RU2497512C2 - Композиции на основе тапентадола для лечения боли - Google Patents
Композиции на основе тапентадола для лечения боли Download PDFInfo
- Publication number
- RU2497512C2 RU2497512C2 RU2010123346/15A RU2010123346A RU2497512C2 RU 2497512 C2 RU2497512 C2 RU 2497512C2 RU 2010123346/15 A RU2010123346/15 A RU 2010123346/15A RU 2010123346 A RU2010123346 A RU 2010123346A RU 2497512 C2 RU2497512 C2 RU 2497512C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tapentadol
- pain
- release
- agent
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 229960005126 tapentadol Drugs 0.000 title claims abstract description 112
- KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N tapentadol Chemical compound CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N 0.000 title claims abstract description 112
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims abstract description 95
- 230000036407 pain Effects 0.000 title claims abstract description 92
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 61
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 claims abstract description 41
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 claims abstract description 41
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 claims abstract description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 38
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims abstract description 37
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 claims abstract description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 18
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 54
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 51
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical group CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 26
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 24
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 24
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 24
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 claims description 21
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 20
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 18
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 16
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 16
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 16
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 14
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 14
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical group CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 12
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 10
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 9
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 9
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 7
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims description 6
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 4
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019069 chronic childhood arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 claims description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 claims description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 claims 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 claims 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 claims 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 claims 1
- 210000001711 oxyntic cell Anatomy 0.000 claims 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 54
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 31
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 abstract description 20
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 abstract description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 61
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical class NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 50
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 45
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 44
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 37
- 229960004143 tapentadol hydrochloride Drugs 0.000 description 36
- ZELFLGGRLLOERW-YECZQDJWSA-N 3-[(2r,3r)-1-(dimethylamino)-2-methylpentan-3-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 ZELFLGGRLLOERW-YECZQDJWSA-N 0.000 description 35
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 25
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 25
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 21
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 20
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 18
- -1 Naprogesic Chemical compound 0.000 description 18
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 18
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 18
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 18
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 17
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 16
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 13
- 229940021820 tapentadol 100 mg Drugs 0.000 description 13
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 12
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 12
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 12
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 12
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 12
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 12
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 11
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 11
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 11
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 11
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 11
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 11
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 10
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 10
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 10
- PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N (R,R)-tramadol hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 8
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 8
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 8
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 8
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 7
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 7
- 229960003107 tramadol hydrochloride Drugs 0.000 description 7
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 6
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 6
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 6
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 6
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 6
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 6
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 229940121367 non-opioid analgesics Drugs 0.000 description 5
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 5
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 5
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 5
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 4
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 4
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 4
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 4
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 4
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 4
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 4
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 4
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 4
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 4
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 4
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 4
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 4
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003477 4 aminobutyric acid receptor stimulating agent Substances 0.000 description 3
- PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 5,7-Dihydroxyisoflavone Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 3
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 3
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 3
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 3
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 3
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 229940047112 tapentadol 250 mg Drugs 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 2
- 208000003947 Knee Osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 2
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 2
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 2
- 229940079480 naproxen 250 mg Drugs 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 2
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 2
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 2
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 2
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 2
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 2
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 2
- PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N tripalmitin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- DSEKYWAQQVUQTP-XEWMWGOFSA-N (2r,4r,4as,6as,6as,6br,8ar,12ar,14as,14bs)-2-hydroxy-4,4a,6a,6b,8a,11,11,14a-octamethyl-2,4,5,6,6a,7,8,9,10,12,12a,13,14,14b-tetradecahydro-1h-picen-3-one Chemical compound C([C@H]1[C@]2(C)CC[C@@]34C)C(C)(C)CC[C@]1(C)CC[C@]2(C)[C@H]4CC[C@@]1(C)[C@H]3C[C@@H](O)C(=O)[C@@H]1C DSEKYWAQQVUQTP-XEWMWGOFSA-N 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 1
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol Chemical compound COC1=CC=CC(C2(O)C(CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBUDZAQEMFGLEU-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(aminomethyl)cyclohexyl]acetic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 XBUDZAQEMFGLEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 2-ethylacrylic acid Chemical compound CCC(=C)C(O)=O WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWTWDQCKEHXFFR-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(dimethylamino)-2-methylpentan-3-yl]phenol Chemical compound CN(C)CC(C)C(CC)C1=CC=CC(O)=C1 KWTWDQCKEHXFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N Acetyl tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCCCC QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004604 Blowing Agent Substances 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 0 CC(C)[C@@](C)[C@](C)C[C@]1(C)CC(*)=CCC1 Chemical compound CC(C)[C@@](C)[C@](C)C[C@]1(C)CC(*)=CCC1 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- IEPRKVQEAMIZSS-UHFFFAOYSA-N Di-Et ester-Fumaric acid Natural products CCOC(=O)C=CC(=O)OCC IEPRKVQEAMIZSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQIUGAXCHLFZKX-UHFFFAOYSA-N Di-n-octyl phthalate Natural products CCCCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCCCCCC MQIUGAXCHLFZKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- IEPRKVQEAMIZSS-WAYWQWQTSA-N Diethyl maleate Chemical compound CCOC(=O)\C=C/C(=O)OCC IEPRKVQEAMIZSS-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 229920000896 Ethulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001859 Ethyl hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWJUQVWARXYRCG-HIFRSBDPSA-N O-Desmethyltramadol Chemical compound CN(C)C[C@H]1CCCC[C@]1(O)C1=CC=CC(O)=C1 UWJUQVWARXYRCG-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol alginate Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(C(O)=O)C1OC1C(O)C(O)C(C)C(C(=O)OCC(C)O)O1 HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 241000011102 Thera Species 0.000 description 1
- 206010043431 Thinking abnormal Diseases 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000012886 Vertigo Diseases 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229920006243 acrylic copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 229940060515 aleve Drugs 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003194 amino acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010407 ammonium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000728 ammonium alginate Substances 0.000 description 1
- KPGABFJTMYCRHJ-YZOKENDUSA-N ammonium alginate Chemical compound [NH4+].[NH4+].O1[C@@H](C([O-])=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KPGABFJTMYCRHJ-YZOKENDUSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940072359 anaprox Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- BJQHLKABXJIVAM-UHFFFAOYSA-N bis(2-ethylhexyl) phthalate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC(CC)CCCC BJQHLKABXJIVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 description 1
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229940099371 diacetylated monoglycerides Drugs 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- IEPRKVQEAMIZSS-AATRIKPKSA-N diethyl fumarate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C(=O)OCC IEPRKVQEAMIZSS-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000920 dihydrocodeine Drugs 0.000 description 1
- RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N dihydrocodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019326 ethyl hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000003371 gabaergic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000008169 grapeseed oil Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 229940009697 lyrica Drugs 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 description 1
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 229940112801 mobic Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100605 naprelan Drugs 0.000 description 1
- 229940090008 naprosyn Drugs 0.000 description 1
- CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M naproxen sodium Chemical compound [Na+].C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- 208000005877 painful neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 208000012102 polyarticular juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 1
- 235000010408 potassium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000737 potassium alginate Substances 0.000 description 1
- MZYRDLHIWXQJCQ-YZOKENDUSA-L potassium alginate Chemical compound [K+].[K+].O1[C@@H](C([O-])=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O MZYRDLHIWXQJCQ-YZOKENDUSA-L 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000010409 propane-1,2-diol alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000770 propane-1,2-diol alginate Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000003890 substance P antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 229940001496 tribasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N triethyl 2-acetyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(=O)OCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCC WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001947 tripalmitin Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 229940054370 ultram Drugs 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000889 vertigo Toxicity 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Adhesive Tapes (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Данное изобретение относится к композиции на основе тапентадола с медленным высвобождением и второго активного агента, где второй активный агент выбран из трамадола, прегабалина, габапентила или их фармацевтически приемлемых солей. Данная композиция может применяться для приготовления лекарственного средства для лечения боли. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения боли и состояний, связанных с наличием боли, путем введения данной композиции. Также настоящее изобретение относится к набору, включающему состав на основе тапентадола с медленным высвобождением и второго активного агента, где второй активный агент выбран из трамадола, прегабалина, габапентила или их фармацевтически приемлемых солей. Техническим результатом настоящего изобретения является снижение побочных эффектов. 4 н. и 11 з.п. ф-лы, 19 табл., 16 пр., 6 ил.
Description
Тапентадол, 3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол (соединение 1) представляет собой центрально действующий анальгетик с двойным действием: агонизмом в отношении p-опиоидного рецептора и ингибированием обратного захвата серотонина. Его двойное действие обеспечивает обезболивание на том же уровне, что и в случае боли активных наркотических анальгетиков, таких как гидрокодон, оксикодон и морфин, с более переносимым профилем побочных эффектов. Тапентадол был описан впервые в патенте ЕР №693475 и в настоящее время его рассматривает FDA (Federal Drug Administration).
Традиционные составы на основе тапентадола для орального введения обеспечивают быстрое выделение лекарства в желудочно-кишечном тракте и, вследствие этого, его обезболивающее действие начинается быстро. Однако, наблюдается быстрое снижение анальгетической активности. Следовательно, лечение при помощи тапентадола требует повторного введения фармацевтической композиции с довольно короткими интервалами, часто от 4 до 10 раз в день, для поддержания требуемой концентрации активного ингредиента в плазме крови пациента. Необходимость в повторном дозировании может приводить к ошибкам при введении и к неспособности поддерживать желаемую концентрацию в плазме, что оказывается вредным для переносимости лекарства пациентом и для терапевтических целей, особенно если пациент испытывает хроническую боль или состояние, связанное с болью. Соответственно, существует необходимость в фармацевтических композициях с медленным или контролируемым высвобождением для орального введения активного ингредиента, тапентадола. Далее имеется необходимость в композициях, пригодных для длительного лечения боли и состояний, связанных с болью, особенно потому, что такие состояния очень распространены среди пожилых людей в обществе.
Прегабалин (соединение 2), аналог гамма-аминомасляной кислоты (GABA), является противосудорожным лекарством, которое применяется как вспомогательное средство при парциальных припадках, нейропатической боли и генерализованном тревожном расстройстве. Прегабалин был создан как более активный преемник габапентина и продается фирмой Pfizer под торговой маркой Lyrica®. Недавние исследования показали, что прегабалин эффективен при лечении хронической боли в случае таких расстройств, как фибромиалгия и повреждении спинного мозга.
Габаггентин (соединение 3) представляет собой другой аналог GABA, похожий на прегабалин, и был синтезирован для симуляции химической структуры нейротрансмиттера гамма-аминомасляной кислоты (GABA), но считается, что он не действует на те же рецепторы в мозгу. Точный механизм его действия неизвестен, но полагают, что его терапевтическое действие на нейропатическую боль вовлекает кальциевые потенциалозависимые каналы N-типа.
Большинство противовоспалительных лекарств, таких как нестероидные противовоспалительные лекарства (NSAIDs) ассоциируется с повышенным риском серьезных осложнений в верхнем желудочно-кишечном тракте. Считают, что этот риск зависит от дозы и может увеличиваться в тех случаях, когда вводится более одного противовоспалительного лекарства. Следовательно, когда это возможно, противовоспалительные лекарства должны вводиться как монотерапия. Этот риск может особенно проявляться в случае не являющихся производными аспирина нестероидных противовоспалительных (NA-NSAID) лекарств. Прием лекарств из группы NA-NSAIDs связан с четырех - пятикратным увеличением осложнений в верхнем желудочно-кишечном тракте (UGIC), Данные свидетельствуют, что указанный риск зависит от дозы. Подсчитанные обобщенные относительные сердечно-сосудистые риски (RR) при проведении недавнего мета-анализа составляли 3,0 (95% C1, 2,6-3,4) для низких доз, 4,1 (95% C1, 3,6-4,5) для средних доз и 6,9 95% C1, 5,8-8,1) для высоких доз. Последние исследования показывают, что NA-NSAID как терапевтический класс имеют RR порядка 4,1 (95% C1, 3,6-4,8).
Мелоксикам (соединение 4), производное оксикама, представляет собой член группы энольных кислот из класса нестероидных противовоспалительных лекарств (NSAIDs). Сообщается, что он является селективным ингибитором СОХ-2. Химическое название мелоксикама-4-гидрокси-2-метил-N-(5-метил-2-тиазолил)-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксид. Он доступен под торговым названием MOBIC®, Мелоксикам показан для облегчения признаков и симптомов остеоартита и ревматоидного артрита, полиартикулярного ювенильного ревматоидного артрита или ювенильного ревматоидного артрита с олигосуставным поражением у пациентов в возрасте 2-х лет и старше.
Напроксен (соединение 5) является еще одним нестероидным противовоспалительным лекарством (NSAID), обычно используемым для ослабления слабой умеренной боли, лихорадки, воспаления и тугоподвижности, вызванной такими состояниями, как остеоартрит, ревматоидный артрит, псориазный артрит, зуд, анкилозирующий спондилит, травма (такая как трещины), менструальные боли, тендонит, бурсит, и для лечения первичной дисменореи. Химическое название напроксена-(+)-(S)-2-(6-метоксинафталин-2-ил)-пропановая кислота, он и его натриевая соль продаются под различными торговыми названиями, включая Aleve, Anaprox, Naprogesic, Naprosyn, Naprelan и Synflex. Были сообщения о том, что напроксен вызывает нарушения в желудочно-кишечном тракте, как и другие NSAIDs. Дополнительные NSAIDs включают, без ограничения, соединение 6, диклофенак; соединение 7, целекоксиб; соединение 8, дифлунисал; соединение 9, этодолак; соединение 10, фенопрофен; соединение 11, ибупрофен; соединение 12, индометацин; соединение 13, кетопрофен и соединение 14, кеторолак.
