PT1562567T - Combinação de analgésicos selecionados e inibidores da cox-ii - Google Patents

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Friderichs Elmar
Kögel Babette-Yvonne
Haase Günter
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Description

DESCRIQÁO "Combinagáo de analgésicos selecionados e inibidores da COX-II" 0 invento refere-se á combinagáo de analgésicos do grupo A com inibidores da COX-II do grupo B, a composigóes farmacéuticas incluindo formas galénicas eficazes contendo esta combinagáo, e á sua utilizagao, especialmente para o tratamento da dor. 0 tratamento de estados de dor crónicos e nao crónicos tem urna grande importancia na medicina. Existe presentemente, a nivel mundial, urna necessidade de terapias antiálgicas adicionáis nao exclusivamente com opioides, mas de boa eficácia. A necessidade urgente de agir no que se refere a um tratamento adequado e orientado dos pacientes, de estados de dor crónicos e nao crónicos, devendo entender-se com isto o tratamento da dor com éxito e satisfatório para o paciente, é documentada pelo grande número de trabalhos científicos que foram publicados últimamente na área da analgesia aplicada ou da pesquisa fundamental em relagáo á nocicegáo.
Apesar dos analgésicos usualmente utilizados para o tratamento antiálgico, como por exemplo opioides, inibidores da reabsorgáo de NA e 5HT, NSAIDS, como também inibidores das COX, serem analgésicamente ativos, aparecem por vezes efeitos secundários, especialmente nos opioides com efeito mais forte. 0 problema a resolver pelo presente invento foi, por isso, o de encontrar substancias ou combinagóes de substancias que fossem apropriadas para o tratamento da dor, apresentando de preferéncia ao mesmo tempo, ñas doses eficazes, menores efeitos secundários do que as que se conhecem do estado da técnica, e em particular, as combinagóes exibindo um efeito sinérgico no tratamento da dor.
Inesperadamente, verificou-se agora que urna combinagáo de analgésicos selecionados do grupo A com inibidores da COX II apresenta um excelente efeito analgésico. Além disso, estas combinagóes provaram - muito para além do que se tinha esperado - ser táo eficazes em doses tao reduzidas, que as substancias ativas combinadas puderam ser aplicadas em dosagens baixas. Devido a isto é de esperar que os efeitos secundários que aparecem normalmente quando é necessário aplicar doses mais elevadas, se reduziráo significativamente.
Em conformidade, o objeto do invento é urna combinagáo de substancias ativas que consiste em, pelo menos, um Composto A analgésico e, pelo menos, um inibidor de COX II, caracterizada por o inibidor de COX II ser selecionado entre celecoxib ou rofecoxib, sendo o Composto A selecionado entre: cloridrato de (IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2- metilpropil)fenol; e cloridrato de (1S,2S)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol, sob a forma sintetizada ou sob a forma de seus ácidos ou de suas bases ou sob a forma de seus sais, em particular dos seus sais fisiológicamente aceitáveis, ou sob a forma de seus solvatos, em particular dos seus hidratos. 0 ámbito do invento é definido pelas presentes reivindicagóes.
Os presentes exemplos que se referem a compostos diferentes destes (isto é, ensaios de combinagóes com os compostos 1 e 4) sao exemplos comparativos.
Divulga-se também urna combinagáo de substancias ativas de pelo menos um Composto A analgésico e pelo menos um inibidor de COX II, onde o Composto A é selecionado de: grupo a) incluindo:
compostos de l-fenil-3-dimetilaminopropano de acordo com a fórmula geral I
I em que X é selecionado de OH, F, Cl, H ou 0C(0)R7, com R7 selecionado de Ci-3-alquilo ramificado ou nao ramificado, saturado ou nao saturado, nao substituido ou mono- ou poli- substituido, R1 é selecionado de Ci-4-alquilo ramificado ou nao ramificado, saturado ou nao saturado, nao substituido ou mono- ou poli- substituido, R2 e R3, em cada um dos casos, independentemente um do outro, sao selecionados de H ou Ci-4-alquilo ramificado ou nao ramificado, saturado ou nao saturado, nao substituido ou mono- ou poli-substituido, ou R2 e R3 em conjunto formam um radical C4-7-cicloalquilo saturado, nao substituido ou mono- ou poli-substituido, R9 a R13, em cada um dos casos, independentemente uns dos outros, sao selecionados de H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR14, OCF3, SR14, NR17R18, SOCH3, SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR14, NO2, CONR17R18; Ci-6_alquilo ramificado ou nao ramificado, saturado ou nao saturado, nao substituido ou mono- ou poli-substituido; fenilo nao substituido ou mono- ou poli-substituido; com R14 selecionado de Ci-6-alquilo; piridilo, tienilo, tiazolilo, fenilo, benzilo ou fenetilo, em cada um dos casos nao substituidos ou mono- ou poli-substituidos; PO (O-Ci-4-alquílo) 2, CO (0Ci-5-alquilo) , CONH-C6H4- (C1-3-alquilo) , CO (Ci-5-alquilo) , CO-CHR17-NHR18, CO-C6H4-R15, com R15 igual a orto-0C0Ci^3-alquilo ou meta- ou para-CH2N (R16) 2, com R16 igual a Ci-4-alquilo ou 4-morfolino, sendo que nos radicáis R14, R15 e R16 os grupos alquilo podem ser ramificados ou nao ramificados, saturados ou nao saturados, nao substituidos ou mono- ou poli-substituidos; com R17 e R18, em cada um dos casos, independentemente um do outro, selecionados de H; Ci-6-alquilo ramificado ou nao ramificado, saturado ou nao saturado, nao substituido ou mono- ou poli-substituido; fenilo, benzilo ou fenetilo, em cada um dos casos nao substituidos ou mono-ou poli-substituidos, ou R9 e R10 ou R10 e R11 em conjunto formam um anel OCH2O, OCH2CH2O, OCH=CH, CH=CHO, CH=C(CH3)0, OC(CH3)=CH, (CH2)4 OU OCH=CHO, opcionalmente sob a forma dos seus racematos, dos seus isómeros estereoquímicos puros, especialmente dos enantiómeros ou diastereoisómeros, ou sob a forma de misturas dos isómeros estereoquímicos, especialmente dos enantiómeros ou diastereoisómeros, em qualquer proporgáo de mistura; sob a forma sintetizada ou sob a forma dos seus ácidos ou suas bases ou sob a forma dos seus sais, especialmente dos sais fisiológicamente aceitáveis, ou sob a forma dos seus solvatos, em especial dos hidratos; grupo b) incluindo:
compostos substituidos de 6-dimetilaminometil-l-fenilciclo-hexano de acordo com a fórmula geral II
II
