamiento I 1 ' Ejemplo 5 i , Tabla 5 i¦ ! Combinación de tabletas de tapentadol de liberación lenta 200im'g y naproxeno 500 mg Primer ingrediente activo mg/tableta Ejemplo 1 : ! Hidrocloruro de tapentadol 100.0 j l i Alcohol polivinílico 4.0 i : Dióxido de sillico coloidal (AbrosilMR 200) 2.o : 1 Estearil fumarato de sodio 2.0 Agua* Q.S.

Peso de núcleo 2.8 ! Recubrimiento Etilcelulosa (EthocelMK PR 100) 12.28 ; ! I i Polivinilpirrolidona (KollidonMR 90) 6.50 i i Sebacato de dibutilo 3.75 ¦¦ : ¡ ¡ Alcohol desnaturalizado* Q.S. : ! I Segundo ingrediente activo I Naproxeno 5oo.o ¡:; Povidona K 30 UPS 20 \ ·' \ Celulosa microcristalina 40 Croscarmelosa de sodio 25 Estearato de magnesio 6 Agua* Q.S.

*Removida durante procesamiento Preparación de núcleo: el HCI de tapentadol y dióxido de silicio coloidal fueron mezclado y pasados a través de un tamiz de 1.0 mm. El alcohol polivinílico fue disuelto en agua purificada. El polvo de HCL tapentadol y dióxido de silicio coloidal mezclado fue granulado co la solución acuosa de alcohol polivinílico en un granulador de lecho fluidizado, Glatt GPCGI y entonces secado. Después de la granulación, los gránulos fueron mezclados con estearil fumarato de sodio y entonces se pasaron a través de un tamiz de 1.0 mm. La mezcla fue comprimida entonces en núcleos de tableta usando una Manesty Betapress.

Preparación de recubrimiento: el alcohol etílico e isopropanol fueron pesados y mezclados. El sebacato de dibutilo y etilcelulosa fueron adicionados a y disueltos en el alcohol etílico y alcohol isopropílico al tiempo que se agitaba usando un agitador de propulsor, Coframo RZR1. Se permitió que la etilcelulosa y sebacato de dibutilo se disolvieran completamente. La polivinilpirrolidona fue adicionada. La solución fue agitada hasta que todos los componentes fueron disueltos. La solución fue pasada a través; de un homogeneizador de alta presión, Mini DeBee 2000 con una i ' ' boquilla #7, Bee International. Los núcleos de tableta fueron recubiertos usando la solución de recubrimiento en una charola; de recubrimiento perforada, O'Hara Labcoat 111 36" Pan, Vector LGDS. Los parámetros de recubrimiento son listados en la Tabla 6. i ¡ ' Tabla 6 Ejemplo 6 ? Todavía en otro ejemplo, la invención describe ;' una composición farmacéutica, la cual puede ser usada de manera efectiva en el tratamiento de dolor y enfermedades relacionadas con el dolor, en donde las composiciones comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un tapentadol de liberación lenta y| un NSAID a un paciente en necesidad, pueden ser formuladas en otras maneras. Por ejemplo, la combinación comprendiendo un tapentadol de liberación lenta y un NSAID tal como naproxeno, fue preparada con una tableta bicapa como es ejemplificado a continuación: Capa 1 : HCI de tapentadol 200 mg Celulosa microcristalina 1 0-25% Alcohol polivin ílico 3-5% Etilcelulosa (5-20 cp) 1 0-20% Hidroxietil celulosa 5-1 5% Dióxido de silicio coloidal 2-5% Estearil fumarato de sodio 1 -2% Capa 2: Naproxeno 250 mg Celulosa microcristalina 5-20% Povidona 1 0-15% Croscarmelosa de sodio 5-10% Estearato de magnesio 0.5-2% Preparación de Capa 1 : hidrocloruro de tapentadol, celulosa microcristalina y dióxido de silicio coloidal fueron granulados con alcohol polivinílico y se secaron. Los gránulos secados son mezclados con etilcelulosa e hidroxietilcelulosa y se lubricaron con estearil fumarato de sodio.

