ES2304659T3 - Utilizacion de (1rs,3rs,6rs)-6-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)-1,3-ciclohexanodiol para el tratamiento del dolor inflamatorio. - Google Patents

Utilizacion de (1rs,3rs,6rs)-6-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)-1,3-ciclohexanodiol para el tratamiento del dolor inflamatorio. Download PDF

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Babette-Yvonne Dr. Kogel
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Abstract

Utilización de (1RS,3RS,6RS)-6-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)-1,3-ciclohexanodiol para la producción de un medicamento para el tratamiento del dolor inflamatorio.

Description

Utilización de (1RS,3RS,6RS)-6-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)-1,3-ciclohexanodiol para el tratamiento del dolor inflamatorio.
La invención se refiere a la utilización de (1RS,3RS,6RS)-6-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)-1,3-ciclohexanodiol para la producción de un medicamento para el tratamiento del dolor inflamatorio.
El tratamiento de estados de dolor crónicos y no crónicos tiene gran importancia en medicina. Actualmente existe una necesidad mundial de terapias para el dolor adicionales, no exclusivamente de tipo opioide, pero sí eficaces. La necesidad de acción urgente para lograr un tratamiento satisfactorio para el paciente y selectivo de estados de dolor crónicos y no crónicos, debiendo entenderse con ello un tratamiento del dolor eficaz y satisfactorio para el paciente, se documenta en la gran cantidad de trabajos científicos que han aparecido últimamente en el campo de la analgesia aplicada o de la investigación fundamental sobre la nocicepción.
Por ejemplo, en los documentos EP 0 753 506 y WO 02/26694 se describen derivados de tramadol que son adecuados para el tratamiento del dolor.
Aunque los analgésicos habitualmente utilizados para el tratamiento del dolor, por ejemplo opioides, inhibidores de reabsorción de NA y 5HT, AINE (antiinflamatorios no esteroideos) y también inhibidores de COX, son eficaces para la analgesia, a veces producen efectos secundarios, sobre todo en el caso de los opioides, cuyo efecto es más fuerte.
Por consiguiente, el objetivo de la presente invención consistía en encontrar sustancias que fueran adecuadas para el tratamiento del dolor y que, a dosis eficaces, al mismo tiempo preferentemente tuvieran menos efectos secundarios que las sustancias conocidas en el estado actual de la técnica.
Este objetivo se resolvió mediante el compuesto A, esto es (1RS,3RS,6RS)-6-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)-1,3-ciclohexanodiol, y su utilización para la producción de un medicamento para el tratamiento del dolor inflamatorio.
Un objeto de la invención es la utilización de (1RS,3RS,6RS)-6-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)-1,3-ciclohexanodiol para la producción de un medicamento para el tratamiento del dolor inflamatorio, pudiendo estar presente el (1RS,3RS,6RS)-6-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)-1,3-ciclohexanodiol en forma de ácido o base o en forma de sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles, o en forma de solvato, en particular de hidrato, tanto en forma de mezcla racémica como en forma de enantiómero puro o en mezcla.
El objeto de la solicitud se limita en lo sucesivo al compuesto seleccionado A, es decir al (1RS,3RS,6RS)-6-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)-1,3-ciclohexanodiol y a su utilización para la producción de un medicamento para el tratamiento del dolor inflamatorio.
Sorprendentemente se ha comprobado que una combinación seleccionada de analgésicos del grupo A con inhibidores de COX II tienen un excelente efecto analgésico. Además, dosis muy bajas de estas combinaciones resultan ser tan eficaces, claramente más de lo esperado, que los principios activos combinados se pueden utilizar a bajas dosis. Es de suponer que así se reducen claramente los efectos secundarios que se producen cuando se requieren dosis
mayores.
Por consiguiente, un objeto de la invención consiste en una combinación de principios activos formada por como mínimo un compuesto A analgésico y como mínimo un inhibidor de COX II, seleccionándose el compuesto A entre:
\bullet
Grupo a), incluyendo:
\quad
compuestos de 1-fenil-3-dimetilaminopropano de fórmula general I
\vskip1.000000\baselineskip
1
\quad
donde
X
se selecciona entre OH, F, Cl, H u OC(O)R^{7}, seleccionándose R^{7} entre alquilo(C_{1-3}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
R^{1}
se selecciona entre alquilo(C_{1-4}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
R^{2} y R^{3} se seleccionan, en cada caso, independientemente entre sí, entre H o alquilo(C_{1-4}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
{}\hskip0,4cm o
R^{2} y R^{3} forman conjuntamente un grupo cicloalquilo(C_{4-7}) saturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
R^{9} a R^{13} se seleccionan, en cada caso, independientemente entre sí, entre H, F, Cl, Br, I, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, OH, SH, OR^{14}, OCF_{3}, SR^{14}, NR^{17}R^{18}, SOCH_{3}, SOCF_{3}, SO_{2}CH_{3}, SO_{2}CF_{3}, CN, COOR^{14}, NO_{2}, CONR^{17}R^{18}; alquilo(C_{1-6}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
\quad
seleccionándose R^{14} entre alquilo(C_{1-6}); piridilo, tienilo, tiazolilo, fenilo, bencilo o fenetilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; PO(O-alquilo(C_{1-4}))_{2}, CO(O-alquilo(C_{1-5})), CONH-C_{6}H_{4}-(alquilo(C_{1-3})), CO(alquilo(C_{1-5})), CO-CHR^{17}-NHR^{18}, CO-C_{6}H_{4}-R^{15}, con R^{15} igual a orto-OCO-alquilo(C_{1-3}) o meta- o para-CH_{2}N(R^{16})_{2}, siendo R^{16} alquilo(C_{1-4}) o 4-morfolino, pudiendo los grupos alquilo de R^{14}, R^{15} y R^{16} ser lineales o ramificados, saturados o insaturados, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos;
\quad
seleccionándose R^{17} y R^{18}, en cada caso, independientemente entre sí, entre H; alquilo(C_{1-6}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo, bencilo o fenetilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
\quad
o
\quad
R^{9} y R^{10} ó R^{10} y R^{11} forman conjuntamente un anillo OCH_{2}O, OCH_{2}CH_{2}O, OCH=CH, CH=CHO, CH=C(CH_{3})O, OC(CH_{3})=CH, (CH_{2})_{4} u OCH=CHO;
\quad
en caso dado en forma de sus racematos, de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezclas de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en forma de sus ácidos o bases o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles, o en forma de solvatos, en particular de hidratos;
\bullet
Grupo b), incluyendo:
\quad
compuestos de 6-dimetilaminometil-1-fenilciclohexano sustituidos de fórmula general II
2
\quad
