PT1839654E - Utilizaã†o de (1r,2r)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil) fenol para o tratamento de dor inflamatëria - Google Patents

Description

ΕΡ 1 839 654/ΡΤ DESCRIÇÃO "Utilização de (IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metil- propil)fenol para o tratamento de dor inflamatória" 0 tratamento de estados de dor crónicos e não crónicos tem uma grande importância na medicina. Actualmente existe, a nivel mundial, uma necessidade de uma terapia anti-dor adicional não exclusivamente com opióides, mas de boa eficácia. A necessidade urgente de agir no que se refere a um tratamento adequado e orientado dos pacientes, de estados de dor crónicos e não crónicos, devendo entender-se por isto o tratamento da dor com êxito e satisfatório para o paciente, é documentada pelo grande número de trabalhos científicos que foram publicados ultimamente na área da analgesia aplicada ou da pesquisa fundamental em relação à nocicepção.

Mesmo tendo os analgésicos usualmente utilizados para o tratamento da dor - como por exemplo os opióides, inibidores de reabsorção da NA e da 5KT, NSAIDS e também inibidores da COX - uma actividade analgésica, ocorrem também às vezes efeitos secundários - especialmente nos opióides de efeito mais forte. 0 problema a resolver pelo presente invento foi, por isso, o de encontrar substâncias que fossem adequadas para o tratamento da dor e que ao mesmo tempo apresentassem, de preferência, nas doses eficazes, menores efeitos secundários do que as que se conhecem do estado da técnica.

De WO 02/067651 e de EP 0693457 conhece-se a utilização de (IR,2R)-3-(3-Dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol para o combate à dor. Nenhum destes documentos menciona a utilização para a fabricação de um medicamento para o tratamento da dor inflamatória.

Inesperadamente, verificou-se agora que o 3-(3-dimetilamino-l-et il-2-metilpropil)fenol é adequado para ser utilizado no tratamento da dor inflamatória. O objecto do invento é, em conformidade, uma substância activa seleccionada de um composto analgésico A, sendo o composto A seleccionado de: 2 ΕΡ 1 839 654/ΡΤ

Grupo a), contendo:

compostos de l-fenil-3-dimetilaminopropano de acordo com a fórmula geral I

na qual X é seleccionado de OH, F, Cl, H ou 0C(0)R7 com R7 seleccionado de Ci-3-alquilo ramificado ou não ramificado, saturado ou insaturado, não substituído ou mono- ou poli- substituído, R1 é seleccionado de Ci-4-alquilo ramificado ou não ramificado, saturado ou insaturado, não substituído ou mono-ou poli-substituído, si, são ou não ou mono- R2 e R3 em cada caso, independentemente entre seleccionados de H ou Ci_4-alquilo ramificado ramificado, saturado ou insaturado, não substituído ou poli-substituído, ou R2 e R3 em conjunto formam um radical saturado cicloalquilo-C4-7 não substituído ou mono- ou poli-substituído, R9 a R13 em cada caso, independentemente entre si, são seleccionados de H, F, Cl , Br, I, CH2F, chf2, cf3, OH, SH, OR14, OCF3, SR14, NR17R18, SOCH3, SOCF3, so2ch3, so2cf3, CN, COOR14, N02, CONR17, R18; Ci-6-alquilo ramificado ou não ramificado, saturado ou insaturado, não substituído ou mono-ou poli-substituído; fenilo não substituído ou mono- ou poli-substituído ; 3 ΕΡ 1 839 654/ΡΤ com R14 seleccionado de Ci_6-alquilo; piridilo, tienilo, tiazolilo, fenilo, benzilo ou fenetilo, em cada caso não substituídos ou mono- ou poli-substituídos; P0(0-Ci_4- alquilo)2, CO (O-Ci-5-alquilo) , CONH-C6H4- (Ci_3-alquilo) , CO(Ci_5-alquilo) , CO-CHR17NHR18, CO-C6H4-R15, sendo R15 orto-OCO-Ci_3-alquilo ou meta- ou para-CH2N (R16) 2, sendo R16 Ci_4-alquilo ou 4-morfolino, em que os grupos alquilo nos radicais R14, R15 e R16 podem ser ramificados ou não ramificados, saturados ou insaturados, não substituídos ou mono- ou poli-substituídos; com R17 e R18 em cada caso, independentemente entre si, seleccionados de H; Ci-6-alquilo ramificado ou não ramificado, saturado ou insaturado, não substituído ou mono- ou poli-substituído; fenilo, benzilo ou fenetilo, em cada caso não substituídos ou mono- ou poli-substituídos, ou R9 e R10 ou R10 e R11 em conjunto formam um anel de 0CH20, 0CH2CH20, OCH=CH, CH=CHO, CH=C(CH3)0, OC(CH3)=CH, (CH2)4 ou 0CH=CH0, sendo que o composto A no sentido deste pedido de patente se limita a 3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)-fenol, de preferência a (IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol, opcionalmente sob a forma dos seus racematos, dos seus isómeros estereoquímicos puros, especialmente dos enantiómeros ou diastereoisómeros, ou sob a forma de misturas dos isómeros estereoquímicos, especialmente dos enantiómeros ou diastereoisómeros, em qualquer proporção de mistura; sob a forma sintetizada ou sob a forma dos seus ácidos ou suas bases ou sob a forma dos seus sais, especialmente dos sais f isiologicamente aceitáveis, ou sob a forma dos seus solvatos, em especial dos hidratos.