em que X é selecionado de OH, F, Cl, H ou 0C(0)R7, com R7 selecionado de Ci-3-alquilo ramificado ou nao ramificado, saturado ou nao saturado, nao substituido ou mono- ou poli-substituido, R1 é selecionado de Ci-4-alquilo, benzilo, CF3, OH, OCH2-C6H5, O-Ci-4-alquilo, C1 ou F, e R9 a R13, em cada um dos casos, independentemente uns dos outros, sao selecionados de H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR14, OCF3, SR14, NRnR18, SOCH3, SOCF 3; SO2CH3, S02CF3, CN, COOR14, N02, CONR17R18; Ci-6-alquilo ramificado ou nao ramificado, saturado ou nao saturado, nao substituido ou mono- ou poli-substituido; fenilo nao substituido ou mono- ou poli-substituido; com R14 selecionado de Ci-6-alquilo; piridilo, tienilo, tiazolilo, fenilo, benzilo ou fenetilo, em cada um dos casos, nao substituidos ou mono- ou poli-substituidos; PO (O-Ci-4-alquilo) 2, CO (OCi-5-alquilo) , CONH-C6H4- (C1-3-alquilo) , CO (Ci-5-alquilo) , CO-CHR17-NHR18, CO-C6H4-R15, com R15 igual a orto-OCOCi-3-alquilo ou meta- ou para-CH2N (R16) 2, com R16 igual a Ci-4-alquilo ou 4-morfolino, sendo que nos radicáis R14, R15 e R16 os grupos alquilo podem ser ramificados ou nao ramificados, saturados ou nao saturados, nao substituidos ou mono- ou poli- substituidos; com R17 e R18, em cada um dos casos, independentemente um do outro, selecionados de H; Ci-6-alquilo ramificado ou nao ramificado, saturado ou nao saturado, nao substituido ou mono- ou poli-substituido; fenilo, benzilo ou fenetilo, em cada um dos casos nao substituidos ou mono-ou poli-substituidos, ou R9 e R10 ou R10 e R11 em conjunto formam um anel 0CH20, OCH2CH2O, OCH=CH, CH=CHO, CH=C (CH3) 0, OC (CH3) =CH, (CH2) 4 OU 0CH=CH0, opcionalmente sob a forma dos seus racematos, dos seus isómeros estereoquímicos puros, especialmente dos enantiómeros ou diastereoisómeros, ou sob a forma de misturas dos isómeros estereoquímicos, especialmente dos enantiómeros ou diastereoisómeros, em qualquer proporgáo de mistura; sob a forma sintetizada ou sob a forma dos seus ácidos ou suas bases ou sob a forma dos seus sais, especialmente dos sais fisiológicamente aceitáveis, ou sob a forma dos seus solvatos, em especial dos hidratos; e/ou grupo c) incluindo:
compostos de 6-dimetilaminometil-l-fenilciclo-hexano de acordo com a fórmula geral III
III em que X é selecionado de OH, F, Cl, H ou 0C(0)R7, com R7 selecionado de Ci-3-alquilo ramificado ou nao ramificado, saturado ou nao saturado, nao substituido ou mono- ou poli-substituido, e R9 a R13, em cada um dos casos, independent emente uns dos outros, sao selecionados de H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR14, OCF3, SR14, NR17R18, SOCH3, SOCF3, SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR14, NO2, CONR17R18; Ci-6-alquilo ramificado ou nao ramificado, saturado ou nao saturado, nao substituido ou mono- ou poli-substituido; fenilo nao substituido ou mono- ou poli-substituido; com R14 selecionado de Ci-6-alquilo; piridilo, tienilo, tiazolilo, fenilo, benzilo ou fenetilo, em cada um dos casos, nao substituidos ou mono- ou poli-substituidos; PO (O-Ci-4-alquilo) 2, CO (OCi-s-alquilo) , CONH-C6H4- (C1-3-alquilo) , CO (Ci-5-alquilo) , CO-CHR17-NHR18, CO-C6H4-R15, com R15 igual a orto-OCOCi-3-alquilo ou meta- ou para-CH2N (R16) 2, com R16 igual a Ci-4-alquilo ou 4-morfolino, sendo que nos radicáis R14, R15 e R16 os grupos alquilo podem ser ramificados ou nao ramificados, saturados ou nao saturados, nao substituidos ou mono- ou poli-substituidos; com R17 e R18, em cada um dos casos, independentemente um do outro, selecionados de H; Ci-6-alquilo ramificado ou nao ramificado, saturado ou nao saturado, nao substituido ou mono- ou poli-substituido; fenilo, benzilo ou fenetilo, em cada um dos casos nao substituidos ou mono-ou poli-substituidos, ou
R9 e R10 ou R10 e R11 em conjunto formam um anel OCH2O, OCH2CH2O, OCH=CH, CH=CHO, CH=C (CH3) 0, 0C(CH3)=CH, (CH2) 4 OU 0CH=CH0, sob a condigáo de que, no caso de R9, R11 e R13 corresponderem a H e um dos radicáis R10 ou R12 corresponder a H e o outro corresponder a OCH3, X nao pode ser OH, opcionalmente sob a forma dos seus racematos, dos seus isómeros estereoquimicos puros, em especial dos enantiómeros ou diastereoisómeros, ou sob a forma de misturas dos isómeros estereoquimicos, especialmente dos enantiómeros ou diastereoisómeros, em qualquer proporgáo de mistura; sob a forma sintetizada ou sob a forma dos seus ácidos ou suas bases ou sob a forma dos seus sais, especialmente dos sais fisiológicamente aceitáveis, ou sob a forma dos seus solvatos, em especial dos hidratos.
No sentido da presente divulgagao, entende-se por radicáis alquilo ou cicloalquilo, hidrocarbonetos saturados e insaturados (mas nao aromáticos), ramificados, nao ramificados e cíclicos, os quais podem nao estar substituidos ou estar mono- ou poli-substituidos. Neste contexto, C1-2-alquilo representa Cl- ou C2-alquilo, Ci-3-alquilo representa Cl-, C2- ou C3-alquilo, Ci-4-alquilo representa Cl-, C2-, C3-ou C4-alquilo, Ci-5-alquilo representa Cl-, C2-, C3-, C4- ou C5-alquilo, Ci-6-alquilo representa Cl-, C2-, C3-, C4-, C5- ou C6-alquilo, Ci-7-alquilo representa Cl-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- ou C7-alquilo, Ci-s-alquilo representa Cl-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- ou C8-alquilo, Ci-10-alquilo representa Cl-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,- C9- ou ClO-alquilo e Ci-is-alquilo representa Cl-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,-C9-, CIO-, CU-, C12-, C13-, C14-, C15-, C16-, C17- ou C18-alquilo. Além disso, C3-4-cicloalquilo representa C3- ou C4-cicloalquilo, C3-5-cicloalquilo representa C3-, C4- ou C5-cicloalquilo, C3-6-cicloalquilo representa C3-, C4-, C5- ou C6-cicloalquilo, C3-7-cicloalquilo representa C3-, C4-, C5-, C6- ou C7-cicloalquilo, C3-8-cicloalquilo representa C3-C4-, C5-, C6-, C7- ou C8-cicloalquilo, C4-5-cicloalquilo representa C4- ou C5-cicloalquilo, C4-6-cicloalquilo representa C4-, C5-ou C6-cicloalquilo, C4-7-cicloalquilo representa C4-, C5-, C6-ou C7-cicloalquilo, Cs-6-cicloalquilo representa C5- ou C6-cicloalquilo e Cs-7-cicloalquilo representa C5-, C6- ou C7-cicloalquilo. No que se refere a cicloalquilo, este termo compreende também cicloalquilos saturados nos quais um ou 2 átomos de carbono estao substituidos por um heteroátomo de S, N ou 0. No entanto, o termo "cicloalquilo" engloba, em especial, também cicloalquilos mono- ou poli-insaturados, de preferencia monoinsaturados, sem heteroátomo no anel, desde que o cicloalquilo nao seja um sistema aromático. De preferencia, os radicáis alquilo ou cicloalquilo sao metilo, etilo, vinilo (etenilo), propilo, alilo (2-propenilo), 1-propinilo, metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, ciclopropilo, 2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclo-octilo, mas também adamantilo, CHF2, CF3 ou CH2OH, assim como pirazolinona, oxopirazolinona, [1,4]-dioxano ou dioxolano.