Трамадол (соединение 15) представляет собой действующий центрально синтетический опиоидный анальгетик. Его химическое название - (±)-цис-2-[(диметиламино)метал]-1-(3-метоксифенил)пиклогексанола гидрохлорид. Его коммерчески доступной формой является гидрохлоридная соль в виде таблеток Ultram. Трамадол применяли для ослабления умеренно сильной боли у взрослых. Трамадол является не-NSAID анальгетиком, считают, что он не приводит к увеличенному риску появления язв в желудке и внутреннему кровотечению, связанному с применением нестероидных противовоспалительных лекарств (NSAID). Однако, его применение приводит к появлению побочных эффектов, включая рвоту, констипацию, головокружение, головную боль, сонливость и тошноту. Другие побочные эффекты включают кожный зуд, потливость, сухость во рту, диарею, мимолетную сыпь, нарушение зрения и вертиго. Следовательно, было бы желательным предотвращение или уменьшение этих побочных эффектов при применении меньших доз трамадола без уменьшения ослабления боли.
В литературных источниках указано, что NSAIDs, такие как напроксен, могут ингибировать выделение натрия и лития. Следовательно, желательно контролировать их дозировку для ослабления побочных эффектов у пациентов без уменьшения степени ослабления боли. Точно так же сообщалось, что у субъектов, принимавших аналоги GABA, такие как прегабалин, отмечались такие побочные эффекты, как головокружение, сонливость, сухость во рту, отек, расплывчатое зрение, потеря веса, "аномальное мышление" (в основном, затруднения с концентрацией/вниманием).
Существует большая неудовлетворенная потребность в лекарствах, которые не приводят к появлению побочных эффектов, связанных с применением трамадола, прегабалина и NSAIDs. С учетом того, что такие лекарства часто применяются в течение длительного промежутка времени пожилыми пациентами для лечения боли, которая часто бывает хронической, композиции, которые позволяют уменьшить дозы или частоту приема лекарства, или и то, и другое без уменьшения терапевтического эффекта, могут отвечать этой медицинской неудовлетворенной потребности.
Для снижения количества опиоида, необходимого для обеспечения эквивалентной степени обезболивания и уменьшения побочных эффектов, возникающих при его приеме, опиоиды комбинировали с другими лекарствами, включая неопиоидные обезболивающие агенты. Сообщалось, что некоторые из таких комбинированных продуктов обеспечивают также синергический обезболивающий эффект. См., например, A.Takemori, Annals New York Acad. Sci., 281, 262 (1976), где указано, что композиции, включая комбинации опиоидных анальгетиков с неанальгетиками, проявляют различные эффекты, например, почти аддитивную (ингибирующую), аддитивную или сверх аддитивную активность. В источнике R. Taber et al., J. Pharm. Expt. Thera., 169 (1), 29 (1969) также описана комбинация морфиа и метадона, другого опиоидного анальгетика. В патенте США №4571400 описана комбинация дигидрокодеина, опиоидного анальгетика, и ибупрофена, неопиоидного анальгетика. См. также патенты США №№4587252 и 4569937, в которых описаны другие комбинации ибупрофена с опиоидами. А.Pircio et al., Arch. Int. Pharmacodyn., 235, 116 (1978) сообщали о смеси 1: 125 буторфанола, еще одного опиоидного анальгетика, и ацетаминофена, неопиоидного анальгетика, которая обеспечивает достижение большего эффекта, чем эта смесь в отношении 1:10.
Для того, чтобы избежать появления побочных эффектов, связанных с опиоидами, были получены комбинации неопиоидных анальгетиков, и такие комбинации имеют преимущество, состоящее в том, что для их получения требуется меньшее количество каждого ингредиента, они могут также обеспечивать появление дополнительных эффектов. См., например, G. Stacher et al., Int. J.Clin. Pharmacol. Biopharmacy, 17, 250 (1979), патенты США №№4260629, 4132788. Однако предупреждалось, что ежедневный прием смесей неопиоидных анальгетиков и прием одного неопиоидного анальгетика в больших количествах или в течение длительного времени может быть вредным (см., D.Woodbury and E Fingi, page 349). Кроме того, ибупрофен, аспирин и некоторые другие NSAIDs могут вызывать побочные эффекты в желудочно-кишечном тракте, особенно, если их принимать неоднократно. См., например, M.J. Langman, Am. J. Med. 84 (Suppl. 2A): 15-19, 1988); P.A.Insel in "Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics". Gilman AG, Rail TW, Nies AS, et al. (eds). Pergamon Press, 8th Ed, 1990, Chapter 26, pp.664-668.
Считается, что нейропатическая боль вызвана первичным повреждением или дисфункцией нервной системы. Нейропатическую боль подразделяют на периферическую нейропатическую боль, вызванную повреждением периферической нервной системы, и центральную боль вследствие поражения центральной нервной системы. Преобладание нейропатической боли по подсчетам составляет около 1%. Было показано, что нейропатическая боль устойчива к терапии. Однако для лечения нейропатической боли применяли ряд агентов, включая NSAIDs, опиоиды, антидепрессанты, противосудорожные средства, антагонисты возбуждающих аминокислот, GABA - ергические агонисты, антагонисты вещества Р и т.д. Вообще для лечения нейропатической боли рекомендованы низкие дозы карбамазепина и амитриптилина. Побочные эффекты, вызываемые агонистами GABA, такими как габапентин, прегабалин и т.д., зафиксированы в литературе. Однако желательно снижать их дозы для уменьшения у пациентов побочных эффектов без уменьшения степени облегчения боли.
В настоящее время для облегчения боли рекомендуют ряд способов лечения, включающих введение отдельных лекарств. Было показано, что отдельное применение наркотического и ненаркотического анальгетиков и NSAIDs приводит к облегчению боли. Сообщалось также, что в случае диабетической нейропатии некоторые антиэпилептические средства, такие как габапентин и прегабалин, облегчают боль.
Несмотря на преимущества от введения отдельных лекарств эти схемы лечения имеют недостатки. Существует настоятельная не удовлетворенная медицинская потребность в лекарствах, не приводящих к появлению побочных эффектов, характерных для тапентадола, трамадола, аналога GABA или NSAIDs. При этом следует учесть возможность возникновения нежелательных побочных эффектов, вызываемых многими схемами лечения, которые применяются в настоящее время. Опиоидные анальгетики, такие как морфин, прописывают обычно неохотнее для лечения боли вследствие хорошо известных эффектов привыкания. Известно также, что тапентадол вызывает неблагоприятные эффекты, включая тошноту, рвоту, сонливость, головокружение, кожный зуд, сухость во рту, потливость, торможение и констипацию.
Однако необходима фармацевтическая композиция, содержащая тапентадол с замедленным высвобождением и второй анальгетик, где второй анальгетик представляет собой трамадол, аналог гамма - аминомасляной кислоты (GABA) или NSAID, для лечения пациента, нуждающегося в этом. Кроме того, в уровне техники не описан способ лечения боли или нарушения, связанного с болью путем введения млекопитающему, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, включающей тапентадол с замедленным высвобождением и второй анальгетик, при этом второй анальгетик представляет собой трамадол, аналог гамма - аминомасляной кислоты (GABA) или NSAID. Существует постоянная необходимость в наличии обезболивающих препаратов, обеспечивающих высокоэффективное облегчение боли при уменьшении появления нежелательных эффектов.
Сущность изобретения
Данное изобретение предусматривает фармацевтическую комбинацию, включающую тапентадол с замедленным высвобождением и второй анальгетик. Вторым обезболивающим агентом может быть трамадол, аналог гамма - аминомасляной кислоты (GABA) или NSAID. Изобретение предусматривает также способ лечения боли или расстройств, связанных с болью у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества композиции, содержащей тапентадол с замедленным высвобождением и второй анальгетик.
Согласно другому варианту настоящее изобретение предусматривает комбинацию тапентадол/анальгетик для лечения болезненных состояний с болью от умеренной до сильной, вызванных диабетической нейропатией, ревматоидным артритом, остеоартритом и т.п. путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, обезболивающей фармацевтической композиции, включающей от примерно 25 до примерно 400 мг тапентадола с медленным (контролируемьм) высвобождением и второй анальгетик, при этом второй анальгетик представляет собой гидрохлорид трамадола в количестве от примерно 5 до примерно 500 мг, агонист GABA в количестве от примерно 5 до примерно 500 мг или NSAID в количестве от примерно 5 до примерно 500 мг с фармацевтически приемлемым носителем для лучшего лечения боли. В этой фармацевтической композиции тапентадол находится в виде формы с контролируемым высвобождением и гидрохлорид трамадола, аналог GABA или NSAID находятся в виде формы с немедленным высвобождением, пролонгированным (контролируемым) высвобождением или формы с замедленным высвобождением вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
Преимущество таких композиций заключается в уменьшении доз активных ингредиентов, таких как трамадол, аналог GABA или NSAIDs, что улучшает переносимость лекарств пациентом. Кроме того, композиции, содержащие от примерно 25 до примерно 400 мг тапентадола с медленным высвобождением и второй обезболивающий агент, причем второй анальгетик представляет собой гидрохлорид трамадола, агонист GABA или NSAID, вместе с фармацевтически приемлемым носителем, обеспечивают более эффективное лечение боли.
Краткое описание фигур
Фигура 1 иллюстрирует сравнение in vitro профилей растворения гидрохлорида тапентадола в случае таблеток, содержащих 100 мг гидрохлорида тапентадола и 250 мг напроксена.
На Фигуре 2 показано сравнение среднего изменения LS от базовой линии по шкале VAS (визуально - аналоговая шкала) для комбинации лекарств, содержащей 100 мг тапентадола с медленным высвобождением и 250 мг напроксена с монотерапией тапентадолом и напроксеном в течение недель 1-6 в среднем.
Фигура 3 иллюстрирует недельные средние изменения LS от базовой линии для четырех групп пациентов.
На Фигуре 4 показаны средние изменения показателей выраженности боли по шкале VAS для четырех составов; тапентадол 100 мг, прегабалин 250 мг и тапентадол с медленным высвобождением 100 мг+прегабалин 250 мг в случае фиксированных доз.
Фигура 5 иллюстрирует среднее изменение показателей по шкале VAS для трех составов; трамадол 50 мг, тапентадол 100 мг, плацебо и тапентадол с медленным высвобождением 100 мг + трамадол 50 мг при фиксированных дозах.
Фигура 6 иллюстрирует среднее изменение показателей по шкале VAS для четырех составов; тапентадол 100 мг, габапентин 250 мг и тапентадол с медленным высвобождением 100 мг + габапентин 250 мг при фиксированных дозах.
Подробное описание
Одной целью данного изобретения является разработка способов, которые могут быть применены для лечения боли и болезней, связанных с болью, при этом способы включают введение терапевтически эффективного количества тапентадола с медленным высвобождением и второго обезболивающего агента, при этом второй обезболивающий агент представляет собой трамадол, аналог гамма - аминомасляной кислоты (GABA) или NSAID, пациенту, нуждающемуся в этом.
Оба обезболивающих агента, например, тапентадол с медленным высвобождением и второй обезболивающий агент, могут вводить совместно в одном препарате или их можно вводить раздельно в виде двух препаратов. Кроме того, первое лекарство (тапентадол) можно принимать по схеме, которая включает дополнительное введение второго лекарства отдельно или в композиции с первым лекарством.
Согласно еще одному варианту данное изобретение предусматривает введение тапентадола с медленным высвобождением и второго обезболивающего агента в субоптимальных дозах.
Согласно еще одному варианту изобретение предусматривает введение тапентадола с медленным высвобождением и второго обезболивающего агента в количествах и в течение времени, которые достаточны для получения синергического эффекта.
Согласно другому варианту данное изобретение предусматривает композицию, в которой второй активный агент входит в состав покрытия с немедленным высвобождением.
Согласно еще одному варианту изобретение предусматривает двухслойную композицию, в которой один слой включает тапентадол и один слой включает второй активный агент.
Согласно еще одному варианту предусмотрен способ лечения боли от умеренной до сильной, путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей 5-500 мг тапентадола или второго обезболивающего агента, при этом второй анальгетик представляет собой гидрохлорид трамадола в количестве от примерно 5 до примерно 500 мг, агонист GABA в количестве от примерно 5 до примерно 500 мг или NSAID в количестве от примерно 5 до примерно 500 мг, в смеси с фармацевтически приемлемым носителем.
Далее, настоящее изобретение предусматривает режим дозирования с титрованием дозы для введения пациентам тапентадола с медленным высвобождением, Режим дозирования с титрованием дозы позволяет значительно уменьшить появление нежелательных эффектов при введении тапентадола с медленным высвобождением, что облегчает соблюдение режима и улучшает переносимость лекарств.
Согласно дальнейшему варианту данное изобретение предусматривает композицию на основе тапентадола и второго обезболивающего агента или их фармацевтически приемлемых солей для применения при лечении (например, при лечении боли, в том числе нейропатической боли).
Согласно еще одному варианту данное изобретение предусматривает способ применения тапентадола и второго обезболивающего агента или их фармацевтически приемлемых солей для приготовления лекарственного вещества для лечения боли у млекопитающих (например, человека).
Согласно другому варианту данное изобретение предусматривает фармацевтический набор, включающий состав на основе тапентадола и второго обезболивающего агента или его фармацевтически приемлемой соли.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Термин "анальгетик", используемый при описании изобретения, включает любое лекарство, применяемое для облегчения боли, включая парацетамол (ацетаминофен), нестероидные противовоспалительные лекарства (NSAIDs), такие как салицилаты, наркотические лекарства, такие как морфин, синтетические лекарства с наркотическими свойствами, такие как трамадол, аналоги GABA, такие как прегабалин, габапентин, и различные другие классы лекарств, обычно не считающиеся анальгетиками, которые используются для лечения синдромов нейропатической боли; эти лекарства включают трициклические антидепрессанты и противосудорожные средства.
Термин "диапазон параметров" для целей данного изобретения определяется как разница между параметрами in vitro растворения составов с контролируемым высвобождением, когда сравнивается профиль растворения (кривая), полученный после окончания изготовления продукта с покрытием (до начала хранения) и профиль растворения, полученный после того, как продукт с покрытием хранился в ускоренных условиях хранения, параметр выражался как изменение количества активного агента, высвободившегося из продукта с покрытием в любой момент процесса растворения на кривых растворимости.
Термин "совместное введение", применяемый в данной заявке, означает введение двух лекарств (агентов) вместе (например, одновременно в виде смеси) или же последовательно. Последовательное введение тапентадола можно осуществлять до или после введения второго обезболивающего агента с перерывом от минут до примерно 48 ч после введения первого из агентов. Предпочтительно вводить тапентадол в период до примерно 24 ч до введения второго обезболивающего агента и, более предпочтительно, в период до примерно 12 ч до введения второго обезболивающего агента.