No âmbito deste invento entende-se por radicais alquilo ou cicloalquilo, hidrocarbonetos saturados e insaturados (mas não aromáticos), ramificados, não ramificados e cíclicos, os quais podem não estar substituídos ou mono- ou poli-substituídos. Neste contexto, Ci_2-alquilo representa Cl- ou C2-alquilo, Ci-3-alquilo representa Cl-, C2- ou C3-alquilo, C4-4-alquilo representa Cl-, C2-, C3- ou C4-alquilo, 4 ΕΡ 1 839 654/ΡΤ

Ci-5-alquilo representa Cl-, C2-, C3-, C4- ou C5-alquilo, Ci-6-alquilo representa Cl-, C2-, C3-, C4-, C5- ou C6-alquilo, Ci-7-alquilo representa Cl-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- ou C7-alquilo, Ci-8_alquilo representa Cl-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, Cl- ou C8-alquilo, Ci-io-alquilo representa Cl-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, Cl-, C8-, C9- ou ClO-alquilo e Ci^i8-alquilo representa Cl-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, Cl-, C8,- C9-, CIO-, Cll-, C12-, C13-, Cl4-, C15-, C16-, C17- ou C18-alquilo. Além disso, C3-4-cicloalquilo representa C3- ou C4-cicloalquilo, C3^5-cicloalquilo representa C3-, C4- ou C5-cicloalquilo, C3-6-cicloalquilo representa C3-, C4-, C5- ou C6-cicloalquilo, C3-7-cicloalquilo representa C3-, C4-, C5-, C6- ou C7-cicloalquilo, C3-8-cicloalquilo representa C3-C4-, C5-, C6-, Cl- ou C8-cicloalquilo, C4_5-cicloalquilo representa C4- ou C5-cicloalquilo, C4-6-cicloalquilo representa C4-, C5- ou C6-cicloalquilo, C4-7-cicloalquilo representa C4-, C5-, C6- ou C7-cicloalquilo, C5-6-cicloalquilo representa C5- ou C6-cicloalquilo e C5-7-cicloalquilo representa C5-, C6- ou C7-cicloalquilo. No que se refere a cicloalquilo, este termo compreende também cicloalquilos saturados nos quais um ou 2 átomos de carbono estão substituídos por um heteroátomo de S, N ou 0. No entanto, o termo "cicloalquilo" engloba também, em especial, cicloalquilos mono- ou poli-insaturados, de preferência monoinsaturados, sem heteroátomo no anel, desde que o cicloalquilo não seja um sistema aromático. De preferência, os radicais alquilo ou cicloalquilo são metilo, etilo, vinilo (etenilo), propilo, alilo (2-propenilo), 1- propinilo, metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2- metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1,1-dimetil-propilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, ciclopropilo, 2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentil-metilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclooctilo, mas também adamantilo, CHF2, CF3 ou CH20H, assim como pirazolinona, oxopirazolinona, [1,4]-dioxano ou dioxolano.

Neste âmbito entende-se em relação a alquilo e cicloalquilo pelo termo "substituído" no sentido deste invento - se tal não for definido expressamente de outra maneira - a substituição de, pelo menos, um (opcionalmente também de vários) radicais de hidrogénio por F, Cl, Br, I, NH2, SH, 0CH3, SCH3, N(CH3)2, NHCHs ou OH, sendo que por "poli- 5 ΕΡ 1 839 654/ΡΤ substituído" ou "substituído" em caso de uma substituição múltipla, se deve entender que a substituição ocorre várias vezes não apenas em átomos diferentes como também nos mesmos átomos, com os mesmos substituintes ou com substituintes diferentes, por exemplo três vezes no mesmo átomo de C, como no caso do CF3, ou em posições diferentes, como no caso do -CH(OH)-CH=CH-CHC12. Substituintes particularmente preferidos são, neste contexto, F, Cl e OH. No que se refere a cicloalquilo, o radical de hidrogénio pode também estar substituído por OCi-3-alquilo ou Ci-3-alquilo (em cada caso mono- ou poli-substituído ou não substituído), particularmente por metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, CF3, metoxi ou etoxi.

Pelo termo (CH2)3-6 deve entender-se -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- e CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, por (CH2) 1^4 deve entender-se -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- e -CH2-CH2-CH2-CH2, por (CH2)4_5 deve entender-se -CH2-CH2-CH2-CH2-e -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, etc.

Por um radical "arilo" são entendidos sistemas anelares com pelo menos um anel aromático, mas sem heteroátomos nem mesmo num dos anéis. Exemplos são os radicais fenilo, naftilo, fluorantenilo, fluorenilo, tetralinilo ou indanilo, que podem ser não substituídos ou mono- ou poli-substituídos.