donde
X
se selecciona entre OH, F, Cl, H u OC(O)R^{7}, seleccionándose R^{7} entre alquilo(C_{1-3}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
R^{1}
se selecciona entre alquilo(C_{1-4}), bencilo, CF_{3}, OH, OCH_{2}-C_{6}H_{5}, O-alquilo(C_{1-4}), Cl o F; y
R^{9} a R^{13} se seleccionan, en cada caso, independientemente entre sí, entre H, F, Cl, Br, I, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, OH, SH, OR^{14}, OCF_{3}, SR^{14}, NR^{17}R^{18}, SOCH_{3}, SOCF_{3}, SO_{2}CH_{3}, SO_{2}CF_{3}, CN, COOR^{14}, NO_{2}, CONR^{17}R^{18}; alquilo(C_{1-6}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
\quad
seleccionándose R^{14} entre alquilo(C_{1-6}); piridilo, tienilo, tiazolilo, fenilo, bencilo o fenetilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; PO(O-alquilo(C_{1-4}))_{2}, CO(O-alquilo(C_{1-5})), CONH-C_{6}H_{4}-(alquilo(C_{1-3})), CO(alquilo(C_{1-5})), CO-CHR^{17}-NHR^{18}, CO-C_{6}H_{4}-R^{15}, con R^{15} igual a orto-OCO-alquilo(C_{1-3}) o meta- o para-CH_{2}N(R^{16})_{2}, siendo R^{16} alquilo(C_{1-4}) o 4-morfolino, pudiendo los grupos alquilo de R^{14}, R^{15} y R^{16} ser lineales o ramificados, saturados o insaturados, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos;
\quad
seleccionándose R^{17} y R^{18}, en cada caso, independientemente entre sí, entre H, alquilo(C_{1-6}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo, bencilo o fenetilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
\quad
o
\quad
R^{9} y R^{10} ó R^{10} y R^{11} forman conjuntamente un anillo OCH_{2}O, OCH_{2}CH_{2}O, OCH=CH, CH=CHO, CH=C(CH_{3})O, OC(CH_{3})=CH, (CH_{2})_{4} u OCH=CHO;
\quad
en caso dado en forma de sus racematos, de estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezclas de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en forma de sus ácidos o bases o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles, o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos;
\quad
y/o
\bullet
Grupo c), incluyendo:
\quad
compuestos de 6-dimetilaminometil-1-fenilciclohexano de fórmula general III
3
\quad
donde
X
se selecciona entre OH, F, Cl, H u OC(O)R^{7}, seleccionándose R^{7} entre alquilo(C_{1-3}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; y
R^{9} a R^{13} se seleccionan, en cada caso, independientemente entre sí, entre H, F, Cl, Br, I, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, OH, SH, OR^{14}, OCF_{3}, SR^{14}, NR^{17}R^{18}, SOCH_{3}, SOCF_{3}, SO_{2}CH_{3}, SO_{2}CF_{3}, CN, COOR^{14}, NO_{2}, CONR^{17}R^{18}; alquilo(C_{1-6}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
\quad
seleccionándose R^{14} entre alquilo(C_{1-6}); piridilo, tienilo, tiazolilo, fenilo, bencilo o fenetilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; PO(O-alquilo(C_{1-4}))_{2}, CO(O-alquilo(C_{1-5})), CONH-C_{6}H_{4}-(alquilo(C_{1-3})), CO(alquilo(C_{1-5})), CO-CHR^{17}-NHR^{18}, CO-C_{6}H_{4}-R^{15}, con R^{15} igual a orto-OCO-alquilo(C_{1-3}) o meta- o para-CH_{2}N(R^{16})_{2}, siendo R^{16} alquilo(C_{1-4}) o 4-morfolino, pudiendo los grupos alquilo de R^{14}, R^{15} y R^{16} ser ramificados o no ramificados, saturados o insaturados, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos;
\quad
seleccionándose R^{17} y R^{18}, en cada caso, independientemente entre sí, entre H, alquilo(C_{1-6}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo, bencilo o fenetilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
\quad
o
\quad
R^{9} y R^{10} ó R^{10} y R^{11} forman conjuntamente un anillo OCH_{2}O, OCH_{2}CH_{2}O, OCH=CH, CH=CHO, CH=C(CH_{3})O, OC(CH_{3})=CH, (CH_{2})_{4} u OCH=CHO;
\quad
con la condición de que cuando R^{9}, R^{11} y R^{13} sean iguales a H y uno de R^{10} o R^{12} sea H y el otro signifique OCH_{3}, X no puede ser OH;
\quad
en caso dado en forma de sus racematos, de estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezclas de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en forma de sus ácidos o bases o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles, o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos.
En el sentido de esta invención, por el concepto "grupos alquilo o cicloalquilo" se entienden hidrocarburos saturados e insaturados (pero no aromáticos), ramificados, no ramificados y cíclicos, que pueden estar sustituidos de forma simple o múltiple o no estar sustituidos. En este contexto, alquilo(C_{1-2}) representa C1- o C2-alquilo, alquilo(C_{1-3}) representa C1-, C2- o C3-alquilo, alquilo(C_{1-4}) representa C1-, C2-, C3- o C4-alquilo, alquilo(C_{1-5}) representa C1-, C2-, C3-, C4- o C5-alquilo, alquilo(C_{1-6}) representa C1-, C2-, C3-, C4-, C5- o C6-alquilo, alquilo(C_{1-7}) representa C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- o C7-alquilo, alquilo(C_{1-8}) representa C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- o C8-alquilo, alquilo(C_{1-10}) representa C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9- o C10-alquilo y alquilo(C_{1-18}) representa C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9-, C10-, C11-, C12-, C13-, C14-, C15-, C16-, C17- o C18-alquilo. Además, cicloalquilo(C_{3-4}) representa C3- o C4-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{3-5}) representa C3-, C4- o C5-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{3-6}) representa C3-, C4-, C5- o C6-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{3-7}) representa C3-, C4-, C5-, C6- o C7-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{3-8}) representa C3-, C4-, C5-, C6-, C7- o C8-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{4-5}) representa C4- o C5-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{4-6}) representa C4-, C5- o C6-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{4-7}) representa C4-, C5-, C6- o C7-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{5-6}) representa C5- o C6-cicloalquilo y cicloalquilo(C_{5-7}) representa C5-, C6- o C7-cicloalquilo. En cuanto al término "cicloalquilo", éste también incluye cicloalquilos saturados en los que 1 ó 2 átomos de carbono se han sustituido por un heteroátomo, S, N u O. No obstante, el concepto "cicloalquilo" también abarca, en particular, cicloalquilos insaturados de forma simple o múltiple, preferentemente de forma simple, sin heteroátomo en el anillo, siempre que el cicloalquilo no constituya ningún sistema aromático. Preferentemente, los grupos alquilo o cicloalquilo son metilo, etilo, vinilo (etenilo), propilo, alilo (2-propenilo), 1-propinilo, metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, ciclopropilo, 2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, pero también adamantilo, CHF_{2}, CF_{3} o CH_{2}OH, y también pirazolinona, oxapirazolinona, [1,4]-dioxano o dioxolano.