Neste ámbito entende-se, em relagáo a alquilo e cicloalquilo, pelo termo "substituido" no sentido da presente divulgagáo - se isto nao for definido expressamente de outra maneira - a substituigáo de, pelo menos, um (opcionalmente também de vários) radicáis de hidrogénio por F, Cl, Br, I, NH2, SH, 0CH3, SCH3, N(CH3)2, NHCH3 ou OH, sendo que por "polissubstituído" ou "substituido" em caso de urna substituigáo múltipla, se deve entender que a substituigáo ocorre várias vezes nao apenas em átomos diferentes como também nos mesmos átomos, com os mesmos substituintes ou com substituintes diferentes, por exemplo tres vezes no mesmo átomo de C, como no caso do CF3, ou em posigóes diferentes, como no caso do -CH(OH)-CH=CH-CHCl2. Substituintes particularmente preferidos sao, neste contexto, F, C1 e OH. No que se refere ao cicloalquilo, o radical de hidrogénio pode também estar substituido por OCi-3-alquilo ou Ci-3-alquilo (em cada um dos casos, mono- ou poli-substituidos ou nao substituidos), particularmente por metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, CF3, metoxi ou etoxi.
Pelo termo (CH2)3-6 deve entender-se -CH2-CH2-CH2-, -CH2- CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- e CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, por (CH2) 1-4 deve entender-se -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- e -CH2-CH2-CH2-CH2, por (CH2) 4—5 deve entender-se -CH2-CH2-CH2-CH2-e -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, etc..
Por um radical "arilo" sao entendidos sistemas anelares com, pelo menos, um anel aromático mas sem heteroátomos nem mesmo num dos anéis. Exemplos sao fenilo, naftilo, fluorantenilo, fluorenilo, tetralinilo ou indanilo, que podem ser nao substituidos ou mono- ou poli-substituidos.
Por um radical "heteroarilo" sao entendidos sistemas anelares heterocíclicos com, pelo menos, um anel insaturado, os quais contém um ou vários heteroátomos do grupo que consiste em azoto, oxigénio e/ou enxofre e também podem ser mono- ou poli-substituidos. Do grupo dos heteroarilos mencionemos, a titulo de exemplo, furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirróle, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo[1,2,5]- tiadiazole, benzotiazole, índole, benzotriazole, benzodioxolano, benzodioxano, carbazole, índole e quinazolina.
Neste ámbito entende-se em relagáo a arilo e
heteroarilo, por "substituido", a substituigáo do arilo ou heteroarilo com R22, OR22, com um halogéneo, de preferencia F e/ou Cl, com um CF3, um CN, um N02, um NR23R24, um Ci-6-alquilo (saturado) , um Ci-6-alcoxi, um C3-8-cicloalcoxi, um C3-8-cicloalquilo ou um C2-6-alquileno.
Nestes casos, o radical R22 representa H, um radical Ci-io-alquilo, de preferencia um radical Ci-6-alquilo, um radical arilo ou heteroarilo ou um radical arilo ou heteroarilo ligados através de Ci-3-alquilo saturado ou insaturado, sendo que estes radicáis arilo e heteroarilo nao devem estar substituidos eles próprios com radicáis arilo ou heteroarilo, os radicáis R23 e R24, iguais ou diferentes, significam H, um radical Ci-10-alquilo, de preferencia um radical Ci-6-alquilo, um radical arilo, um radical heteroarilo ou um radical arilo ou heteroarilo ligados através de Ci-3-alquilo saturado ou insaturado ou um grupo Ci-3-alquileno, sendo que estes radicáis arilo e heteroarilo nao devem estar substituidos eles próprios com radicáis arilo ou heteroarilo, ou os radicáis R23 e R24 em conjunto significam CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR25CH2CH2 ou (CH2)3-6, e o radical R25 representa H, um radical Ci-10-alquilo, de preferencia um radical Ci-6-alquilo, um radical arilo ou heteroarilo ou um radical arilo ou heteroarilo ligados através de Ci-3-alquilo saturado ou insaturado ou um grupo Ci-3-alquileno, sendo que estes radicáis arilo e heteroarilo nao devem estar substituidos eles próprios com radicáis arilo ou heteroarilo.
Pelo termo "sal" deve entender-se qualquer forma da substancia ativa de acordo com o invento na qual esta adota urna forma iónica ou está carregada e acoplada a um contra-iáo (um catiáo ou aniáo) ou se encontra dissolvida. Isto abrange também complexos da substancia ativa com outras moléculas e ióes, especialmente complexos que se encontram complexados através de interagóes iónicas. Em especial entende-se por este termo (e isto é também urna concretizagáo preferida deste invento) sais fisiológicamente aceitáveis, especialmente sais fisiológicamente aceitáveis com catióes ou bases e sais fisiológicamente aceitáveis com anióes ou ácidos ou também um sal formado com um ácido fisiológicamente aceitável ou com um catiáo fisiológicamente aceitável.
Pela expressáo "sal fisiológicamente aceitável" formado com anides ou ácidos entende-se, no sentido deste invento, sais de, pelo menos, um dos compostos de acordo com o invento - na maioria dos casos protonados, por exemplo no azoto -como catiáo com, pelo menos, um aniño, que sejam fisiológicamente aceitáveis - especialmente quando aplicados em humanos e/ou mamíferos. Em especial entende-se no sentido deste invento, por este termo, o sal formado com um ácido fisiológicamente aceitável, a saber, sais da respetiva substancia ativa com ácidos inorgánicos ou orgánicos fisiológicamente aceitáveis - especialmente quando aplicados em humanos e/ou mamíferos. Exemplos de sais fisiológicamente aceitáveis de determinados ácidos, sao sais do ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico, 1,1-dioxo-l,2-di-hidro-lb6-benzo[d]isotiazol-3-ona (ácido sacárico), ácido monometilsebácico, 5-oxoprolina, ácido hexano-l-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3- ou 4-aminobenzoico, ácido 2.4.6- trimetilbenzoico, ácido α-lipóico, acetilglicina, ácido acetilsalicílico, ácido hipúrico e/ou ácido aspártico. Sao particularmente preferidos o sal cloridrato e o sal citrato.
Pela expressáo "sal formado com um ácido fisiológicamente aceitável" entende-se, no sentido deste invento, sais da respetiva substancia ativa com ácidos inorgánicos ou orgánicos fisiológicamente aceitáveis especialmente quando aplicados em humanos e/ou mamíferos. É particularmente preferido o cloridrato ou o citrato. Exemplos de ácidos fisiológicamente aceitáveis sao: ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico, 1,1-dioxo-l,2-di- hidro-lX6-benzo [d] isotiazol-3-ona (ácido sacárico), ácido monometilsebácico, 5-oxoprolina, ácido hexano-l-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3- ou 4-aminobenzoico, ácido 2.4.6- trimetilbenzoico, ácido α-lipoico, acetilglicina, ácido acetilsalicílico, ácido hipúrico e/ou ácido aspártico.
