DE10254785A1

DE10254785A1 - Kombination ausgewählter Analgetika mit COX II-Inhibitoren

Info

Publication number: DE10254785A1
Application number: DE10254785A
Authority: DE
Inventors: Elmar Josef Dr. Friderichs; Günter Dr. Haase; Ulrich Dr. Jahnel; Babette-Yvonne Dr. Kögel; Klaus Dr. Schiene
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 2002-11-22
Filing date: 2002-11-22
Publication date: 2004-06-03

Abstract

Die Erfindung betrifft die Kombination aus Analgetika der Gruppe A mit COX II-Inhibitoren der Gruppe B, Arzneimittel, inclusive günstiger galenischer Formen, enthaltend diese Kombination, und deren Verwendung insbesondere zur Behandlung von Schmerz.

Description

Die Erfindung betrifft die Kombination aus Analgetika der Gruppe A mit COX II-Inhibitoren der Gruppe B, Arzneimittel, inclusive günstiger galenischer Formen, enthaltend diese Kombination und deren Verwendung insbesondere zur Behandlung von Schmerz.
Die Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände hat in der Medizin eine große Bedeutung. Zur Zeit besteht ein weltweiter Bedarf an zusätzlicher, nicht ausschließlich opioider, aber gut wirksamer Schmerztherapie. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für die Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.
Auch wenn die für die Schmerzbehandlung üblicherweise eingesetzten Analgetika – wie z.B. Opioiden, NA- und 5HT-Reuptake-Inhibitoren, NSAIDS wie auch COX-Inhibitoren – analgetisch wirksam sind, so treten doch – insbesondere bei den wirkstärkeren Opioiden – auch manchmal Nebenwirkungen auf.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, Stoffe oder Stoffkombinationen aufzufinden, die zur Behandlung von Schmerz geeignet sind und bei den wirksamen Dosen bevorzugt gleichzeitig geringere Nebenwirkungen zeigen als aus dem Stand der Technik bekannt, und bei den Kombinationen insbesondere einen synergistischen Effekt zur Behandlung der Schmerz zeigen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß eine Kombination aus ausgewählten Analgetika der Gruppe A mit COX II-Inhibitoren eine hervorragende analgetische Wirkung zeigen. Weiter erwiesen sich diese Kombinationen – deutlich über das Erwartete hinaus – bereits bei sehr geringen Dosen als so wirksam, daß die kombinierten Wirkstoffe niedrig dosiert eingesetzt werden konnten. Dadurch ist zu erwarten, daß sonst bei höheren notwendigen Dosierungen auftretende Nebenwirkungen deutlich zurückgehen werden.
Dementsprechend ist Erfindungsgegenstand eine Wirkstoffkombination aus wenigstens einer analgetischen Verbindung A und wenigstens einem COX II-Inhibitor, mit Verbindung A ausgewählt aus:

Gruppe a) enthaltend: 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen gemäß allgemeiner Formel I
, worin X ausgewählt ist aus OH, F, Cl, H oder OC(O)R⁷ mit R⁷ ausgewählt aus C_1-3-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert, R¹ ausgewählt ist aus C_1-4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert, R² und R³ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H oder C_1-4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert, oder R² und R³ zusammen einen gesättigten C_4-7-Cycloalkylrest bilden, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert, R⁹ bis R¹³ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I, CH₂F, CHF₂, CF₃, OH, SH, OR¹⁴, OCF₃, SR¹⁴, NR¹⁷R¹⁸, SOCH₃, SOCF₃; SO₂CH₃, SO₂CF₃, CN, COOR¹⁴, NO₂, CONR¹⁷R¹⁸; C_1-6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einoder mehrfach substituiert; Phenyl, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; mit R¹⁴ ausgewählt aus C_1-6-Alkyl; Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; PO(O-C_1-4-Alkyl)₂, CO(OC_1-3-Alkyl), CONH-C₆H₄-(C_1-3-Alkyl), CO(C_1-5-Alkyl), CO-CHR¹⁷- NHR¹ ⁸, CO-C₆H₄-R¹ ⁵, mit R¹⁵ ortho-OCOC_1-3-Alkyl oder meta- oder para-CH₂N(R¹ ⁶)₂ mit R¹⁶ C_1-4-Alkyl oder 4-Morpholino, wobei in den Resten R¹ ⁴, R¹ ⁵ und R¹ ⁶ die Alkylgruppen verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können; mit R¹⁷ und R¹⁸ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus H; C_1-6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert, oder R⁹ und R¹⁰ oder R¹⁰ und R¹¹ zusammen einen OCH₂O-, OCH₂CH₂O-, OCH=CH-, CH=CHO-, CH=C(CH3)O-, OC(CH3)=CH-, (CH₂)₄- oder OCH=CHO-Ring bilden, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate;
Gruppe b) enthaltend: substituierte 6-Dimethylaminomethyl-1-phenylcyclohexanverbindungen gemäß allgemeiner Formel II
worin X ausgewählt ist aus OH, F, Cl, H oder OC(O)R⁷ mit R⁷ ausgewählt aus C_1-3-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert, R¹ ausgewählt ist aus C_1-4-Alkyl, Benzyl, CF₃, OH, OCH₂-C₆H₅, O-C_1-4-Alkyl, Cl oder F und R⁹ bis R¹³ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I, CH₂F, CHF₂, CF₃, OH, SH, OR¹⁴, OCF₃, SR¹⁴, NR¹⁷R¹⁸, SOCH₃, SOCF₃; SO₂CH₃, SO₂CF₃, CN, COOR¹⁴, NO₂, CONR¹⁷R¹⁸; C_1-6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Phenyl, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; mit R¹⁴ ausgewählt aus C_1-6-Alkyl; Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; PO(O-C_1-4-Alkyl)₂, CO(OC_1-5-Alkyl), CONH-C₆H₄-(C_1-3-Alkyl), CO(C_1-5-Alkyl), CO-CHR¹⁷-NHR¹ ⁸, CO-C₆H₄-R¹⁵, mit R¹⁵ ortho-OCOC_1-3-Alkyl oder meta- oder para-CH₂N(R¹⁶)₂ mit R¹⁶ C_1-4-Alkyl oder 4-Morpholino, wobei in den Resten R¹ ⁴, R¹ ⁵ und R¹ ⁶ die Alkylgruppen verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können; mit R¹⁷ und R¹⁸ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus H; C_1-6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert, oder R⁹ und R¹⁰ oder R¹⁰ und R¹¹ zusammen einen OCH₂O-, OCH₂CH₂O-, OCH=CH-, CH=CHO-, CH=C(CH3)O-, OC(CH3)=CH-, (CH₂)₄- oder OCH=CHO-Ring bilden, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate; und/oder
Gruppe c) enthaltend: 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbindungen gemäß allgemeiner Formel III
, worin X ausgewählt ist aus OH, F, Cl, H oder OC(O)R⁷ mit R⁷ ausgewählt aus C_1-3-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert, und R⁹ bis R¹³ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I, CH₂F, CHF₂, CF₃, OH, SH, OR¹⁴, OCF₃, SR¹⁴, NR¹⁷R¹⁸, SOCH₃, SOCF₃; SO₂CH₃, SO₂CF₃, CN, COOR¹⁴, NO₂, CONR¹⁷R¹⁸; C_1-6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einoder mehrfach substituiert; Phenyl, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; mit R¹⁴ ausgewählt aus C_1-6-Alkyl; Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; PO(O-C_1-4-Alkyl)₂, CO(OC_1-5-Alkyl), CONH-C₆H₄-(C_1-3-Alkyl), CO(C_1-5-Alkyl), CO-CHR¹⁷-NHR¹ ⁸, CO-C₆H₄-R¹⁵, mit R¹⁵ ortho-OCOC_1-3-Alkyl oder meta- oder para-CH₂N(R¹⁶)₂ mit R¹⁶ C_1-4-Alkyl oder 4-Morpholino, wobei in den Resten R¹⁴, R¹ ⁵ und R¹ ⁶ die Alkylgruppen verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können; mit R¹⁷ und R¹⁸ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus H; C_1-6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert, oder R⁹ und R¹⁰ oder R¹⁰ und R¹¹ zusammen einen OCH₂O-, OCH₂CH₂O-, OCH=CH-, CH=CHO-, CH=C(CH3)O-, OC(CH3)=CH-, (CH₂)₄- oder OCH=CHO-Ring bilden, mit der Maßgabe, daß, wenn R⁹, R¹¹ und R¹ ³ H entsprechen, und einer von R¹⁰ oder R¹ ² H und der andere OCH₃ entspricht, X nicht OH sein darf, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.