Термин "эффективное количество", применяемый в данной заявке, означает дозу, обеспечивающую желательный эффект. Например, эффективное количество анальгетика означает количество, которое достаточно для того, чтобы у пациента уменьшилась боль по сравнению с периодом до лечения.
Термин "аналог GABA" в данной заявке означает любой аналог нейротрансмиттера у млекопитающих, представляющего собой гамма - аминомасляную кислоту (GABA), которая ингибирует высвобождение некоторых нейротрансмиттеров, таких как глутамат, норадреналин и вещество Р. Неограничивающие примеры аналогов GABA включают прегабалин, габапентин, их фармацевтически эквивалентные соли, изомеры, полиморфы, гидраты, комплексы или клатраты и т.п.
Термин "NSAID", применяемый в данном описании, означает любое нестероидное противовоспалительное лекарство. Неограничивающие примеры включают целекоксиб, диклофенак, дифлунизал, этодолак, фенопрофен, флурбирофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолак, мефенамовую кислоту, мелоксикам, набуметон, напроксен, оксапрозин, пироксикам, сулиндак и толметин и их фармацевтически эквивалентные соли, изомеры, полиморфы, гидраты, комплексы или клатраты и т.п. Неограничивающие примеры аналогов GABA включают габапентин, прегабалин или их фармацевтически приемлемые соли.
Согласно еще одному варианту данное изобретение предусматривает композицию, в которой второй активный агент входит в состав покрытия с немедленным высвобождением. Это может быть фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5 формулы изобретения, которая характеризуется таким профилем in vitro растворения, что через 2 ч высвобождается от примерно 0% до примерно 30% по весу тапентадола, через 4 ч высвобождается от примерно 5% до примерно 22% по весу тапентадола, через 6 ч высвобождается от примерно 15% до примерно 30% по весу тапентадола и через 8 ч высвобождается более примерно 40% по весу тапентадола; при этом измерения проводят по методу USP Basket при скорости 75 об/мин в 900 мл 0,1 NHCl при температуре 37°С.
Термин "лекарственное вещество", применяемый в данной заявке, означает фармацевтическую композицию, пригодную для введения фармацевтически активного соединения пациенту.
Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства описанных соединений и которые не являются нежелательными с биологической или другой точки зрения. Во многих случаях описанные соединения способны образовывать кислые или основные соли за счет наличия аминогрупп или карбоксильных групп или подобных групп. Получение солей и подходящие для этого кислоты и основания известны из уровня техники, Термин "субоптимальная доза" означает дозу, величина которой меньше оптимальных доз для этого соединения, когда оно применяется для монотерапии.
Термин "аддитивный эффект", применяемый в данной заявке, означает эффект, получаемый как сумма эффектов, получаемых при введении индивидуальных компонентов,
Термин "синергический эффект" означает эффект, который превышает аддитивный эффект, который получается как сумма эффектов от введения двух индивидуальных соединений.
Термин "лечение болезни", применяемый в данной заявке, означает лечение и излечение пациента, у которого уже развились болезнь, состояние или расстройство. Цель лечения состоит в борьбе с болезнью, состоянием или расстройством. Лечение включает введение активных соединений для устранения или контролирования болезни, состояния или расстройства, а также ослабления симптомов или осложнений, связанных с болезнью, состоянием или расстройством.
Термин "профилактика болезни", применяемый в данной заявке, означает лечение и излечение пациента от риска развития болезни до клинического начала этой болезни. Цель профилактики заключается в борьбе с развитием болезни, состояния или расстройства и профилактика включает введение активных соединений для предотвращения или задержки развития симптомов или осложнений и для предотвращения или задержки развития болезней, состояний или расстройств.
Термин "боль или состояния, связанные с болью", применяемый в данной заявке, означает любую боль, возникшую из-за медицинского состояния, включая нейропатическую боль, остеоартрит, ревматоидный артрит, фибромиалгию и скелетно-мышечную боль в спине, анкилозирующий спондилит, ювенильный ревматоидный артрит, мигрени, зубную боль, боли в брюшной полости, ишемическую боль, боль после операции или боль после анестезии или хирургического вмешательства.
Термин "материал с пролонгированным высвобождением", который находится во внутренней фазе, состоящей из твердых частиц или во внешней твердой непрерывной фазе, относится к одному или нескольким гидрофильным полимерам и/или к одному или нескольким гидрофобным полимерным материалам и/или одному или нескольким гидрофобным материалам другого типа, таким как, например, один или несколько восков, алифатических спиртов и/или эфиров жирных кислот."Материал с пролонгированным высвобождением", содержащийся во внутренней твердой фазе, состоящей из частиц, может быть таким же, как "материал с пролонгированным высвобождением", который содержится во внешней твердой непрерывной фазе, или отличаться от него,
Термин "медленное высвобождение" или "контролируемое высвобождение" относится к любому виду высвобождения лекарства из состава, который отличается от немедленного высвобождения, когда высвобождение активного ингредиента является медленным по природе. Он включает различные термины, которые являются взаимозаменяемыми в фармацевтическом смысле, такие как пролонгированное высвобождение, замедленное высвобождение, длительное высвобождение, контролируемое высвобождение, высвобождение во времени, специфическое высвобождение и целевое высвобождение и т.д.
Термин "кандидат для пролонгированного высвобождения" охватывает все характеристики лекарства, которые делают его кандидатом для получения на его основе состава с пролонгированным высвобождением, такие как короткий период полувыведения и последующее дозирование более одного раза в день, при этом одна доза продукта с пролонгированным высвобождением дает лучшие клинические результаты и устраняет побочные эффекты, связанные с немедленным высвобождением и т.д.
Термин "связующий агент", применяемый в данной заявке, относится к любому общеизвестному фармацевтически приемлемому связующему, такому как поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, полиметакрилат, поливиниловый спирт, воски и т.п. Можно также использовать смеси указанных выше связующих агентов. Предпочтительными связующими являются растворимые в воде материалы, такие как поливинилпирролидон со средним молекулярным весом от 25000 до 3000000. Связующее может составлять примерно от 0 до примерно 40% от общего веса ядра и, предпочтительно, примерно от 3% до примерно 15% от общего веса ядра. Согласно одному из вариантов применение связующего агента в ядре является необязательным.
Термин "фармацевтически приемлемое производное" означает различные фармацевтические изомеры, энантиомеры, комплексы, соли, гидраты, полиморфы, сложные эфиры и т.д. тапентадола или трамадола, или аналога GABA, или NSAID.
Термин "терапевтически эффективное количество" означает количество, которое вызывает биологический ответ у млекопитающего, включая субоптимальное количество.
Термин "гидрофильные полимеры" включает, без ограничения, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы, альгинат аммония, альгинат натрия, альгинат калия, альгинат пропиленгликоля, альгиновую кислоту, поливиниловый спирт, повидон, карбомер, пектат калия, пектинат калия и т.д.
Термин "гидрофобный полимер", проименяемый в данной заявке, включает, без ограничения*, этилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, сополимер метакрилата аммония (Eudragit™ RL или Eudragit™ RS), сополимеры метакриловой кислоты (Eudragit™ L или Eudragit™ S), сополимер метакривловой кислоты с этиловым эфиром акриловой кислоты (Eudragit™ L 100-5), нейтральный сополимер эфиров метакриловой кислоты (Eudragit™ NE30D), сополимер диметиламиноэтилметакрилата с эфирами метакриловой кислоты (Eudragit™ E100), сополимеры винилметилового эфира с малеиновым ангидридом, их соли и эфиры (Gantrez™) и т.д.
Другие гидрофобные материалы, которые могут быть применены во внутренней твердой фазе частиц и/или во внешней твердой непрерывной фазе, включают, без ограничения, воски, такие как пчелиный воск, карнаубский воск, микрокристаллический воск и озокерит; алифатические спирты, такие как цетостеариловый спирт, стеариловый спирт, цетиловый спирт, миристиловый спирт и т.д.; эфиры жирных кислот, такие как глицерилмоностеарат, глицерилмоноолеат, ацетилированные моноглицериды, тристеарин, трипалъмитин, воскообразные цетиловые эфиры, глицерилпальмитостеарат, глицерилбегенат, гидрированное касторовое масло и т.д.
Неограничивающие примеры NSAIDs включают целекоксиб, диклофенак, дифлунисал, этодолак, фенопрофен, флурбирофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолак, мефенамовую кислоту, мелоксикам, набуметон, напроксен, оксапрозин, пироксикам, сулиндак и толметин и их фармацевтически эквивалентные соли, изомеры, полиморфы, гидраты, комплексы или клатраты и т.п. Неограничивающие примеры аналогов GABA включают габапентин, прегабалин или их фармацевтически приемлемые соли.
Описанные фармацевтические композиции характеризуются таким профилем in vitro растворения, что через 2 ч высвобождается от примерно 0% до примерно 30% по весу тапентадола, через 4 ч высвобождается от примерно 5% до примерно 22% по весу тапентадола, через 6 ч высвобождается от примерно 15% до примерно 30% по весу тапентадола и через 8 ч высвобождается более примерно 40% по весу тапентадола; при этом измерения проводят по методу USP Basket при скорости 75 об/мин в 900 мл 0,1 NHCl при температуре 37°С,
Трамадол представляет собой любой (1R, 2R или IS, 2S) - (диметиламинометил) 1-(3-метоксифенил)-циклогексанол (трамадол), его N-окись ("N-окись трамадола") и его O-десметильное производное ("O-десметилтрамадол") или их смеси. Это может быть индивидуальный стереоизомер, смесь стереоизомеров, включая рацематы, фармацевтически приемлемая соль аминов, такая как гидрохлорид, сольват и полиморф трамадола. Трамадол коммерчески доступен в фирме Grunenthal и может быть получен способом, описанным в патенте США №3652589, который включен в данную заявку в качестве ссылки.
Комбинация лекарств может содержать тапентадол с медленным высвобождением и второй анальгетик, при этом второй анальгетик представляет собой трамадол, аналог гамма - аминомасляной кислоты (GABA) или NSAID. Эта композиция предпочтительно содержит терапевтически эффективное количество тапентадола или его фармацевтически приемлемой соли, при этом тапентадол содержится в стандартной дозе в количестве от примерно 5 до примерно 800 мг, предпочтительно от примерно 50 до примерно 600 мг, более предпочтительно от примерно 100 до примерно 400 мг и, более предпочтительно от примерно 200 до примерно 300 мг (в расчете на гидрохлорид тапентадола), а терапевтически эффективное количество второго анальгетика трамадола составляет от примерно 5 до примерно 500 мг, в случае аналога гамма - аминомасляной кислоты (GABA) оно составляет от примерно 5 до примерно 500 мг и в случае NSAID оно составляет от примерно 5 до примерно 500 мг.
Описанная композиция может быть, например, в виде гранул, сферических частиц, микрочастиц, капсул, таблеток, саше, суспензий с контролируемым высвобождением или в виде любой другой приемлемой лекарственной формы, содержащей такие гранулы, сферы, таблетки или мультичастицы,
Композиции могут быть, например, в виде таблеток с покрытием, при этом покрытие включает по меньшей мере один нерастворимый в воде, водопроницаемый пленкообразующий полимер, по меньшей мере один пластификатор и по меньшей мере один растворимый в вводе полимер и второй активный агент. Согласно предпочтительному варианту покрытие может содержать по меньшей мере один нерастворимый в воде, водопроницаемый пленкообразующий полимер в количестве от примерно 20% до примерно 90% от сухого веса покрытия, количество по меньшей мере одного пластификатора составляет от примерно 5% до примерно 30% от сухого веса покрытия и количество по меньшей мере одного водорастворимого полимера составляет от примерно 10% до примерно 75% от сухого веса покрытия.
Предпочтительный нерастворимый в воде, водопроницаемый пленкообразующий полимер представляет собой этилцеллюлозу. Предпочтительным не растворимым в воде полимером является поливинилпирролидон. Предпочтительный пластификатор представляет собой дибутилсебацинат.
Один или несколько из активных ингредиентов в комбинации по изобретению может быть включен в матрицу. Это может быть любая матрица, известная специалисту, которая обеспечивает медленное высвобождение тапентадола в течение по меньшей мере примерно 12 ч и, предпочтительно, обеспечивает скорости in vitro растворения и скорости in vivo абсорбции тапентадола в терапевтически эффективных пределах.
Комбинация по изобретению может предпочтительно включать матрицу с медленным высвобождением. Или же можно применять матрицы с нормальным высвобождением с покрытием, которое обеспечивает медленное высвобождение тапентадола.
Матрица с медленным высвобождением, применяемая в комбинации по изобретению, может также содержать другие фармацевтически приемлемые ингредиенты, используемые в фармацевтике, такие как разбавители, смазочные агенты, связующие, средства для гранулирования, красители, ароматизаторы, поверхностно-активные вещества, регуляторы рН, добавки против слипания и для скольжения, например, дибутилсебацинат, гидроокись аммония, олеиновую кислоту и коллоидную двуокись кремния. Для приготовления такой комбинации можно применять любой известный разбавитель, например, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу и дикальцийфосфат, подходящие смазочные агенты, например, стеарат магния и стеарилфумарат натрия. Подходящими связующими являются гидроксипропилметилцеллюлоза, повидон и метилцеллюлоза. Подходящие дезинтегранты представляют собой крахмал, натрийгликолят крахмала, кросповидон и натриевую соль кроскармеллозы.
Поверхностно-активные вещества, пригодные для применения по изобретению, включают полоксамер 188.RTM, полисорбат 80 и лаурилсульфат натрия. Подходящими добавками, способствующими текучести, являются тальк и коллоидная безводная двуокись кремния. Неограничивающие примеры растворимых в воде полимеров, которые могут быть применены для получения матрицы, включают PEG со средним молекулярным весом в пределах от примерно 1000 до примерно 6000. Комбинация, содержащая тапентадол с медленным высвобождением, обычно может содержать пленочное покрытие на основе любого пленкообразующего материала, обычно используемого в фармацевтике, но предпочтительно применять покрытие на основе водной пленки.