Preparación de Capa 2: el naproxeno mezclado con celulosa microcristalina fue granulado con povidona. Los gránulos son secados y mezclados con croscarmelosa de sodio y finalmente; se lubricaron con esterato de magnesio.

Compresión: la Capa 1 y la Capa 2 son cargadas en la tolva' de máquina de compresión rotatoria de bicapa y se comprimieron con una dureza deseada.

Ejemplo 7 Tabla 7 Combinación de meloxicam Primer ingrediente activo mg/tableta Hidrocloruro de tapentadol 100.0 Lactosa 65.0 Etil celulosa 16.0 Alcohol cetoestearílico 43.0 Estearato de magnesio 2.0 ; Talco 4.0 ! Hidroxietil celulosa Agua* qs : ; i i¦ I Lactosa 66.0 i Etil celulosa 0.0 i Alcohol cetoestearílico 44.0 Estearato de magnesio 2.0 i : i Talco 4.0 ; H id roxietil celulosa 14.0 Agua* qs \ \ Recubrimiento Hidroxipropil metil celulosa 0.75 ; Hidroxi metil celulosa 3.75 Opaspray 2.60 ! ! PEG 400 0.60 5 ¡ ; Talco 0.30 Agua* qs , : Segundo ingrediente activo Meloxicam 7.5 ; : : Povidona K 30 USP L O 1 ; j 1 Lactosa 25.0 ¡ ! Almidón glicolato de sodio 7.5 . ; . i Poloxamer 1 88 3.0 1 HPMC 1 .5 ; PEG 8000 0.4 Dióxido de titanio 0.4 Cera 0.2 *Removida durante procesamiento i ! Proceso de fabricación, hidrocloruro de tapentadol de liberación lenta y meloxicam j ; j La combinación que comprende tabletas de hidrocloruró ¡ de tapentadol de liberación lenta y meloxicam fueron fabricadas usando procesos de granulación y recubrimiento estándares. El hidrócíónuro í de tapentadol y la lactosa fueron granulados j untos en u n granulador y se atomizaron con etilcelulosa y agua. El hidrocloruro ¡ de tapentadol granulado fue secado y tamizado. Los gránulos de i ' I hidrocloruro de tapentadol fueron mezclados con alcohol cetoestearílico. El talco y estearato de magnesio fueron mezclados con el hidrocloruro de tapentadol y los gránulos fueron comprimidos en tabletas. Las tabletas comprimidas fueron recubiertas usandói los constituyentes de recubrimiento. Las tabletas de tapentadol de liberación lenta, recubiertas, antes preparadas, fueron selladas por recubrimiento adicionalmente con solución Opadry Clear (YS-1 -70.06) usando un recubridor estándar como recubridor de charola O' Hara de punta fijada a 10.1 6 cm (4") a una velocidad de atomización del 25 i ml/pistola/min, temperatura de agotamiento de alrededor de 45G, una presión de atomización de 0.703-2.4605 kg/cm2 (10-35 psi) á úna M i velocidad de charola de 5-8 rpm , usando flujo de aire de 350 :GFM: El recubrimiento de meloxicam fue aplicado a tabletas; j de i 1 : hidrocloruro de tapentadol de 1 00 mg recubiertas usando ! el recubridor antes mencionado. Sobre estas tabletas de hidrocloruro i ' i de tapentadol de 100 mg selladas con recubrimiento recubierta pon 7.5 mg de meloxicam, se hizo el recubrimiento de color usando! un ! 1 1 . recubrimiento similar. La atomización fue hecha a una temperatura de 46-47C, presión de atomización de 2.812-4.218 kg/cm2 ( 10-35 psi) a una velocidad de atomización de 180 gramos por minuto/tres pistolas. La velocidad de charola fue 4-8 rpm y volumen de aire de 1000±100.

Finalmente, las tabletas recubiertas con color se secaron y pulieron usando cera Cindrella y las tabletas finales terminadas fueron empacadas en una botella de HDPE con un desecante adecuado y sometidas a estudios de estabilidad y clínicos apropiados.