Im Sinne dieser Erfindung versteht man unter Alkyl- bzw. Cykloalkyl-Resten gesättigte und ungesättigte (aber nicht aromatische), verzweigte, unverzweigte und cyclische Kohlenwasserstoffe, die unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können. Dabei steht C_1-2-Alkyl für C1- oder C2-Alkyl, C_1-3-Alkyl für C1-, C2- oder C3-Alkyl, C_1-4-Alkyl für C1-, C2-, C3- oder C4-Alkyl, C_1-5-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4- oder C5-Alkyl, C₁_₆-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5- oder C6-Alkyl, C_1-7-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- oder C7-Alkyl, C_1-8-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- oder C8-Alkyl, C_1-10-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,- C9- oder C10-Alkyl und C_1-18-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,- C9-, C10-, C11-, C12-, C13-, C14-, C15-, C16-, C17- oder C18-Alkyl. Weiter steht C_3-4-Cycloalkyl für C3- oder C4-Cycloalkyl, C_3-5-Cycloalkyl für C3-, C4- oder C5-Cycloalkyl, C_3-6-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5- oder C6-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl, C_3-8-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6-, C7- oder C8-Cycloalkyl, C_4-5-Cycloalkyl für C4- oder C5-Cycloalkyl, C_4-6-Cycloalkyl für C4-, C5- oder C6-Cycloalkyl, C_4-7-Cycloalkyl für C4-, C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl, C_5-6-Cycloalkyl für C5- oder C6-Cycloalkyl und C_5-7-Cycloalkyl für C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl. In Bezug auf Cycloalkyl umfaßt der Begriff auch gesättigte Cycloalkyle, in denen ein oder 2 Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom, S, N oder O ersetzt sind. Unter den Begriff Cycloalkyl fallen aber insbesondere auch ein- oder mehrfach, vorzugsweise einfach, ungesättigte Cycloalkyle ohne Heteroatom im Ring, solange das Cycloalkyl kein aromatisches System darstellt. Vorzugsweise sind die Alkyl- bzw. Cykloalkyl-Reste Methyl, Ethyl, Vinyl (Ethenyl), Propyl, Allyl (2-Propenyl), 1-Propinyl, Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, Cyclopropyl, 2-Methylcyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, aber auch Adamantyl, CHF₂, CF₃ oder CH₂OH sowie Pyrazolinon, Oxopyrazolinon, [1,4]Dioxan oder Dioxolan.
Dabei versteht man im Zusammenhang mit Alkyl und Cycloalkyl – solange dies nicht ausdrücklich anders definiert ist – unter dem Begriff substituiert im Sinne dieser Erfindung die Substitution mindestens eines (gegebenenfalls auch mehrerer) Wasserstoffrestes) durch F, Cl, Br, I, NH₂, SH, OCH₃, SCH₃, N(CH₃)₂, NHCH₃ oder OH, wobei unter „mehrfach substituiert" bzw. „substituiert" bei mehrfacher Substitution zu verstehen ist, daß die Substitution sowohl an verschiedenen als auch an gleichen Atomen mehrfach mit den gleichen oder verschiedenen Substituenten erfolgt, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF₃ oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von -CH(OH)-CH=CH-CHCl₂. Besonders bevorzugte Substituenten sind hier F, Cl und OH. In Bezug auf Cycloalkyl kann der Wasserstoffrest auch durch OC_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkyl (jeweils ein- oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert), insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, CF₃, Methoxy oder Ethoxy, ersetzt sein.
Unter dem Begriff (CH₂)_3-6 ist -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- und CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- zu verstehen, unter (CH₂)_1-4 ist -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂- und -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- zu verstehen, unter (CH₂)_4-5 ist -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- und -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- zu verstehen, etc.
Unter einem Aryl-Rest werden Ringsysteme mit mindestens einem aromatischen Ring aber ohne Heteroatome in auch nur einem der Ringe verstanden. Beispiele sind Phenyl-, Naphthyl-, Fluoranthenyl-, Fluorenyl-, Tetralinyl- oder Indanyl, die unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können.
Unter einem Heteroaryl-Rest werden heterocyclische Ringsysteme mit mindestens einem ungesättigten Ring verstanden, die ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel enthalten und auch einfach oder mehrfach substituiert sein können. Beispielhaft seien aus der Gruppe der Heteroaryle Furan, Benzofuran, Thiophen, Benzothiophen, Pyrrol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Chinolin, Isochinolin, Phthalazin, Benzo[1,2,5]thiadiazol, Benzothiazol, Indol, Benzotriazol, Benzodioxolan, Benzodioxan, Carbazol, Indol und Chinazolin aufgeführt.
Dabei versteht man im Zusammenhang mit Aryl und Heteroaryl unter substituiert die Substitution des Aryls oder Heteroaryls mit R²², OR²² einem Halogen, vorzugsweise F und/oder Cl, einem CF3, einem CN, einem NO₂, einem NR²³R²⁴, einem C_1-6-Alkyl (gesättigt), einem C_1-6-Alkoxy, einem C_3-8-Cycloalkoxy, einem C_3-8-Cycloalkyl oder einem C_2-6-Alkylen.
Dabei steht der Rest R²² für H, einen C_1-10-Alkyl-, vorzugsweise einen C_1-6-Alkyl-, einen Aryl- oder Heteroaryl- oder für einen über C_1-3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C_1-3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen,
die Reste R²³ und R²⁴, gleich oder verschieden, für H, einen C_1-10-Alkyl-, vorzugsweise einen C_1-6-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über C_1-3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C_1-3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeuten, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen,
oder die Reste R²³ und R²⁴ bedeuten zusammen CH₂CH₂OCH₂CH₂, CH₂CH₂NR²⁵CH₂CH₂ oder (CH₂)_3-6, und
der Rest R²⁵ für H, einen C_1-10-Alkyl-, vorzugsweise einen C_1-6-Alkyl-, einen Aryl-, oder Heteroaryl- Rest oder für einen über C_1-3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C_1-3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen.
Unter dem Begriff Salz ist jegliche Form des erfindungsgemäßen Wirkstoffes zu verstehen, in dem dieser eine ionische Form annimmt bzw. geladen ist und mit einem Gegenion (einem Kation oder Anion) gekoppelt ist bzw. sich in Lösung befindet. Darunter sind auch Komplexe des Wirkstoffes mit anderen Molekülen und Ionen zu verstehen, insbesondere Komplexe, die über ionische Wechselwirkungen komplexiert sind. Insbesondere versteht man darunter (und dies ist auch eine bevorzugte Ausführungsform dieser Erfindung) physiologisch verträgliche Salze, insbesondere physiologisch verträgliche Salze mit Kationen oder Basen und physiologisch verträgliche Salze mit Anionen oder Säuren oder auch ein mit einer physiologisch verträglichen Säure oder einem physiologisch verträglichen Kation gebildetes Salz.
Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Anionen oder Säuren versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen – meist, beispielsweise am Stickstoff, protoniert – als Kation mit mindestens einem Anion, die physiologisch – insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier – veträglich sind. Insbesondere versteht man darunter im Sinne dieser Erfindung das mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildete Salz, nämlich Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch – insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier – verträglich sind. Beispiele für physiologisch verträgliche Salze bestimmter Säuren sind Salze der: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxasäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1,1-Dioxo-1,2-dihydro1b6-benzo[d]isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethylbenzoesäure, α-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid-Salz und das Citrat.
Unter dem Begriff des mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch – insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier – verträglich sind. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid und das Citrat. Beispiele für physiologisch verträgliche Säuren sind: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxasäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1,1-Dioxo-1,2-dihydro1λ⁶-benzo[d]isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethylbenzoesäure, α-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure.
Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Kationen oder Basen versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen – meist einer (deprotonierten) Säure – als Anion mit mindestens einem, vorzugsweise anorganischen, Kation, die physiologisch – insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier – verträglich sind. Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle aber auch mit NH₄ ⁺, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium- oder Calzium-Salze.
Unter dem Begriff des mit einem physiologisch verträglichen Kation gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der jeweiligen Verbindungen als Anion mit mindestens einem anorganischen Kation, das physiologisch – insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier – veträglich ist. Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle aber auch NH₄ ⁺, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium- oder Calzium-Salze.
Verbindungen der Gruppe a) und deren Herstellung sind aus der DE 44 26 245 A1 bekannt. Verbindungen der Gruppe b) und c) und deren Herstellung sind aus der DE 195 25 137 A1 bekannt.
Unter COX 11-Inhibitoren versteht man selektive Inhibitoren von COX II, der induzierbaren Isoform der Cyclooxygenase. Cyclooxygenase ist synonym für Prostaglandinendoperoxid-Synthase; ein Enzym, das die Funktion einer Dioxygenase u. einer Peroxidase in sich vereint u. – als Schlüsselenzym – die Umwandlung von Arachidonsäure in Prostaglandin H2 bzw. Peroxiden katalysiert. (s. Walter de Gruyter Pschyrembel 258. Auflage; Roche Lexikon Medizin, 4. Auflage). Weitere Informationen zu und insbesondere Auflistungen von COX 11-Inhibitoren finden sich auf S. 13 bis 126 und insbesondere 21 bis 31 in „Analgesics, From Chemistry and Pharmacology to Clinical Application"; Editors Buschmann et al., 1. Aufl., Verlag Wiley-VCH, 2002. Der Inhalt dieses Buchabschnitts ist vollinhaltlich Teil der Beschreibung dieser Erfindung. Insbesondere versteht man unter COX II-Inhibitoren entsprechend beispielhaft Celecoxib, Rofecoxib, Etoricoxib, Valdecoxib, Parecoxib, Etodolac, Meloxicam oder Nimesulide. Besonders bedeutend ist das Celecoxib, das unter dem Namen LOSEC^® bzw. Prilosec^® oder CELEBREX^® vertrieben wird, wie das Rofecoxib, das unter dem Namen VIOXX^® vertrieben wird. Dabei wird unter selektiv entsprechend bevorzugt verstanden, daß die Verbindung eine stärkere Inhibition von COX II im Vergleich zu COX I zeigt und/oder insbesondere einen um den Faktor ≥ 5 kleineren IC₅ ₀ am COX II im Vergleich zu COX I zeigt.
In einer bevorzugten Ausführungsform gilt für die erfindungsgemäße Kombination, daß die Verbindung A in Gruppe a) ausgewählt ist aus Verbindungen gemäß Formel I für die gilt:
X ausgewählt ist aus
OH, F, Cl, OC(O)CH₃ oder H, vorzugsweise OH, F, OC(O)CH₃ oder H,
und/oder
R¹ ausgewählt ist aus
C_1-4-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt; vorzugsweise CH₃, C₂H₅, C₄H₉ oder t-Butyl, insbesondere CH₃ oder C₂H₅,
und/oder
R² und R³ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, C_1-4-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt; vorzugsweise H, CH₃, C₂H₅, i-Propyl oder t-Butyl, insbesondere H oder CH₃, vorzugsweise R³ = H,
oder
R² und R³ zusammen einen C_5-6-Cycloalkylrest bilden, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert, vorzugsweise gesättigt und unsubstituiert, insbesondere Cyclohexyl.
und/oder
R⁹ bis R¹ ³, wobei 3 oder 4 der Reste R⁹ bis R¹ ³ H entsprechen müssen, unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, Cl, F, OH, CF₂H, CF₃ oder C_1-4-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt; OR¹ ⁴ oder SR¹ ⁴, mit R¹ ⁴ ausgewählt aus C_1-3-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt;
vorzugsweise H, Cl, F, OH, CF₂H, CF₃, OCH₃ oder SCH₃
oder R¹ ² und R¹¹ einen 3,4-OCH=CH-Ring bilden
insbesondere
wenn R⁹, R¹¹ und R¹ ³ H entsprechen, einer von R¹⁰ oder R¹ ² auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus:
Cl, F, OH, CF₂H, CF₃, OR¹ ⁴ oder SR¹ ⁴, vorzugsweise OH, CF₂H, OCH₃ oder SCH₃
oder,
wenn R⁹ und R¹ ³ H entsprechen und R¹¹ OH, OCH₃, Cl oder F, vorzugsweise Cl, entspricht, einer von R¹⁰ oder R¹ ² auch H entspricht, während der andere OH, OCH₃, Cl oder F, vorzugsweise Cl, entspricht,
oder,
wenn R⁹, R¹⁰, R¹ ² und R¹ ³ H entsprechen, R¹¹ ausgewählt ist aus CF₃, CF₂H, Cl oder F, vorzugsweise F,
oder,
wenn R¹⁰, R¹¹ und R¹ ² H entsprechen, einer von R⁹ oder R¹ ³ auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus OH, OC₂H₅ oder OC₃H₇.
Dabei gilt insbesondere für Verbindungen der Gruppe a), daß Verbindungen der Formel I mit R³ = H in Form der Diastereomeren mit der relativen Konfiguration Ia
vorliegen, insbesondere in Mischungen mit höherem Anteil dieses Diastereomeren im Vergleich zum anderen Diastereomeren oder als reines Diastereomer verwendet werden.
Dabei gilt insbesondere für Verbindungen der Gruppe a), daß Verbindung A ausgewählt aus folgender Gruppe verwendet wird:

– (2RS,3RS)-1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol,
– (+)-(2R,3R)-1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol,
– (2RS,3RS)-3-(3,4-Dichlorophenyl)-1-dimethylamino-2-methyl-pentan-3-ol,
– (2RS,3RS)-3-(3-Difluoromethyl-phenyl)-1-dimethylamino-2-methyl-pentan-3-ol,
– (2RS,3RS)-1-Dimethylamino-2-methyl-3-(3-methylsulfanylphenyl)-pentan-3-ol,
– (3RS)-1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-4,4-dimethylpentan-3-ol,
– (2RS,3RS)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methylpropyl)-phenol,
– (1RS,2RS)-3-(3-Dimethylamino-1-hydroxy-1,2-dimethyl-propyl)-phenol,
– (+)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-hydroxy-1,2-dimethylpropyl)-phenol,
– (+)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-hydroxy-1,2-dimethyl-pro pyl)-phenol,
– (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phe-nol,
– (+)-(1R,2R)-Essigsäure-3-dimethylamino-1-ethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-propylester,
– (1RS)-1-(1-Dimethylaminomethyl-cyclohexyl)-1-(3-methoxyphenyl)-propan-1-ol,
– (2RS,3RS)-3-(4-Chlorophenyl)-1-dimethylamino-2-methylpentan-3-ol,
– (+)-(2R,3R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methylpropyl)-phenol,
– (2RS,3RS)-4-Dimethylamino-2-(3-methoxy-phenyl)-3-methyl-butan-2-ol and
– (+)-(2R,3R)-4-Dimethylamino-2-(3-methoxy-phenyl)-3-methyl-butan-2-ol,

In einer bevorzugten Ausführungsform gilt für die erfindungsgemäße Kombination, daß die Verbindung A in Gruppe b) ausgewählt ist aus Verbindungen gemäß Formel II für die gilt, daß:
X ausgewählt ist aus
OH, F, Cl, OC(O)CH₃ oder H, vorzugsweise OH, F oder H, insbesondere OH,
und/oder
R¹ ausgewählt ist aus C_1-4-Alkyl, CF₃, OH, O-C_1-4-Alkyl, Cl oder F, vorzugsweise OH, CF₃ oder CH₃,
und/oder
R⁹ bis R¹ ³, wobei 3 oder 4 der Reste R⁹ bis R¹ ³ H entsprechen müssen, unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, Cl, F, OH, CF₂H, CF₃ oder C_1-4-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt; OR¹ ⁴ oder SR¹ ⁴, mit R¹ ⁴ ausgewählt aus C_1-3-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt;
vorzugsweise H, Cl, F, OH, CF₂H, CF₃, OCH₃ oder SCH₃
oder R¹ ² und R¹¹ einen 3,4-OCH=CH-Ring bilden,
insbesondere
wenn R⁹, R¹¹ und R¹ ³ H entsprechen, einer von R¹⁰ oder R¹ ² auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus:
Cl, F, OH, CF₂H, CF₃, OR¹ ⁴ oder SR¹ ⁴, vorzugsweise OH, CF₂H, OR¹ ⁴ oder SCH₃, insbesondere OH oder OC_1-3-Alkyl, vorzugsweise OH oder OCH₃,
oder,
wenn R⁹ und R¹ ³ H entsprechen und R¹¹ OH, OCH₃, Cl oder F, vorzugsweise Cl, entspricht, einer von R¹⁰ oder R¹ ² auch H entspricht, während der andere OH, OCH₃, Cl oder F, vorzugsweise Cl, entspricht,
oder,
wenn R⁹, R¹⁰, R¹ ² und R¹ ³ H entsprechen, R¹¹ ausgewählt ist aus CF₃, CF₂H, Cl oder F, vorzugsweise F,
oder,
wenn R¹⁰, R¹¹ und R¹ ² H entsprechen, einer von R⁹ oder R¹ ³ auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus OH, OC₂H₅ oder OC₃H₇,
ganz insbesondere bevorzugt,
wenn R⁹, R¹¹ und R¹ ³ H entsprechen, einer von R¹⁰ oder R¹ ² auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus: Cl, F, OH, SH, CF₂H, CF₃, OR¹ ⁴ oder SR¹ ⁴, vorzugsweise OH oder OR¹ ⁴, insbesondere OH oder OC_1-3-Alkyl, vorzugsweise OH oder OCH₃.
Dabei gilt insbesondere für Verbindungen der Gruppe b), daß Verbindungen der Formel II in Form der Diastereomeren mit der relativen Konfiguration IIa
vorliegen, insbesondere in Mischungen mit höherem Anteil dieses Diastereomeren im Vergleich zum anderen Diastereomeren oder als reines Diastereomer verwendet werden.
Dabei gilt insbesondere für Verbindungen der Gruppe b), daß Verbindung A ausgewählt aus folgender Gruppe verwendet wird:

– (1RS,3RS,6RS)-6-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexan-1,3-diol,
– (+)-(1R,3R,6R)-6-Dimethylaminomethyl-l-(3-methoxyphenyl)-cyclohexan-1,3-diol,
– (1RS,3RS,6RS)-6-Dimethylaminomethyl-1-(3-hydroxyphenyl)-cyclohexan-1,3-diol,
– (1RS,3SR,6RS)-6-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexan-1,3-diol,
– (+)-(1R,2R,5S)-3-(2-Dimethylaminomethyl-1-hydroxy-5-methyl-cyclohexyl)-phenol oder
– (1RS,2RS,5RS)-3-(2-Dimethylaminomethyl-1-hydroxy-5-trifluoromethyl-cyclohexyl)-phenol,

In einer bevorzugten Ausführungsform gilt für die erfindungsgemäße Kombination, daß die Verbindung A in Gruppe c) ausgewählt ist aus Verbindungen gemäß Formel III für die gilt, daß:
X ausgewählt ist aus
OH, F, Cl, OC(O)CH₃ oder H, vorzugsweise OH, F oder H, insbesondere F oder H.
und/oder
R⁹ bis R¹ ³, wobei 3 oder 4 der Reste R⁹ bis R¹ ³ H entsprechen müssen, unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Cl, F, OH, CF₂H, CF₃ oder C_1-4-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt; OR¹ ⁴ oder SR¹ ⁴, mit R¹ ⁴ ausgewählt aus C_1-3-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt;
vorzugsweise H, Cl, F, OH, CF₂H, CF₃, OCH₃ oder SCH₃
oder R¹ ² und R¹¹ einen 3,4-OCH=CH-Ring bilden
insbesondere dadurch gekennzeichnet, daß,
wenn R⁹, R¹¹ und R¹ ³ H entsprechen, einer von R¹⁰ oder R¹ ² auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus:
Cl, F, OH, CF₂H, CF₃, OR¹ ⁴ oder SR¹ ⁴, vorzugsweise OH, CF₂H, OR¹ ⁴ oder SCH₃, insbesondere OH oder OC_1-4-Alkyl, vorzugsweise OH oder OCH_S,
oder,
wenn R⁹ und R¹ ³ H entsprechen und R¹¹ OH, OCH₃, Cl oder F, vorzugsweise Cl, entspricht, einer von R¹⁰ oder R¹ ² auch H entspricht, während der andere OH, OCH₃, Cl oder F, vorzugsweise Cl, entspricht,
oder,
wenn R⁹, R¹⁰, R¹ ² und R¹ ³ H entsprechen, R¹¹ ausgewählt ist aus CF₃, CF₂H, Cl oder F, vorzugsweise F,
oder,
wenn R¹⁰, R¹¹ und R¹ ² H entsprechen, einer von R⁹ oder R¹ ³ auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus OH, OC₂H₅ oder OC₃H,
ganz insbesondere bevorzugt,
wenn R⁹, R¹¹ und R¹ ³ H entsprechen, einer von R¹⁰ oder R¹ ² auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus: Cl, F, OH, SH, CF₂H, CF₃, OR¹ ⁴ oder SR¹ ⁴, vorzugsweise OH oder OR¹ ⁴, insbesondere OH oder OC_1-3-Alkyl, vorzugsweise OH oder OCH₃.
Dabei gilt insbesondere für Verbindungen der Gruppe e), daß Verbindungen der Formel III in Form ihrer Diastereomeren mit der relativen Konfiguration IIIa
vorliegen, insbesondere in Mischungen mit höherem Anteil dieses Diastereomeren im Vergleich zum anderen Diastereomeren oder als reines Diastereomer verwendet werden.
Dabei gilt insbesondere für Verbindungen der Gruppe e), daß Verbindung A ausgewählt aus folgender Gruppe verwendet wird:

– (+)-(1R,2R)-3-(2-Dimethylaminomethyl-l-fluoro-cyclohexyl)-phenol,
– (+)-(1S,2S)-3-(2-Dimethylaminomethyl-cyclohexyl)-phenol oder
– (–)-(1R,2R)-3-(2-Dimethylaminomethyl-cyclohexyl)-phenol,