Или же, альтернативно, комбинация, включающая тапентадол с медленным высвобождением и второй анальгетик, причем второй анальгетик представляет собой трамадол, аналог гамма - аминомасляной кислоты (GABA) или NSAID, может содержать матрицу с нормальным высвобождением, включающую покрытие с медленным высвобождением. Предпочтительно, чтобы композиция содержала сфероиды, содержащие активный ингредиент и сфероидизирующий агент. Сфероидизирующим агентом может быть любой подходящий фармацевтически приемлемый материал, который может участвовать в процессе сфероидизации вместе с активным ингредиентом с получением сфероидов. Предпочтительным Сфероидизирующим агентом согласно изобретению является микрокристаллическая целлюлоза. Используемая микрокристаллическая целлюлоза согласно изобретению может представлять собой, например, Avicel™ РН 101 или Avicel™ РН 102 (FMC Corporation). Сфероиды могут содержать другие фармацевтически приемлемые ингредиенты, применяемые в фармацевтике, такие как связующие, наполнители и красители. Подходящие связующие могут включать водорастворимые полимеры, водорастворимые гидроксиалкилцеллюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза, или не растворимые в воде полимеры (которые также могут придавать свойства, контролирующие высвобождение), такие как акрильные полимеры или сополимеры, например, этилцеллюлозу. Подходящие наполнители включают лактозу.
Сфероиды содержат покрытие на основе материала, который обеспечивает высвобождение активного ингредиента с низкой скоростью в водной среде. Подходящие материалы для покрытия с медленным высвобождением, которые могут быть применены по изобретению, включают не растворимые в воде воски и полимеры, такие как полиметакрилаты (например, полимеры Eudragit™) или нерастворимые в воде целлюлозы, в частности, этилцеллюлозу. Могут быть также включены растворимые в воде полимеры, такие как поливинилпирролидон, или растворимые в воде целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза или гидроксипропилцеллюлоза. Могут быть также добавлены другие растворимые в воде агенты, такие как полисорбат 80.
Далее, согласно альтернативному варианту в мембрану может быть также введен агент, способствующий обильному истечению или покрытие с медленным высвобождением может включать один из описанных выше полимеров. Агент, способствующий обильному истечению, может увеличивать объем жидкости, впитываемой ядром для того, чтобы обеспечить распределение лекарственной формой практически всего тапентадола через канал и/или пористую мембрану. Таким агентом может быть растворимое в воде вещество или растворимый в кишечнике материал. Примеры предпочтительных материалов, которые пригодны в качестве таких агентов, включают, без ограничения, хлорид натрия, хлорид калия, сахарозу, сорбит, манит, полиэтиленгликоли (PEG), пропиленгликоль, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатфталат целлюлозы, поливиниловые спирты, сополимеры метакриловой кислоты, полоксамеры (такие как LUTROL™ F68, LUTROL F127, LUTROL F108, доступные в фирме BASF) и их смеси. Предпочтительным агентом, способствующим истечению, применяемым по изобретению, является PEG 400.
Агентом, способствующим обильному истечению, может также быть смешивающееся с водой/растворимое в воде лекарство, такое как тапентадол или его фармацевтически приемлемые соли или же им может быть лекарство, которое растворяется в кишечнике. Если агентом, способствующим обильному истечению, является лекарство, такая фармацевтическая композиция имеет дополнительное преимущество, заключающееся в обеспечении немедленного высвобождения лекарства, которое было выбрано в качестве такого агента. Агент, способствующий обильному истечению, растворяется или выходит из мембраны или покрытия с пролонгированным высвобождением с образованием каналов в мембране или в покрытии с пролонгированным высвобождением, что позволяет жидкости попадать в ядро и растворять активный ингредиент. Согласно предпочтительному варианту агент, способствующий обильному истечению, содержится в количестве примерно от 0 до примерно 40% от общего веса покрытия, наиболее предпочтительно в количестве от примерно 2% до примерно 20% от общего веса покрытия.
Для изготовления мембраны или покрытия с медленным высвобождением можно также применять известный эксципиент, такой как пластификатор. Некоторые общеизвестные пластификаторы включают, без ограничения, адипинат, азелаинат, энзоат, цитрат, стеарат, изоэбукат, себацинат, триэтилацитрат, три-н. бутилцитрат, ацетилтри-н, бутилцитрат, эфиры лимонной кислоты и все те соединения, которые описаны в Encyclopedia of Polymer Science and Technology, vol.10 (1969), John Wiley and Sons. Предпочтительными пластификаторами являются триацетин, ацетилированный моноглицерид, масло из виноградных косточек, оливковое масло, кунжутное масло, ацетилтрибутилцитрат, ацетилтриэтилцитрат, сорбит с глицерином, диэтилоксалат, диэтилмалеат, диэтилфумарат, дибутилсебацинат, диэтилмалонат, диоктилфталат, дибутилсебацинат, триэтилцитрат, трибутилцитрат, глицерилтрибутират и т.п. Хотя точное количество пластификатора зависит от типа применяемого пластификатора, обычно его количество составляет от 0 до примерно 25% и, предпочтительно, от примерно 2% до примерно 15% от общего веса мембраны или покрытия с пролонгированным высвобождением.
Обычно мембрана или покрытие с пролонгированным высвобождением вокруг ядра составляет от примерно 1% до примерно 20% и, предпочтительно, от примерно 2% до примерно 10% от общего веса ядра и покрытия. Согласно предпочтительному варианту мембрана или покрытие с пролонгированным высвобождением, окружающее ядро, может также содержать проход, который обеспечивает контролируемое высвобождение лекарства из ядра. Используемый в данной заявке термин "канал" включает отверстие, щель, канал, дыру, ослабленный участок или элемент, такой как желатиновая пробка, которая разрушается с образованием осмотического прохода для высвобождения тапентадола из лекарственной формы. Такие каналы согласно изобретению хорошо известны и описаны в патентах США №3845770; 3916899; 4034758; 4077407; 4783337 и 5071607.
Следующие примеры 1-13 приведены для иллюстрации изобретения, относящегося к комбинации, содержащей тапентадол с медленным высвобождением и второй анальгетик, причем второй анальгетик представляет собой трамадол, аналог гамма - аминомасляной кислоты (GABA) или NSAID. Согласно этому изобретению, где мы применяли гидрохлорид трамадола, конкретные аналоги GABA прегабалин и габапентин, конкретные NSAIDs мелоксикам и напроксен только как примеры с целью иллюстрации, эти примеры никоим образом не ограничивают объем изобретения. Специалисту очевидно, как можно осуществить модификацию изобретения с применением других аналогов GABA или других NSAIDs, таких как целекоксиб, диклофенак, дифлунисал, этодолак, фенопрофен, флурбирофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолак, мефенамовую кислоту, мелоксикам, набуметон, напроксен, оксапрозин, пироксикам, сулиндак и толметин и других известных из уровня техники способов.
Пример 1:
ТАБЛИЦА 1 | |
Комбинация тапентадола с медленным высвобождением, 100 мг, и напроксена, 250 мг, таблетки | |
Первый активный ингредиент, мг/табл. | Пример 1 |
Гидрохлорид тапентадола | 100.0 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 10.0 |
Коллоидная двуокись кремния | 1.5 |
Поливийилпирролидон | 4.5 |
Гидрированное растительное масло | 5.0 |
Вода* | Достаточное количество |
Покрытие | |
Водная дисперсия этилцеллюлозы | 15.00 |
Поливинилпирролидон | 5.0 |
Полиэтиленгликоль | 2.0 |
Вода* | Достаточное количество |
Второй активный ингредиент | |
Напроксен | 250.0 |
Повидон К 30 USP | 12 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 25 |
Натриевая соль кроскармеллозы | 15 |
Стеарат магния | 3 |
Вода* | Достаточное количество |
* Удаляется при обработке |
Способ изготовления
Комбинацию, содержащую гидрохлорид тапентадола с медленным высвобождением и напроксен, получали двухстадийным способом по стандартной методике получения покрытия. Во время фазы I гидрохлорид тапентадола вводится в ядро, на которое затем наносят покрытие с медленным высвобождением для того, чтобы получить ядро, характеризующееся медленным высвобождением тапентадола. Во время фазы II на это ядро с тапентадола гидрохлоридом с медленным высвобождением наносят слой покрытия, который характеризуется немедленным высвобождением и содержит напроксен. Подробности осуществления этого способа описаны ниже.
Фаза I, получение ядра: Гидрохлорид тапентадола смешивают с микрокристаллической целлюлозой и коллоидной двуокисью кремния и с одним или несколькими наполнителями и гранулируют, применяя подходящий известный способ с использованием раствора связующего, содержащего Поливинилпирролидон или поливиниловый спирт. Гранулированный гидрохлорид тапентадола сушат и просеивают. Затем вводят смазывающий агент, применяя гидрированное растительное масло вместе с добавкой, способствующей скольжению или без нее. Смесь, содержащую смазку, прессуют в таблетки, используя пресс.
Раствор для покрытия и получения покрытия; Раствор для покрытия готовят с применением водной дисперсии не растворимой в воде, водопроницаемой этилцеллюлозы и водорастворимых поливинилпирролидона или гидроксипропилметилцеллюлозы. Смесь с полиэтиленгликолем получают, используя пропеллерную мешалку, и гомогенизируют с применением подходящего гомогенизатора. На таблетки - ядра наносят покрытие из раствора для покрытия при помощи стандартного устройства типа O'Hara pan coater 4” со скоростью распыления 25 мл/пуск/мин при температуре около 45°С, давление распыления составляет 10-35 ф/дюйм2, скорость поддона равна 5-8 об/мин, поток воздуха 350 CFM.
Фаза II: Во время фазы II готовят напроксен, используя метод гранулирования, известный из уровня техники, затем его смешивают с дезинтегрантом и смазочным агентом. Таблетки тапентадола с медленным высвобождением, полученные на стадии I, покрывают слоем напроксена со смазочным агентом, используя устройство для покрытия, при этом таблетки с медленным высвобождением тапентадола используют в качестве ядра, а слой состава на основе напроксена с немедленным высвобождением образует внешний слой,
Покрытие на основе напроксена наносят на таблетки, содержащие 100 мг гидрохлорида тапентадола с медленным высвобождением с применением указанного выше устройства для покрытия. На эти таблетки со 100 мг гидрохлорида тапентадола, покрытые слоем на основе напроксена, наносят окрашенное покрытие. Распыление осуществляют при температуре 46-47°С и давлении распыления равном 60 ф/дюйм2, скорость распыления составляет 180 г/мин/три пуска. Скорость поддона составляет 4-8 об/мин и объем воздуха равен 1000±100.
Затем таблетки с цветным покрытием высушивают и, возможно, полируют с применением воска Cindrella, полученные таблетки упаковывают во флаконы из HDPE с подходящим десикантом и проводят определение стабильности и клинические исследования. В примере 1 получали фармацевтическую композицию, содержащую 100 мг тапентадола с медленным высвобождением и 250 мг напроксена в соответствии с Таблицей 1.
Способы изготовления, приведенные в примерах, описаны только с целью иллюстрации, фармацевтические композиции могут быть получены с применением ряда хорошо известных методов. Другие составы указаны ниже в Таблицах 2-5.
Пример 2:
ТАБЛИЦА 2 | |
Комбинация тапентадола с медленным высвобождением, 100 мг, и напроксена, 250 мг, таблетки | |
Первый активный ингредиент, мг/таблетку | Количество, мг |
Тапентадол · HCl | 100.0 |
Поливиниловый спирт | 2.0 |
Коллоидная двуокись кремния (Abrosil™ 200) | 1.0 |
Стеарилфумарат натрия | 1.0 |
Вода* | Достаточное количество |
Вес ядра | 104.0 |
Покрытие | |
Этилцеллюлоза (Ethocel™ PR 100) | 9.20 |
Поливинилпирролидон (Kollidon™ 90F) | 4.14 |
Дибутилсебацинат | 2.66 |
Денатурированный спирт* | Достаточное количество |
Второй активный ингредиент, мг/таблетку | |
Напроксен | 250.0 |
Повидон К 30 USP | 12 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 25 |
Натриевая соль кроскармеллозы | 15 |
Стеарат магния | 3 |
Вода* | Достаточное количество |
* Удаляется в процессе |
Пример 3:
ТАБЛИЦА 3 | |
Комбинация тапентадола с медленным высвобождением, 100 мг, и напроксена, 250 мг, таблетки | |
Первый активный ингредиент, мг/таблетку | Количество, мг |
Тапентадол · HCl | 100.0 |
Поливиниловый спирт | 2.0 |
Коллоидная двуокись кремния (Abrosil™ 200) | 1.0 |
Стеарилфумарат натрия | 1.0 |
Вода* | Достаточное количество |
Вес ядра | 104.0 |
Покрытие | |
Этилцеллюлоза (Ethocel™ PR 100) | 9.87 |
Поливинилпирролидон (Kollidon™ 90F) | 3.47 |
Дибутилсебацинат | 2.67 |
Денатурированный спирт* | Достаточное количество |
Второй активный ингредиент, мг/таблетку | |
Напроксен | 250.0 |
Повидон К 30 USP | 12 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 25 |
Натриевая соль кроскармеллозы | 15 |
Стеарат магния | 3 |
Вода* | Достаточное количество |
* Удаляется в процессе |
Пример 4:
ТАБЛИЦА 4 | |
Комбинация тапентадола с медленным высвобождением, 100 мг, и напроксена, 250 мг, таблетки | |
Первый активный ингредиент, мг/таблетку | Количество, мг |
Тапентадол · HCl | 100.0 |
Поливиниловый спирт | 2.0 |
Коллоидная двуокись кремния (Abrosil™ 200) | 1.0 |
Стеарилфумарат натрия | 1.0 |
Вода* | Достаточное количество |
Вес ядра | 104.0 |
Покрытие | |
Этилцеллюлоза (Ethocel™ PR 100) | 9.87 |
Поливинилпирролидон (Kollidon™ 90F) | 3.73 |
Дибутилсебацинат | 2.67 |
Денатурированный спирт* | Достаточное количество |
Второй активный ингредиент, мг/таблетку | |
Напроксен | 250.0 |
Повидон К 30 USP | 12 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 25 |
Натриевая соль кроскармеллозы | 15 |
Стеарат магния | 3 |
Вода* | Достаточное количество |
* Удаляется в процессе |
Пример 5:
ТАБЛИЦА 5 | |
Таблетки из комбинации тапентадола с медленным высвобождением, 200 мг, и напроксена, 500 мг | |
Первый активный ингредиент, мг/таблетку | Количество, мг |
Тапентадол·HCl | 200.0 |
Поливиниловый спирт | 4.0 |
Коллоидная двуокись кремния (Abrosil™ 200) | 2.0 |
Стеарилфумарат натрия | 2.0 |
Вода* | Достаточное количество |
Вес ядра | 2.8 |
Покрытие | |
Этилцеллюлоза (Ethocel™ PR 100) | 12.28 |
Поливинилпирролидон (Kollidon™ 90F) | 6.50 |
Дибутилсебацинат | 3.75 |
Денатурированный спирт* | Достаточное количество |
Второй активный ингредиент, мг/таблетку | |
Напроксен | 500.0 |
Повидон К 30 USP | 20 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 40 |
Натриевая соль кроскармеллозы | 25 |
Стеарат магния | 6 |
Вода* | Достаточное количество |
* Удаляется в процессе |
Получение ядра: Смешивают гидрохлорид тапентадола и коллоидную двуокись кремния и пропускают через сито 1,0 мм. Поливиниловый спирт растворяют в очищенной воде. Порошок смеси гидрохлорида тапентадола и коллоидной двуокиси кремния гранулируют вместе с водным раствором поливинилового спирта в грануляторе с псевдоожиженным слоем, Glatt GPCG1 и затем сушат. После гранулирования гранулы смешивают со стеарилфумаратом натрия и пропускают через сито 1,0 мм. Затем смесь прессуют, получая ядра таблеток, с применением Manesty Betapress.