Ejemplo 9 Tabla 9 Combinación de pregabalina Primer ingrediente activo mg/tableta Hidrocloruro de tapentadol 1 00.0 Lactosa 65.0 Etil celulosa 16.0 ; Alcohol cetoestearílico 43.0 Estearato de magnesio 2.0 Talco 4.0 Hidroxietil celulosa Agua* qs ; , : Recubrimiento H idroxipropil metil celulosa 0.75 Hidroxi metil celulosa 3.75 Opaspray 2.60 PEG 400 0.60 Talco 0.30 Agua* qs Segundo ingrediente activo Pregabalina 250 Povidona K 30 USP 1 .0 Lactosa 25.0 Almidón glicolato de sodio 7-5 ¡ i Poloxamer 188 3.0 H PMC 1 .5 PEG 8000 0.4 Dióxido de titanio 0.4 Cera 0.2 *Removida durante procesamiento Ejemplo 10 Tabla 10 Combinación de pregabalina Primer ingrediente activo mg/tableta Hidrocloruro de tapentadol 200.0 ; Alcohol polivinílico 4.0 Dióxido de silicio coloidal (Abrosil® 200) 2.0 Estearil fumarato de sodio 2.0 Agua* QS Peso de núcleo 2.8 Recubrimiento Etilcelulosa (Ethocel® PR 100) 12.28 Polivinilpirrolidona (Koilidon® 90F) 6.50 Sebacato de dibutilo 3.75 Alcohol desnaturalizado* QS Segundo ingrediente activo Pregabalina 250 mg ¡ ! Povidona K 30 USP 1 2 mg ; Celulosa microcristalina 25 mg Croscarmelosa de sodio 1 5 mg Estearato de magnesio 3 mg Agua* QS 'Removida durante procesamiento i Ejemplo 1 1 Tabla 1 1 Combinación de gabapentina Primer ingrediente activo mg/tableta Hidrocloruro de tapentadol 1 00.0 Lactosa 65. o i ; Etil celulosa 16.0 Alcohol cetoestearílico 43.0 Estearato de magnesio 2.0 Talco 4.0 : . ? Hidroxietil celulosa Agua* qs I . , , ! Recubrimiento Hidroxipropil metil celulosa 0.75 [¦ Hidroxi metil celulosa 3.75 i ! Opaspray 2.60 ¦ PEG 400 0.60 I ¡ Talco 0.30 Agua* qs Segundo ingrediente activo Gabapentina 250 ; ' ; Povidona K 30 USP 1.0 Lactosa 25.0 '¦· ; Almidón glicolato de sodio 7.5 ¡ : ! Poloxamer 188 3.0 : ! HPMC 1.5 ¡ ? PEG 8000 o.4 I ; Dióxido de titanio o.4 ! ; ; Cera 0.2 ! ( j *Removida durante procesamiento Ejemplo 12 Tabla 12 emplo 13 tablas 14 y 1 5.

Tabla 14 I Tabla 15 Primer ingrediente activo Porcentaje de n úcleo ! HCI de tapentadol 90.54% : : Povidona K 301 USP 4.38% Fosfato tribásico de sodio 4.58% Estearato de magnesio 0.50% Membrana Porcentaje de membrana Acetato de celulosa (398-10) 85.00% 85% triacetina 5% PEG 400 10% Triacetina 5.00% PEG 400 10.00% Segundo ingrediente activo Porcentaje de segunda capa Segundo analgésico 43.50% Tween 2.00% HPMC 54.50% ! Método de administración La presente invención incluye además un método para tratar dolor y condiciones relacionadas con dolor. Esto fue establecido usando ensayos clínicos humanos bien controlados para cada tipo de combinación. Un estudio típico determinó la eficacia de combinación comprendiendo un tapentadol de liberación lenta y pregabalina, una combinación comprendiendo un tapentadol de liberación lenta y naproxeno (NSAID) y una combinación comprendiendo un tapentadol de liberación lenta y tramadol. Cada una de estas combinaciones fue comparada contra monoterapia con los medicamentos respectivos para el tratamiento de dolor y condiciones relacionadas con dolor en pacientes.