En relación con alquilo y cicloalquilo, siempre que no se defina expresamente de otro modo, por el concepto "sustituido" en el sentido de esta invención se entiende la sustitución de como mínimo un grupo hidrógeno (en caso dado varios grupos hidrógeno) por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OCH_{3}, SCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, NHCH_{3} u OH, debiendo entenderse por "sustituido de forma múltiple" o "sustituido" en caso de sustitución múltiple, que la sustitución tiene lugar tanto en átomos diferentes como en átomos iguales de forma múltiple, con sustituyentes iguales o diferentes, por ejemplo de forma triple en el mismo átomo de C, como en el caso del CF_{3}, o en lugares diferentes, como en el caso del -CH(OH)-CH=CH-CHCl_{2}. Los sustituyentes especialmente preferentes en este contexto son F, Cl y OH. En cuanto al cicloalquilo, un grupo hidrógeno también puede sustituirse por O-alquilo(C_{1-3}) o alquilo(C_{1-3}) (en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido), en particular metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, CF_{3}, metoxi o etoxi.
Por el concepto (CH_{2})_{3-6} se ha de entender -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, por (CH_{2})_{1-4} se ha de entender -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, por (CH_{2})_{4-5} se ha de entender -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, etc.
Por "grupo arilo" se entienden sistemas de anillo con como mínimo un anillo aromático pero sin heteroátomos en ninguno de los anillos. Como ejemplos se mencionan los grupos fenilo, naftilo, fluorantenilo, fluorenilo, tetralinilo o indanilo, que pueden estar sustituidos de forma simple o múltiple o no estar sustituidos.
Por "grupo heteroarilo" se entienden sistemas de anillo heterocíclicos con como mínimo un anillo insaturado que contienen uno o más heteroátomos del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y/o azufre y que también pueden estar sustituidos de forma simple o múltiple. Como ejemplos del grupo de los heteroarilos se mencionan: furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo[1,2,5]tiadiazol, benzotiazol, indol, benzotriazol, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol, indol y quinazolina.
En relación con arilo y heteroarilo, por el concepto "sustituido" se entiende la sustitución del arilo o heteroarilo con R^{22}, OR^{22}, un halógeno, preferentemente F y/o Cl, un CF_{3}, un CN, un NO_{2}, un NR^{23}R^{24}, un alquilo(C_{1-6}) (saturado), un alcoxi(C_{1-6}), un cicloalcoxi(C_{3-8}), un cicloalquilo(C_{3-8}) o un alquileno(C_{2-6}).
En este contexto,
el grupo R^{22} representa H, alquilo(C_{1-10}), preferentemente alquilo(C_{1-6}), un grupo arilo o heteroarilo, o un grupo arilo o heteroarilo unido a través de un alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado o a través de un grupo alquileno(C_{1-3}), no pudiendo estos grupos arilo y heteroarilo estar sustituidos a su vez con grupos arilo o heteroarilo;
los grupos R^{23} y R^{24}, iguales o diferentes, representan H, alquilo(C_{1-10}), preferentemente alquilo(C_{1-6}), un grupo arilo, heteroarilo, o un grupo arilo o heteroarilo unido a través de un alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado o a través de un grupo alquileno(C_{1-3}), no pudiendo estos grupos arilo y heteroarilo estar sustituidos a su vez con grupos arilo o heteroarilo;
o los grupos R^{23} y R^{24} significan conjuntamente CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{25}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6}; y
el grupo R^{25} representa H, alquilo(C_{1-10}), preferentemente alquilo(C_{1-6}), un grupo arilo o heteroarilo, o un grupo arilo o heteroarilo unido a través de un alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado o a través de un grupo alquileno(C_{1-3}), no pudiendo estos grupos arilo y heteroarilo estar sustituidos a su vez con grupos arilo o heteroarilo.
Por el concepto "sal" se ha de entender cualquier forma del principio activo según la invención en la que éste adopte una forma iónica o esté cargado y acoplado a un contraión (un catión o anión) o se encuentre en solución. Por este concepto también se han de entender complejos del principio activo con otras moléculas e iones, en particular complejos formados a través de interacciones iónicas. En particular, por dicho concepto se entienden (y esto también constituye una forma de realización preferente de esta invención) sales fisiológicamente compatibles, en particular sales fisiológicamente compatibles con cationes o bases y sales fisiológicamente compatibles con aniones o ácidos, o una sal formada con un ácido fisiológicamente compatible o con un catión fisiológicamente compatible.
En el sentido de esta invención, por el concepto "sal fisiológicamente compatible con aniones o ácidos " se entienden sales de como mínimo uno de los compuestos según la invención, en la mayoría de los casos protonizado, por ejemplo en el nitrógeno, como catión, con como mínimo un anión, que son fisiológicamente compatibles, principalmente en caso de utilización en humanos y/o mamíferos. En particular, en el sentido de esta invención, por dicho concepto se entiende la sal formada con un ácido fisiológicamente compatible, es decir, sales del principio activo correspondiente con ácidos inorgánicos u orgánicos que son fisiológicamente compatibles, principalmente en caso de utilización en humanos y/o mamíferos. Como ejemplos de sales fisiológicamente compatibles de determinados ácidos se mencionan las sales de los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, metanosulfónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, málico, tartárico, mandélico, fumárico, láctico, cítrico, glutámico, 1,1-dioxo-1,2-dihidro1b6-benzo[d]isotiazol-3-ona (ácido sacárico), ácido monometilsebácico, 5-oxoprolina, ácido hexano-1-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3- o 4-aminobenzoico, ácido 2,4,6-trimetilbenzoico, ácido \alpha-lipoico, acetilglicina, ácido acetilsalicílico, ácido hipúrico y/o ácido aspártico. La sal clorhidrato y citrato son especialmente preferentes.
En el sentido de esta invención, por el concepto "sal formada con un ácido fisiológicamente compatible" se entienden sales del principio activo correspondiente con ácidos inorgánicos u orgánicos que son fisiológicamente compatibles, principalmente en caso de utilización en humanos y/o mamíferos. El clorhidrato y el citrato son especialmente preferentes. Como ejemplos de ácidos fisiológicamente compatibles se mencionan los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, metanosulfónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, tartárico, mandélico, fumárico, láctico, cítrico, glutámico, 1,1-dioxo-1,2-dihidro1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-ona (ácido sacárico), ácido monometilsebácico, 5-oxoprolina, ácido hexano-1-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3- o 4-aminobenzoico, ácido 2,4,6-trimetilbenzoico, ácido \alpha-lipoico, acetilglicina, ácido acetilsalicílico, ácido hipúrico y/o ácido aspártico.