Получение покрытия: Взвешивают этиловый спирт и изопропанол и смешивают. К смеси добавляют дибутилсебацинат и этилцеллюлозу и растворяют полученную смесь в этиловом спирте и изопропиловом спирте при перемешивании пропеллерной мешалкой, Coframo RZR1. Дают полностью раствориться этилцеллюлозе и дибутилсебацинату. Добавляют поливинилпирролидон. Pan створ перемешивают до растворения всех компонентов. Раствор пропускали через гомогенизатор высокого давления Mini DeBee 2000 с соплом #7, Bee International. Ядра таблеток покрывали, используя раствор для покрытия, в устройстве O'Hara Labcoat II 136" Pan, Vector LCDS. Параметры способа нанесения покрытия указаны в Таблице 6.
ТАБЛИЦА 6 | |
Параметры способа покрытия | |
Температура на входе | 48.5-49.5°С |
Температура на выходе | 38.5-39.5°С |
Температура в слое | 37.5-38.5°С |
Скорость распыления | 300 г/мин |
Воздух для атомизации/форма | 25/25 ф/дюйм2 |
Расстояние сопло/слой | 6” |
Расстояние между соплами | 6” |
Скорость поддона | 12 об/мин |
Параметры покрытия | |
Толщина | 6 мм |
Высота | 4.65 мм |
Поверхность | 1.02 мм |
Площадь | 112 мм2 |
Количество | 16 мг |
Пример 6
В еще одном примере описана фармацевтическая композиция, которая может быть эффективно использована при лечении боли и болезней, связанных с наличием боли, при этом композиция содержит терапевтически эффективное количество тапентадола с медленным высвобождением и NSAID и вводится пациенту, нуждающемуся в этом, эта композиция может быть получена другими способами. Например, комбинация, включающая тапентадол с медленным высвобождением и NSAID, такое как напроксен, может быть получена в виде двухслойной таблетки, как описано ниже:
Слой 1:
Тапентадол·HCl | 200 мг |
Микрокристаллическая целлюлоза | 10-25% |
Поливиниловый спирт | 3-5% |
Этилцеллюлоза (5-20 сп) | 10-20% |
Гидроксиэтилцеллюлоза | 5-15% |
Коллоидная двуокись кремния | 2-5% |
Стеарилфумарат натрия | 1-2% |
Слой 2:
Напроксен | 250 мг |
Микрокристаллическая целлюлоза | 5-20% |
Повидон | 10-15% |
Натриевая соль кроскармеллозы | 5-10% |
Стеарат магния | 0,5-2% |
Получение слоя 1: Гидрохлорид тапентадола, микрокристаллическую целлюлозу и коллоидную двуокись кремния гранулируют с поливиниловым спиртом и сушат. Высушенные гранулы смешивают с этилцеллюлозой и гидроксиэтилцеллюлозой и добавляют смазывающий агент стеарилфумарат натрия.
Получение слоя 2: Напроксен смешивают с микрокристаллической целлюлозой и гранулируют вместе с повидоном. Гранулы сушат и смешивают с натриевой солью кроскармеллозы и затем добавляют смазывающий агент стеарат магния.
Прессование: Составы слоя 1 и слоя 2 загружают в воронку устройства для прессования двухслойных изделий и прессуют.
Пример 7
ТАБЛИЦА 7 | |
Комбинация на основе мелоксикама | |
Первый активный ингредиент, мг/таблетку | |
Гидрохлорид тапентадола | 100.0 |
Лактоза | 65.0 |
Этилцллюлоза | 16.0 |
Цетостеариловый спирт | 43.0 |
Стеарат магния | 2.0 |
Тальк | 4.0 |
Гидроксиэтилцеллюлоза | |
Вода* | Достаточное количество |
Покрытие | |
Тидроксипропилметилцеллюлоза | 0.75 |
Гидроксиметилцеллюлоза | 3.75 |
Opaspray | 2.60 |
PEG 400 | 0.60 |
Тальк | 0.30 |
Вода* | Достаточное количество |
Второй активный ингредиент | |
Мелоксикам | 7.5 |
Повидон К 30 USP | 1.0 |
Лактоза | 25.0 |
Натрийгликолят крахмала | 7.5 |
Полоксамер 188 | 3.0 |
НРМС | 1.5 |
PEG 8000 | 0.4 |
Двуокись титана | 0.4 |
Воск | 0.2 |
* Удаляется в процессе изготовления |
Пример 8
ТАБЛИЦА 8 | |
Комбинация на основе мелоксикама | |
Первый активный ингредиент, мг/таблетку | |
Гидрохлорид тапентадола | 100.0 |
Лактоза | 66.0 |
Этилцллюлоза | 0.0 |
Цетостеариловый спирт | 44.0 |
Стеарат магния | 2.0 |
Тальк | 4.0 |
Гидроксиэтилцеллюлоза | 14.0 |
Вода* | Достаточное количество |
Покрытие | |
Гидроксипропилметилцеллюлоза | 0.75 |
Гидроксиметилцеллюлоза | 3.75 |
Opaspray | 2.60 |
PEG 400 | 0.60 |
Тальк | 0.30 |
Вода* | Достаточное количество |
Второй активный ингредиент | |
Мелоксикам | 7.5 |
Повидон К 30 USP | 1.0 |
Лактоза | 25.0 |
Натрийгликолят крахмала | 7.5 |
Полоксамер 188 | 3.0 |
НРМС | 1.5 |
PEG 8000 | 0.4 |
Двуокись титана | 0.4 |
Воск | 0.2 |
* Удаляется в процессе изготовления |
Способ изготовления таблеток на основе гидрохлорида тапентадола с медленным высвобождением и мелоксикама
Комбинацию, содержащую гидрохлорид тапентадола с медленным высвобождением и мелоксикам получают, используя стандартный способ гранулирования и получения покрытия. Гидрохлорид тапентадола и лактозу гранулируют в грануляторе и распыляют в смеси с этилцеллюлозой и водой. Гранулированный гидрохлорид тапентадола сушат и пропускают через сито. Гранулы гидрохлорида тапентадола смешивают с цетостеариловым спиртом. Затем смешивают их с тальком и стеаратом магния и прессуют гранулы с получением таблеток. На таблетки затем наносят покрытие из раствора для покрытия. Затем на полученные таблетки с медленным высвобождением тапентадола наносят покрытие из раствора Opadry Clear (YS-1-7006) при помощи стандартного устройства типа O'Hara pan coater, 4” со скоростью распыления 25 мл/пуск/мин при температуре около 45°С, давление распыления от 10 до 35 ф/дюйм2 и скорости поддона равной 5-8 об/мин и потоке воздуха 350 CFM. Покрытие на основе мелоксикама наносили на таблетки, содержащие 100 мг гидрохлорида тапентадола, используя описанное выше устройство. Затем на эти таблетки, содержащие 100 мг гидрохлорида тапентадола и 7,5 мг мелоксикама в составе покрытия, наносят окрашенное покрытие. Распыление проводят при температуре 46-47°С, давление распыления 40-60 ф/дюйм2 и скорости равной 180 г/мин/три пуска. Скорость вращения поддона составляет 4-8 об/мин и объем воздуха равен 1000±100.
Затем таблетки с окрашенным покрытием сушат и полируют, используя воск Cindrella, полученные таблетки упаковывают во флаконы из HDPE с подходящим десикантом и определяют их стабильность и проводят клинические испытания.
Пример 9
ТАБЛИЦА 9 | |
Комбинация прегабалина | |
Первый активный ингредиент, мг/таблетку | |
Гидрохлорид тапентадола | 100.0 |
Лактоза | 65.0 |
Этилцллюлоза | 16.0 |
Цетостеариловый спирт | 43.0 |
Стеарат магния | 2.0 |
Тальк | 4.0 |
Гидроксиэтилцеллюлоза | |
Вода* | Достаточное количество |
Покрытие | |
Гидроксипропилметилцеллюлоза | 0.75 |
Гидроксиметилцеллюлоза | 3.75 |
Opaspray | 2.60 |
PEG 400 | 0.60 |
Тальк | 0.30 |
Вода* | Достаточное количество |
Второй активный ингредиент | |
Прегабалин | 250 |
Повидон К 30 USP | 1.0 |
Лактоза | 25.0 |
Натрийгликолят крахмала | 7.5 |
Полоксамер 188 | 3.0 |
НРМС | 1.5 |
PEG 8000 | 0.4 |
Двуокись титана | 0.4 |
Воск | 0.2 |
* Удаляется в процессе изготовления |
Пример 10
ТАБЛИЦА 10 | |
Комбинация прегабалина | |
Первый активный ингредиент, мг/таблетку | |
Тапентадол·HCl | 200.0 |
Поливиниловый спирт | 4.0 |
Коллоидная двуокись кремния (Abrosil® 200) | 2.0 |
Стеарилфумарат натрия | 2.0 |
Вода* | Достаточное количество |
Вес ядра | 2.8 |
Покрытие | |
Этилцеллюлоза (Ethocel® PR 100) | 12.28 |
Поливинилпирролидон (Kollidon® 90F) | 6.50 |
Дибутилсебацинат | 3.75 |
Денатурированный спирт* | Достаточное количество |
Второй активный ингредиент |
Прегабалин | 250 мг |
Повидон К 30 USP | 12 мг |
Микрокристаллическая целлюлоза | 25 мг |
Натриевая соль кроскармеллозы | 15 мг |
Стеарат магния | 3 мг |
Вода* | Достаточное количество |
* Удаляется в процессе получения |
Пример 11
ТАБЛИЦА 11 | |
Комбинация габапентина | |
Первый активный ингредиент, мг/таблетку | |
Гидрохлорид тапентадола | 100.0 |
Лактоза | 65.0 |
Этилцллюлоза | 16.0 |
Цетостеариловый спирт | 43.0 |
Стеарат магния | 2.0 |
Тальк | 4.0 |
Гидроксиэтилцеллюлоза | |
Вода* | Достаточное количество |
Покрытие | |
Гидроксипропилметилцеллюлоза | 0.75 |
Гидроксиметилцеллюлоза | 3.75 |
Opaspray | 2.60 |
PEG 400 | 0.60 |
Тальк | 0.30 |
Вода* | Достаточное количество |
Второй активный ингредиент | |
Габапентин | 250 |
Повидон К 30 USP | 1.0 |
Лактоза | 25.0 |
Натрийгликолят крахмала | 7.5 |
Полоксамер 188 | 3.0 |
НРМС | 1.5 |
PEG 8000 | 0.4 |
Двуокись титана | 0.4 |
Воск | 0.2 |
* Удаляется в процессе изготовления |
Пример 12
ТАБЛИЦА 12 | |
Комбинация прегабалина | |
Первый активный ингредиент, мг/таблетку | |
Тапентадол·HCl | 200.0 |
Поливиниловый спирт | 4.0 |
Коллоидная двуокись кремния (Abrosil® 200) | 2.0 |
Стеарилфумарат натрия | 2.0 |
Вода* | Достаточное количество |
Вес ядра | 2.8 |
Покрытие | |
Этилцеллюлоза (Ethocel® PR 100) | 12.28 |
Поливинилпирролидон (Kollidon® 90F) | 6.50 |
Дибутилсебацинат | 3.75 |
Денатурированный спирт* | Достаточное количество |
Второй активный ингредиент | |
Прегабалин | 250 мг |
Повидон К 30 USP | 12 мг |
Микрокристаллическая целлюлоза | 25 мг |
Натриевая соль кроскармеллозы | 15 мг |
Стеарат магния | 3 мг |
Вода* | Достаточное количество |
* Удаляется в процессе получения |
Пример 13
ТАБЛИЦА 13 | |
Комбинация трамадола | |
Первый активный ингредиент, мг/таблетку | |
Тапентадола гидрохлорид | 100 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 10 |
Коллоидная двуокись кремния | 1.5 |
Поливинилпирролидон | 4.5 |
Гидрированное растительное масло | 5 |
Вода* | Достаточное количество |
Покрытие | |
Водная дисперсия этилцеллюлозы | 50 |
Opaspray YS - 17006 | 5 |
Вода* | Достаточное количество |
Второй активный ингредиент | |
Трамадол | 100 |
Повидон К 30 USP | 10 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 15 |
Натриевая соль кроскармеллозы | 9 |
Стеарат магния | 2 |
Вода* | Достаточное количество |
* Удаляется в процессе изготовления |
Описанные композиции могут быть также получены способами, хорошо известными из уровня техники. Они могут быть получены из составов приведенных в Таблицах 14 и 15.