Por um radical "heteroarilo" são entendidos sistemas anelares heterocíclicos com pelo menos um anel insaturado, os quais contêm um ou vários heteroátomos do grupo que consiste em azoto, oxigénio e/ou enxofre e também podem ser mono- ou poli-substituídos. Do grupo dos heteroarilos mencionemos, a título de exemplo, furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrole, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-[1,2,5]-tiadiazole, benzotiazole, indole, benzotriazole, benzodioxolano, benzodioxano, carbazole, indole e quinazolina.

Neste âmbito, entende-se por "substituído" em relação a arilo e heteroarilo, a substituição do arilo ou heteroarilo com R , OR , com um halogéneo, de preferência com F e/ou Cl, com um CF3, um CN, um N02, um NR23R24, um Ci_6-alquilo (saturado) , um Ci_6-alcoxi, um C3_8“CÍcloalcoxi, um C3-8-cicloalquilo ou um C2_6-alquileno. 6 ΕΡ 1 839 654/ΡΤ

Nestes casos, ο radical R22 representa H, um radical Ci-io-alquilo, de preferência um radical Ch-ô-alquilo, um radical arilo ou heteroarilo ou um radical arilo ou heteroarilo ligados através de Ci-3-alquilo saturado ou insaturado ou através de um grupo Ci-3-alquileno, sendo que estes radicais arilo e heteroarilo não devem eles próprios estar substituidos com radicais arilo ou heteroarilo, os radicais R23 e R24, iguais ou diferentes, significam H, um radical Ci-10-alquilo, de preferência um radical Ci-6-alquilo, um radical arilo, um radical heteroarilo ou um radical arilo ou heteroarilo ligados através de Ci_3-alquilo saturado ou insaturado ou através de um grupo Ci-3-alquileno, sendo que estes radicais arilo e heteroarilo não devem eles próprios estar substituidos com radicais arilo ou heteroarilo, ou os radicais R23 e R24 em conjunto significam CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR25CH2CH2 ou (CH2)3-6, e o radical R25 representa H, um radical Ci-10-alquilo, de preferência um radical Ci-6-alquilo, um radical arilo ou heteroarilo ou um radical arilo ou heteroarilo ligados através de Ci-3-alquilo saturado ou insaturado ou através de um grupo Ci-3-alquileno, sendo que estes radicais arilo e heteroarilo não devem eles próprios estar substituídos com radicais arilo ou heteroarilo.

Pelo termo "sal" deve entender-se qualquer forma da substância activa de acordo com o invento na qual esta adopta uma forma iónica ou está carregada e acoplada a um contra-ião (um catião ou anião) ou se encontra dissolvida. Isto abrange também complexos da substância activa com outras moléculas e iões, especialmente complexos que se encontram complexados através de interacções iónicas. Em especial entende-se por este termo (e isto é também uma concretização preferida deste invento) sais fisiologicamente aceitáveis, em especial sais fisiologicamente aceitáveis com catiões ou bases e sais fisiologicamente aceitáveis com aniões ou ácidos ou também um sal formado com um ácido fisiologicamente aceitável ou um catião fisiologicamente aceitável. 7 ΕΡ 1 839 654/ΡΤ

Pelo termo do "sal fisiologicamente aceitável" formado com aniões ou ácidos são entendidos no sentido deste invento sais de, pelo menos, um dos compostos de acordo com o invento - na maioria dos casos protonados, por exemplo no azoto -como catião com, pelo menos, um anião, que sejam fisiologicamente aceitáveis - especialmente quando aplicados em humanos e/ou mamíferos. Em especial entende-se no sentido deste invento, por este termo, o sal formado com um ácido fisiologicamente aceitável, a saber, sais da respectiva substância activa com ácidos inorgânicos ou orgânicos fisiologicamente aceitáveis - especialmente quando aplicados em humanos e/ou mamíferos. Exemplos de sais fisiologicamente aceitáveis de determinados ácidos, são sais do ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutâmico, 1,1-dioxo-l, 2-di-hidro-lb6-benzo[d] isotiazol-3-ona (ácido sacárico), ácido monometil-sebácico, 5-oxoprolina, ácido hexano-l-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3- ou 4-aminobenzóico, ácido 2,4,6-trimetilbenzóico, ácido α-lipóico, acetilglicina, ácido acetilsalicílico, ácido hipúrico e/ou ácido aspártico. Particularmente preferido é o sal de cloridrato e o citrato.

Pelo termo do "sal formado com um ácido fisiologicamente aceitável" são entendidos no sentido deste invento, sais da respectiva substância activa com ácidos inorgânicos ou orgânicos fisiologicamente aceitáveis - especialmente quando aplicados em humanos e/ou mamíferos. Particularmente preferido é o cloridrato e o citrato. Exemplos de ácidos fisiologicamente aceitáveis são: o ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutâmico, 1, 1-dioxo-l,2-di-hidro-lX6-benzo[d]isotiazol-3-ona (ácido sacárico), ácido monometil-sebácico, 5-oxoprolina, ácido hexano-l-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3- ou 4-aminobenzóico, ácido 2,4,6-trimetilbenzóico, ácido α-lipóico, acetilglicina, ácido acetilsalicílico, ácido hipúrico e/ou ácido aspártico. 8 ΕΡ 1 839 654/ΡΤ

Pelo termo do "sal fisiologicamente aceitável" formado com catiões ou bases são entendidos no sentido deste invento sais de, pelo menos, um dos compostos de acordo com o invento - na maioria dos casos de um ácido (desprotonado) - como anião com, pelo menos, um catião de preferência inorgânico, que sejam fisiologicamente aceitáveis - especialmente quando aplicados em humanos e/ou mamíferos. Particularmente preferidos são os sais dos metais alcalinos e alcalino-terrosos, mas também com NH4+, particularmente no entanto sais (mono-) ou (di-)sódicos, (mono-) ou (di-)potássicos, sais do magnésio ou do cálcio.