In einer bevorzugten Ausführungsform gilt für die erfindungsgemäße Kombination, daß der COXII-Inhibitor (Verbindung B) ausgewählt ist aus:
Celecoxib, Rofecoxib, Etoricoxib, Valdecoxib, Parecoxib, Etodolac, Meloxicam oder Nimesulide, insbesondere
Celecoxib oder Rofecoxib.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffombinationen sind toxikologisch unbedenklich, so dass ein weiterer Gegenstand der Erfindung ein Arzneimittel enthaltend eine erfindungsgemäße Wirkstoffkombination; sowie gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe oder Wirkstoffe; ist.
Geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe im Sinne dieser Erfindung sind alle dem Fachmann aus dem Stand der Technik bekannten Stoffe zur Erreichung galenischer Formulierungen. Die Auswahl dieser Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal oder lokal appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Kautabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften oder Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Eine weitere Möglichkeit sind Suppositorien für die Anwendung im Rektum. Die Anwen dung in einem Depot in gelöster Form, einer Trägerfolie oder einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind Beispiele für geeignete perkutane Applikationsformen. Beispiele für Hilfs- und Zusatzmitteln für die oralen Applikationsformen sind Sprengmittel, Gleitmittel, Binder, Füllmittel, Formtrennmittel, gegebenenfalls Lösungsmittel, Geschmacksstoffe, Zucker, insbesondere Trägermittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe, Antioxidantien etc. Für Suppositorien können u.a. Wachse bzw. Fettsäureester und für parenterale Applikationsmittel Trägerstoffe, Konservierungsmittel, Suspensionshilfsmittel etc. verwendet werden. Die an Patienten zu verabreichenden Wirkstoffmengen variieren in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart und dem Schweregrad der Erkrankung. Aus oral, rektal oder perkutan anwendbaren Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen Verbindungen verzögert freigesetzt werden. Bei der erfindungsgemäßen Indikation sind entsprechende Retard-Formulierungen, insbesondere in Form eines „Once-daily"-Präparats, das nur einmal am Tag eingenommen werden muß, besonders bevorzugt.
Weiter bevorzugt sind Arzneimittel, die wenigstens 0,05 bis 90,0 % der Wirkstoffkombination enthalten, insbesondere niedrige wirksame Dosierungen, um Neben- oder analgetische Wirkungen zu vermeiden. Üblicherweise werden 0,1 bis 5000 mg/kg, insbesondere 1 bis 500 mg/kg, vorzugsweise 2 bis 250 mg/kg Körpergewicht der Kombination appliziert. Ebenso bevorzugt und üblich ist aber auch die Applikation von 0,01–5 mg/kg, vorzugsweise 0,03 bis 2 mg/kg, insbesondere 0,05 bis 1 mg/kg Körpergewicht.
Hilfsstoffe können beispielsweise sein: Wasser, Ethanol, 2-Propanol, Glycerin, Ethylenglycol, Propylenglycol, Polyethylenglycol, Polypropylenglycol, Glucose, Fructose, Lactose, Saccharose, Dextrose, Melasse, Stärke, modifizierte Stärke, Gelatine, Sorbitol, Inositol, Mannitol, mikrokristalline Cellulose, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetat, Schellack, Cetylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Paraffine, Wachse, natürliche und synthetische Gummis, Akaziengummi, Alginate, Dextran, gesättigte und ungesättigte Fettsäuren, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Zinkstearat, Glycerylstearat, Natriumlaurylsulfat, genießbare Öle, Sesamöl, Kokusnußöl, Erdnußöl, Sojabohnenöl, Lecithin, Natriumlactat, Polyoxyethylen- und -propylen-fettsäureester, Sorbitanfettsäureester, Sorbinsäure, Benzoesäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Tanninsäure, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Magnesiumchlorid, Calciumchlorid, Magnesiumoxid, Zinkoxid, Siliciumdioxid, Titanoxid, Titandioxid, Magnesiumsulfat, Zinksulfat, Calciumsulfat, Pottasche, Calciumphosphat, Dicalciumphosphat, Kaliumbromid, Kaliumiodid, Talkum, Kaolin, Pectin, Crospovidon, Agar und Bentonit.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel und pharmazeutischen Zusammensetzungen erfolgt mit Hilfe von im Stand der Technik der pharmazeutischen Formulierung wohlbekannten Mitteln, Vorrichtungen, Methoden und Verfahren, wie sie beispielsweise in "Remington's Pharmaceutical Sciences", Hrsg. A.R. Gennaro, 17. Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), insbesondere in Teil 8, Kapitel 76 bis 93, beschrieben sind.
So kann z.B. für eine feste Formulierung, wie eine Tablette, der Wirkstoff des Arzneimittels mit einem pharmazeutischen Träger, z.B. herkömmlichen Tabletteninhaltsstoffen, wie Maisstärke, Lactose, Saccharose, Sorbitol, Talkum, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat oder pharmazeutisch akzeptable Gummis, und pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, wie z.B. Wasser, granuliert werden, um eine feste Zusammensetzungzu bilden, die Wirkstoff in homogener Verteilung enthält. Unter einer homogenen Verteilung wird hier verstanden, daß der Wirkstoff gleichmäßig über die gesamte Zusammensetzung verteilt ist, so daß diese ohne weiteres in gleich wirksame Einheitsdosis-Formen, wie Tabletten, Pillen oder Kapseln, unterteilt werden kann. Die feste Zusammensetzungwird anschließend in Einheitsdosis-Formen unterteilt. Die Tabletten oder Pillen des erfindungsgemäßen Arzneimittels bzw. der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch überzogen oder auf andere Weise kompoundiert werden, um eine Dosisform mit verzögerter Freisetzung bereitzustellen. Geeignete Beschichtungsmittel sind u.a. polymere Säuren und Mischungen von polymeren Säuren mit Materialien wie z.B. Schellack, Cetylalkohol und/oder Celluloseacetat.
Da es sich als besonders bevorzugt herausgestellt hat, wenn der COX II-Inhibitor vor der Gabe des ausgewählten Analgetikums (Verbindung A) gegeben wurde, insbesondere mindestens 30 Minuten, vorzugsweise 1 Stunde vorher, sind galenische Formulierungen mit einem entsprechenden Freisetzungsprofil besonders bevorzugt. Ein Beispiel hierfür könnte z.B. ein osmotisch getriebenes Freisetzungssystem zum Erreichen einer verzögerten Freisetzung der Verbindung A mit einem den COX II-Inhibitor enthaltenden und entsprechend früher freisetzenden Überzug sein. Bei einem solchen, bevorzugt oralen, Freisetzungssystem ist mindestens eine, bevorzugt sämtliche, Oberfläche/n des Freisetzungsystems, bevorzugt die, die mit dem Freisetzungsmedium in Kontakt steht/stehen oder stehen könnte/können, semipermeabel, vorzugsweise mit einem semipermeablen Überzug ausgestattet, so dass die Oberfläche/n für das Freisetzungsmedium durchlässig, für den Wirkstoff, Verbindung A, aber im wesentlichen, bevorzugt vollständig, undurchlässig ist/sind, wobei die Oberfläche/n und/oder gegebenenfalls der Überzug wenigstens eine Öffnung zur Freisetzung des Wirkstoffes, Verbindung A, aufweist/aufweisen. Darüberhinaus ist/sind eben die Oberfläche/n, die mit dem Freisetzungsmedium in Kontakt steht/stehen, mit einem den COX II-Inhibitor enthaltenden und freisetzenden Überzug versehen. Vorzugsweise ist darunter ein System in Tablettenform mit einer Abgabeöffnung, einem osmotischen Arzneimittelkern, einer semipermeablen Membran und einem polymeren Teil, der Druck ausübt, zu verstehen. Ein gutes und bevorzugtes Beispiel für ein solches System ist dabei das OROS^®-System der ALZA Corporation, USA, deren Internetauftritt oder andere Produktinformationen Einzelheiten über das OROS^®-System enthält. Insbesondere sind dies auch das OROS^® Push-Pull^TM-System, das OROS^® Delayed Push-Pull^TM-System, das OROS^® Multi-Layer Push-Pull^TM-system, das OROS^® Push-Stick System, bzw. auch in bestimmten Fragestellungen das L-OROS^TM. Ausführungsformen und Beispiele der konkreten Herstellung osmotisch getriebener Freisetzungssystem sind den US Patenten US 4,765,989 , US 4,783,337 und US 4,612,008 zu entnehmen, die vollinhaltlich Bestandteil der Beschreibung dieser Erfindung sind.
Andere Beispiele wären eine Gel-Matrix-Tablette, wie die von Penwest Pharamceuticals (beispielsweise unter TimeRX) entwickelten Produkte. Geeignete Beispiele finden sich in der US 5,330,761 , US 5,399,362 , US 5,472,711 und US 5,455,046 oder insbesondere eine retardierende Matrixformulierung, mit einer inhomogenen Verteilung der Wirkstoffkombination, wobei der COX-II-Inhibitor vermehrt im äußeren Bereich (am schnellsten mit dem Freisetzungsmmedium in Kontakt kommenden Teil) der Matrix und das ausgewählte Analgetikum (Verbindung A) vermehrt im Inneren der Matrix zu finden wäre. Bei Kontakt mit dem Freisetzungsmedium quillt die äußere Matrixschicht zuerst (und relativ schnell) auf und würde zunächst den COX II-Inhibitor freisetzen, gefolgt von der deutlich retardiert(er)en Freisetzung der Verbindung A. Beispiele für eine Matrix sind Matrices mit 1 bis 80 Gew.-% eines oder mehrerer hydrophiler oder hydrophober Polymere als pharmazeutisch annehmbaren Matrixbildner. Ein weiteres Beispiel für eine Matrix ist der DE 33 09 516 A1 zu entnehmen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung einer erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination zur Behandlung von Schmerz, insbesondere neuropathischem, akuten, chronischem, viszeralem oder Krebsschmerz.