ТАБЛИЦА 14 | ||
Состав | ||
Первый активный ингредиент | Количество | Предпочтительное количество |
Лекарство | 50-98% | 75-95% |
Связующее | 0.1-40% | 3-15% |
Ускоритель абсорбции | 0-20% | 2-10% |
Смазывающий агент | 0-5% | 05-1% |
Покрытие | ||
Полимер | 50-99% | 75-95% |
Ускоритель истечения | 0-40% | 2-20% |
Пластификатор | 0-25% | 2-15% |
Второй активный ингредиент | ||
Лекарство | 0,1-20% | 1-10% |
Связующее | 0.1-20% | 1-15% |
Поверхностно-активное вещество | 0-20% | 0.1-15% |
Порообразователь | 0-25% | 0.1-15% |
Полимер (необязательно) | 0-30% | 0.1-20% |
ТАБЛИЦА 15 | |
Первый активный ингредиент | Состав ядра |
Тапентадол·HCl | 90.54% |
Повидон К 301 USP | 4,38% |
Трехосновный фосфат натрия | 4.58% |
Стеарат магния | 0.50% |
Мембрана | Состав мембраны |
Ацетат целлюлозы (398-10) 85% Триацетин, 5% PEG 400 10% | 85.00% |
Траацетин | 5.00% |
PEG 400 | 10.00% |
Второй активный ингредиент | Состав второго слоя |
Второй анальгетик | 43.50% |
Tween | 2.00% |
НРМС | 54.50% |
МЕТОД ВВЕДЕНИЯ
Данное изобретение предусматривает также способ лечения боли и состояний, связанных с наличием боли. Проводили контролируемые клинические исследования на людях с применением каждого вида комбинаций. Типичный опыт заключался в определении эффективности комбинации, включающей тапентадол с медленным высвобождением и прегабалин, комбинации, включающей тапентадол с медленным высвобождением и напроксен (NSAID) и комбинации, включающей тапентадол с медленным высвобождением и трамадол. Каждую из этих комбинаций сравнивали с соответствующими лекарствами, используемыми в монотерапии для лечения боли и состояний, связанных с наличием боли.
Клинические испытания
Во всех исследованиях применяли следующие общие методы.
Рандомизация: Рандомизацию осуществляли при помощи параметров, сгенерированных случайно с помощью компьютерной программы при блоковой рандомизации 10 испытуемых. Коды рандомизации при проведении монотерапии или комбинационной терапии находились в пронумерованных непрозрачных запечатанных конвертах в центре биопсии. Когда вызывали пациента и получали его согласие на участие в опыте, оператор, который до начала лечения не знал код рандомизации, открывал следующий пронумерованный конверт.
Шкала и измерение: Оценку боли проводили с использованием визуальной аналоговой шкалы (VAS), представляющей собой линию с делениями 0-100 мм. Ощущение боли определяли во время каждого визита в первую неделю 1, во вторую неделю 2, в третью неделю 3, в четвертую неделю 4, в пятую неделю бив шестую неделю 6. Пациентов знакомили со стандартным методом применения шкалы VAS с делениями от 0 до 100 мм для оценки интенсивности боли, испытываемой во время лечения. На этой шкале левая точка 0 означала отсутствие боли, а самая правая точка 100 означала "худшую возможную боль", которую может представить себе пациент. Других отметок на линии не было. Интенсивность боли оценивалась расстоянием в мм от левого края шкалы. Пациентов просили оценить интенсивность боли после приема лекарств, боль оценивалась пациентом в ежедневном дневнике. Врачи, которые прописывали лекарства, получали все экземпляры от каждого пациента.
Статистический анализ: Данные выражали как средние значения ±SD (стандартное отклонение). Разницу параметров по VAS анализировали, используя t - тест Стьюдента для непарных величин и разницу в параметрах оценки боли у двух групп анализировали при помощи U - теста Манн-Уитни для сравнения медиан двух распределений. Похожие статистические опыты применяли для оценки других переменных. Две двусторонние величины Р менее 0,5 показали статистическую значимость. Для статистического анализа применяли программу SAS.
Исследование I. Комбинация тапентадола и NSAID
Пациенты: эффективность фиксированной дозы таблеток тапентадола ER с медленным высвобождением и напроксена, тапентадола и напроксена при лечении остеоартрита коленных суставов оценивали методом двойного слепого рандомизированного параллельного исследования пациентов в трех группах в течение 6 нед. Исследование охватывало 50 пациентов в возрасте от 18 до 75 лет, страдающих от боли в умеренной или сильной степени вследствие остеоартрита с функциональным классом 1-111. Критерии включения выбирали таким образом, чтобы в каждой группе минимум 30 пациентов завершали лечение. Пациенты, которые ответили критериям включения и исключения при отборе, после подписания согласия на участие в исследовании проходили 7 - дневную процедуру вымывания, когда прекращали прием всех анальгетиков. Во время визита 2 в начале первой недели исследования, пациенты, которые сообщали об интенсивности боли в коленном суставе, соответствующей отметке 240 мм на визуальной аналоговой шкале (VAS) измеряли параметр для базовой линии на шкале VAS и распределяли случайно в одну из трех групп: в группу с фиксированной дозой тапентадола ER и напроксена, или в группу с фиксированной дозой тапентадола, или в группу с фиксированной дозой напроксена. В Таблице 16 приведены данные, полученные в ходе этого исследования.
Лекарства и группы пациентов: Группы пациентов и схема приема лекарств указаны ниже. Группа пациентов Лекарство/день для пациента
1. Метод А | Плацебо |
2. Метод В | Тапентадол·HCl 100 мг × 2 |
3. Метод С | Напроксен 250 мг × 2 |
4. Метод D | Комбинация тапентадола·HCl, 200 мг + напроксен, 500 мг |
Пациентам прописывали или плацебо, или 100 мг гидрохлорида тапентадола, или 250 мг напроксена или фиксированную дозу комбинации 100 мг тапентадола и 250 мг напроксена. Пациентов, на которых лечение не действовало или которые характеризовались неприемлемыми побочными эффектами, исключали. Пациенты возвращались для измерения эффективности в неделю 1, неделю 2, неделю 3, неделю 4, неделю 5 и неделю 6.
Первичное измерение эффективности заключалось в определении интенсивности боли от артрита по шкале VAS (визуальной аналоговой шкале) во время визитов пациентов. Применение VAS при артрите является наиболее распространенным для оценки интенсивности боли, VAS рекомендована FDA для оценки лекарств в качестве анальгетиков.
Мы считали, что клинически значимое преимущество применения фиксированной дозы гидрохлорида тапентадола и напроксена заключается в уменьшении параметра оценки боли (VAS) по меньшей мере на 15% по сравнению с монотерапией при использовании или гидрохлорида тапентадола, или напроксена. Или же значительным преимуществом можно было бы считать уменьшение дозы или напроксена, или тапентадола по меньшей мере на 15% при применении комбинации по сравнению с монотерапией.
Цели данного изобретения достигаются следующими результатами клинических испытаний. Были рандомизированы и оценены с точки зрения безопасности 206 пациентов. Из них поддавались оценке 170 пациентов в популяции в зависимости от назначенного лечения (ITT). Популяция ITT включала всех пациентов, оцениваемых с точки зрения безопасности, которые обладали первичной информацией об эффективности, записанной во время базового визита (визит 2) и во время визита в первую неделю (визит 3). Популяция ITT включала также всех пациентов, которые были исключены до визита в неделю 1 из-за отсутствия эффективности лечения. Средний возраст включенных пациентов составлял 61 год и средняя продолжительность остеоартрита составляла 10 лет.
Фиксированная доза комбинации, включающей тапентадол с медленным высвобождением и напроксен, обеспечивала статистически значимое и клинически значимое уменьшение боли по сравнению с монотерапией при применении или тапентадола, или напроксена, при этом первичная эффективность менялась при оценке интенсивности боли, вызванной остеоартритом коленного сустава.
Тапентадол в комбинации с аналогом GABA, исследование II
Исследование проводили методом двойной слепой перекрестной, двухпериодной рандомизации с применением плацебо в качестве контроля. Через 2 нед 32 пациента, больных диабетом (17 мужчин, 15 женщин с диабетом типа 2, возраст [средний + SE) 61,7±1,6 года, продолжительность болезни 8,8±1,5 года, продолжительность болезненной нейропатии составляла 2,2±0,4 года) распределяли вслепую на группы, принимавшие или плацебо, или гидрохлорид тапентадола, 100 мг, или прегабалин 250 мг/габапентин 250 мг FDC в течение 43 нед, затем в течение 2 нед лекарства вымывали и проводили лечение в течение еще 4 нед. Пациентам распыляли спрей на обе ступни перед сном. Два раза в неделю оценивали интенсивность боли и другие симптомы, используя визуальную аналоговую шкалу (VAS). Характеристики пациентов приведены в Таблице 17.
ТАБЛИЦА 17 | |
Характеристики пациентов | |
Количество пациентов | 22 |
Возраст (лет) | 63,7±1,8 (41-76)* |
Пол | 13 мужчин, 9 женщин |
BMI (кг/м2) | 32,8±1,4 |
Тип диабета | 2 тип 1, 20 тип 2 |
Продолжительность диабета (годы) | 9,1±1,5 |
Длительность нейропатии (годы) | 3,0±0,5 |
Длительность нейропатической боли (годы) | 2,5±0,4 |
Схема лечения | 10 ISDN, 12 плацебо |
HbA 1с (%)+ | |
В начале исследования | 7,8±0,3 |
После окончания лечения | 8,1±0,4 |
* Данные - n или средние, SE. интервал возраста; +HbA 1с референтный интервал составляет 4,2-5,9% |
Каждый пациент длительно испытывал боли при нейропатии и пробовал принимать различные лекарства, такие как ацетаминофен, дулокситин, амитриптилин или габапентин и прекращал их прием, так как симптомы не реагировали на лечение или появлялись неприемлемые побочные эффекты. Подходящие пациенты включали субъектов с диабетом типа 1 и типа 2, не принимавшие любые другие лекарства от нейропатической боли и проходившие стабильный контроль над протеканием диабета. Критерии исключения включали ошибочный гликемический контроль, болезнь периферических сосудов (PVD) с отсутствием пульса в нижних конечностях, наличие активных язв на ступнях, лечение подъязычным глицерилтринитратов, прием лекарств от эректильной дисфункции, факторы, влияющие на оценку интенсивности боли пациентом и наличие других причин периферической нейропатии. В течение цикла исследования не было значительных изменений в способе лечения диабета.
Пациентов оценивали с неврологической точки зрения в начале опыта в период, после которого пациентом случайно назначали плацебо, или 100 мг тапентадола гидрохлорида или прегабалин 250 мг/габапентин 250 мг, или гидрохлорид тапентадола 100 мг + прегабалин 250 мг / габапентин 250 мг FDC в течение 4 нед. Применяли визуальную аналоговую шкалу (VAS) длиной 10 см дважды в неделю для оценки интенсивности боли на этой шкале точка О означала отсутствие боли и точка 10 означала максимально возможную боль. Эффективность лечения определялась как разница между конечным параметром и базисным параметром на шкале Ликерта на каждой фазе лечения.
Цели данного изобретения достигаются применением фиксированной дозы комбинации, включающей тапентадол с медленным высвобождением и прегабалин/габапентин, что обеспечивало статистически значимое и клинически значимое уменьшение боли по сравнению с монотерапией с применением или тапентадола, или прегабалина; при этом первичная эффективность уменьшения интенсивности боли от диабетической нейропатии менялась. Мы считаем, что клинически значимое преимущество применения фиксированной дозы гидрохлорида тапентадола с медленным высвобождением и прегабалина/габапентина будет состоять в уменьшении параметра оценки интенсивности боли по меньшей мере на 15% по сравнению с другими способами лечения.
Комбинация тапентадола и трамадола, исследование III
Фиксированную дозу комбинации гидрохлорида тапентадола и гидрохлорида трамадола испытывали клинически на людях. Во время этого исследования участие принимали 40 пациентов, страдающих от хронической боли, вызванной не раком (CNCP), длившейся более 6 мес, включая нейропатическую боль, остеоартрит, ревматоидный артрит, фибромиалгию и боль в спине и скелетно-мышечную боль. При этом не делалась попытка разделить пациентов в зависимости от вида боли или оценить степень облечения боли на основе вида боли. Пациенты с мигренью, зубной болью, болями в брюшной полости (от хронического панкреатита, камней в почках и т.д.), ишемической болью от сосудистых заболеваний были исключены, так как обычно они не классифицируются как CNCP. Из числа участников были также исключены пациенты, характеризующиеся привыканием (к алкоголю или лекарствам). Характеристики пациентов и параметры оценки боли по VAS приведены ниже в Таблицах 18 и 19.
ТАБЛИЦА 18 | ||||
Характеристики пациентов | ||||
Характеристика | Трамадол | Плацебо | Тапентадол 100 мг | Тапентадол 100 мг + трамадол 50 мг, фиксир. доза |
N=10 | N=10 | N=10 | N=10 | |
Средний возраст +/-SD (у) | 44.2±13 | 42.1±11 | 42.5±12 | 41.2±12 |
Пол (М/Ж) | 23/10 | 20/17 | 22/11 | 19/18 |
ТАБЛИЦА 19 | ||||
VAS время, час | VAS Параметр инт. боли | |||
Трамадол 100 мг | Плацебо | Тапентадол 100 мг | Тапентадол 100 мг + трамадол 50 мг, фиксир. доза | |
N=10 | N=10 | N=10 | N=10 | |
0 | 32.4±21.2 | 33.9±19.1 | 33.7±18.2 | 31.9±19.1 |
3 | 23.1±20.1 | 32.9±19.1 | 24.8±19.1 | 25.1±17.8 |
6 | 18.8±20.6 | 31.9±21.1 | 21.1±22.9 | 22.2±18.6 |
9 | 14.9±17.2 | 30.8±20.3 | 14.2±23.1 | 15.3±20.6 |
12 | 13.1±21.2 | 31.6±18.6 | 11.2±20.9 | 11.3±20.2 |
15 | 13.9±19.2 | 32.1±21.5 | 11.0±16.2 | 9.5±18.9 |
18 | 15,4±21.3 | 32.9±19.7 | 9.5±17.8 | 9.1±22.1 |
21 | 14.5±19.2 | 31.9±18.3 | 10.4±16.2 | 9.3±17.3 |
24 | 13.9±19.2 | 32.8±20.9 | 11.6±16.2 | 10,8±17.5 |
Цели изобретения достигаются применением фиксированной дозы комбинации, содержащей тапентадол с медленным высвобождением и трамадол, которая обеспечивает статистически значимое и клинически значимое уменьшение интенсивности боли по сравнению с монотерапией с использованием или тапентадола, или трамадола, при этом первичная эффективность характеризовалась различной интенсивностью боли, связанной с диабетической нейропатией. Мы считаем, что клинически значимое преимущество применения фиксированной дозы комбинации гидрохлорида тапентадола и трамадола (Пример 13) заключается в уменьшении параметра оценки интенсивности боли (по VAS) по меньшей мере на 15% по сравнению с другими способами лечения.