En el sentido de esta invención, por el concepto "sal fisiológicamente compatible con cationes o bases" se entienden sales de como mínimo uno de los compuestos según la invención, en la mayoría de los casos un ácido (desprotonizado), como anión, con como mínimo un catión, preferentemente inorgánico, que son fisiológicamente compatibles, principalmente en caso de utilización en humanos y/o mamíferos. Son especialmente preferentes las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos y también con NH_{4}^{+}, pero en particular sales (mono) o (di)sódicas, sales (mono) o (di)potásicas, sales de magnesio o sales de calcio.
En el sentido de esta invención, por el concepto "sal formada con un catión fisiológicamente compatible" se entienden sales de como mínimo uno de los compuestos correspondientes, como anión, con como mínimo un catión inorgánico que es fisiológicamente compatible, principalmente en caso de utilización en humanos y/o mamíferos. Son especialmente preferentes las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos y también con NH_{4}^{+}, pero en particular sales (mono) o (di)sódicas, sales (mono) o (di)potásicas, sales de magnesio o sales de calcio.
El documento DE 44 26 245 A1 da a conocer compuestos del grupo a) y su preparación. El documento DE 195 25 137 A1 da a conocer compuestos de los grupos b) y c) y su preparación.
Por "inhibidores de COX II" se entienden inhibidores selectivos de COX II, la isoforma inducible de la ciclooxigenasa. El término "ciclooxigenasa" es sinónimo de "prostaglandinaendoperóxido-sintasa", una enzima que reúne la función de una dioxigenasa y de una peroxidasa y que, como enzima llave, cataliza la transformación del ácido araquidónico en prostaglandina H2 o peróxidos (véase Walter de Gruyter Pschyrembel, edición 258; Roche Lexikon Medizin, 4ª edición). En las páginas 13 a 126, y sobre todo 21 a 31, de "Analgesics, From Chemistry and Pharmacology to Clinical Application"; editores Buschmann y col., 1ª edición, editorial Wiley-VCH, 2002, se puede encontrar más información con respecto a los inhibidores de COX II y en particular relaciones de los mismos. La totalidad del contenido de dicha sección del libro forma parte de la descripción de esta invención. Principalmente, por "inhibidores de COX II" se entienden por ejemplo celecoxib, rofecoxib, etoricoxib, valdecoxib, parecoxib, etodolaco, meloxicam o nimesulida. El celecoxib, que se vende bajo el nombre LOSEC® o Prilosec® o CELEBREX®, es especialmente importante, al igual que el rofecoxib, que se vende bajo el nombre VIOXX®. Preferentemente, en este contexto por "selectivo" se entiende correspondientemente que el compuesto muestra una inhibición más fuerte del COX II que del COX I y/o principalmente que presenta una IC_{50} \geq 5 veces menor en caso del COX II que en el caso del COX I.
En una forma de realización preferente de la combinación según la invención, el compuesto A del grupo a) se selecciona de entre los compuestos de fórmula I donde:
X
se selecciona entre OH, F, Cl, OC(O)CH_{3} o H, preferentemente OH, F, OC(O)CH_{3} o H;
y/o
R^{1}
se selecciona entre alquilo(C_{1-4}) saturado y no sustituido, ramificado o no ramificado; preferentemente CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{4}H_{9} o t-butilo, en particular CH_{3} o C_{2}H_{5};
y/o
R^{2} y R^{3} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, alquilo(C_{1-4}) saturado y no sustituido, ramificado o no ramificado; preferentemente H, CH_{3}, C_{2}H_{5}, i-propilo o t-butilo, en especial H o CH_{3}, en particular R^{3} = H;
o
R^{2} y R^{3} forman conjuntamente un grupo cicloalquilo(C_{5-6}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, preferentemente saturado y no sustituido, en particular ciclohexilo;
y/o
R^{9} a R^{13}, siendo 3 ó 4 de los grupos R^{9} a R^{13} H, se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, Cl, F, OH, CF_{2}H, CF_{3} o alquilo(C_{1-4}) saturado y no sustituido, ramificado o no ramificado; OR^{14} o SR^{14}, seleccionándose R^{14} entre alquilo(C_{1-3}) saturado y no sustituido, ramificado o no ramificado; preferentemente H, Cl, F, OH, CF_{2}H, CF_{3}, OCH_{3} o SCH_{3}; o R^{12} y R^{11} forman un anillo 3,4-OCH=CH;
\quad
en particular
\quad
cuando R^{9}, R^{11} y R^{13} son H, uno de R^{10} y R^{12} también es igual a H, mientras que el otro se selecciona entre Cl, F, OH, CF_{2}H, CF_{3}, OR^{14} o SR^{14}, preferentemente OH, CF_{2}H, OCH_{3} o SCH_{3}; o
\quad
cuando R^{9} y R^{13} son H y R^{11} es OH, OCH_{3}, Cl o F, preferentemente Cl, uno de R^{10} y R^{12} también es H, mientras que el otro es OH, OCH_{3}, Cl o F, preferentemente Cl; o
\quad
cuando R^{9}, R^{10}, R^{12} y R^{13} son H, R^{11} se selecciona entre CF_{3}, CF_{2}H, Cl o F, preferentemente F; o
\quad
cuando R^{10}, R^{11} y R^{12} son H, uno de R^{9} y R^{13} también es H, mientras que el otro se selecciona entre OH, OC_{2}H_{5} u OC_{3}H_{7}.
Principalmente en el caso de los compuestos del grupo a), se utilizan compuestos de fórmula I con R^{3} = H, que se encuentran en forma de diastereoisómeros con la configuración relativa Ia
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
en particular en forma de mezcla con una mayor proporción de este diastereoisómero en comparación con el otro diastereoisómero, o en forma de diastereoisómero puro.