Weiter betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung von Schmerz, bei dem die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination verwendet wird.
Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der Erfindung ist dabei eine Therapie, insbesondere ein Therapieschema, bei dem zur Behandlung von Schmerz der COX II-Inhibitor vor der Gabe des ausgewählten Analgetikums (Verbindung A) gegeben wird, da sich dies als besonders günstig herausgestellt hat. Besonders bevorzugt wäre dabei eine Gabe des COX II-Inhibitors mindestens 30 Minuten, vorzugsweise 1 Stunde vor der Gabe der Verbindung A. Dies kann beispielsweise direkt durch den behandelnden Arzt erfolgen, aber auch (z.B. nach ärztlicher Anweisung) durch den Patienten selber. Dabei kann die Wirkstoffkombination auch getrennt in verschiedenen Arzneizubereitungen, insbesondere auch in verschiedenen Arzneipackungen vorliegen. Möglich und auch eine günstige Ausführungsform dieser Erfindung wäre ein Kit, bei dem die Wirkstoffe der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination zwar räumlich getrennt aber in einer Anbietungsform, beispielsweise einer Arzneimittelpackung, vorliegen. Entsprechend ist ein solcher „Kit" auch eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne daß der Gegenstand der Erfindung darauf beschränkt wäre.
Beispiele und Abbildungen:
1: Supra-additive Wirkung der Kombination der ausgewählten analgetischen Verbindung Nr. 2 (Verbindung A) mit den COX-II-Inhibitoren im Randall-Selitto-Test bei zeitversetzter Applikation. Die Cox-Inhibitoren (Verbindungen 102 bzw. 104 oder 101 bzw. 103) wurden Ratten 1 h vor der Applikation Verbindung Nr. 2 p.o. gegeben. AUD = Area under Data. %MPE = % of maximal possible effect. Maximal möglicher Effekt = 100%
2: Supra-additive Wirkung der Kombination der ausgewählten analgetischen Verbindung Nr. 4 (Verbindung A) mit dem COX-II-Inhibitor Celecoxib (Celebrex), Verbindung Nr. 103, im Randall-Selitto-Test bei zeitversetzter Applikation im Zeitraum von 75 bis 90 min nach der Applikation der Verbindung 4. Der Cox-Inhibitor wurde Ratten 1 h vor der Applikation der von Verbindung 4 p.o. gegeben.
3: Supra-additive Wirkung der Kombination der ausgewählten analgetischen Verbindung Nr. 1 (Verbindung A) mit dem COX-II-Inhibitor Celecoxib (Celebrex), Verbindung Nr. 103, im Randall-Selitto-Test bei zeitversetzter Applikation. Weiterhin ist die Dauer der antinozizeptiven Wirkung bei der Kombination von Celecoxib (Celebrex), Verbindung Nr. 103 und Verbindung Nr. 1 deutlich verlängert. Der Cox-Inhibitor wurde Ratten 1 h vor der Applikation der Verbindung Nr. 1 p.o. gegeben.
4: Supra-additive Wirkung der Kombination der ausgewählten analgetischen Verbindung Nr. 3 (Verbindung A) mit dem COX-II-Inhibitor Celecoxib (Celebrex), Verbindung Nr. 103, im Randall-Selitto-Test bei zeitversetzter Applikation. Weiterhin ist die Dauer der antinozizeptiven Wirkung bei der Kombination von Celecoxib (Celebrex), Verbindung Nr. 103 und Verbindung Nr. 3 deutlich verlängert. Der Cox-Inhibitor wurde Ratten 1 h vor der Applikation der Verbindung Nr. 3 p.o. gegeben
Beispiel 1: Liste der getesteten Substanzen:
Es folgt eine Liste der auf ihre Wirksamkeit getesteten Verbindungen. Die Nummerierung wird in den Beispielen und den Abbildungen gebraucht: Verbindung A:
COX II-Inhibitoren:
Beispiel 2: Writhing-Test Maus
Der Writhing-Test stellt eine Modifikation der Methode von Schmauss C and Yaksh TL, J Pharmacol Exp Ther 228: 1–12 (1984) und ein Modell für den Akutschmerz dar.
Die Tiere erhalten als Schmerzstimulus 9% Essigsäure intraperitoneal appliziert. Diese wird 30min (Testsubstanz p.o.) oder 10min (Testsubstanz i.v.) nach der Gabe der Testsubstanz appliziert. Registriert werden die Schmerz-induzierten Writhingreaktionen 10–35 min nach der Essigsäure-Gabe. Da die Ratte selten die klassische Writhingreaktion der Maus zeigt wohl aber andere sehr deutliche Schmerzäußerungen, erfolgt die Bewertung durch eine Score-Einteilung. Schmerzäußerungen wie z.B. Schiefneigung des Körpers beim stehenden Tier, häufiges Putzen des Bauches oder Katzenbuckel ohne Abstrecken der Hintergliedmaßen gehen so in die Bewertung ein.
Verglichen werden die substanzbehandelten Tiere mit einer Kontrollgruppe, die phys. Kochsalzlösung erhielt. Die Gruppengröße beträgt 10 Tiere (n = 10).
Das Ergebnis der Wirkstoffkombination von Verbindung Nr. 2 mit den COX II-Inhibitoren 101, 102 und 104 ist Tabelle 1 in Beispiel 5 zu entnehmen.
Beispiel 3: Formalin-Test
Der Formalin Test (Dubuisson, D. and Dennis, S.G., 1977, Pain, 4, 161-174) stellt ein Modell für den akuten sowie den chronischen Schmerz dar. In den hier vorgestellten Untersuchungen wurde die chronische Schmerzkomponente ausgewertet.
Durch eine einmalige Formalin-Injektion in die dorsale Seite einer Hinterpfote wird bei freibeweglichen Versuchstieren eine biphasische nociceptive Reaktion induziert, die durch Beobachtung von drei deutlich voneinander unterscheidbaren Verhaltensmustern erfaßt wird.
Formalin wird mit dem Volumen von 20 μl und einer Konzentration von 1 subkutan in die dorsale Seite der rechten Hinterpfote jedes Tieres appliziert. Die spezifischen Verhaltensänderungen, wie Anheben und Schütteln der Pfote, Gewichtsverlagerungen des Tieres sowie Beiss- und Leckreaktionen werden bis 60 min nach Formalinapplikation kontinuierlich beobachtet und registriert. Die Verhaltensänderungen werden unterschiedlich gewichtet (Score 0-3) und eine Pain-Rate (PR) errechnet mit folgender Formel: PR = [(T0 × 0) + (T1 × 1) + (T2 × 2) + (T3 × 3)/180.
Dabei entsprechen T₀, T₁, T₂, T₃ jeweils der Zeit in Sekunden, in der das Tier die Verhaltensweisen 0, 1, 2, oder 3 zeigte. Die Gruppengröße beträgt 10 Tiere (n = 10).
Das Ergebnis der Wirkstoffkombination von Verbindung Nr. 2 mit den COX II -Inhibitoren 101, 102 und 104 ist Tabelle 1 in Beispiel 5 zu entnehmen.
Beispiel 4: Randell-Selitto-Test
Der Randall-Selitto-Test nach Randall und Selitto (Arch. Int. Pharmacodyn., 1957, 111: 409–419) stellt ein Modell für den Entzündungsschmerz dar.
Durch Injektion von 0,1 ml 20 %ige Bäckerhefe-Suspension ventral in eine Hinterpfote wird ein Ödem induziert, an dem 4h später durch kontinuierlich ansteigendem Druck mit einem Stempel (2 mm Spitzendurchmesser) ein Schmerz erzeugt wird. Der zu bestimmende Messwert und gleichzeitig auch der Endpunkt des Schmerztestes ist der Druck bei dem die Vokalisationsreaktion des Tieres auftritt. Berechnet wird der prozentuale maximale mögliche Effekt („maximal possible effect", %MPE). Dabei beträgt der maximale Druck des Stempels 250g. Die Gruppengröße beträgt n = 10.
Die Ergebnisse diverser Versuche sind den 1 bis 4 sowie den Tabellen 1 bis 4 in Beispiel 5 zu entnehmen.
Beispiel 5: Auswertung
Die Berechnung des theoretischen additiven Wertes erfolgt durch die Addition der Mittelwerte aus den Einzeluntersuchungen von Testsubstanz und COX-II Inhibitor. Die entsprechende Standardabweichung des theoretischen additiven Mittelwertes wurde aus der Addition der Varianzen berechnet.
Die ausgewählten Analgetika (Verbindung A) zeigten in allen oben aufgeführten Tiermodellen eine mittelstarke bis starke Hemmung der Nociception bzw. der Hyperalgesie.
Die simultane Applikation von einem selektiven COX-II-Inhibitor (Rofecoxib oder Celecoxib) mit der Verbindung 1 führte in den aufgelisteten Versuchen, also sowohl im Akut-, im chronischem- und im Entzündungs-Schmerz (Tab. 1) zu einer Wirkverstärkung im Vergleich zur theoretischen errechneten rein additiven Wirkung. Hervorzuheben ist ein deutlicher wirkungssteigender supraadditiver Effekt bei zeitversetzter Gabe von COX-II-Inhibitor und den ausgewählten Analgetika (Verbindung A) Verbindungen Nr. 1, 4, 2 und 3 (Randall-Selitto-Test). Bei diesen Versuchen wurde entweder Rofecoxib oder Celecoxib eine Stunde vor der Applikation des ausgewählten Analgetikums (Verbindung A) gegeben. In einigen Untersuchungen wurde Rofecoxib als Fertigpräparat Vioxx und Celecoxib als Celebrex appliziert.
Die Ergebnisse ausgewählter Untersuchungen hier beispielsweise mit der Verbindung Nr. 1 sind in der nachfolgenden Tabelle (Tabelle 1) zusammengefasst. Fixed ratio combination: equieffektive Dosierung der beiden Substanzen, errechnet aus dem Verhältnis der jeweiligen ED50-Werte. Fixed dose combination: feste Dosierungen der jeweiligen Substanzen.
Tabelle 1:
Tabelle 2 zeigt die Versuche gemäß Beispiel 4 mit Verbindung Nr 4. Tabelle 2:
Tabelle 3 zeigt die Versuche gemäß Beispiel 4 mit Verbindung Nr 1. Tabelle 3:
Tabelle 4 zeigt die Versuche gemäß Beispiel 4 mit Verbindung Nr 3. Tabelle 4:
Beispiel 6: Parenterale Applikationsform
10 g (1R,2R)-3-(2-Dimethylaminomethyl-cyclohexyl)-phenol; Hydrochlorid und 20 g Celecoxib werden in 1 l Wasser für Injektionszwecke bei Raumtemperatur gelöst und anschließend durch Zugabe von NaCl auf isotone Bedingungen eingestellt.