Ensayos cl ínicos: Los siguientes métodos generales fueron usados en todos los estudios: Aleatorización: La aleatorización fue realizada con números aleatorios generados por computadora en bloques de 10. Los códigos de aleatorización de los tratamientos de monoterapiá o terapia de combinación fueron colocados en sobres sellados, opacos, secuencialmente n umerados, en el centro de biopsia. Cuando un paciente fue reclutado y condescendido, el sig uiente sobre numerado fue abierto por el operador, quien no ten ía conocimiento del código i ' de aleatorización antes del tratamiento.

Escala y medición: El dolor fue valorado usando una escala análoga visual (VAS) graduada de 0-1 00 mm. La calificación de dolor fue realizada cada visita Semana 1 , Semana 2, Semana 3, Semana 4, Semana 5 y Semana 6. Se les enseñó a los pacientes un método estándar por el médico sobre cómo usar una calificación VAS desde 0 hasta 100 mm para calificar la intensidad de dolor experimentado durante el tratamiento. En esa escala , el punto final izquierdo, 0, fue definido como nada de dolor y el punto final derecho 100, como el pero dolor que el paciente podría imagina. No hubo marcas adicionales en la línea. La intensidad de dolor fue indicada por la distancia en mil ímetros desde el extremo izquierdo. A los pacientes se les pidió calificar la intensidad de dolor después dé la administración de los medicamentos y el dolor fue valorado p!or el paciente en su diario de calificación de dolor semanal. Los doctores que prescribieron las medicinas obtuvieron todas las formas VAS de ese paciente específico. \ Análisis estad ístico: Los datos son expresados como promedios ± SD. Las diferencias en VAS fueron analizadas con uso dé la i¦ 1 prueba T de Student no emparejada y las diferencias en reducciones i de calificación de dolor entre los dos grupos fueron analizadas cón el uso de la prueba U de Man n-Withney para la diferencia de media: Las pruebas estadísticas similares fueron usadas : para comparaciones entre grupos de otras variables de resultado según fuera apropiado. Un valor P de dos colas de menos de 0.5 'fue considerado para demostrar la significancia estad ística. El programa de cómputo SAS fue usado para el análisis estadístico.

Estudio I , combinación de tapentadol y NSAI D ; Pacientes: La eficacia fue establecida usando una comparación de tres ramas, paralela, aleatorizada, de doble ciego, multi-centros, ! . ' de 6 semanas, de la eficacia de tabletas de Tapentadol ER ¡ de liberación lenta y naproxeno de dosis fija, tabletas de tapentadol y naproxeno en el tratamiento de osteoartritis de rodilla. El estudio enroló 50 pacientes, desde 18 hasta 75 años de edad con jdólor moderado a severo asociado con la osteoartritis fu ncional clájséi 1 - ¡ : i 1 1 1 . El enrolamiento fue diseñado en tal manera que un mínimó : de 30 pacientes completaron el estudio en cada rama. Los pacientes que cumplieron los criterios de inclusión y exclusión en j la ! ' ' clasificación, después de firmar el consentimiento informado, I entraron en un periodo de destrucción de 7 d ías, donde todos los I analgésicos fueron descontinuados. Durante la visita 2 al inicio de la primera semana del estudio, los pacientes elegibles que reportaron intensidad de dolor de 240 mm en una escala análoga visual (VÁS) en la articulación de rodilla indizada, tuvieron su calificación de linea de base VAS medida y se asignaron aleatoriamente a una de las tres ramas: tapentadol ER y naproxeno de dosis fija o a rama de tapentadol o a rama de naproxeno. La Tabla 1 6 muestra el perfil ¡del paciente del estudio.

Tabla 16 ! 1 Ramas de medicamentos y tratamiento: las ramas de i tratamiento y régimen de medicamento se listan a continuación. '¦ Rama de tratamiento medicamentos por día por paciente 1 . Tratamiento A: placebo 2. Tratamiento B: HCI de tapentadol 1 00 mg x 2 3. Tratamiento C: naproxeno 250 mg x 2 4. Tratamiento D: combinación de HCI de tapentadol 200 mg + naproxeno 500 mg .

Los pacientes fueron asignados ya sea a placebo o HCI de tapentadol 100 mg o naproxeno 250 mg o combinación de dosis fija de tapentadol 1 00 mg más naproxeno 250 mg. Los pacientes con dolor sin repuesta a los tratamientos o con efectos laterales inaceptables fueron descontinuados. Los pacientes regresaron para medición de eficacia en la Semana 1 , Semana 2, Semana 3, Semana 4, Semana 5 y Semana 6.