Pela expressáo "sal fisiológicamente aceitável" formado com catióes ou bases entende-se, no sentido deste invento, sais de, pelo menos, um dos compostos de acordo com o invento - na maioria dos casos de um ácido (desprotonado) - como aniáo com, pelo menos, um catiáo de preferencia inorgánico, que sejam fisiológicamente aceitáveis - especialmente quando aplicados em humanos e/ou mamíferos. Sao particularmente preferidos os sais dos metáis alcalinos e alcalino-terrosos, mas também com NH4+, particularmente, no entanto, sais (mono-) ou (di-)sódicos, (mono-) ou (di-)potássicos, sais do magnésio ou do cálcio.
Pela expressáo "sal formado com um catiáo fisiológicamente aceitável" entende-se, no sentido deste invento, sais de, pelo menos, um dos respetivos compostos como aniáo com, pelo menos, um catiáo inorgánico que seja fisiológicamente aceitável - especialmente quando aplicado em humanos e/ou mamíferos. Sao particularmente preferidos os sais dos metáis alcalinos e alcalino-terrosos, mas também com NH4+, particularmente, no entanto, sais (mono-) ou (di-)sódicos, (mono-) ou (di-)potássicos, sais do magnésio ou do cálcio.
De DE 4426245 Al conhecem-se compostos do grupo a) e sua produgáo. De DE 19525137 Al conhecem-se compostos dos grupos b) e c) e sua produgáo.
Por "inibidores de COX II" entendem-se inibidores seletivos de COX II, da isoforma induzível da ciclo-oxigenase. "Ciclo-oxigenase" é um sinónimo da prostaglandina-endoperóxido-sintase, urna enzima que reúne em si a fungáo de urna dioxigenase e de urna peroxidase e que - como enzima chave catalisa a transíormagáo do ácido araquidónico em prostaglandina H2 ou peróxidos (veja-se Walter de Gruyter, Pschyrembel 258a edigáo; Roche Lexikon Medizin, 4a edigáo). Outras informagóes e, especialmente, listagens de inibidores da COX II encontram-se ñas pp. 13 a 126 e em especial 21 a 31, em "Analgesics, From Chemistry and Pharmacology to Clinical Application"; Editors Buschmann et al., Ia edigáo, editora Wiley-VCH, 2002. O conteúdo desta passagem do livro faz inteiramente parte da descrigáo deste invento. Em conformidade com isso entendem-se por "inibidores da COX II" especialmente, a título de exemplo, Celecoxib, Rofecoxib, Etoricoxib, Valdecoxib, Parecoxib, Etodolac, Meloxicam ou Nimesulida. Sao particularmente importantes o Celecoxib, que é comercializado sob o nome de Losec® ou Prilosec® ou CELEBREX®, e o Rofecoxib, que é comercializado sob o nome de VIOXX®. Neste contexto entende-se, de preferencia, por "seletivo", conformemente, o facto de o composto apresentar urna inibigáo mais forte de COX II em comparagáo com COX I e/ou, especialmente, apresentar em COX II urna IC50 b5 vezes inferior em comparagáo com COX I. É divulgada urna combinagáo em que é válido que o composto A no grupo a) se ja selecionado de compostos de acordo com a fórmula I para os quais: X é selecionado de OH, F, Cl, 0C(0)CH3 ou H, de preferencia OH, F, OC (0) CH3 ou H, e/ou R1 é selecionado de
Ci-4-alquilo saturado e nao substituido, ramificado ou nao ramificado; de preferencia CH3, C2H5, C4H9 ou t-butilo, especialmente CH3 ou C2H5, e/ou R2 e R3 independentemente um do outro sao selecionados de H, Ci-4-alquilo saturado e nao substituido, ramificado ou nao ramificado; de preferencia H, CH3, C2H5, i-propilo ou t-butilo, especialmente H ou CH3, de preferencia R3 = H, ou R2 e R3 em conjunto formam um radical C5-6-cicloalquilo saturado ou nao saturado, nao substituido ou mono- ou poli-substituido, de preferencia saturado e nao substituido, em especial ciclo-hexilo, e/ou R9 a R13, onde 3 ou 4 dos radicáis R9 a R13 devem corresponder a H, sao selecionados independentemente uns dos outros de H, Cl, F, OH, CF2H, CF3 ou Ci-4-alquilo saturado e nao substituido, ramificado ou nao ramificado; OR14 ou SR14, com R14 selecionado de Ci-3-alquilo saturado e nao substituido, ramificado ou nao ramificado; de preferencia H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3 ou SCH3
ou R12 e R11 formam um anel de 3,4-OCH=CH especialmente no caso de R9, R11 e R13 corresponderem a H, um dos radicáis R10 ou R12 também corresponde a H, enquanto que o outro é selecionado de:
Cl, F, OH, CF2H, CF3, OR14 ou SR14, de preferencia OH, CF2H, OCH3 ou SCH3 ou, no caso de R9 e R13 corresponderem a H e R11 corresponder a OH, OCH3, Cl ou F, de preferencia Cl, um dos radicáis R10 ou R12 também corresponde a H, enquanto que o outro corresponde a OH, OCH3, Cl ou F, de preferencia Cl, ou, no caso de R9, R10, R12 e R13 corresponderem a H, R11 é selecionado de CF3, CF2H, Cl ou F, de preferencia F, ou, no caso de R10, R11 e R12 corresponderem a H, um dos radicáis R9 ou R13 também corresponde a H, enquanto que o outro é selecionado de OH, OC2H5 ou OC3H7.
Neste ámbito, é válido, especialmente para compostos do grupo a), que compostos de fórmula I com R3 = H estejam presentes sob a forma dos diastereoisómeros com a configuragáo relativa la,
la especialmente em misturas com urna maior percentagem deste diastereoisómero, em comparagáo com o outro diastereoisómero, ou sejam utilizados sob a forma do diastereoisómero puro.