Pelo termo do "sal formado com um catião fisiologicamente aceitável" são entendidos no sentido deste invento sais de, pelo menos, um dos respectivos compostos como anião com, pelo menos, um catião inorgânico que seja fisiologicamente aceitável - especialmente quando aplicado em humanos e/ou mamíferos. Particularmente preferidos são os sais dos metais alcalinos e alcalino-terrosos, mas também com NH4+, particularmente no entanto sais (mono-) ou (di-)sódicos, (mono-) ou (di-)potássicos, sais do magnésio ou do cálcio.

De DE 4426245 AI conhecem-se compostos do grupo a) e sua produção.

Numa concretização preferida, é válido para o composto A seleccionado do grupo a) , que é escolhido de compostos de acordo com a fórmula I, que X é seleccionado de OH, F, Cl, 0C(0)CH3 ou H, de preferência OH, F, 0C(0)CH3 ou H, e/ou R1 é seleccionado de

Ci_4-alquilo saturado e não substituído, ramificado ou não ramificado, de preferência CH3, C2H5, C4Hg ou t-butilo, especialmente CH3 ou C2H5, 9 ΕΡ 1 839 654/ΡΤ e/ou R2 e R3 independentemente entre si são seleccionados de H, Ci-4-alquilo saturado e não substituído, ramificado ou não ramificado, de preferência H, CH3, C2H5, i-propilo ou t-butilo, especialmente H ou CH3, de preferência R3 = H, ou R2 e R3 em conjunto formam um radical de C5-6-cicloalquilo saturado ou insaturado, não substituído ou mono- ou poli-substituído, de preferência saturado e não substituído, especialmente ciclo-hexilo, e/ou R9 a R13, devendo 3 ou 4 dos radicais R9 a R13 corresponder a H, são independentemente entre si seleccionados de H, Cl, F, OH, CF 2H, CF 3 ou Ci-4-alquilo saturado e não substituído, ramificado ou não ramificado; OR14 ou SR14, com R14 seleccionado de Ci-3-alquilo saturado e não substituído, ramificado ou não ramificado; de preferência H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3 ou SCH3, ou R12 e R11 formam um anel de 3,4-OCH=CH, especialmente, no caso de R9, R11 e R13 corresponderem a H, um dos radicais R10 ou R12 também corresponde a H, enquanto que o outro é seleccionado de:

Cl, F, OH, CF2H, CF3, OR14 ou SR14, de preferência OH, CF2H, OCH3 ou sch3 ou, 10 ΕΡ 1 839 654/ΡΤ no caso de R9 e R13 corresponderem a H e R11 corresponder a OH, OCH3, Cl ou F, de preferência Cl, um dos radicais R10 ou R12 também corresponde a H, enquanto que o outro corresponde a OH, OCH3, Cl ou F, de preferência Cl, ou, no caso de R9, R10, R12 e R13 corresponderem a H, R11 é seleccionado de CF3, CF2H, Cl ou F, de preferência F, ou, no caso de R10, R11 e R12 corresponderem a H, um dos radicais R9 ou R13 também corresponde a H, enquanto que o outro é seleccionado de OH, OC2H5 ou OC3H7.

Neste âmbito, é válido para compostos do grupo a) , que os compostos de fórmula I com R3 = H existem sob a forma dos diastereoisómeros com a configuração relativa Ia

sendo especialmente utilizados em misturas com uma maior percentagem deste diastereoisómero, em comparação com o outro diastereoisómero, ou como diastereoisómero puro.

Neste âmbito, é válido para compostos do grupo a), que o composto A utilizado é seleccionado do grupo seguinte • (2RS,3RS)-l-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metilpentan- 3-ol, • (+)-(2R,3R)-l-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-pentan-3-ol, • (2RS,3RS)-3-(3,4-diclorofenil)-l-dimetilamino-2-metil-pentan-3-ol, • (2RS,3RS)-3-(3-difluorometilfenil)-l-dimetilamino-2-metil-pentan-3-ol, 11 ΕΡ 1 839 654/ΡΤ • (2RS,3 RS)-l-dimetilamino-2-metil-3-(3-metilsulfanilfenil)-pentan-3-ol, • (3RS)-l-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-4,4-dimetilpentan-3-ol, • (2RS,3RS)-3-(3-dimetilamino-l-etil-l-hidroxi-2-metil-propil)-fenol, • (1RS,2 RS)-3-(3-dimetilamino-l-hidroxi-l,2-dimetilpropil)-fenol, • (+)-(IP,2R)-3-(3-dimetilamino-l-hidroxi-l,2-dimetil-propil)-fenol, • (+)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-l-hidroxi-l,2-dimetil-propil)fenol, • (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)-fenol, • Éster acético de ( + ) - (IP, 2R) -3-dimetilamino-l-etil-l-(3-metoxifenil)-2-metilpropilo, • (1RS)-1-(1-dimetilaminometilciclo-hexil)-1-(3-metoxi-fenil)propan-l-o1, • (2 RS, 3PS)-3-(4-clorofenil) -1-dimet i lamino-2-meti lpentan-3-ol, • (+)-(2R,3R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-l-hidroxi-2-metil-propil)-fenol, • (2 RS,3 RS)-4-dimetilamino-2-(3-metoxifenil)-3-metilbutan-2- ol e • (+)-(2R,3R)-4-dimetilamino-2-(3-metoxifenil)-3-metilbutan-2-ol, de preferência sob a forma do cloridrato.