Claims

Wirkstoffkombination aus wenigstens einer analgetischen Verbindung A und wenigstens einem COX II-Inhibitor, mit Verbindung A ausgewählt aus: Gruppe a) enthaltend: 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen gemäß allgemeiner Formel I
, worin X ausgewählt ist aus OH, F, Cl, H oder OC(O)R⁷ mit R⁷ ausgewählt aus C_1-3-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert, R¹ ausgewählt ist aus C_1-4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert, R² und R³ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H oder C_1-4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert, oder R² und R³ zusammen einen gesättigten C_4-7-Cycloalkylrest bilden, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert, R⁹ bis R¹³ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus N, F, Cl, Br, I, CH₂F, CHF₂, CF3, OH, SH, OR¹⁴, OCF₃, SR¹⁴, NR¹ ⁷R¹⁸, SOCH₃; SOCF₃, SO₂CH₃, SO₂CF₃, CN, COOR¹⁴, NO₂, CONR¹⁷R¹⁸; C_1-6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einoder mehrfach substituiert; Phenyl, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; mit R¹⁴ ausgewählt aus C_1-6-Alkyl; Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; PO(O-C_1-4-Alkyl)₂, CO(OC_1-5-Alkyl), CONH-C₆H₄-(C_1-3-Alkyl), CO(C_1-5-Alkyl), CO-CHR¹⁷-NHR¹⁸, CO-C₆H₄-R¹⁵, mit R¹⁵ ortho-OCOC_1-3-Alkyl oder meta- oder para-CH₂N(R¹ ⁶)₂ mit R¹⁶ C_1-4-Alkyl oder 4-Morpholino, wobei in den Resten R¹ ⁴, R¹ ⁵ und R¹ ⁶ die Alkylgruppen verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können; mit R¹⁷ und R¹⁸ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus H; C_1-6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert, oder R⁹ und R¹⁰ oder R¹⁰ und R¹¹ zusammen einen OCH₂O-, OCH₂CH₂O-, OCH=CH-, CH=CHO-, CH=C(CH3)O-, OC(CH3)=CH-, (CH₂)₄- oder OCH=CHO-Ring bilden, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate; Gruppe b) enthaltend: substituierte 6-Dimethylaminomethyl-1-phenylcyclohexanverbindungen gemäß allgemeiner Formel II
, worin X ausgewählt ist aus OH, F, Cl, H oder OC(O)R⁷ mit R⁷ ausgewählt aus C_1-3-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert, R¹ ausgewählt ist aus C_1-4-Alkyl, Benzyl, CF₃, OH, OCH₂-C₆H₅, O-C_1-3-Alkyl, Cl oder F und R9 bis R¹³ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I, CH₂F, CHF₂, CF3, OH, SH, OR¹⁴, OCF₃, SR¹⁴, NR¹⁷R¹⁸, SOCH₃, SOCF₃; SO₂CH₃, SO₂CF₃, CN, COOR¹⁴, NO₂, CONR¹ ⁷R¹⁸; C_1-6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Phenyl, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; mit R¹⁴ ausgewählt aus C_1-6-Alkyl; Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; PO(O-C_1-4-Alkyl)₂, CO(OC_1-5-Alkyl), CONH-C₆H₄-(C_1-3-Alkyl), CO(C_1-5-Alkyl), CO-CHR¹⁷-NHR¹⁸, CO-C₆H₄-R¹⁵, mit R¹⁵ ortho-OCOC_1-3-Alkyl oder meta- oder para-CH₂N(R¹ ⁶)₂ mit R¹⁶ C_1-4-Alkyl oder 4-Morpholino, wobei in den Resten R¹ ⁴, R¹ ⁵ und R¹ ⁶ die Alkylgruppen verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können; mit R¹⁷ und R¹⁸ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus H; C_1-6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert, oder R⁹ und R¹⁰ oder R¹⁰ und R¹¹ zusammen einen OCH₂O-, OCH₂CH₂O-, OCH=CH-, CH=CHO-, CH=C(CH3)O-, OC(CH3)=CH-, (CH₂)₄- oder OCH=CHO-Ring bilden, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate; und/oder Gruppe c) enthaltend: 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbindungen gemäß allgemeiner Formel III
, worin X ausgewählt ist aus OH, F, Cl, H oder OC(O)R⁷ mit R⁷ ausgewählt aus C_1-3-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert, und R⁹ bis R¹³ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I, CH₂F, CHF₂, CF₃, OH, SH, OR¹⁴, OCF₃, SR¹⁴, NR¹⁷R¹⁸, SOCH₃, SOCF₃; SO₂CH₃, SO₂CF₃, CN, COOR¹⁴, NO₂, CONR¹⁷R¹⁸; C_1-6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einoder mehrfach substituiert; Phenyl, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; mit R¹⁴ ausgewählt aus C_1-6-Alkyl; Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; PO(O-C_1-4-Alkyl)₂, CO(OC_1-5-Alkyl), CONH-C₆H₄-(C_1-3-Alkyl), CO(C_1-5-Alkyl), CO-CHR¹⁷-NHR¹ ⁸, CO-C₆H₄-R¹⁵, mit R¹⁵ ortho-OCOC_1-3-Alkyl oder meta- oder para-CH₂N(R¹⁶)₂ mit R¹⁶ C_1-4-Alkyl oder 4-Morpholino, wobei in den Resten R¹⁴, R¹ ⁵ und R¹ ⁶ die Alkylgruppen verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können; mit R¹⁷ und R¹⁸ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus H; C_1-6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert, oder R⁹ und R¹⁰ oder R¹⁰ und R¹¹ zusammen einen OCH₂O-, OCH₂CH₂O-, OCH=CH-, CH=CHO-, CH=C(CH3)O-, OC(CH3)=CH-, (CH₂)₄- oder OCH=CHO-Ring bilden, mit der Maßgabe, daß, wenn R⁹, R¹¹ und R¹ ³ H entsprechen, und einer von R¹⁰ oder R¹ ² H und der andere OCH₃ entspricht, X nicht OH sein darf, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
Kombination gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung A in Gruppe a) ausgewählt ist aus Verbindungen gemäß Formel I für die gilt: X ausgewählt ist aus OH, F, Cl, OC(O)CH₃ oder H, vorzugsweise OH, F, OC(O)CH₃ oder H, und/oder R¹ ausgewählt ist aus C_1-4-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt; vorzugsweise CH₃, C₂H₅, C₄H₉ oder t-Butyl, insbesondere CH₃ oder C2H₅, und/oder R² und R³ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, C_1-4-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt; vorzugsweise H, CH₃, C₂H₅, i-Propyl oder t-Butyl, insbesondere H oder CH₃, vorzugsweise R³ = H, oder R² und R³ zusammen einen C₅-₆-Cycloalkylrest bilden, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert, vorzugsweise gesättigt und unsubstituiert, insbesondere Cyclohexyl. und/oder R⁹ bis R¹ ³, wobei 3 oder 4 der Reste R⁹ bis R¹ ³ H entsprechen müssen, unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Cl, F, OH, CF₂H, CF₃ oder C_1-4-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt; OR¹ ⁴ oder SR¹ ⁴, mit R¹ ⁴ ausgewählt aus C_1-3-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt; vorzugsweise H, Cl, F, OH, CF₂H, CF₃, OCH₃ oder SCH₃ oder R¹ ² und R¹¹ einen 3,4-OCH=CH-Ring bilden insbesondere wenn R⁹, R¹¹ und R¹ ³ H entsprechen, einer von R¹⁰ oder R¹ ² auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus: Cl, F, OH, CF₂H, CF₃, OR¹ ⁴ oder SR¹ ⁴, vorzugsweise OH, CF₂H, OCH₃ oder SCH₃ oder, wenn R⁹ und R¹ ³ H entsprechen und R¹¹ OH, OCH₃, Cl oder F, vorzugsweise Cl, entspricht, einer von R¹⁰ oder R¹ ² auch H entspricht, während der andere OH, OCH₃, Cl oder F, vorzugsweise Cl, entspricht, oder, wenn R⁹, R¹⁰, R¹ ² und R¹ ³ H entsprechen, R¹¹ ausgewählt ist aus CF₃, CF₂H, Cl oder F, vorzugsweise F, oder, wenn R¹⁰, R¹¹ und R¹ ² H entsprechen, einer von R⁹ oder R¹ ³ auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus OH, OC₂H₅ oder OC₃H₇.
Kombination gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I mit R³ = H in Form der Diastereomeren mit der relativen Konfiguration Ia
vorliegen, insbesondere in Mischungen mit höherem Anteil dieses Diastereomeren im Vergleich zum anderen Diastereomeren oder als reines Diastereomer verwendet werden.