Neste ámbito é válido, especialmente para compostos do grupo a) , que como composto A se ja utilizado um composto selecionado do grupo que se segue: • (2RS,3RS)-l-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol, • ( + )-(2R, 3R)-l-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol, • (2RS,3RS)-3-(3,4-diclorofenil)-l-dimetilamino-2-metilpentan-3-ol, • (2RS, 3RS) -3- (3-difluorometilfenil) -l-dimetilamino-2-metilpentan-3-ol, • (2RS,3RS)-l-dimetilamino-2-metil-3-(3-metilsulfanilfenil)pentan-3-ol, • (3RS)-l-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-4,4-dimetilpentan-3-ol, • (2RS,3RS)-3-(3-dimetilamino-l-etil-l-hidroxi-2-metilpropil)fenol, • (1RS, 2RS) -3- (3-dimetilamino-l-hidroxi-l, 2-dimetilpropil) fenol, • ( + )-(IR, 2R)-3-(3-dimetilamino-l-hidroxi-l,2-dimetilpropil)fenol, • (+)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-hidroxi-l,2-dimetilpropil)fenol, • (-)-(IR, 2R)-3-(3-dimetilamino)-l-etil-2-metilpropil)fenol, • ( + ) - (IR, 2R) -acetato de 3-dimetilamino-l-etil-l-(3-metoxifenil)-2-metilpropilo, • (1RS)-1-(1-dimetilaminometilciclo-hexil)-1-(3-metoxifenil)propan-l-ol, • (2RS,3RS)-3-(4-clorofenil)-l-dimetilamino-2-metilpentan-3-ol, • (+)-(2R, 3R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-l-hidroxi-2-metilpropil)fenol, • (2RS, 3RS)-4-dimetilamino-2-(3-metoxifenil)-3-metilbutan-2-ol e • (+)-(2R, 3R)-4-dimetilamino-2-(3-metoxifenil)-3-metilbutan-2-ol, de preferencia sob a forma do cloridrato. É divulgada urna combinagao em que é válido que o composto A no grupo b) seja selecionado de compostos de acordo com a fórmula II, para os quais X é selecionado de OH, F, Cl, OC (0) CH3 ou H, de preferencia OH, F ou H, especialmente OH, e/ou R1 é selecionado de
Ci-4-alquilo, CF3, OH, O-Ci-4-alquilo, Cl ou F, de preferencia OH, CF3 ou CH3, e/ou R9 a R13, onde 3 ou 4 dos radicáis R9 a R13 devem corresponder a H, sao selecionados independentemente uns dos outros de H, Cl, F, OH, CF2H, CF3 ou Ci-4-alquilo saturado e nao substituido, ramificado ou nao ramificado; OR14 ou SR14, com R14 selecionado de Ci-3-alquilo saturado e nao substituido, ramificado ou nao ramificado; de preferencia H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, 0CH3 ou SCH3 ou R12 e R11 formam um anel de 3,4-OCH=CH, especialmente no caso de R9, R11 e R13 corresponderem a H, um dos radicáis R10 ou R12 também corresponde a H, enquanto que o outro é selecionado de:
Cl, F, OH, CF2H, CF3, OR14 ou SR14, de preferencia OH, CF2H, OR14 ou SCH3, especialmente OH ou OC1-3-alquilo, de preferencia OH ou OCH3, ou, no caso de R9 e R13 corresponderem a H e R11 corresponder a OH, OCH3, Cl ou F, de preferencia Cl, um dos radicáis R10 ou R12 também corresponde a H, enquanto que o outro corresponde a OH, OCH3, Cl ou F, de preferencia Cl, ou, no caso de R9, R10, R12 e R13 corresponderem a H, R11 é selecionado de CF3, CF2H, Cl ou F, de preferencia F, ou, no caso de R10, R11 e R12 corresponderem a H, um dos radicáis R9 ou R13 também corresponde a H, enquanto que o outro é selecionado de OH, OC2H5 ou OC3H7, sendo especialmente preferido que, no caso de R9, R11 e R13 corresponderem a H, um dos radicáis R10 ou R12 também corresponde a H, enquanto que o outro é selecionado de:
Cl, F, OH, SH, CF2H, CF3, OR14 ou SR14, de preferencia OH ou OR14, especialmente OH ou OCi-3-alquilo, de preferencia OH ou OCH3.
Neste ámbito é válido, especialmente para compostos do grupo b) , que os compostos de fórmula II estejam presentes sob forma dos diastereoisómeros com a configuragáo relativa lia,
lia especialmente em misturas com urna maior percentagem deste diastereoisómero em comparagáo com o outro diastereoisómero, ou sob a forma do diastereoisómero puro.
Neste ámbito é válido, especialmente para compostos do grupo b) , que o composto A utilizado seja selecionado do grupo que se seque: • (1RS,3RS, 6RS)-6-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexano-1,3-diol, • ( + ) - (1.R, 3R, 6R) -6-dimetilaminometil-l- (3-metoxifenil) ciclo-hexano-1,3-diol, • (1RSr3RS,6RS)-6-dimetilaminometil-l-(3-hidroxifenil)ciclo-hexano-1,3-diol. • (1RS,3SR, 6RS)-6-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)ciclo-hexano-1,3-diol, • ( + ) - (1.R, 2R, 5S) -3- (2-dimetilaminometil-l-hidroxi-5-metilciclo-hexil)fenol, ou • (1RS,2RS,5RS)-3-(2-dimetilaminometil-l-hidroxi-5-trifluorometilciclo-hexil)fenol, de preferencia sob a forma do cloridrato. É divulgada urna combinagáo em que é válido que o composto A no grupo c) seja selecionado de compostos de acordo com a fórmula III, para os quais X é selecionado de OH, F, Cl, OC (O) CH3 ou H, de preferencia OH, F ou H, especialmente F ou H, e/ou R9 a R13, onde 3 ou 4 dos radicáis R9 a R13 devem corresponder a H, sao selecionados independentemente uns dos outros de H, Cl, F, OH, CF2H, CF3 ou Ci-4-alquilo saturado e nao substituido, ramificado ou nao ramificado; OR14 ou SR14, com R14 selecionado de Ci-3-alquilo saturado e nao substituido, ramificado ou nao ramificado; de preferencia H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3 ou SCH3 ou R12 e R11 formam um anel de 3,4-OCH=CH, caracterizado especialmente por no caso de R9, R11 e R13 corresponderem a H, um dos radicáis R10 ou R12 também corresponder a H, enquanto que o outro é selecionado de:
Cl, F, OH, CF2H, CF3, OR14 ou SR14, de preferencia OH, CF2H, OR14 ou SCH3, especialmente OH ou OCi-3-alquilo, de preferencia OH ou OCH3, ou, no caso de R9 e R13 corresponderem a H e R11 corresponder a OH, OCH3, Cl ou F, de preferencia Cl, um dos radicáis R10 ou R12 também corresponder a H, enquanto que o outro corresponde a OH, OCH3, Cl ou F, de preferencia Cl, ou, no caso de R9, R10, R12 e R13 corresponderem a H, R11 ser selecionado de CF3, CF2H, Cl ou F, de preferencia F, ou, no caso de R10, R11 e R12 corresponderem a H, um dos radicáis R9 ou R13 também corresponder a H, enquanto que o outro é selecionado de OH, OC2H5 ou OC3H7, sendo preferido muito especialmente que, no caso de R9, R11 e R13 corresponderem a H, um dos radicáis R10 ou R12 também corresponda a H, enquanto que o outro é selecionado de:
Cl, F, OH, SH, CF2H, CF3, OR14 ou SR14, de preferencia OH ou OR14, especialmente OH ou OCi-3-alquilo, de preferencia OH ou OCH3.
Neste ámbito é válido, especialmente para compostos do grupo c) , que os compostos de fórmula III estejam presentes sob a forma dos seus diastereoisómeros com a configuragáo relativa Illa,
Illa especialmente em misturas com urna maior percentagem deste diastereoisómero em comparagáo com o outro diastereoisómero, ou sob a forma do diastereoisómero puro.