Результаты Цели изобретения достигаются путем получения следующих результатов.
На Фигуре 1 показан профиль in vitro растворения гидрохлорида тапетадола в таблетках, содержащих 100 мг гидрохлорида тапентадола и 250 мг напроксена, полученных по Примеру 1.
На Фигуре 2 сравниваются результаты средней величины изменения LS по сравнению с базисной линией по шкале VAS для комбинации лекарств, содержащей тапентадол с медленным высвобождением, 100 мг, и напроксен, 250 мг (пример 1) и для монотерапий с применением тапентадола и напроксена в среднем в течение 6 нед. В конечной точке (изменение LS со сравнению с базисной линией через 6 нед) Величина изменения составила 49,0% для параметра интенсивности боли по шкале VAS для комбинации лекарств, содержащей тапентадол с медленным высвобождением и напроксен, 250 мг по сравнению с 38% для тапентадола, 28% для напроксена и 21% для плацебо.
На Фигуре 3 показаны величины еженедельного изменения LS по сравнению с базисной линией для четырех групп, получавших лечение. Разница в ответах на лечение возникала, когда пациенты получали или тапентадола гидрохлорид, 100 мг × 2 или напроксен, 250 мг × 2. в течение самой первой недели. Данные включали реакцию на введение плацебо в период от недели 1 до недели 6. Ответ на введение комбинации лекарств был гораздо больше, чем на монотерапию с применением тапентадола или напроксена.
На Фигуре 4 показаны средние величины оценки интенсивности боли по шкале VAS для четырех курсов лечения: тапентадол 100 мг, прегабалин 250 мг, а также фиксированная комбинированная доза - тапентадол с медленным высвобождением 100 мг + прегабалин 250 мг (пример 10).
Фигура 5 отражает средние величины оценки интенсивности боли по шкале VAS для трех курсов лечения: трамадол 50 мг, тапентадол 100 мг, плацебо и фиксированная комбинированная доза - тапентадол с медленным высвобождением 100 мг + трамадол 50 мг Пример 13).
Сокращения, используемые в данной заявке, имеют свое обычное значение в области химии и биологии. Все публикации, патенты и патентные документы, цитировавшиеся в описании, включены в данную заявку в качестве ссылок. В случае каких-либо несоответствий данное описание, включающее любые определения, будет иметь преобладающее значение. Данное изобретение было описано со ссылкой на различные конкретные и предпочтительные варианты и методики. Однако следует иметь в виду, что могут быть сделаны многие изменения и модификации в объеме данного изобретения и в соответствии с его замыслом.
Claims (15)
1. Фармацевтическая композиция для лечения боли, содержащая тапентадол с медленным высвобождением и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, а также второй активный агент, где этот второй активный агент представляет собой трамадол, прегабалин или габапентин или их фармацевтически приемлемую соль.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая покрытие с немедленным высвобождением, при этом покрытие с немедленным высвобождением включает второй активный агент.
3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, где композиция представляет собой двухслойную композицию, содержащую слой медленного высвобождения с тапентадолом и слой, содержащий второй активный агент.
4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, где композиция характеризуется таким профилем in vitro растворения, что через 2 ч высвобождается от примерно 0% до примерно 30% по весу тапентадола, через 4 ч высвобождается от примерно 5% до примерно 22% по весу тапентадола, через 6 ч высвобождается от примерно 15% до примерно 30% по весу тапентадола и через 8 ч высвобождается более примерно 40% по весу тапентадола; при этом измерения проводят по методу USP Basket при скорости 75 об/мин в 900 мл 0,1 N HCl при температуре 37°С.
5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, где композиция представляет собой таблетку с покрытием, где это покрытие содержит по меньшей мере один нерастворимый в воде водопроницаемый пленкообразующий полимер, по меньшей мере один пластификатор и по меньшей мере один водорастворимый полимер, а также второй активный агент.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, в которой количество нерастворимого в воде водопроницаемого пленкообразующего полимера составляет от примерно 20% до примерно 90% от сухого веса покрытия, количество пластификатора составляет от примерно 5% до примерно 30% от сухого веса покрытия и количество растворимого в воде полимера составляет от примерно 10% до примерно 75% от сухого веса покрытия.
7. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой нерастворимый в воде водопроницаемый пленкообразующий полимер представляет собой этилцеллюлозу, водорастворимый полимер представляет собой поливинилпирролидон, и пластификатор представляет собой дибутилсебацинат.
8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-7, где ядро включает смазывающий агент, связующее, вещество, способствующее скольжению, или любую их комбинацию.
9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-8, где носитель включает адъювант, консервант, антиоксидант, загуститель, хелатирующий агент, противогрибковый агент, антибактериальный агент, агент, придающий изотоничность, ароматизатор, подсластитель, антивспенивающий агент, краситель, разбавитель, увлажнитель, активатор обкладочной клетки или их комбинацию.
10. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, в которой тапентадол содержится в количестве от примерно 5 мг до примерно 400 мг.
11. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-10, в которой прегабалин или габапентин содержится в количестве от примерно 5 мг до примерно 500 мг.
12. Способ лечения боли, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту фармацевтической композиции по любому из пп.1-11, содержащей тапентадол с медленным высвобождением и фармацевтически приемлемый носитель, а также второй активный агент, где этот второй активный агент представляет собой трамадол, прегабалин или габапентин или их фармацевтически приемлемую соль.
13. Способ по п.12, где боль представляет собой нейропатическую боль, боль от остеоартрита, ревматоидного артрита, фибромиалгии и в спине, мышечно-скелетную боль, боль от анкилозирующего спондилита, юношеского ревматоидного артрита, диабетической нейропатии, мигрени, зубную боль, боль в брюшной полости, ишемическую боль, боль после операции или вследствие анестезии или хирургического вмешательства.
14. Фармацевтический набор, включающий состав на основе тапентадола с медленным высвобождением и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого носителя, а также второго активного агента по любому из пп.1-11, где этот второй активный агент представляет собой трамадол, прегабалин или габапентин или их фармацевтически приемлемую соль.
15. Применение композиции по любому из пп.1-11 для приготовления лекарственного вещества для лечения боли.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US402907P | 2007-11-23 | 2007-11-23 | |
US61/004,029 | 2007-11-23 | ||
PCT/US2008/084423 WO2009067703A2 (en) | 2007-11-23 | 2008-11-21 | Tapentadol compositions |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2010123346A RU2010123346A (ru) | 2011-12-27 |
RU2497512C2 true RU2497512C2 (ru) | 2013-11-10 |
Family
ID=40263271
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2010123346/15A RU2497512C2 (ru) | 2007-11-23 | 2008-11-21 | Композиции на основе тапентадола для лечения боли |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20100297229A1 (ru) |
EP (3) | EP2219633A2 (ru) |
JP (1) | JP5774850B2 (ru) |
KR (3) | KR101607112B1 (ru) |
CN (3) | CN104958282B (ru) |
AU (1) | AU2008328548B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0819451A2 (ru) |
CA (1) | CA2706596A1 (ru) |
CY (1) | CY1118672T1 (ru) |
DK (1) | DK2596784T3 (ru) |
ES (1) | ES2619329T3 (ru) |
HK (1) | HK1184371A1 (ru) |
HR (1) | HRP20170424T1 (ru) |
HU (1) | HUE031931T2 (ru) |
IL (1) | IL205915A (ru) |
LT (1) | LT2596784T (ru) |
MX (2) | MX2010005680A (ru) |
NZ (2) | NZ601529A (ru) |
PL (1) | PL2596784T3 (ru) |
PT (1) | PT2596784T (ru) |
RS (1) | RS55769B1 (ru) |
RU (1) | RU2497512C2 (ru) |
SI (1) | SI2596784T1 (ru) |
WO (1) | WO2009067703A2 (ru) |
ZA (1) | ZA201003716B (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2545915C1 (ru) * | 2014-02-14 | 2015-04-10 | Олег Васильевич Рубальский | Способ лечения хронического болевого синдрома |
RU2824404C1 (ru) * | 2024-05-08 | 2024-08-07 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Ставропольский государственный аграрный университет" | Способ мультимодальной анальгезии при неврологическом дефиците 1 степени, сопровождающийся болью без проприоцептивных нарушений у собак при болезнях межпозвоночного диска Хансен 1, Хансен 2 и пояснично-крестцовом стенозе |
Families Citing this family (67)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI312285B (en) * | 2001-10-25 | 2009-07-21 | Depomed Inc | Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage |
US7612112B2 (en) | 2001-10-25 | 2009-11-03 | Depomed, Inc. | Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage |
US7776314B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-08-17 | Grunenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage system |
DE10336400A1 (de) | 2003-08-06 | 2005-03-24 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
DE102005005446A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung |
US20070048228A1 (en) | 2003-08-06 | 2007-03-01 | Elisabeth Arkenau-Maric | Abuse-proofed dosage form |
DE10361596A1 (de) | 2003-12-24 | 2005-09-29 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
DE102004032049A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
DE102005005449A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
US20090176882A1 (en) | 2008-12-09 | 2009-07-09 | Depomed, Inc. | Gastric retentive gabapentin dosage forms and methods for using same |
KR101607112B1 (ko) * | 2007-11-23 | 2016-03-29 | 그뤼넨탈 게엠베하 | 타펜타돌 조성물 |
EP2249811A1 (en) | 2008-01-25 | 2010-11-17 | Grünenthal GmbH | Pharmaceutical dosage form |
EP2331210B1 (en) * | 2008-09-05 | 2014-07-09 | Grünenthal GmbH | Pharmaceutical combination of 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol and an antiepileptic |
US20100190752A1 (en) * | 2008-09-05 | 2010-07-29 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical Combination |
RU2562583C2 (ru) | 2008-10-17 | 2015-09-10 | Сигничер Терапьютикс, Инк. | Фармацевтические композиции с уменьшенным высвобождением фенольных опиоидов |
ES2625949T3 (es) | 2009-04-30 | 2017-07-21 | Grünenthal GmbH | Tapentadol para el tratamiento del dolor artrítico reumatoide |
WO2011009602A1 (en) | 2009-07-22 | 2011-01-27 | Grünenthal GmbH | Hot-melt extruded controlled release dosage form |
BR112012001244A2 (pt) | 2009-07-22 | 2020-12-08 | Gruünenthal Gmbh | Forma de dosagem resitente à adulteração, seu processo de produção, e embalagem contendo tal forma |
AU2011236548A1 (en) | 2010-04-07 | 2012-11-01 | Lupin Limited | Controlled release pharmaceutical compositions of tapentadol |
ES2710617T3 (es) | 2010-04-21 | 2019-04-26 | Signature Therapeutics Inc | Composiciones que comprenden profármacos de anfetamina escindibles enzimáticamente e inhibidores de los mismos |
US20110262355A1 (en) | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Jenkins Thomas E | Compositions comprising enzyme-cleavable opioid prodrugs and inhibitors thereof |
US9238020B2 (en) | 2010-04-21 | 2016-01-19 | Signature Therapeutics, Inc. | Compositions comprising enzyme-cleavable phenol-modified tapentadol prodrug |
EP2383255A1 (en) | 2010-04-28 | 2011-11-02 | Lacer, S.A. | New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain |
WO2011138037A2 (de) * | 2010-05-05 | 2011-11-10 | Ratiopharm Gmbh | Festes tapentadol in nicht-kristalliner form |
DK2582366T3 (en) * | 2010-06-15 | 2015-12-07 | Gruenenthal Gmbh | A pharmaceutical combination for the treatment of pain. |
WO2012003968A1 (en) * | 2010-07-06 | 2012-01-12 | Grünenthal GmbH | Novel gastro- retentive dosage forms comprising a gaba analog and an opioid |
CA3078668A1 (en) * | 2010-07-23 | 2012-01-26 | Grunenthal Gmbh | Salts or co-crystals of 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol |
RU2604676C2 (ru) | 2010-09-02 | 2016-12-10 | Грюненталь Гмбх | Устойчивая к разрушению лекарственная форма, содержащая неорганическую соль |
AR082862A1 (es) | 2010-09-02 | 2013-01-16 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificacion resistente a alteracion que comprende un polimero anionico |
WO2012096887A2 (en) | 2011-01-11 | 2012-07-19 | Signature Therapeutics, Inc. | Compositions comprising enzyme-cleavable oxycodone prodrug |
SI2680833T1 (sl) | 2011-03-04 | 2016-06-30 | Gruenenthal Gmbh | Parenteralno dajanje tapentadola |
SI3287123T1 (sl) | 2011-03-04 | 2020-07-31 | Gruenenthal Gmbh | Vodna farmacevtska formulacija tapentadola za peroralno uporabo |