La medición primaria de eficacia fue la calificación VAS de intensidad de dolor de artritis (escala análoga visual) de las visitas de pacientes. La VAS de artritis es la herramienta validada más comúnmente usada, para valorar la intensidad de dolor y la recomendada por la FDA para evaluar el potencial analgésico de un producto de medicamento.

Consideramos q ue un beneficio clínicamente significativo de usar HCI de tapentadol de liberación lenta y naproxeno de dosis fija, sería una reducción en la calificación de dolor (VAS) de al menos 1 5% comparada con la monoterapia con ya sea hidrocloruro : de tapentadol o naproxeno. De manera alternativa, la reducción ] de dosis de al menos 1 5% de ya sea naproxeno o tapentadol, cuando se usan como una combinación co-administrada, sobre la monoterapia, es considerada como un beneficio significativo. 2.2 ± 0.4 años), fueron aleatorizados para recibir ya sea placebo o hidrocioruro de tapentadol 100 mg o pregabalina 250 mg/gabapentina 250 m o HCI de tapentadol de liberación lenta 100 mg + pregabalina 250 mg o gabapentina 250 mg FDC durante 4 semanas, intercambiando su tratamiento durante unas 4 semanas adicionales después de un periodo de destrucción de 2 semanas. Los pacientes administraron la atomización a ambos pies antes de irse a dormir. Cada dos semanas, el dolor y otros síntomas sensoriales fueron valorados usando una escala análoga visual (VAS). Las características son mostradas en la tabla 17.