Neste ámbito é válido, especialmente para compostos do grupo c), que o composto A se ja selecionado do grupo que se segue: • (+)-(IR,2R)-3-(2-dimetilaminometil-l-fluorociclo-hexil)fenol, • (+)-(1S,2S)-3-(2-dimetilaminometilciclo-hexil)fenol ou • (-) - (1.R, 2R) -3- (2-dimetilaminometilciclo-hexil) fenol, de preferencia sob a forma do cloridrato.
Numa concretizagáo preferida é válido, para a combinagáo de acordo com o invento, que o inibidor da COX II (composto B) seja selecionado de:
Celecoxib, Rofecoxib, Etoricoxib, Valdecoxib, Parecoxib,
Etodolac, Meloxicam ou Nimesulida, em especial
Celecoxib ou Rofecoxib.
As combinagóes de substancias ativas de acordo com o invento sao toxicologicamente inocuas, sendo um outro objeto do invento, por isso, um medicamento incluindo urna combinagáo de substancias ativas de acordo com o invento assim como, opcionalmente, aditivos e/ou substancias auxiliares ou substancias ativas adequados.
Aditivos e/ou substancias auxiliares adequados no sentido deste invento sao quaisquer substancias que o perito conhece do estado da técnica para a obtengao de formulagóes galénicas. A escolha destas substancias auxiliares, assim como as suas quantidades a aplicar, dependem de como se pretende aplicar o medicamento: por via oral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal ou local. Para a aplicagáo oral sao adequadas preparagóes sob a forma de comprimidos, comprimidos para mastigar, drageias, cápsulas, granulados, gotas, sumos ou xaropes, para as aplicagóes parentérica, tópica e inalativa solugóes, suspensóes, preparagóes secas fácilmente reconstituiveis, assim como sprays. Urna outra possibilidade sao supositorios para a aplicagáo rectal. A aplicagáo num depósito, sob a forma dissolvida, numa folha de suporte ou num emplastro, opcionalmente sob adigáo de agentes que fomentam a penetragáo na pele, sáo exemplos de formas de aplicagáo percutánea apropriadas. Exemplos de substancias auxiliares e aditivos para as formas de aplicagáo oral sáo desintegrantes de comprimido, deslizantes, aglutinantes, substancias de enchimento, agentes antiaderentes para moldagáo, se for necessário solventes, aromatizantes, agúcares, em especial matérias de suporte, diluentes, corantes, antioxidantes, etc. Para os supositorios podem ser utilizados entre outras coisas, ceras ou ésteres de ácidos gordos e, para os medicamentos de aplicagáo parentérica, substancias de suporte, conservantes, substancias auxiliares de suspensao, etc. As quantidades de substancia ativa a administrar ao paciente variam em fungáo do peso do paciente, do tipo de aplicagao e da gravidade da doenga. Das formas de preparagáo de aplicagao oral, rectal ou percutánea, os compostos de acordo com o invento podem ser libertados de modo retardado. As respetivas formulagdes "retard", especialmente sob a forma de urna preparagáo "once daily", a qual só precisa de ser administrada urna vez por dia, sao particularmente preferidas na indicagáo de acordo com o invento.
Além disso, prefere-se medicamentos que contém, pelo menos, 0,05 a 90,0 % da combinagáo de substancias ativas, especialmente uns que sao eficazes em dosagens baixas, para se evitar efeitos secundários ou analgésicos. Usualmente sao aplicados 0,1 a 5000 mg/kg, especialmente 1 a 500 mg/kg, de preferencia 2 a 250 mg/kg de peso físico, da combinagáo. No entanto, é igualmente preferido e usual também a aplicagao de 0,01 - 5 mg/kg, de preferencia 0,03 a 2 mg/kg, especialmente 0,05 a 1 mg/kg de peso físico.
As substancias auxiliares podem ser por exemplo: água, etanol, 2-propanol, glicerol, etilenoglicol, propilenoglicol, polietilenoglicol, polipropilenoglicol, glucose, frutóse, lactose, sacarose, dextrose, melago, amido, amido modificado, gelatina, sorbitol, inositol, manitol, celulose microcristalina, metilcelulose, carboximetilcelulose, acetato de celulose, goma-laca, álcool cetílico, polivinilpirrolidona, parafinas, ceras, gomas naturais e sintéticas, goma-arábica, alginatos, dextrano, ácidos gordos saturados e insaturados, ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de zinco, estearato de glicerilo, laurilsulfato de sodio, óleos comestíveis, óleo de sésamo, óleo de coco, óleo de amendoim, óleo de soja, lecitina, lactato de sodio, ésteres polioxi-etilénicos e -propilénicos de ácidos gordos, ésteres de sorbitano com ácidos gordos, ácido sórbico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido tánico, cloreto de sodio, cloreto de potássio, cloreto de magnésio, cloreto de cálcio, óxido de magnésio, óxido de zinco, dióxido de silicio, óxido de titanio, dióxido de titanio, sulfato de magnésio, sulfato de zinco, sulfato de cálcio, potassa, fosfato de cálcio, fosfato de dicálcio, brometo de potássio, iodeto de potássio, talco, caulino, pectina, crospovidona, ágar e bentonite. 0 fabrico dos medicamentos e composigóes farmacéuticas de acordo com o invento é realizado utilizando meios, dispositivos, métodos e processos que se conhecem bem no estado da técnica de formulagáo farmacéutica, como os que sao descritos, por exemplo, em "Remington's Pharmaceutical Sciences", editado por A.R. Gennaro, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), especialmente parte 8, capítulos 76 a 93.
Assim, por exemplo, é possivel granular para urna formulagáo sólida, como por exemplo um comprimido, a substancia ativa do medicamento, com um excipiente farmacéutico, por exemplo componentes integrantes de comprimidos convencionais, como por exemplo amido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, estearato de magnésio, fosfato de dicálcio ou gomas farmacéuticamente aceitáveis, e diluentes farmacéuticos, como por exemplo água, para se formar urna composigao sólida contendo urna substancia ativa em distribuigáo homogénea. Por distribuigao homogénea entende-se aquí que a substancia ativa se distribuí homogéneamente por toda a composigao, de modo que esta possa ser subdividida diretamente em formas de doses individuáis de eficácia idéntica, como por exemplo comprimidos, pílulas ou cápsulas. A seguir, a composigao sólida é subdividida em formas de doses individuáis. Os comprimidos ou pílulas do medicamento de acordo com o invento ou das composigóes de acordo com o invento, podem também ser revestidos ou combinados de outra maneira, para se disponibilizar urna forma de dosagem com libertagáo retardada. Substancias de revestimento adequadas sao, entre outras, ácidos polímeros e misturas de ácidos polímeros com matérias como, por exemplo, goma-laca, álcool cetílico e/ou acetato de celulose.