US9446008B2 (en) | 2011-03-04 | 2016-09-20 | Gruenenthal Gmbh | Semisolid aqueous pharmaceutical composition containing tapentadol |
RU2608305C2 (ru) | 2011-03-09 | 2017-01-17 | Сигничер Терапьютикс, Инк. | Пролекарства действующих веществ гетероциклическими линкерами |
US8685916B2 (en) | 2011-03-09 | 2014-04-01 | Signature Therapeutics, Inc. | Opioid prodrugs with heterocyclic linkers |
PL2694049T3 (pl) * | 2011-04-05 | 2019-07-31 | Grünenthal GmbH | Tapentadol do zapobiegania przechodzeniu bólu w stan przewlekły |
WO2012146383A1 (en) | 2011-04-29 | 2012-11-01 | Grünenthal GmbH | Tapentadol for preventing and treating depression and anxiety |
EP2530072A1 (en) | 2011-06-03 | 2012-12-05 | Lacer, S.A. | New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain |
BR112014002022A2 (pt) | 2011-07-29 | 2017-02-21 | Gruenenthal Gmbh | comprimido resistente à violação proporcionando liberação de fármaco imediata |
PT2736497T (pt) | 2011-07-29 | 2017-11-30 | Gruenenthal Gmbh | Comprimido resistente a adulteração proporcionando libertação imediata de fármaco |
CA2864949A1 (en) | 2012-02-28 | 2013-09-06 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer |
ES2692944T3 (es) | 2012-04-18 | 2018-12-05 | Grünenthal GmbH | Forma de dosificación farmacéutica resistente a la manipulación y resistente a la descarga rápida de la dosis |
US10064945B2 (en) | 2012-05-11 | 2018-09-04 | Gruenenthal Gmbh | Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc |
CN102924303B (zh) * | 2012-10-31 | 2013-11-20 | 合肥市新星医药化工有限公司 | 盐酸他喷他多晶型c及其制备方法和应用 |
MX371432B (es) | 2013-05-29 | 2020-01-30 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificacion resistente al uso indebido que contiene una o mas particulas. |
MX2015016254A (es) | 2013-05-29 | 2016-04-20 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificacion resistente al uso indebido con perfil de liberacion bimodal. |
EP2808319A1 (en) | 2013-05-31 | 2014-12-03 | Arevipharma GmbH | 3-[3-(Dimethylamino)-1-ethyl-2-methylpropyl]phenol resin complex |
US10624862B2 (en) | 2013-07-12 | 2020-04-21 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer |
MX362435B (es) * | 2013-08-02 | 2019-01-17 | Laboratorio Raam De Sahuayo S A De C V | Novedoso sistema farmaceutico de entrega bifasica para el tratamiento del dolor y la inflamacion. |
EP2845625A1 (en) * | 2013-09-04 | 2015-03-11 | Grünenthal GmbH | Tapentadol for use in the treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome |
RU2016116271A (ru) * | 2013-09-27 | 2017-11-01 | Джонсон энд Джонсон Консьюмер Инк. | Композиции с пульсирующим высвобождением, покрытые оболочкой путем прессования |
CN105934241B (zh) | 2013-11-26 | 2020-06-05 | 格吕伦塔尔有限公司 | 通过低温研磨制备粉末状药物组合物 |
WO2015173195A1 (en) * | 2014-05-12 | 2015-11-19 | Grünenthal GmbH | Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol |
AU2015266117A1 (en) | 2014-05-26 | 2016-11-24 | Grunenthal Gmbh | Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping |
MX2014008336A (es) | 2014-07-07 | 2016-01-07 | Pptm Internat S A R L | Combinacion farmacologica antihiperalgesica, antialodinica y antiinflamatoria, composiciones farmaceuticas que la contienen, y su uso para el tratamiento del dolor neuropatico. |
CN104188947A (zh) * | 2014-08-26 | 2014-12-10 | 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 | 盐酸他喷他多与右旋酮洛芬氨丁三醇的复方药物组合物 |
CN104434881A (zh) * | 2014-11-20 | 2015-03-25 | 哈尔滨圣吉药业股份有限公司 | 一种盐酸他喷他多缓释微丸及其制备方法 |
MX2017012312A (es) | 2015-03-27 | 2018-01-18 | Gruenenthal Gmbh | Formulacion estable para administracion parenteral de tapentadol. |
CN107889459A (zh) | 2015-04-24 | 2018-04-06 | 格吕伦塔尔有限公司 | 具有立即释放和对溶剂萃取的抗性的抗篡改剂型 |
EP3302454B1 (en) * | 2015-05-26 | 2021-03-10 | Technophage, Investigação E Desenvolvimento Em Biotecnologia, SA | Compositions for use in treating parkinson's disease and related disorders |
US10842750B2 (en) | 2015-09-10 | 2020-11-24 | Grünenthal GmbH | Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations |
BR112019005439A2 (pt) | 2016-09-23 | 2019-06-18 | Gruenenthal Gmbh | formulação estável para administração parenteral de tapentadol |
EP3585370A1 (en) | 2017-02-23 | 2020-01-01 | Grünenthal GmbH | Tapentadol as local anesthetic |
WO2019122982A1 (en) | 2017-12-21 | 2019-06-27 | Grünenthal GmbH | Pharmaceutical combination in a bilayer tablet form comprising ketorolac tromethamine and tramadol hydrochloride, and its use in pain treatment |
WO2019130049A1 (en) | 2017-12-29 | 2019-07-04 | Grünenthal GmbH | Pharmaceutical combination comprising extended-release tramadol hydrochloride and immediate-release etoricoxib, and its use for the treatment of pain |
JP7406266B2 (ja) * | 2018-09-07 | 2023-12-27 | ロホクラ・リサーチ・コーポレイション | 鎮痛組成物 |
CN116253652A (zh) * | 2021-12-09 | 2023-06-13 | 武汉思瓴生物科技有限公司 | 他喷他多的长链脂肪酸酯类衍生物、药学上可接受的盐、药物组合物及制备方法和应用 |
Family Cites Families (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3652589A (en) | 1967-07-27 | 1972-03-28 | Gruenenthal Chemie | 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols |
US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US3916899A (en) | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
US4034758A (en) | 1975-09-08 | 1977-07-12 | Alza Corporation | Osmotic therapeutic system for administering medicament |
US4077407A (en) | 1975-11-24 | 1978-03-07 | Alza Corporation | Osmotic devices having composite walls |
CA1083044A (en) | 1976-05-04 | 1980-08-05 | Stewart Wong | Antiarthritic potentiation |
US4260629A (en) | 1979-10-25 | 1981-04-07 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treating pain with acetaminophen and 1,4-dimethyl-5-p-chlorobenzoyl-pyrrole-2-acetic acid |
US4783337A (en) | 1983-05-11 | 1988-11-08 | Alza Corporation | Osmotic system comprising plurality of members for dispensing drug |
US4571400A (en) | 1984-12-18 | 1986-02-18 | Belleview Pharmaceutical, Inc. | Dihydrocodeine/ibuprofen pharmaceutical compositions and method |
US4587252A (en) | 1984-12-18 | 1986-05-06 | Brighton Pharmaceutical, Inc. | Hydrocodone/ibuprofen pharmaceutical compositions and method |
US4569937A (en) * | 1985-02-11 | 1986-02-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Analgesic mixture of oxycodone and ibuprofen |
US5071607A (en) | 1990-01-31 | 1991-12-10 | Alza Corporatino | Method and apparatus for forming a hole in a drug dispensing device |
AU657351B2 (en) * | 1991-09-06 | 1995-03-09 | Mcneilab, Inc. | Compositions comprising a tramadol material and any of codeine, oxycodone or hydrocodone and their use |
DE4426245A1 (de) * | 1994-07-23 | 1996-02-22 | Gruenenthal Gmbh | 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung |
US6127418A (en) * | 1997-08-20 | 2000-10-03 | Warner-Lambert Company | GABA analogs to prevent and treat gastrointestinal damage |
ATE303162T1 (de) * | 1999-04-09 | 2005-09-15 | Euro Celtique Sa | Natrium kanalblocker zusammensetzungen und deren verwendung |
US20030059466A1 (en) * | 2001-09-14 | 2003-03-27 | Pawan Seth | Delayed release tablet of venlafaxin |
PE20030527A1 (es) * | 2001-10-24 | 2003-07-26 | Gruenenthal Chemie | Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen |
US20030118647A1 (en) * | 2001-12-04 | 2003-06-26 | Pawan Seth | Extended release tablet of metformin |
US20060099249A1 (en) * | 2002-02-21 | 2006-05-11 | Pawan Seth | Modified release formulations of at least one form of tramadol |
MXPA04011327A (es) * | 2002-05-17 | 2005-08-15 | Jenken Biosciences Inc | Opioides y compuestos similares a opioides y usos de los mismos. |
PT1562567T (pt) * | 2002-11-22 | 2017-08-24 | Gruenenthal Gmbh | Combinação de analgésicos selecionados e inibidores da cox-ii |
CN1832736A (zh) * | 2003-08-05 | 2006-09-13 | 兰贝克赛实验室有限公司 | 加巴喷丁的稳定缓释口服剂型 |
MX2007008833A (es) * | 2005-01-21 | 2008-03-25 | Pharmanova Inc | Formulaciones farmaceuticas y metodos de uso. |
WO2007005716A2 (en) * | 2005-06-30 | 2007-01-11 | Cinergen, Llc | Methods of treatment and compositions for use thereof |
US20090082466A1 (en) * | 2006-01-27 | 2009-03-26 | Najib Babul | Abuse Resistant and Extended Release Formulations and Method of Use Thereof |
TW200800155A (en) * | 2005-12-29 | 2008-01-01 | Depomed Inc | Gastric retentive gabapentin dosage forms and methods for using same |
US20070254960A1 (en) * | 2006-04-28 | 2007-11-01 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical combination |
ES2358763T3 (es) * | 2006-04-28 | 2011-05-13 | Grünenthal GmbH | Combinación farmacéutica que comprende 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol y un nsaid. |
CA2650423C (en) * | 2006-04-28 | 2014-08-12 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical combination comprising 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol and paracetamol |
KR101607112B1 (ko) * | 2007-11-23 | 2016-03-29 | 그뤼넨탈 게엠베하 | 타펜타돌 조성물 |
-
2008
- 2008-11-21 KR KR1020107013789A patent/KR101607112B1/ko active IP Right Grant
- 2008-11-21 NZ NZ601529A patent/NZ601529A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-11-21 ES ES13000915.2T patent/ES2619329T3/es active Active
- 2008-11-21 CA CA2706596A patent/CA2706596A1/en not_active Abandoned
- 2008-11-21 NZ NZ586361A patent/NZ586361A/xx not_active IP Right Cessation
- 2008-11-21 RU RU2010123346/15A patent/RU2497512C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-11-21 KR KR1020177027194A patent/KR101972299B1/ko active IP Right Grant
- 2008-11-21 MX MX2010005680A patent/MX2010005680A/es active IP Right Grant
- 2008-11-21 MX MX2015001087A patent/MX360289B/es unknown
- 2008-11-21 BR BRPI0819451A patent/BRPI0819451A2/pt active Search and Examination
- 2008-11-21 AU AU2008328548A patent/AU2008328548B2/en not_active Ceased
- 2008-11-21 WO PCT/US2008/084423 patent/WO2009067703A2/en active Application Filing
- 2008-11-21 EP EP08852685A patent/EP2219633A2/en not_active Withdrawn
- 2008-11-21 DK DK13000915.2T patent/DK2596784T3/en active
- 2008-11-21 RS RS20170251A patent/RS55769B1/sr unknown
- 2008-11-21 EP EP13000915.2A patent/EP2596784B1/en active Active
- 2008-11-21 JP JP2010535107A patent/JP5774850B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-11-21 CN CN201510257663.6A patent/CN104958282B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-11-21 LT LTEP13000915.2T patent/LT2596784T/lt unknown
- 2008-11-21 CN CN200880122483.5A patent/CN102065852B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-11-21 HU HUE13000915A patent/HUE031931T2/en unknown
- 2008-11-21 EP EP16201764.4A patent/EP3170494A3/en not_active Withdrawn
- 2008-11-21 PL PL13000915T patent/PL2596784T3/pl unknown
- 2008-11-21 PT PT130009152T patent/PT2596784T/pt unknown
- 2008-11-21 KR KR1020167007475A patent/KR101784777B1/ko active IP Right Grant
- 2008-11-21 SI SI200831775A patent/SI2596784T1/sl unknown
- 2008-11-21 CN CN2012103509692A patent/CN102908339A/zh active Pending
-
2010
- 2010-05-23 IL IL205915A patent/IL205915A/en active IP Right Grant
- 2010-05-24 US US12/786,382 patent/US20100297229A1/en not_active Abandoned
- 2010-05-25 ZA ZA2010/03716A patent/ZA201003716B/en unknown
-
2013
- 2013-10-03 HK HK13111243.7A patent/HK1184371A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-05-13 US US14/276,377 patent/US20140242169A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-02-24 CY CY20171100259T patent/CY1118672T1/el unknown
- 2017-03-15 HR HRP20170424TT patent/HRP20170424T1/hr unknown
- 2017-04-17 US US15/489,046 patent/US20170216212A1/en not_active Abandoned
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Фармакология: учебник для ВУЗов. / Под ред. Р.Н. Аляутдина. 2-е издание, исправленное. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2545915C1 (ru) * | 2014-02-14 | 2015-04-10 | Олег Васильевич Рубальский | Способ лечения хронического болевого синдрома |
RU2824404C1 (ru) * | 2024-05-08 | 2024-08-07 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Ставропольский государственный аграрный университет" | Способ мультимодальной анальгезии при неврологическом дефиците 1 степени, сопровождающийся болью без проприоцептивных нарушений у собак при болезнях межпозвоночного диска Хансен 1, Хансен 2 и пояснично-крестцовом стенозе |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2497512C2 (ru) | Композиции на основе тапентадола для лечения боли | |
RU2599846C2 (ru) | Новые и эффективные лекарственые формы тапентадола | |
US20080031950A1 (en) | Novel anelgesic combination | |
US20080026054A1 (en) | Novel anelgesic combination | |
US8968778B2 (en) | Threo-DOPS controlled release formulation | |
JP2004521910A (ja) | トラマドール系薬剤 | |
KR20180016651A (ko) | 통증 및 오피오이드 장 기능장애 증후군의 치료를 위한 히드로모르폰 및 날록손 | |
US8158147B2 (en) | Modified release formulations of at least one form of tramadol | |
US8158149B2 (en) | Threo-DOPS controlled release formulation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20201122 |