Principalmente en el caso de los compuestos del grupo a), se utiliza un compuesto A seleccionado de entre el siguiente grupo:
- (2RS,3RS)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol,
- (+)-(2R,3R)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol,
- (2RS,3RS)-3-(3,4-diclorofenil)-1-dimetilamino-2-metil-3-pentanol,
- (2RS,3RS)-3-(3-difluorometil-fenil)-1-dimetilamino-2-metil-3-pentanol,
- (2RS,3RS)-1-dimetilamino-2-metil-3-(3-metilsulfanil-fenil)-3-pentanol,
- (3RS)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-4,4-dimetil-3-pentanol,
- (2RS,3RS)-3-(3-dimetilamino-1-etil-1-hidroxi-2-metilpropil)fenol,
- (1RS,2RS)-3-(3-dimetilamino-1-hidroxi-1,2-dimetilpropil)fenol,
- (+)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-hidroxi-1,2-dimetilpropil)fenol,
- (+)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-hidroxi-1,2-dimetilpropil)fenol,
- (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,
- (+)-(1R,2R)-acetato de 3-dimetilamino-1-etil-1-(3-metoxifenil)-2-metilpropilo,
- (1RS)-1-(1-dimetilaminometil-ciclohexil)-1-(3-metoxifenil)-1-propanol,
- (2RS,3RS)-3-(4-clorofenil)-1-dimetilamino-2-metil-3-pentanol,
- (+)-(2R,3R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-1-hidroxi-2-metilpropil)fenol,
- (2RS,3RS)-4-dimetilamino-2-(3-metoxifenil)-3-metil-2-butanol y
- (+)-(2R,3R)-4-dimetilamino-2-(3-metoxifenil)-3-metil-2-butanol,
preferentemente en forma de clorhidrato.
En una forma de realización preferente de la combinación según la invención, el compuesto A del grupo b) se selecciona de entre los compuestos de fórmula II donde
X
se selecciona entre OH, F, Cl, OC(O)CH_{3} o H, preferentemente OH, F o H, en particular OH,
y/o
R^{1}
se selecciona entre alquilo(C_{1-4}), CF_{3}, OH, O-alquilo(C_{1-4}), Cl o F, preferentemente OH, CF_{3} o CH_{3};
y/o
R^{9} a R^{13}, siendo 3 ó 4 de los grupos R^{9} a R^{13} H, se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, Cl, F, OH, CF_{2}H, CF_{3} o alquilo(C_{1-4}) saturado y no sustituido, ramificado o no ramificado; OR^{14} o SR^{14}, seleccionándose R^{14} entre alquilo(C_{1-3}) saturado y no sustituido, ramificado o no ramificado; preferentemente H, Cl, F, OH, CF_{2}H, CF_{3}, OCH_{3} o SCH_{3},
o R^{12} y R^{11} forman un anillo 3,4-OCH=CH,
en particular
\quad
cuando R^{9}, R^{11} y R^{13} son H, uno de R^{10} y R^{12} también es H, mientras que el otro se selecciona entre Cl, F, OH, CF_{2}H, CF_{3}, OR^{14} o SR^{14}, preferentemente OH, CF_{2}H, OR^{14} o SCH_{3}, en especial OH u O-alquilo(C_{1-3}), en particular OH u OCH_{3}, o
\quad
cuando R^{9} y R^{13} son H y R^{11} es OH, OCH_{3}, Cl o F, preferentemente Cl, uno de R^{10} y R^{12} también es H, mientras que el otro es OH, OCH_{3}, Cl o F, preferentemente Cl; o
\quad
cuando R^{9}, R^{10}, R^{12} y R^{13} son H, R^{11} se selecciona entre CF_{3}, CF_{2}H, Cl o F, preferentemente F; o
\quad
cuando R^{10}, R^{11} y R^{12} son H, uno de R^{9} y R^{13} también es H, mientras que el otro se selecciona entre OH, OC_{2}H_{5} u OC_{3}H_{7};
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
de forma particularmente preferente
\quad
cuando R^{9}, R^{11} y R^{13} son H, uno de R^{10} y R^{12} también es H, mientras que el otro se selecciona entre Cl, F, OH, SH, CF_{2}H, CF_{3}, OR^{14} o SR^{14}, preferentemente OH u OR^{14}, en especial OH u O-alquilo(C_{1-3}), en particular OH u OCH_{3}.
Principalmente en el caso de los compuestos del grupo b), se utilizan compuestos de fórmula II en forma de diastereoisómeros con la configuración relativa IIa
5
en particular en forma de mezcla con una mayor proporción de este diastereoisómero en comparación con el otro diastereoisómero, o en forma de diastereoisómero puro.
Principalmente en el caso de los compuestos del grupo b), se utiliza un compuesto A seleccionado de entre el siguiente grupo:
- (1RS,3RS,6RS)-6-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)-1,3-ciclohexanodiol,
- (+)-(1R,3R,6R)-6-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)-1,3-ciclohexanodiol,
- (1RS,3RS,6RS)-6-dimetilaminometil-1-(3-hidroxifenil)-1,3-ciclohexanodiol,
- (1RS,3SR,6RS)-6-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)-1,3-ciclohexanodiol,
- (+)-(1R,2R,5S)-3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxi-5-metilciclohexil)fenol o
- (1RS,2RS,5RS)-3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxi-5-trifluorometilciclohexil)-fenol,
preferentemente en forma de clorhidrato.
En una forma de realización preferente de la combinación según la invención, el compuesto A del grupo c) se selecciona de entre los compuestos de fórmula III donde
X
se selecciona entre OH, F, Cl, OC(O)CH_{3} o H, preferentemente OH, F o H, en particular F o H,
y/o
R^{9} a R^{13}, siendo 3 ó 4 de los grupos R^{9} a R^{13} H, se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, Cl, F, OH, CF_{2}H, CF_{3} o alquilo(C_{1-4}) saturado y no sustituido, ramificado o no ramificado; OR^{14} o SR^{14}, seleccionándose R^{14} entre alquilo(C_{1-3}) saturado y no sustituido, ramificado o no ramificado; preferentemente H, Cl, F, OH, CF_{2}H, CF_{3}, OCH_{3} o SCH_{3},
o R^{12} y R^{11} forman un anillo 3,4-OCH=CH,
\quad
caracterizada en particular porque
\quad
cuando R^{9}, R^{11} y R^{13} son H, uno de R^{10} y R^{12} también es H, mientras que el otro se selecciona entre Cl, F, OH, CF_{2}H, CF_{3}, OR^{14} o SR^{14}, preferentemente OH, CF_{2}H, OR^{14} o SCH_{3}, en especial OH u O-alquilo(C_{1-3}), en particular OH u OCH_{3}, o
\quad
cuando R^{9} y R^{13} son H y R^{11} es OH, OCH_{3}, Cl o F, preferentemente Cl, uno de R^{10} y R^{12} también es H, mientras que el otro es OH, OCH_{3}, Cl o F, preferentemente Cl; o
\quad
cuando R^{9}, R^{10}, R^{12} y R^{13} son H, R^{11} se selecciona entre CF_{3}, CF_{2}H, Cl o F, preferentemente F; o
\quad
cuando R^{10}, R^{11} y R^{12} son H, uno de R^{9} y R^{13} también es H, mientras que el otro se selecciona entre OH, OC_{2}H_{5} u OC_{3}H_{7};
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
de forma particularmente preferente
\quad
cuando R^{9}, R^{11} y R^{13} son H, uno de R^{10} y R^{12} también es H, mientras que el otro se selecciona entre Cl, F, OH, SH, CF_{2}H, CF_{3}, OR^{14} o SR^{14}, preferentemente OH u OR^{14}, en especial OH u O-alquilo(C_{1-3}), en particular OH u OCH_{3}.