Urna vez que se verificou ser particularmente preferível a administragáo do inibidor da COX II antes da administragáo do analgésico escolhido (composto A) , em especial pelo menos 30 minutos, de preferéncia 1 hora antes, preferem-se particularmente formulagóes galénicas com um perfil de libertagáo correspondente. Um exemplo respetivo poderia ser, por exemplo, um sistema de libertagáo impelido osmóticamente, para se obter urna libertagáo retardada do composto A, com um revestimento que contém o inibidor da COX II e o liberta com urna antecedencia adequada. Num sistema de libertagáo deste género, de preferencia oral, pelo menos urna superficie, de preferencia todas as superficies do sistema de libertagáo, de preferencia a(s) que está(-áo), ou poderá(-áo) estar, em contacto com o meio de libertagáo, é semipermeável, de preferencia equipada com um revestimento semipermeável, sendo, desta maneira, a(s) superficie (s) permeável(-eis) ao meio de libertagáo, mas essencialmente, de preferencia totalmente, impermeável(-eis) á substancia ativa, o composto A, apresentando a(s) superficie(s) e/ou opcionalmente o revestimento, pelo menos, urna abertura para a libertagáo da substáncia ativa, o composto A. Além disso, precisamente a(s) superficie(s) que está(estáo) em contacto com o meio de libertagáo, está(-áo) equipada(s) com um revestimento que contém e liberta o inibidor da COX II. De preferencia deve entender-se por este sistema, um sistema em forma de comprimido com urna abertura de libertagáo, um núcleo de medicamento osmótico, urna membrana semipermeável e urna parte polimérica que exerce urna pressáo. Um bom e preferido exemplo de um sistema deste género é o sistema OROS® da ALZA Corporation, Estados Unidos, cujo site na Internet ou outras informagóes referentes ao produto contém pormenores referentes ao sistema OROS®. Em especial trata-se também do sistema OROS® Push-Pull™, do sistema OROS® Delayed Push-Pull™, do sistema OROS® Multi-Layer Push-Pull™, do sistema OROS® Push-Stick ou também, em determinadas questóes, do sistema L-OROS™. Concretizagóes e exemplos concretos da produgáo de sistemas de libertagáo impelida osmóticamente constam das patentes US 4765989, US 4783337 e US 4612008, cujo conteúdo faz integralmente parte da descrigáo deste invento.
Um outro exemplo é um comprimido de matriz de gel, como os produtos desenvolvidos pela Penwest Pharmaceuticals (por exemplo sob o nome de TimeRX). Exemplos adequados encontram-se em US 5330761, US 5399362, US 5472711 e US 5455046. Particularmente apropriada é urna formulagáo de matriz retardadora, com urna distribuigáo náo homogénea da combinagáo de substancias ativas, onde o inibidor da COX II se encontra maioritariamente na zona exterior (na parte que entre mais depressa em contacto com o meio de libertagáo) da matriz e o analgésico escolhido (composto A) maioritariamente no interior da matriz. Ao entrar em contacto com o meio de libertagáo, a camada exterior da matriz incha primeiro (e relativamente depressa) , libertando primeiro o inibidor da COX II, seguindo-se a libertagáo nítidamente (mais) retardada do composto A. Exemplos de urna matriz correspondente sao matrizes com 1 a 80% em peso de um ou vários polímeros hidrófilos ou hidrófobos, como formadores de matriz farmacéuticamente aceitáveis. Um outro exemplo de urna matriz adequada consta de DE 3309516 Al.
Um outro objeto do invento é a utilizagáo de urna combinagáo de substancias ativas de acordo com o invento para tratamento da dor, em especial da dor neuropática, aguda, crónica, visceral ou provocada por cancro.
Além disso, o invento refere-se também a um método para o tratamento da dor no qual se utiliza a combinagáo de substancias ativas de acordo com o invento.
Um outro objeto preferido do invento é, neste caso, urna terapia, especialmente um esquema de terapia, em que para o tratamento da dor o inibidor da COX II é administrado antes da administragáo do analgésico escolhido (composto A) , urna vez que isto se verificou como sendo particularmente vantajoso. Neste contexto é particularmente preferida urna administragáo do inibidor da COX II pelo menos 30 minutos, de preferencia 1 hora antes da administragáo do composto A. Isto pode ser realizado, por exemplo, diretamente pelo médico que trata o doente, mas também (por exemplo de acordo com as instrugóes dadas pelo médico) pelo próprio doente. A combinagáo de substancias ativas pode também existir separadamente em diferentes preparagóes farmacéuticas, especialmente também em embalagens de medicamento diferentes. Urna possibilidade e também urna concretizagáo favorável deste invento seria um kit no qual as substancias ativas da combinagáo de substancias ativas de acordo com o invento estivessem presentes espacialmente separadas, mas dentro de urna única forma de apresentagáo, por exemplo urna embalagem de medicamento. Em conformidade com isto, um "kit" deste género é também urna concretizagáo preferida do invento.
Exemplos
Os exemplos seguintes servem para ilustrar o invento, sem que o objeto do invento fosse limitado aos mesmos.
Exemplo 1: Efeito supra-aditivo no teste de Randall-Selitto A seguir sao listados os compostos testados em relagáo á sua eficácia. A numeragáo é usada nos exemplos e ñas figuras:
Composto A:
Inibidores de COX II:
Figuras 1 e 2: Efeito supra-aditivo da combinagáo do composto analgésico escolhido n.2 2 (composto A) com os inibidores da COX II, no teste de Randall-Selitto descrito a seguir, no caso de urna aplicagáo temporalmente desfasada. Os inibidores da COX (compostos 104 ou 103) foram administrados p.o. a ratazanas 1 h antes da aplicagáo do composto n2 2. AUD = Area under Data. %MPE = % do efeito máximo possivel ("Maximal Possible Effect"), sendo o efeito máximo possivel = 100% .
Figura 3: Efeito supra-aditivo da combinagáo do composto analgésico escolhido n.2 4 (composto A) com o inibidor da COX II, composto n.2 103, no teste de Randall-Selitto, no caso de urna aplicagáo temporalmente desfasada, no espago de 75 a 90 min após a aplicagáo do composto 4. O inibidor da COX foi administrado p.o. a ratazanas 1 hora antes da aplicagáo do composto 4.
Figura 4: Efeito supra-aditivo da combinagáo do composto analgésico escolhido η.2 1 (composto A) com o inibidor da COX II, composto n.2 103, no teste de Randall-Selitto, no caso de urna aplicagáo temporalmente desfasada. Além disso, a duragáo do efeito antinocicetivo é nítidamente prolongada na combinagáo do composto n.2 103 com o composto η.2 1. O inibidor da COX foi administrado p.o. a ratazanas 1 hora antes da aplicagáo do composto η.2 1.
Figura 5: Efeito supra-aditivo da combinagáo do composto analgésico escolhido n.2 3 (composto A) com o inibidor da COX II, composto n.2 103, no teste de Randall-Selitto, no caso de urna aplicagáo temporalmente desfasada. Além disso, a duragáo do efeito antinocicetivo é nítidamente prolongada na combinagáo do composto n.2 103 com o composto n.2 3. O inibidor da COX foi administrado p.o. a ratazanas 1 hora antes da aplicagáo do composto n.2 3.
Exemplo 2 - Teste de contorgáo no rato O teste de contorgáo é urna modificagáo do método de Schmauss C. and Yaksh TL., J. Pharmacol. Exp. Ther. 228: 1-12 (1984) e representa um modelo para a dor aguda.