Aditivos e/ou substâncias auxiliares adequados no sentido deste invento são todas as substâncias que o perito conhece do estado da técnica para a obtenção de formulações galénicas. A escolha destas substâncias auxiliares assim como as suas quantidades a aplicar, dependem de como se pretende aplicar o medicamento: por via oral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal ou local. Para a aplicação oral são adequadas preparações sob a forma de comprimidos, comprimidos para mastiqar, drageias, cápsulas, granulados, gotas, sumos ou xaropes, para as aplicações parentérica, tópica e inalativa soluções, suspensões, preparações secas facilmente reconstituiveis, assim como sprays. Uma outra possibilidade são supositórios para a aplicação rectal. A aplicação num 12 ΕΡ 1 839 654/ΡΤ depósito, sob a forma dissolvida, numa folha de suporte ou num emplastro, opcionalmente sob adição de agentes que fomentam a penetração na pele, são exemplos de formas de aplicação percutânea apropriadas. Exemplos de substâncias auxiliares e aditivos para as formas de aplicação oral são desintegrantes de comprimido, lubrificantes, aglutinantes, substâncias de enchimento, agentes antiaderentes para moldação, opcionalmente solventes, aromatizantes, açúcares, em especial excipientes, diluentes, corantes, antioxidantes etc. Para os supositórios podem utilizar-se, entre outras coisas, ceras ou ésteres de ácidos gordos, e para os medicamentos de aplicação parentérica, excipientes, conservantes, agentes auxiliares de suspensão, etc. As quantidades de substância activa a administrar ao paciente variam em função do peso do paciente, do tipo de aplicação e da gravidade da doença. Das formas de preparação aplicáveis por via oral, rectal ou percutânea, os compostos de acordo com o invento podem ser libertados de modo retardado. Na indicação de acordo com o invento, as respectivas formulações com libertação retardada, especialmente sob a forma de uma preparação "once daily", que só necessita ser tomada uma vez por dia, são particularmente preferidas.

Preferidas são além disso medicamentos contendo pelo menos 0,05 a 90,0% da combinação de substâncias activas, em especial dosagens eficazes baixas, para evitar efeitos secundários ou analgésicos. Usualmente são aplicados 0,1 a 5000 mg/kg, especialmente 1 a 500 mg/kg, de preferência 2 a 250 mg/kg de peso do corpo, da combinação. No entanto, igualmente preferida e habitual é também a aplicação de 0,01-5 mg/kg, de preferência 0,03 a 2 mg/kg, em especial 0,05 a 1 mg/kg de peso do corpo.

Substâncias auxiliares podem ser, por exemplo: água, etanol, 2-propanol, glicerina, etilenoglicol, propileno-glicol, polietilenoglicol, polipropilenoglicol, glucose, frutose, lactose, sacarose, dextrose, melaço, amido, amido modificado, gelatina, sorbitol, inositol, manitol, celulose microcristalina, metilcelulose, carboximetilcelulose, acetato de celulose, goma-laca, álcool cetilico, polivinil-pirrolidona, parafinas, ceras, gomas naturais e sintéticas, goma de acácia, alginatos, dextrano, ácidos gordos saturados 13 ΕΡ 1 839 654/ΡΤ e insaturados, ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de zinco, estearato de glicerilo, laurilsulfato de sódio, óleos comestíveis, óleo de sésamo, óleo de coco, óleo de amendoim, óleo de soja, lecitina, lactato de sódio, ésteres polioxi-etilénicos e -propilénicos de ácidos gordos, ésteres de sorbitano com ácidos gordos, ácido sórbico, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido tânico, cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de magnésio, cloreto de cálcio, óxido de magnésio, óxido de zinco, dióxido de silício, óxido de titânio, dióxido de titânio, sulfato de magnésio, sulfato de zinco, sulfato de cálcio, potassa, fosfato de cálcio, fosfato de dicálcio, brometo de potássio, iodeto de potássio, talco, caulino, pectina, crospovidona, ágar e bentonite. A produção dos medicamentos e composições farmacêuticas de acordo com o invento é realizada servindo-se de meios, dispositivos, métodos e processos que se conhecem bem no estado da técnica de formulação farmacêutica, como os que são descritos, por exemplo, em "Remington's Pharmaceutical Sciences", editado por A.R. Gennaro, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), especialmente na parte 8, capítulos 76 a 93.