Tabla 17 Características de paciente Número de pacientes 22 Edad (años) 63.7±1 .8 (41 -76)* Sexo 1 3 hombres, 9 mujeres BMI (kg/m2) 32.8±1 .4 Tipo de diabetes 2 tipo 1 , 20 tipo 2 Duración de diabetes (años) 9.1 ±1 .5 Duración de neuropatía (años) 3.0±0.5 Duración de dolor neuropático (años) 2.5±0.4 Orden de tratamiento 1 0 ISDN , 1 2 placebo HbAlc (%)T En entrada de estudio 7.8±0.3 A terminación de estudio 8.1 ±0.4 *Datos son n o promedios, SE. Rango de edad ; †HbAlc rango de referencia 4.2-5.9% Cada paciente tuvo una larga historia de neuropatía dolbrosa difícil de tratar y habían intentado varios medicamentos, tales como acetaminofeno, duloxitina, amitriptilina o gabapentina y habían descontinuado debido a que los síntomas eran sin respuesta o debido a efectos laterales inaceptables. Los sujetos elegibles incluyeron pacientes diabéticos tipo 1 y tipo 2 sin alguna otra medicación para su dolor neuropático y con control diabético estable. Los criterios de exclusión incl uyeron control glicémico errático, enfermedad vascular periferia (PVD) con pulsos de pie ausentes, presencia de ulceración de pie activa, tratamiento con trinitrato de glicerilo sublingual, pacientes sobre medicamentos de disfunción eréctil, factores que afectan la evaluación del paciente del dolor, y la presencia de otras causas de neuropatías periféricas. Ningún cambio mayor se hizo para tratamiento de diabetes durante la i duración del estudio. ; Los pacientes fueron valorados neurológicamente al inicjo 'del periodo de corrida después del cual, los pacientes fueron ubicados aleatoriamente para recibir el placebo o hidrocloruro de tapentadol 1 00 mg o pregabalina 250 mg/gabapentina 250 mg o HGI : de tapentadol 100 mg + pregabalina 250 mg/gabapentina 250 mg FDC durante 4 semanas. Una escala análoga visual de 1 0 cm (VAS) ¡fue I : I i \ registrada cada dos semanas por los pacientes para dolor, donde 0 significa sin dolor en absoluto y 10 significa el dolor más severo alguna vez experimentado. El efecto de tratamiento fue definido como la diferencia entre la calificación final y la calificación de1 línea de base en la escala Lickert para cada fase de tratamiento. í ! 11 ¡ Los objetivos de la invención son cumplidos por la combinación de dosis fija comprendiendo un tapentadol de liberación lenta y I 1 i pregabalina/gabapentina prod ujo reducciones estadísticamente • I : i significativas y clín icamente válidas, comparada con la monoterápia usando ya sea tapentadol o pregabalina, para la variable de eficacia ! : I primaria en intensidad de dolor asociada con neuropatía diabética. Consideramos que un beneficio clínicamente significativo de¡ usar HCI de tapentadol de liberación lenta de dosis fija ! y pregabalina/gabapentina, sería una reducción en la calificación de ¡ ; dolor (VAS) de al menos 15% comparada con los otros tratamiento^. | : i Estudio I II, combinación de tapentadol y tramadol , ¡ La combinación de dosis fija de hidrocloruro de tapentad l j de liberación lenta e hidrocloruro de tramadol fue probada en un ensayo, clínico humano. En este estudio I I I , 40 pacientes fueron usados i en un ensayo clínico sufriendo de dolor crónico no de cáncer (CNQP), i definido como dolor por más de 6 meses, incluyendo dolor neuropático, osteoartritis, artritis reumatoide, fibromialgia y dolpr! de espalda y musculoesquelético fueron incluidos en el ensayo clínico. No se hizo ningún esfuerzo de segregar a los pacientes con base ¡ en " ' 1 i ; i ¡ i el tipo de dolor y no se evaluó el grado de alivio de dolor en la base de tipo de dolor. Aquellos pacientes con migrañas, dolor dental , dolores abdominales (de pancreatitis crónica, piedras de riñón, etc.) y dolor isquémico de enfermedad vascular fueron excluidos debido a que usualmente no son clasificados como CNCP. Los pacientes con historia de adicción (alcohol o drogas) fueron excluidos de los ensayos. La característica de paciente y la calificación de dolor VAS se listan en la Tabla 18 y Tabla 1 9 a continuación; Tabla 18 Características de paciente Característica Tramadol Placebo Tapentadol Combinación 100 mg 1 00 mg de dosis fija tapentadol 100 mg + tramadol 50 mg N = 10 N = 10 N = 10 N= 1 0 Edad promedio 44.2±13 42.1 ±1 1 42.5±1 2 41 .2±1 2 ; +/- SD (y) 23/1 0 20/1 7 22/1 1 19/18 Sexo (M/F) Tabla 19 Los objetivos de la invención se cumplen para la combinación de dosis fija comprendiendo un tapentadol de liberación lenta y tramadol produjo reducciones estadísticamente significativas! y clínicamente válidas, comparadas con monoterapia usando ya sea tapentadol o tramadol, para la variable de eficacia prim en intensidad de dolor asociada con neuropatía di ca.