Principalmente en el caso de los compuestos del grupo c), se utilizan compuestos de fórmula III en forma de diastereoisómeros con la configuración relativa IIIa
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en particular en forma de mezcla con una mayor proporción de este diastereoisómero en comparación con el otro diastereoisómero, o en forma de diastereoisómero puro.
Principalmente en el caso de los compuestos del grupo c), se utiliza un compuesto A seleccionado de entre el siguiente grupo:
- (+)-(1R,2R)-3-(2-dimetilaminometil-1-fluorociclohexil)fenol,
- (+)-(1S,2S)-3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol o
- (-)-(1R,2R)-3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol,
preferentemente en forma de clorhidrato.
En una forma de realización preferente de la combinación según la invención, el inhibidor de COX II (compuesto B) se selecciona entre: celecoxib, rofecoxib, etoricoxib, valdecoxib, parecoxib, etodolaco, meloxicam o nimesulida, en particular celecoxib o rofecoxib.
Las combinaciones de principios activos según la invención son toxicológicamente inocuas, de modo que otro objeto de la invención consiste en un medicamento que contiene una combinación de principios activos según la invención, y en caso dado aditivos y/o sustancias auxiliares u otros principios activos adecuados.
Los aditivos y/o las sustancias auxiliares adecuados en el sentido de esta invención son todas las sustancias del estado actual de la técnica conocidas por los especialistas para la preparación de formulaciones galénicas. La selección de estas sustancias auxiliares y de la cantidad a utilizar de las mismas depende de si el medicamento se ha de administrar por vía oral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal o local. Para la administración oral son adecuados los preparados en forma de pastillas, pastillas masticables, grageas, cápsulas, granulados, gotas, jugos o jarabes, y para la administración parenteral, tópica y por inhalación son adecuadas las soluciones, suspensiones, preparados secos de fácil reconstitución y aerosoles. Otra posibilidad consiste en supositorios para la utilización rectal. La utilización en un depósito en forma disuelta, en una lámina de soporte o en un apósito, dado el caso añadiendo agentes promotores de la penetración en la piel, son ejemplos de preparados adecuados para la administración percutánea. Como ejemplos de sustancias auxiliares y aditivos para las formas de administración oral se mencionan: disgregantes, lubricantes, aglutinantes, materiales de carga, productos desmoldeantes, dado el caso disolventes, sabores, azúcares, en particular materiales vehículo, diluyentes, colorantes, antioxidantes, etc. Para los supositorios se pueden utilizar, entre otros ingredientes, ceras o ésteres de ácidos grasos, y para los medios de administración parenteral se pueden emplear sustancias vehículo, conservantes, agentes auxiliares de suspensión, etc. Las cantidades de principio activo que se han de administrar a los pacientes varían en función del peso del paciente, del tipo de administración y de la gravedad de la enfermedad. Los preparados a utilizar por vía oral, rectal o percutánea pueden liberar los compuestos según la invención de forma retardada. En el caso de la indicación según la invención, son especialmente preferentes las formulaciones de liberación retardada correspondientes, en particular en forma de un preparado "once-daily", que sólo ha de tomarse una vez al día.
Son preferibles los medicamentos que contienen como mínimo entre un 0,05 y un 90,0% en peso de la combinación de principios activos, en particular en dosis eficaces bajas, para evitar efectos secundarios o analgésicos. Normalmente se administran de 0,1 a 5.000 mg/kg, en particular de 1 a 500 mg/kg, preferentemente de 2 a 250 mg/kg de peso corporal, de dicha combinación. Pero también es preferente y habitual la administración de 0,01 a 5 mg/kg, preferentemente de 0,03 a 2 mg/kg, en particular de 0,05 a 1 mg/kg de peso corporal.
Sustancias auxiliares pueden ser, por ejemplo, agua, etanol, 2-propanol, glicerina, etilenglicol, propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, glucosa, fructosa, lactosa, sacarosa, dextrosa, melaza, almidón, almidón modificado, gelatina, sorbitol, inositol, manitol, celulosa microcristalina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, acetato de celulosa, goma laca, alcohol cetílico, polivinilpirrolidona, parafinas, ceras, gomas naturales y sintéticas, goma arábiga, alginatos, dextrano, ácidos grasos saturados e insaturados, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de cinc, estearato de glicerilo, sulfato de lauril-sodio, aceites comestibles, aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de cacahuete, aceite de soja, lecitina, lactato sódico, polioxietilen y polioxipropilen ésteres de ácidos grasos, sorbitano ésteres de ácidos grasos, ácido sórbico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido tánico, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, óxido de magnesio, óxido de cinc, dióxido de silicio, óxido de titanio, dióxido de titanio, sulfato de magnesio, sulfato de cinc, sulfato de calcio, hidróxido potásico, fosfato de calcio, fosfato dicálcico, bromuro de potasio, yoduro de potasio, talco, caolín, pectina, crospovidona, agar y bentonita.
La producción de los medicamentos y de las composiciones farmacéuticas según la invención tiene lugar con ayuda de medios, dispositivos, métodos y procedimientos muy conocidos en la técnica actual de la formulación farmacéutica, tal como se describen por ejemplo en "Remington's Pharmaceutical Sciences", edit. A.R. Gennaro, 17. Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), especialmente tomo 8, capítulos 76 a 93.
Por ejemplo, para una formulación sólida tal como una pastilla, el principio activo del medicamento se puede granular con un material portador farmacéutico, por ejemplo ingredientes convencionales para pastillas, como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas farmacéuticamente aceptables, y diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para formar una composición sólida que contenga el principio activo en una distribución homogénea. Por el concepto "distribución homogénea" se entiende aquí que el principio activo está distribuido uniformemente por toda la composición, de modo que ésta se puede dividir sin más en formas de dosificación unitaria de igual eficacia, como pastillas, píldoras o cápsulas. A continuación, la composición sólida se divide en formas de dosificación unitaria. Las pastillas o píldoras del medicamento según la invención o de las composiciones según la invención también se pueden componer con un revestimiento o de otro modo, para preparar una forma de dosificación de liberación retardada. Productos de revestimiento adecuados son, entre otros, ácidos poliméricos
y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y/o acetato de celulosa.