Para uma formulação sólida, como um comprimido é, por exemplo, possível granular a substância activa do medicamento juntamente com um veículo farmacêutico, por exemplo ingredientes de comprimido convencionais como, por exemplo, amido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, estearato de magnésio, fosfato de dicálcio ou gomas farmaceuticamente aceitáveis, e diluentes farmacêuticos, como por exemplo água, para se formar uma composição sólida contendo a substância activa em distribuição homogénea. Por "distribuição homogénea" entende-se aqui que a substância activa se distribui homogeneamente por toda a composição, de modo que esta possa ser subdividida sem problema em formas de dose unitária de eficácia idêntica, como por exemplo comprimidos, pílulas ou cápsulas. A seguir, a composição sólida é subdividida em formas de dose unitária. Os comprimidos ou pílulas do medicamento de acordo com o invento ou das composições de acordo com o invento, podem também ser revestidos ou combinados de outra maneira, para se disponibilizar uma forma 14 ΕΡ 1 839 654/ΡΤ de dosagem com libertação retardada. Substâncias de revestimento adequadas são, entre outras, ácidos polímeros e misturas de ácidos polímeros com matérias como, por exemplo, goma-laca, álcool cetílico e/ou acetato de celulose.

Um outro objecto do invento é a utilização de uma substância activa A de acordo com o invento, para o tratamento da dor inflamatória. 0 invento refere-se, além disso, também a um método para o tratamento da dor inflamatória, no qual se utiliza a substância activa A de acordo com o invento.

Um outro objecto do invento é o composto A se destinar a ser empregue no tratamento de dores inflamatórias. No âmbito deste pedido de patente entende-se por composto A, 3 — (3 — dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol, de preferência (IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol, de preferência sob a forma do sal de cloridrato. Um outro objecto é que o (IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metil-propil)fenol pode estar presente sob a forma de seu ácido ou de sua base ou sob a forma dos seus sais, ou sob a forma dos seus solvatos, especialmente dos hidratos, preferindo-se como sal sais fisiologicamente compatíveis, em que o composto pode estar presente não apenas como mistura racémica como também sob a forma dos seus enantiómeros puros ou numa mistura, e é utilizado para o tratamento da dor inflamatória. Um outro objecto é a utilização do composto A de acordo com o invento, para a produção de um medicamento para o tratamento da dor inflamatória.

Exemplos

Os exemplos que se seguem servem para pormenorizar melhor o invento, sem se limitar o objecto do invento aos mesmos.

Exemplo 1

Efeito supra-aditivo no teste de Randall-Selitto

Em seguida são listados os compostos testados em relação à sua eficácia. A numeração é utilizada nos exemplos e nas figuras: 15 ΕΡ 1 839 654/ΡΤ

Composto A:

Nome Composto n° (IR,2R)-3-(2-dimetilaminometilciclo-hexil)fenol; cloridrato 1 (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-eti1-2-metilpropil)-fenol; cloridrato 2 (IS,2S)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)-fenol; cloridrato 3 (1RS,3RS,6 RS)-6-dimetilaminometil-l-(3-[metoxifenil)-ciclo-hexano-1,3-diol; cloridrato 4

Inibidores da COX II:

Nome Composto n° Celecoxib 101 Rofecoxib 102 Celecoxib sob a forma do medicamento CELEBREX® pronto para uso 103 Rofecoxib sob a forma do medicamento VIOXX® pronto para uso 104

Exemplo 2

Teste de contorção no rato 0 teste de contorção é uma modificação do método de Schmauss C e Yaksh TL, J Pharmacol Exp Ther, 228:1-12 (1984) e representa um modelo para a dor aguda.

Como estímulo nociceptivo, aplica-se aos animais ácido acético a 9% por via intraperitoneal. 0 ácido é aplicado 30 min (substância de teste p.o.) ou 10 min (substância de teste i.v.) após a administração da substância de teste. São registadas as reacções de contorção induzidas pela dor, 10-35 min após a administração do ácido acético. Uma vez que a ratazana raramente manifesta a reacção de contorção clássica do rato, mas sim outras muito nítidas manifestações da dor, a avaliação é feita através da classificação segundo uma pontuação. Na avaliação entram, desta maneira, manifestações de dor como por exemplo uma inclinação do corpo quando o animal está de pé, um limpar frequente da barriga ou uma contorção de gato sem estirar as extremidades traseiras. 16 ΕΡ 1 839 654/ΡΤ

Os animais tratados com as substâncias são comparados com um grupo de controlo tendo recebido soro fisiológico. 0 tamanho de um grupo é de 10 animais (n=10). O resultado da combinação de substâncias, composto n° 2 com os inibidores da COX II 101, 102, 103 e 104 consta da

Tabela 1.

Exemplo 3

Teste de formalina O teste de formalina (Dubuisson, D. and Dennis, S.G., 1977, Pain, 4, 161-174) representa um modelo para a dor aguda assim como a dor crónica. Nos ensaios aqui apresentados foi avaliado o componente de dor crónica.