Consideramos que un beneficio clínicamente significativo de usar HCI de tapentadol de liberación lenta y tramado de dosis; ¡fija (Ejemplo 13), sería una reducción en la calificación de dolor (VAS) de al menos 15% comparada con otros tratamientos. ¦ ' j Resultados Los objetivos de las invenciones son cumplidas por Jos siguientes resultados: ; 1 ¡ La Figura 1 ilustra el perfil de disolución in vitro de H l! de tapentadol en tabletas de HCI de tapentadol de liberación lenta ilOO mg y naproxeno 250 mg formuladas de acuerdo con el Ejemplo 1. j La Figura 2 compara el cambio promedio de LS a partir ¡dé la línea de base en la calificación VAS para el medicamento 1 de combinación comprendiendo tapentadol de liberación lenta lOO rng y naproxeno 250 mg (Ejemplo 1) con aquéllas monoterapia's i de, tapentadol y naproxeno, con base en el promedio de las Semanas 1-6. Para el punto final primario (cambio promedio de LS de la ¡línea de base sobre 6 semanas), hubo un 49.0% de cambio de la línea! de i base en la VAS de intensidad de dolor de artritis en la combinación de dosis fija de tapentadol de liberación lenta y naproxeno 25Q;mg, comparada con 38% de tapentadol, 28% para naproxeno y 21%, para i i 1 grupos de placebo. ¡ , \ La Figura 3 muestra los cambios promedio de LS semanales: desde la línea de base para los cuatro grupos de tratamiento. , tas diferencias en respuesta a medicamento surgieron cuando pacientes estaban recibiendo ya sea HCI de tapentadol 1 00 mg x 2 o napróxeno 250 mg x 2, o la combinación de 100 mg tapentadol & 25|0 mg napróxeno (Ejemplo 1 ) x 2 en la primera semana. La respuesta a todos ios medicamentos aumentó el placebo relativo desde la semana 1 hasta la semana 6. La respuesta al medicamento! de combinación fue significativamente mayor que aquélla debido al tratamiento de monoterapia ya sea con napróxeno o tapentadol. ; > ' ( ! I La Figura 4 muestra los cambios de calificación de dolóif ,VAS promedio para los cuatro tratam ientos; tapentadol 100 ; i mg, i : ; pregabalina 250 mg, y combinación de dosis fija de tapentadól¡ de liberación lenta 1 00 mg + pregabalina 250 mg (Ejemplo 10). ¡ ' ! La Figura 5 muestra los cambios de calificación de dolor VAS i promedio para los tres tratamientos; tramadol 50 mg , tapentadol 100 mg, placebo y combinación de dosis fija de tapentadol de liber 'ac iión lenta 100 mg + tramadol 50 mg (Ejemplo 1 3). ' ! · i ' , La Figura 6 muestra los cambios de calificación de dolor VAS promedio para los cuatro tratamientos; tapentadol 100 ! mg, gabapentina 250 mg, y combinación de dosis fija de tapentadolj de ! ¦ i liberación lenta 1 00 mg más gabapentina 250 mg (Ejemplo 1 1 ). i ! j Las abreviaturas usadas en la presente tienen su significado convencional dentro de las técnicas qu ímicas y biológicas, Todas i 1 ; las publicaciones, patentes y documentos de patente citados en la ' especificación son incorporados por referencia en la presente como I l ¦ ¡ 1 ! ¦ i i ' ' si fueran incorporadas individualmente por referencia. En el caso de . i : ; cualquier inconsistencia, la presente descripción incluyendo ". ¡ I ! cualquier definición en ella, prevalecerá. La invención ha ¡ sido descrita con referencia a varias modalidades y técnicas específicas y preferidas. Sin embargo, se debería entender que müchas variaciones y modificaciones se harán mientras que permanezcan dentro del espíritu y alcance de la invención. : '