Kombination gemäß einem der Ansprüche 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindung A ausgewählt aus folgender Gruppe verwendet wird: – (2RS,3RS)-1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol, – (+)-(2R,3R)-1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol, – (2RS,3RS)-3-(3,4-Dichlorophenyl)-1-dimethylamino-2-methyl-pentan-3-ol, – (2RS,3RS)-3-(3-Difluoromethyl-phenyl)-1-dimethylamino-2-methyl-pentan-3-ol, – (2RS,3RS)-1-Dimethylamino-2-methyl-3-(3-methylsulfanylphenyl)-pentan-3-ol, – (3RS)-1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-4,4-dimethylpentan-3-ol, – (2RS,3RS)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methylpropyl)-phenol, – (1RS,2RS)-3-(3-Dimethylamino-1-hydroxy-1,2-dimethyl-propyl)-phenol, – (+)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-hydroxy-1,2-dimethylpropyl)-phenol, – (+)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-hydroxy-1,2-dimethyl-propyl)-phenol, – (–)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phe-nol, – (+)-(1R,2R)-Essigsäure-3-dimethylamino-1-ethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-propylester, – (1RS)-1-(1-Dimethylaminomethyl-cyclohexyl)-1-(3-methoxyphenyl)-propan-1-ol, – (2RS,3RS)-3-(4-Chlorophenyl)-1-dimethylamino-2-methylpentan-3-ol, – (+)-(2R,3R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methylpropyl)-phenol, – (2RS,3RS)-4-Dimethylamino-2-(3-methoxy-phenyl)-3-methyl-butan-2-ol and – (+)-(2R,3R)-4-Dimethylamino-2-(3-methoxy-phenyl)-3-methyl-butan-2-ol, vorzugsweise als Hydrochlorid.
Kombination gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung A in Gruppe b) ausgewählt ist aus Verbindungen gemäß Formel II für die gilt, daß: X ausgewählt ist aus OH, F, Cl, OC(O)CH₃ oder H, vorzugsweise OH, F oder H, insbesondere OH, und/oder R¹ ausgewählt ist aus C_1-4-Alkyl, CF₃, OH, O-C_1-4-Alkyl, Cl oder F, vorzugsweise OH, CF₃ oder CH₃, und/oder R⁹ bis R¹ ³, wobei 3 oder 4 der Reste R⁹ bis R¹ ³ H entsprechen müssen, unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Cl, F, OH, CF₂H, CF₃ oder C_1-4-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt; OR¹ ⁴ oder SR¹ ⁴, mit R¹ ⁴ ausgewählt aus C_1-3-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt; vorzugsweise H, Cl, F, OH, CF₂H, CF₃, OCH₃ oder SCH₃ oder R¹ ² und R¹¹ einen 3,4-OCH=CH-Ring bilden, insbesondere wenn R⁹, R¹¹ und R¹ ³ H entsprechen, einer von R¹⁰ oder R¹ ² auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus: Cl, F, OH, CF₂H, CF₃, OR¹ ⁴ oder SR¹ ⁴, vorzugsweise OH, CF₂H, OR¹ ⁴ oder SCH₃, insbesondere OH oder OC_1-3-Alkyl, vorzugsweise OH oder OCH₃, oder, wenn R⁹ und R¹ ³ H entsprechen und R¹¹ OH, OCH₃, Cl oder F, vorzugsweise Cl, entspricht, einer von R¹⁰ oder R¹ ² auch H entspricht, während der andere OH, OCH₃, Cl oder F, vorzugsweise Cl, entspricht, oder, wenn R⁹, R¹⁰, R¹ ² und R¹ ³ H entsprechen, R¹¹ ausgewählt ist aus CF₃, CF₂H, Cl oder F, vorzugsweise F, oder, wenn R¹⁰, R¹¹ und R¹ ² H entsprechen, einer von R⁹ oder R¹ ³ auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus OH, OC₂H₅ oder OC₃H₇, ganz insbesondere bevorzugt, wenn R⁹, R¹¹ und R¹ ³ H entsprechen, einer von R¹⁰ oder R¹ ² auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus: Cl, F, OH, SH, CF₂H, CF₃, OR¹ ⁴ oder SR¹ ⁴, vorzugsweise OH oder OR¹ ⁴, insbesondere OH oder OC_1-3-Alkyl, vorzugsweise OH oder OCH₃.
Kombination gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel II in Form der Diastereomeren mit der relativen Konfiguration IIa
vorliegen, insbesondere in Mischungen mit höherem Anteil dieses Diastereomeren im Vergleich zum anderen Diastereomeren oder als reines Diastereomer verwendet werden.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindung A ausgewählt aus folgender Gruppe verwendet wird: – (1RS,3RS,6RS)-6-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexan-1,3-diol, – (+)-(1R,3R,6R)-6-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexan-1,3-diol, – (1RS,3RS,6RS)-6-Dimethylaminomethyl-1-(3-hydroxyphenyl)-cyclohexan-1,3-diol, – (1RS,3SR,6RS)-6-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexan-1,3-diol, – (+)-(1R,2R,5S)-3-(2-Dimethylaminomethyl-1-hydroxy-5-methyl-cyclohexyl)-phenol oder – (1RS,2RS,5RS)-3-(2-Dimethylaminomethyl-1-hydroxy-5-trifluoromethyl-cyclohexyl)-phenol, vorzugsweise als Hydrochlorid.
Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung A in Gruppe c) ausgewählt ist aus Verbindungen gemäß Formel III für die gilt, daß: X ausgewählt ist aus OH, F, Cl, OC(O)CH₃ oder H, vorzugsweise OH, F oder H, insbesondere F oder H. und/oder R⁹ bis R¹ ³, wobei 3 oder 4 der Reste R⁹ bis R¹ ³ H entsprechen müssen, unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Cl, F, OH, CF₂H, CF₃ oder C_1-3-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt; OR¹ ⁴ oder SR¹ ⁴, mit R¹ ⁴ ausgewählt aus C_1-3-Alkyl, gesättigt und unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt; vorzugsweise H, Cl, F, OH, CF₂H, CF₃, OCH₃ oder SCH₃ oder R¹ ² und R¹¹ einen 3,4-OCH=CH-Ring bilden insbesondere dadurch gekennzeichnet, daß, wenn R⁹, R¹¹ und R¹ ³ H entsprechen, einer von R¹⁰ oder R¹ ² auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus: Cl, F, OH, CF₂H, CF₃, OR¹ ⁴ oder SR¹ ⁴, vorzugsweise OH, CF₂H, OR¹ ⁴ oder SCH₃, insbesondere OH oder OC_1-3-Alkyl, vorzugsweise OH oder OCH₃, oder, wenn R⁹ und R¹ ³ H entsprechen und R¹¹ OH, OCH₃, Cl oder F, vorzugsweise Cl, entspricht, einer von R¹⁰ oder R¹ ² auch H entspricht, während der andere OH, OCH₃, Cl oder F, vorzugsweise Cl, entspricht, oder, wenn R⁹, R¹⁰, R¹ ² und R¹ ³ H entsprechen, R¹¹ ausgewählt ist aus CF₃, CF₂H, Cl oder F, vorzugsweise F, oder, wenn R¹⁰, R¹¹ und R¹² H entsprechen, einer von R⁹ oder R¹ ³ auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus OH, OC₂H₅ oder OC₃H₇, ganz insbesondere bevorzugt, wenn R⁹, R¹¹ und R¹ ³ H entsprechen, einer von R¹⁰ oder R¹ ² auch H entspricht, während der andere ausgewählt ist aus: Cl, F, OH, SH, CF₂H, CF₃, OR¹⁴ oder SR¹⁴, vorzugsweise OH oder OR¹ ⁴, insbesondere OH oder OC_1-3-Alkyl, vorzugsweise OH oder OCH₃.
Verwendung gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel III in Form ihrer Diastereomeren mit der relativen Konfiguration IIIa
vorliegen, insbesondere in Mischungen mit höherem Anteil dieses Diastereomeren im Vergleich zum anderen Diastereomeren oder als reines Diastereomer verwendet werden.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindung A ausgewählt aus folgender Gruppe verwendet wird: – (+)-(1R,2R)-3-(2-Dimethylaminomethyl-1-fluoro-cyclohexyl)-phenol, – (+)-(1S,2S)-3-(2-Dimethylaminomethyl-cyclohexyl)-phenol oder – (–)-(1R,2R)-3-(2-Dimethylaminomethyl-cyclohexyl)-phenol, vorzugsweise als Hydrochlorid.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß der COXII-Inhibitor (Verbindung B) ausgewählt ist aus: Celecoxib, Rofecoxib, Etoricoxib, Valdecoxib, Parecoxib, Etodolac, Meloxicam oder Nimesulide, insbesondere Celecoxib oder Rofecoxib.
Arzneimittel enthaltend eine Wirkstoffkombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 sowie gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe oder weitere Wirkstoffe.
Verwendung einer Wirkstoffkombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Behandlung von Schmerz, insbesondere neuropathischem, akuten, chronischem, viszeralem oder Krebsschmerz.