Em animais cobaias livres de se movimentar é induzida uma reacção nociceptiva bifásica através de uma injecção única de formalina no lado dorsal de uma pata traseira, reacção essa que é registada através de observação de três padrões de comportamento nitidamente distinguíveis entre si.

Um volume de 20 μΐ de formalina com uma concentração de 1% é aplicado de forma subcutânea no lado dorsal da pata traseira direita de cada animal. As alterações de comportamento específicas, como por exemplo o levantar e sacudir da pata, deslocamentos do peso realizados pelo animal, assim como reacções de mordiscar e lamber, são observadas e registadas continuamente até 60 min após a aplicação da formalina. As alterações de comportamento são ponderadas de maneira diferente (pontuação 0-3) e é calculada uma taxa de dor (PR) aplicando a fórmula seguinte: PR = [(T0 x 0) + (Ti x 1) + (T2 x 2) + (T3 x 3)/180.

Nesta fórmula, T0 Ti, T2 e T3 correspondem em cada caso ao tempo em segundos durante o qual o animal apresentou os comportamentos 0, 1, 2, ou 3. O grupo de cobaias compreende 10 animais (n=10). O resultado da combinação de substâncias, composto n° 2 com os inibidores da COX II 101, 102, 103 e 104 consta da tabela 1. 17 ΕΡ 1 839 654/ΡΤ

Exemplo 4

Teste de Randall-Selitto 0 teste de Randall-Selitto de acordo com Randall e Selitto (Arch. Int. Pharmacodyn., 1957, 111:409-419) representa um modelo para a dor inflamatória. Objecto do

pedido de patente é, por isso, a utilização do composto A para o tratamento de dores inflamatórias.

Através da injecção de 0,1 ml de uma suspensão a 20% de fermento de padeiro de forma ventral numa das patas traseiras, é induzido um edema, no qual é provocada 4h mais tarde uma dor através de pressão continuamente crescente com um pilão (diâmetro da ponta: 2 mm). O valor medido a determinar e, simultaneamente, também o fim do teste da dor, é a pressão à qual ocorre a reacção de vocalização do animal. É calculado o efeito percentual máximo possível ("maximal possible effect", %MPE), sendo a pressão máxima do pilão 250 g. O tamanho de um grupo é de 10 animais (n=10).

Os resultados dos ensaios constam das Figuras 1 a 4, assim como das Tabelas 1 a 4 que se seguem.

Avaliação O cálculo do valor aditivo teórico é realizado através de adição das médias dos ensaios individuais da substância de teste e do inibidor da COX II. O respectivo desvio padrão do valor aditivo teórico médio foi calculado através de adição das variâncias.

Os analgésicos (composto A) escolhidos apresentaram em todos os modelos animais acima descritos uma inibição média até forte da nocicepção ou da hiperalgesia. A aplicação simultânea de um inibidor selectivo da COX II (Rofecoxib ou Celecoxib) e do composto 1 resultou, nos ensaios listados, isto é, não apenas na dor aguda como também na dor crónica e na dor inflamatória (Tab. 1) num reforço do efeito, em comparação com o efeito teórico calculado meramente aditivo. É de salientar um nítido efeito supra- 18 ΕΡ 1 839 654/ΡΤ aditivo aumentador da eficácia em caso de uma administração temporalmente distanciada do inibidor da COX II e dos analgésicos escolhidos (composto A), compostos n° 1, 4, 2 e 3 (teste de Randall-Selitto). Nestes ensaios foi administrado ou Rofecoxib ou Celecoxib, uma hora antes da aplicação do analgésico escolhido (composto A). Em alguns ensaios foi aplicado Rofecoxib sob a forma do medicamento Vioxx pronto para uso, e Celecoxib, sob a forma Celebrex.

Os resultados de alguns testes escolhidos, neste caso por exemplo com o composto n° 1, são resumidos na tabela seguinte (Tabela 1). Fixed ratio combination: dosagem equi-eficiente das duas substâncias, calculada com base na razão entre os respectivos valores ED50. Fixed dose combination: dosagens fixas das respectivas substâncias.

Tabela 1

Teste (modelo animal) Composto n0/ combinação (comp.A+COX II) Tipo de aplicação Razao entre o composto A (1) e o inibidor da COX II(2) 1: 2 : Dosagem do composto A (1) e do inibidor da COX II (2) [mg/kg] 1: 2: Efeito em % /Ed5 0 [mg/kg] do composto A Efeito em % /Ed5 0 [mg/kg] do inibidor da COX II Efeito em % /Ed50 [mg/kg] da combinação (valor aditivo teórico) Efeito em % /Ed50 [mg/kg] da combinação (valor experimental) Fixed ratio combination Contorção (ratazana) 2 + 102 p.o. 1 2 - - ED50: 33,0 ED5„ : 60,1 ED50 : 47,0 ED50: 23,3 Teste de formalina (rato) 2 + 101 p.o. 47,3 52, 7 - - ED50: 34,6 ED50: 38,5 ED50: 38,5 ED50 :22,8 Teste de formalina (ratazana) 2 + 101 p.o. 10,5 89,5 ED50: 18,0 ED50: 15 4 ED50: 86,0 ED50: 60,6 Fixed dose combination Randall-Selitto (ratazana) 2 + 104 p.o. - - 31 215 13,3 11,2 24,5 29, 7 Randall-Selitto (ratazana) 2 + 101 p.o. - - 31 215 13,3 9, 8 23,1 29, 6 Fixed dose combination (administração temporalmente distanciada: inibidor da COX lh antes do composto A) Randall-Selitto (ratazana) 2 + 104 p.o. - - 31 215 20,0 13,0 33,0 45, 7 Randall-Selitto (ratazana) 2 + 104 p.o. - - 46 215 32,6 13,0 45,6 59, 8 Randall-Selitto (ratazana) 2 + 103 p.o. - - 31 215 20,0 17,3 37,3 60, 9 Randall-Selitto (ratazana) 2 + 103 p.o. - - 46 215 32,6 17,3 49,9 86, 1 A Tabela 2 mostra os ensaios de acordo com o Exemplo 4 com o composto n° 4. 19 ΕΡ 1 839 654/ΡΤ