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1 . Una composición farmacéutica comprendiendo un tapentadol de liberación lenta y al menos un portador farmacéuticamente aceptable, y un segundo agente activo, en donde el segundo agente activo es tramadol, un análogo de GABA o un NSAI D. 2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 , en donde el NSAID es celecoxib, diclofenaco, diflunisal, etodolaco, fenoprofeno, flurbi rofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprófeno, ketorolaco, ácido mefenámico, meloxcam, nabumetona, naproxe.no, oxaprozina, piroxicam, sulindac, tolmetina o una 1 sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 o 2, en donde el análogo de GAB A es gabapentina, pregabalina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas. 4. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, comprendiendo un recubrimiento de liberación inmediata, en donde el recubrimiento de liberación inmediata comprende el segundo agente activo. 5. La composición farmacéutica de cualq uiera de las reivindicaciones 1 -4, en donde la composición es una composición bicapa comprendiendo una capa de tapentadol de liberación lenta y i ! una capa comprendiendo el segundo agente activo. 6. La composición farmacéutica de cualquiera de ! las reivindicaciones 1 -5, en donde la composición exhibe un perfi) de disolución in vitro de manera que después de 2 horas, desde aproximadamente 0% hasta aproximadamente 30% en pesó i de tapentadol es liberado, después de 4 horas, desde aproximadamente i 1 5% hasta aproximadamente 22% en peso de tapentadol es libelado, después de 6 horas, desde aproximadamente 1 5% hasta aproximadamente 30% en peso de tapentadol es liberado, y después de 8 horas, más de aproximadamente 40% en peso de tapentadol es liberado; cuando se mide usando el método Basket USP a 75 rpm' en 900 mi de HCI 0.1 a 37°C. | < 7. La composición farmacéutica de cualq uiera de ¡ las reivindicaciones 1 -6, en donde la composición es una tableta recubierta en donde el recubrimiento comprende al meno^s un polímero formador de pel ícula permeable al agua , insoluble en agua, al menos un plastificante y al menos un polímero soluble en agua y el segundo agente activo. ¡ 8. La composición farmacéutica de cualq uiera de l ias reivindicaciones 1 -7, en donde la proporción del polímero formador de pel ícula permeable al agua , insoluble en agua,' ¡ es i : ; aproximadamente 20% hasta aproximadamente 90% del peso i seco de recubrimiento, la proporción del plastificante es aproximadamejnte 5% hasta aproximadamente 30% del peso seco de recubrimiento,; y la proporción del polímero soluble en agua es aproximadamente; 1'0% hasta aproximadamente 75% del peso seco de recubrimiento. ¡ 1 ¡ ! ' i 9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, en dónde el polímero formador de pel ícula permeable al agua, insoluble ¡ en i i ! ! ¦ ¦ I i i: i ; I ¡ agua, es etilcelulosa, el polímero soluble en agua ; es i ' , polivinilpirrolidona y el plastificante es sebacato de dibutilo. ! 10. La composición farmacéutica de cualquiera de: | las ¡ : i reivindicaciones 1-9, en donde el núcleo comprende un lubricante, un ligante, un deslizante o cualquier combinación de los mismos. i ¡ ; ! 11. La composición farmacéutica de cualquiera de¡ Üas reivindicaciones 1-10, en donde el portador comprende un auxiliar, un conservador, un antioxidante, un agente espesante, un agente reivindicaciones 1-11, tramadol, meloxicam, naproxeno, pregabalina o gabapentina. ; . reivindicaciones 1 -14, en donde el análago de GABA está presente i ¦ ' en una cantidad desde aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 500 mg. ' 1 7. La composición farmacéutica de cualq uiera de las reivindicaciones 1 -14, en donde dicho NSAI D está presente en una cantidad desde aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 400 mg. : ; 1 8. Un método para tratar dolor que comprende administrar a: un , , I paciente en necesidad del mismo una composición farmacéutica1 de cualquiera de las reivindicaciones 1 -1 7, que comprende1 un tapentadol de liberación lenta y u n portador farmacéuticamente aceptable, y un segundo agente activo, en donde segundo age|nte activo es tramadol , un análogo de GABA o un NSAI D. 1 1 1 9. El método de la reivindicación 1 8, en donde el NSAID ! es celecoxib, diclofenaco, diflunisal, etodolaco, fenoprofeno, flurbirofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolaco, ácido mefenámico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, oxaprpzina, i ' piroxicam, sulindac y tolmetina o su sal farmacéuticamente aceptable. ! , 20. El método de la reivindicación 1 8, en donde el análogo ; de GABA es gabapentina y pregabalina o su sal farmacéuticamente aceptable. ¡ ' , i 21 . El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 8-20^ ¡ en donde el dolor es dolor neuropático, osteoartritis, artritis reumatóide, fibromialgia y dolor de espalda, m usculoesquelético, espondilitis ¦ ! I I ' i I . : 71 anquilosante, artritis reumatoide juvenil, neuropatía diabética, i 1 : migrañas, dolor dental, dolores abdominales, dolor isquémico, ¡ dolor postoperatorio o debido a una contrición q uirúrgica o anestésica.; ' 22. Un kit farmacéutico comprendiendo una formulaciónj [ de tapentadol de liberación lenta, y al menos un portador I 1 I ! 72 RESUMEN La presente invención proporciona un método para tratar! dolor y condiciones relacionadas con dolor a l administrar a un paciente en necesidad de lo mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva; de un hidrocloruro de Tapentadol de liberación lenta y una cantidad terapéuticamente efectiva de un segundo analgésico, en donde el segundo analgésico es tramadol, análogo de ácido gamma-aminobutírico (GABA) o un NSAI D. La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de u n hidrocloruro ! de , i 1 ¡ Tapentadol de liberación lenta y una cantidad terapéuticamente efectiva de un segundo analgésico, en donde el segundo analgésico es tramadol, análogo de ácido gamma-aminobutírico (GABA) ó ; un NSAI D.