Dado que se ha comprobado que resulta especialmente preferente que el inhibidor de COX II sea administrado antes de la administración del analgésico elegido (compuesto A), en particular como mínimo 30 minutos antes, preferiblemente 1 hora antes, las formulaciones galénicas con un perfil de liberación correspondiente son especialmente preferentes. Un ejemplo de ello podría consistir en un sistema de liberación por ósmosis para lograr una liberación retardada del compuesto A con un revestimiento que contiene el inhibidor de COX II y que libera éste con la antelación correspondiente. En un sistema de liberación de este tipo, preferentemente oral, como mínimo una y en particular todas las superficies del sistema de liberación, preferentemente la superficie o las superficies que están o pueden estar en contacto con el medio de liberación, son semipermeables, preferiblemente están provistas de un revestimiento semipermeable, de modo que la superficie o las superficies son permeables al medio de liberación pero son esencialmente impermeables, de forma preferente totalmente impermeables, al principio activo, el compuesto A, presentando la superficie o las superficies y en caso dado el revestimiento como mínimo una abertura para la liberación del principio activo, el compuesto A. Además, precisamente la superficie o las superficies que están en contacto con el medio de liberación están provistas de un revestimiento que contiene y libera el inhibidor de COX II. Preferentemente, por este sistema se ha de entender un sistema en forma de pastilla con una abertura de descarga, un núcleo de medicamento osmótico, una membrana semipermeable y una parte polimérica que ejerce una presión. Un buen ejemplo y preferente de un sistema de este tipo es el sistema OROS® de ALZA Corporation, EE.UU., cuya página de Internet u otras informaciones de producto incluyen detalles sobre el sistema OROS®. En particular, también el sistema OROS® Push-Pull^{TM}, el sistema OROS® Delayed Push-Pull^{TM}, el sistema OROS® Multi-Layer Push-Pull^{TM}, el sistema OROS® Push-Stick, y en caso dado, en determinados planteamientos, también el L-OROS^{TM}. Las patentes US 4,765,989, US 4,783,337 y US 4,612,008, cuyo contenido completo forma parte de la descripción de esta invención, dan a conocer formas de realización y ejemplos de la producción concreta de sistemas de liberación por ósmosis.
Otro ejemplo consiste en pastillas gel-matriz, tal como los productos desarrollados por Penwest Pharmaceuticals (por ejemplo como TimeRX). Los documentos US 5,330,761, US 5,399,362, US 5,472,711 y US 5,455,046 dan a conocer ejemplos adecuados. En este contexto es particularmente adecuada una formulación en matriz retardante con una distribución no homogénea de la combinación de principios activos donde el inhibidor de COX II se encuentra en mayor cantidad en la zona exterior (la parte que más rápidamente entra en contacto con el medio de liberación) de la matriz y el analgésico elegido (compuesto A) se encuentra en mayor cantidad en el interior de la matriz. Al entrar en contacto con el medio de liberación, la capa exterior de la matriz primero se hincha (y con relativa rapidez) y libera en primer lugar el inhibidor de COX II y después se produce la liberación claramente retardada del compuesto A. Las matrices correspondientes son, por ejemplo, matrices con un 1 a un 80% en peso de uno o más polímeros hidrófilos o hidrófobos como formadores de matriz farmacéuticamente aceptables. El documento DE 33 09 516 A1 da a conocer otro ejemplo de una matriz adecuada.
Otro objeto de la invención consiste en la utilización de una combinación de principios activos según la invención para el tratamiento del dolor, en particular del dolor neuropático, agudo, crónico, visceral o canceroso.
La invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento del dolor en el que se utiliza la combinación de principios activos según la invención.
Otro objeto preferente de la invención consiste en una terapia, en particular en un esquema de terapia, donde, para el tratamiento del dolor, el inhibidor de COX II se administra antes de la administración del analgésico elegido (compuesto A), ya que se ha comprobado que este sistema resulta especialmente favorable. En este contexto es especialmente preferente administrar el inhibidor del COX II como mínimo 30 minutos antes, en especial 1 hora antes, de la administración del compuesto A. Esto puede llevarse a cabo por ejemplo directamente por el médico que efectúa el tratamiento, pero también por el propio paciente (por ejemplo después de recibir instrucciones del médico). La combinación de principios activos también se puede presentar por separado en preparados medicinales diferentes, en particular en envases medicinales diferentes. Otra forma de realización posible y favorable de esta invención podría consistir en un kit en el que los principios activos de la combinación de principios activos según la invención se presentaran separados en el espacio pero que se vendieran juntos, por ejemplo en un envase medicinal. Este "kit" también constituye una forma de realización preferente de la invención.
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Ejemplos
Los siguientes ejemplos aclaran la invención sin limitar por ello el objeto de la misma.
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Ejemplo 1 Efecto supraaditivo en el test de Randall-Selitto
A continuación se relacionan los compuestos ensayados en cuanto a su eficacia. La numeración se utiliza en los ejemplos y en las figuras.
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Compuesto A
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Inhibidores de COX II
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Figuras 1 y 2: Efecto supraaditivo de la combinación del compuesto analgésico elegido nº 2 (compuesto A) con los inhibidores de COX II en el test de Randall-Selitto descrito más abajo con administración retrasada. Los inhibidores de COX (compuestos 104 ó 103) fueron administrados a las ratas vía p.o. 1 hora antes de la administración del compuesto nº 2. AUD = Area under Data (área bajo los datos). %MPE = % del efecto máximo posible ("Maximal Possible Effect"), siendo el efecto máximo posible = 100%.
Figura 3: Efecto supraaditivo de la combinación del compuesto analgésico elegido nº 4 (compuesto A) con el inhibidor de COX II (compuesto nº 103) en el test de Randall-Selitto con administración retrasada en un intervalo de 75 a 90 minutos después de la administración del compuesto 4. El inhibidor de COX fue administrado a las ratas vía p.o. 1 hora antes de la administración del compuesto nº 4.
Figura 4: Efecto supraaditivo de la combinación del compuesto analgésico elegido nº 1 (compuesto A) con el inhibidor de COX II (compuesto nº 103) en el test de Randall-Selitto con administración retrasada. Además, la duración del efecto antinociceptivo se prolonga claramente en el caso de la combinación del compuesto nº 103 y el compuesto nº 1. El inhibidor de COX fue administrado a las ratas vía p.o. 1 hora antes de la administración del compuesto nº 1.
Figura 5: Efecto supraaditivo de la combinación del compuesto analgésico elegido nº 3 (compuesto A) con el inhibidor de COX II (compuesto nº 103) en el test de Randall-Selitto con administración retrasada. Además, la duración del efecto antinociceptivo se prolonga claramente en el caso de la combinación del compuesto nº 103 y el compuesto nº 3. El inhibidor de COX fue administrado a las ratas vía p.o. 1 hora antes de la administración del compuesto nº 3.