Tabela 2

Teste (modelo animal) Compostos n° /combinação (comp.A+COX II) Tipo de aplicação Razao entre o composto A (1) e o inibidor da COX 11(2) 1: 2: Dosagem do composto A (1) e do inibidor da COX II(2) [mg/kg] 1: 2: Efeito em % /Ed50 [mg/kg] do composto A Efeito em % /Ed50 [mg/kg] do inibidor da COX II Efeito em % /Ed50 [mg/kg] da combinação (valor aditivo teórico) Efeito em % /Ed50 [mg/kg] da combinação (valor experimental) Fixed dose combination (administração temporalmente distanciada: inibidor da COX lh antes do composto A) Randall-Selitto (ratazana) 4 + 103 p.o. co kO 215 85,4 15 - 75 min* 16, 7 15 - 75 min 102,1 15 - 75 min 109,3 15 - 75 min Randall-Selitto (ratazana) 4 + 103 P · o. 68, 1 215 45,2 75 - 90 min* 8, 0 75 - 90 min 53, 2 75 - 90 min 68, 5 75 - 90 min * = Espaço de tempo avaliado após a administração do composto n° 4 (ver Fig. 2) A Tabela 3 mostra os ensaios de acordo com o Exemplo 4 com o composto n° 1.

Tabela 3

Teste (modelo Compostos Tipo Razao entre o Dosagem do Efeito Efeito Efeito em Efeito em % animal) n 0 / de composto A composto A em % em % % /Ed50 /Ed50 [mg/kg] combinação apli- (D e o (1) e do /Ed5 0 /Ed50 [mg/kg] da da combinação (comp.A+COX II) cação inibidor da COX II(2) 1: 2: inibidor da COX II (2) [mg/kg] 1: 2: [mg/kg] do composto A [mg/kg] do inibidor da COX II combinação (valor aditivo teórico) (valor experimental)

Fixed dose combination (administração temporalmente distanciada: inibidor da COX lh antes do composto A):

Randall-Selitto 1 + 103 p.o. - - 46,4 215 26,2 8,9 35, 1 84, 1 (ratazana) A Tabela 4 mostra os ensaios de acordo com o Exemplo 4 com o composto n° 3.

Tabela 4

Teste (modelo Compostos Tipo Razão entre o Dosagem do Efeito Efeito Efeito em Efeito em % animal) n°/combinação de composto A composto A em % em % %/Ed50 /Ed50 [mg/kg] (comp.A+COX apli- (1) e o (1) e do /Ed5 0 /Ed5 0 [mg/kg] da da combinação II) cação inibidor da inibidor da [mg/kg] [mg/kg] combinação (valor COX II(2) COX II (2) do do (valor experimental) [mg/kg] composto inibidor aditivo A da COX teórico) 1: 2: 1: 2: II

Fixed dose combination (administração temporalmente distanciada: inibidor da COX lh antes do composto A):

Randall-Selitto 3 + 103 p.o. - - 21,5 215 22,8 8,9 31, 7 96, 4 (ratazana) 20 ΕΡ 1 839 654/ΡΤ

Exemplo 6

Forma de aplicação parentérica 10 g de (IR,2R)-3-(2-dimetilaminometilciclo-hexil)fenol, cloridrato, e 20 g de Celecoxib são dissolvidos à temperatura ambiente em 1 1 de água para fins de injecção e ajustados em seguida a condições isotónicas através de adição de NaCl.

Lisboa, 2010-06-30

Claims (3)

1. ΕΡ 1 839 654/ΡΤ 1/1 REIVINDICAÇÕES 1. (IR, 2R) -3- (3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil) fenol, para utilização para o tratamento da dor inflamatória.
2. 2. Utilização de (IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2- metilpropil)fenol para a produção de um medicamento para o tratamento da dor inflamatória.
3. 3. Utilização de acordo com a reivindicação 2, em que o (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol pode estar presente sob a forma de um seu ácido ou uma sua base, ou sob a forma dos seus sais, em especial dos sais fisiologicamente compatíveis, ou sob a forma dos seus solvatos, em especial dos hidratos, sendo possível que o composto possa estar presente não apenas como mistura racémica, como também sob a forma dos seus enantiómeros puros ou em mistura. Lisboa, 2010-06-30