Como estímulo de dor, é aplicado aos animáis ácido acético a 9% por via intraperitoneal. Este é aplicado 30 min (substáncia de teste p.o.) ou 10 min (substancia de teste i.v.) após a administragáo da substáncia de teste. Sáo registadas as reagdes de contorgáo induzidas pela dor, 10-35 min após a administragáo do ácido acético. Urna vez que a ratazana raramente apresenta a reagáo de contorgáo convencional do rato, mas sim outras manifestagóes nítidas da dor, a avaliagáo é realizada através da atribuigáo de pontos. Na avaliagáo entram, desta maneira, manifestagóes da dor como, por exemplo, urna postura inclinada do corpo no animal que está de pé, um limpar repetido da barriga ou urna corcova de gato sem esticar das extremidades traseiras.
Os animáis tratados com a substancia sao comparados com um grupo de controlo, o qual recebeu soro fisiológico. Cada grupo compreendia 10 animáis (n = 10). O resultado da combinagáo de substancias ativas, do composto n.2 2 com os inibidores da COX II 101, 102, 103 e 104, consta da tabela 1.
Exemplo 3 - Teste de formalina O teste de formalina (Dubuisson, D. and Dennis, S.G., 1977, Pain, 4, 161-174) é um modelo para a dor aguda, assim como para a dor crónica. Nos ensaios aquí apresentados foi avallada a componente dor crónica.
Através de urna injegáo única de formalina no lado dorsal de urna pata traseira é induzida urna reagáo nociceptiva bifásica em animáis cobaias que podiam movimentar-se livremente, reagáo essa que é registada através da observagáo de tres padróes de comportamento nítidamente distinguíveis uns dos outros.
Um volume de 20 μΐ de formalina com urna concentragáo de 1 % é aplicado por via subcutánea no lado dorsal da pata traseira direita de cada animal. As alteragóes específicas de comportamento, como por exemplo o levantar e sacudir da pata, deslocamentos do peso do animal, assim como reagóes de mordiscar e lamber, sao observadas e registadas continuamente até 60 min após a aplicagao da formalina. As alteragóes de comportamento sao ponderadas de forma diferente (pontos 0-3) e é calculada urna taxa da dor (PR) utilizando a fórmula seguinte: PR= [(T0 x 0) + (Ti x 1) + (T2 x 2) + (T3 x 3) / 180.
Nesta fórmula, To, Ti, T2, T3 correspondem, em cada um dos casos, ao tempo em segundos durante o qual o animal manifestava os comport amentos 0, 1, 2, ou 3. Cada grupo compreendia 10 animáis (n = 10). O resultado da combinagáo de substancias ativas, do composto n.2 2 com os inibidores da COX II 101, 102, 103 e 104, consta da Tabela 1.
Exemplo 4 - Teste de Randall-Selitto 0 teste de Randall-Selitto de acordo com Randall e Selitto (Arch. Int. Pharmacodyn., 1957, 111: 409-419) é um modelo para a dor inflamatoria.
Através da injegáo de 0,1 mi de urna suspensáo a 20 % de levedura de padeiro no lado ventral de urna pata traseira, é induzido um edema no qual 4 h mais tarde é produzida, com um pungáo (diámetro da ponta: 2 mm) urna dor, exercendo urna pressáo que aumentava continuamente. O valor de medigáo a determinar e, simultáneamente, também o fim do teste da dor, é a pressáo á qual aparece a reagáo de vocalizagáo do animal. É calculado o efeito percentual máximo possível ("maximal possible effect", %MPE). Neste caso, a pressáo máxima do pungáo é de 250 g. Cada grupo compreendia 10 animáis (n = 10) .
Os resultados dos ensaios constam das figuras 1 a 4 assim como das tabelas 1 a 4 que se seguem.
Avaliagáo: O cálculo do valor aditivo teórico é realizado adicionando as médias dos ensaios individuáis da substancia de teste e do inibidor da COX II. O respetivo desvio padráo da média aditiva teórica foi calculado a partir da adigáo das variáncias.
Os analgésicos escolhidos (composto A) apresentaram em todos os modelos animáis acima mencionados urna inibigáo média a forte da nocicegáo ou da hiperalgesia. A aplicagáo simultánea de um inibidor seletivo da COX II (Rofecoxib ou Celecoxib) e do composto 1 conduziu nos ensaios listados, isto é, náo apenas na dor aguda como também na dor crónica e na dor inflamatoria (Tab. 1), a um reforgo do efeito em comparagáo com o efeito teórico meramente aditivo calculado. É de destacar um nítido efeito supra-aditivo de aumento da eficácia quando o inibidor da COX II e os analgésicos escolhidos (composto A), os compostos η.2 1, 4, 2 e 3 (teste de Randall-Selitto), sao administrados de modo temporalmente desfasado. Nestes ensaios, o Rofecoxib ou o
Celecoxib era administrado urna hora antes da aplicagao do analgésico escolhido (composto A). Em alguns ensaios, o Rofecoxib foi aplicado sob a forma de urna preparagao pronta para uso, Vioxx, e o Celecoxib sob a forma de Celebrex.
Os resultados dos ensaios selecionados, neste caso por exemplo com o composto η.2 1, estao resumidos na tabela que se segue (Tabela 1) . Combinagáo de razáo fixa: doseamento equieficaz das duas substancias calculado com base na razáo entre os respetivos valores ED50. Combinagáo de dose fixa: doseamentos fixos das respetivas substancias.
Tabela 1
A Tabela 2 apresenta os ensaios de acordo com o Exemplo 4, com o composto n.2 4.
Tabela 2
* = Período de tempo avallado após a administragáo do composto no 4 (veja-se fig. 2) A tabela 3 apresenta os ensaios de acordo com o Exemplo 4, com o composto η.2 1.
Tabela 3
A tabela 4 apresenta os ensaios de acordo com o Exemplo 4, com o composto n.2 3.
Tabela 4
Exemplo 6 - Forma de aplicagáo parentérica
Dissolvem-se 10 g de cloridrato de (lR,2R)-3-(2-dimetilaminometilciclo-hexil)fenol e 20 g de Celecoxib, temperatura ambiente, em 1 1 de água para injegao e, a seguir, ajusta-se a condigdes isotónicas através de adigao de NaCl.

Claims (4)

  1. REIVINDICAgÓES
    1. Combinagao de substancias ativas que consiste em pelo menos um Composto A analgésico e pelo menos um inibidor de COX II, caracterizada por o inibidor de COX II ser selecionado entre celecoxib ou rofecoxib, sendo o Composto A selecionado entre: cloridrato de (IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)-fenol; e cloridrato de (1S,2S)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)-fenol, sob a forma sintetizada ou sob a forma de seus ácidos ou de suas bases ou sob a forma de seus sais, em particular dos sais fisiológicamente aceitáveis, ou sob a forma de seus solvatos, em particular dos seus hidratos.
  2. 2. Medicamento contendo urna combinagao de substancias ativas de acordo com a reivindicagao 1 e, se necessário, aditivos e/ou excipientes adequados ou outras substancias ativas.
  3. 3. Utilizagáo de urna combinagao de substancias ativas de acordo com qualquer urna das reivindicagóes 1 ou 2 para o fabrico de um medicamento para o tratamento da dor, em particular dor neuropática, aguda, crónica, visceral ou provocada por cancro.
  4. 4. Utilizagáo de acordo com a reivindicagao 3, em que a dor é selecionada entre urna dor inflamatoria.
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