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Ejemplo 2 Test Writhing en ratones
El test Writhing constituye una modificación del método de Schmauss, C. y Yaksh TL, J Pharmacol Exp Ther 228: 1-12 (1984) y un modelo del dolor agudo.
Los animales reciben como estímulo de dolor ácido acético al 9% administrado vía intraperitoneal. Éste se administra 30 minutos (sustancia de ensayo vía p.o.) o 10 minutos (sustancia de ensayo vía i.v.) después de la administración de la sustancia de ensayo. Se registran las reacciones writhing inducidas por el dolor 10-35 minutos después de la administración del ácido acético. Dado que la rata raras veces muestra la reacción writhing del ratón, pero sí otras manifestaciones de dolor muy claras, la evaluación se lleva a cabo mediante una clasificación por puntuación. De este modo, en la evaluación se incluyen las manifestaciones de dolor, por ejemplo inclinación del cuerpo cuando el animal está levantado, restregamiento frecuente de la tripa o arqueo del lomo como los gatos sin extensión de las extremidades traseras.
Los animales tratados con la sustancia se comparan con un grupo control al que se administra una solución fisiológica de sal común. El grupo está formado por 10 animales (n = 10).
La Tabla 1 muestra el resultado de la combinación de principios activos del compuesto nº 2 con los inhibidores de COX II 101, 102, 103 y 104.
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Ejemplo 3 Test de formalina
El test de formalina (Dubuisson, D. y Dennis, S.G., 1977, Pain, 4, 161 - 174) constituye un modelo de dolor agudo y de dolor crónico. En los análisis aquí presentados se evaluó el componente de dolor crónico.
Mediante una única inyección de formalina en la parte dorsal de una de las patas traseras de los animales de ensayo con libertad de movimiento se induce en éstos una reacción nociceptiva bifásica que se registra mediante la observación de tres patrones de comportamiento distinguibles claramente entre sí.
La formalina se administra vía subcutánea en la parte dorsal de la pata trasera derecha de cada animal a un volumen de 20 \mul y con una concentración del 1%. Los cambios de comportamiento específicos, como el levantamiento y la agitación de la pata, los desplazamientos del peso del animal y también las reacciones de morder y lamer, se observan y registran de forma continua hasta 60 minutos después de la administración de formalina. Los cambios de comportamiento se ponderan de forma diferente (puntuación 0-3) y se calcula un índice de dolor (Pain-Rate - PR) con la siguiente fórmula:
PR = [(T_{0} \ x \ 0) + (T_{1} \ x \ 1) + (T_{2} \ x \ 2) + (T_{3} \ x \ 3)]/180
En esta fórmula, T_{0}, T_{1}, T_{2}, T_{3} corresponden al tiempo en segundos en el que el animal ha mostrado los comportamientos 0, 1, 2 ó 3, respectivamente. El grupo está formado por 10 animales (n = 10).
La Tabla 1 muestra el resultado de la combinación de principios activos del compuesto nº 2 con los inhibidores de COX II 101, 102, 103 y 104.
Ejemplo 4 Test de Randall-Selitto
El test de Randall-Selitto según Randall y Selitto (Arch. Int. Pharmacodyn., 1957, 111:409-419) constituye un modelo de dolor inflamatorio.
Mediante la inyección ventral de 0,1 ml de una suspensión de levadura de panadería al 20% en una pata trasera se induce un edema en el que, 4 horas después, se produce un dolor mediante la aplicación de una presión creciente de forma continua con un punzón (diámetro de la punta: 2 mm). El valor de medida a determinar y al mismo tiempo el punto final del ensayo de dolor consiste en la presión a la que se produce la reacción de vocalización del animal. Se calcula el efecto máximo posible porcentual ("maximal possible effect", % MPE). La presión máxima del punzón es de 250 g. El tamaño del grupo es n = 10.
Los resultados de los ensayos se muestran en las Figuras 1 a 4 y en las siguientes Tablas 1 a 4.
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Evaluación
El cálculo del valor aditivo teórico se lleva a cabo mediante la suma de los valores medios de los análisis individuales de la sustancia de ensayo y el inhibidor de COX II. La desviación estándar correspondiente del valor medio aditivo teórico se calculó a partir de la suma de las varianzas.
Los analgésicos elegidos (compuesto A) mostraron en todos los modelos animales arriba indicados una inhibición de intensidad media a fuerte de la nocicepción o la hiperalgesia.
El compuesto (1RS,3RS,6RS)-6-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)-1,3-ciclohexanodiol y su eficacia el test de Randall-Selitto (modelo de dolor inflamatorio) se muestran en la Tabla 2 (compuesto 4).
La administración simultánea de un inhibidor de COX II selectivo (rofecoxib o celecoxib) con el compuesto 1 produjo en los ensayos enumerados, es decir, en caso de dolor agudo, dolor crónico y dolor inflamatorio (Tabla 1), una intensificación del efecto en comparación con el efecto aditivo puro calculado de forma teórica. Se ha de destacar un claro efecto supraaditivo que aumenta la eficacia en caso de administración retrasada del inhibidor de COX II y de los analgésicos elegidos (compuesto A), los compuestos nº 1, 4, 2 y 3 (test de Randall-Selitto). En estos ensayos se administró rofecoxib o celecoxib una hora antes de la administración del analgésico elegido (compuesto A). En algunos análisis se utilizó rofecoxib en forma del preparado listo Vioxx y celecoxib en forma de Celebrex.
En la siguiente tabla (Tabla 1) se resumen los resultados de análisis seleccionados, en este caso por ejemplo con el compuesto nº 1. Combinación de proporción fija: dosificación con eficacia igual de ambas sustancias, calculada a partir de la relación de los valores ED50 correspondientes. Combinación de dosis fija: dosificaciones fijas de las sustancias correspondientes.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Ejemplo 6 Forma de administración parenteral
10 g de clorhidrato de (1R,2R)-3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol y 20 g de celecoxib se disuelven en 1 l de agua para inyección a temperatura ambiente y a continuación la solución se ajusta a condiciones isotónicas mediante la adición de NaCl.

Claims (2)

1. Utilización de (1RS,3RS,6RS)-6-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)-1,3-ciclohexanodiol para la producción de un medicamento para el tratamiento del dolor inflamatorio.
2. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque el (1RS,3RS,6RS)-6-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)-1,3-ciclohexanodiol puede estar presente en forma de sus ácidos o bases o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles, o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos, donde el compuesto puede estar presente tanto en forma de mezcla racémica como en forma de sus enantiómeros puros o mezclados.
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