ES2291486T3 - Derivados sustituidos de 2-piridinciclohexan-1,4-diamina. - Google Patents
Derivados sustituidos de 2-piridinciclohexan-1,4-diamina. Download PDFInfo
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Abstract
Derivados de 2-piridinciclohexan-1, 4-diamina sustituidos de fórmula general I, donde R1 y R2 se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, alquilo(C1-8) o cicloalquilo(C3-8), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C3-8) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno(C1-3).
Description
Derivados sustituidos de
2-piridinciclohexan-1,4-diamina.
La presente invención se refiere a derivados
sustituidos de
2-piridinciclohexan-1,4-diamina,
a procedimientos para su preparación, a medicamentos que contienen
estos compuestos y a la utilización de derivados de
2-piridinciclohexan-1,4-diamina
sustituidos para la producción de medicamentos.
El heptadecapéptido nociceptina es un ligando
endógeno del receptor ORL1
(Opioid-Receptor-Like -
análogo del receptor opioide) (Meunier y col., Nature 377, 1995,
pp. 532-535) que forma parte de la familia de los
receptores opioides y se encuentra en muchas regiones del cerebro y
en la médula espinal (Mollereau y col., FEBS Letters, 341, 1994,
pp. 33-38, Darland y col., Trends in Neurosciences,
21, 1998, pp. 215-221). El péptido se caracteriza
por su alta afinidad, con un valor K_{d} de aproximadamente 56 pM
(Ardati y col., Mol. Pharmacol. 51, pp. 816-824) y
por una alta selectividad por el receptor ORL1. El receptor ORL1 es
homólogo a los receptores opioides \mu, \kappa y \delta y la
secuencia de aminoácidos del péptido nociceptina presenta una gran
similitud con la de los péptidos opioides conocidos. La activación
del receptor inducida por nociceptina conduce a una inhibición de
la adenilato-ciclasa mediante el acoplamiento con
proteínas G_{i/o} (Meunier y col., Nature 377, 1995, pp.
532-535). A nivel celular también existen
similitudes funcionales entre los receptores opioides \mu,
\kappa y \delta y el receptor ORL1 en cuanto a la activación del
canal de potasio (Matthes y col., Mol. Pharmacol. 50, 1996, pp.
447-450; Vaughan y col., Br. J. Pharmacol. 117,
1996, pp. 1609-1611) y en cuanto a la inhibición de
los canales de calcio de tipo L, N y P/Q (Conner y col., Br. J.
Pharmacol. 118, 1996, pp. 205-207; Knoflach y col.,
J. Neuroscience 16, 1996, pp. 6657-6664).
Después de su administración
intercerebroventricular, el péptido nociceptina muestra una
actividad pronociceptiva e hiperalgésica en diferentes modelos
animales (Reinscheid y col., Science 270, 1995, pp.
792-794; Hara y col., Br. J. Pharmacol. 121, 1997,
pp. 401-408). Estos resultados se pueden explicar
como la inhibición de la analgesia inducida por estrés (Mogil y
col., Neurosci. Letters 214, 1996, pp. 131-134; y
también Neuroscience 75, 1996, pp. 333-337). En
este contexto también se ha podido identificar una actividad
ansiolítica de la nociceptina (Jenck y col., Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 94, 1997, 14854-14858).
Por otra parte, en diferentes modelos animales
también se ha podido demostrar un efecto antinociceptivo de la
nociceptina, sobre todo después de su administración intratecal. La
nociceptina inhibe la actividad de las neuronas ganglionares de la
raíz dorsal estimuladas por cainato o glutamato (Shu y col.,
Neuropeptides, 32, 1998, 567-571) o de neuronas de
la médula espinal estimuladas por glutamato (Faber y col., Br. J.
Pharmacol., 119, 1996, pp. 189-190); tiene efecto
antinociceptivo en el ensayo Tail Flick en ratones (King y
col., Neurosci. Lett., 223, 1997, 113-116), en el
modelo de reflejo flexor en la rata (Xu y col., NeuroReport, 7,
1996, 2092-2094) y en el ensayo de formalina en la
rata (Yamamoto y col., Neuroscience, 81, 1997, pp.
249-254). También se ha podido identificar un
efecto antinociceptivo de la nociceptina en modelos de dolor
neuropático (Yamamoto y Nozaki-Taguchi,
Anesthesiology, 87, 1997), lo cual es especialmente interesante
teniendo en cuenta que la eficacia de la nociceptina aumenta
después de una axotomía de los nervios espinales, al contrario que
en el caso de los opioides clásicos, cuya eficacia disminuye bajo
estas condiciones (Abdulla y Smith, J. Neurosci., 18, 1998, pp.
9685-9694).
El receptor ORL1 participa además en la
regulación de otros procesos fisiológicos y fisiopatológicos. Éstos
son, entre otros, el aprendizaje y la memoria (Sandin y col., Eur.
J. Neurosci., 9, 1997, pp. 194-197; Manabe y col.,
Nature, 394, 1997, pp. 577-581), la capacidad
auditiva (Nishi y col., EMBO J., 16, 1997, pp.
1858-1864), la conducta alimentaria (Pomonis y
col., NeuroReport, 8, 1996, pp. 369-371), la
regulación de la tensión arterial (Gumusel y col., Life Sci., 60,
1997, pp. 141-145; Campion y Kadowitz, Biochem.
Biophys. Res. Comm., 234, 1997, pp. 309-312), la
epilepsia (Gutiérrez y col., Abstract 536.18, Society of
Neuroscience, Vol. 24, 28th Ann. Meeting, Los Angeles,
7-12, noviembre de 1998) y la diuresis (Kapista y
col., Life Sciences, 60, 1997, PL 15-21). En un
artículo de la revista de Calo y col. (Br. J. Pharmacol., 129, 2000,
1261 - 1283) se muestra una sinopsis de las indicaciones o de los
procesos biológicos en los que el receptor ORL1 desempeña, o muy
probablemente podría desempeñar, un papel. Entre otros se mencionan:
analgesia, estimulación y regulación de la conducta alimentaria,
influencia en agonistas \mu como morfina, tratamiento de síndromes
de abstinencia, reducción del potencial de adicción de las
morfinas, ansiolisis, modulación de la actividad motora, trastornos
de la memoria, epilepsia; modulación de la distribución de
neurotransmisores, en particular de glutamato, serotonina y
dopamina, y, en consecuencia, enfermedades neurodegenerativas;
influencia en el sistema cardiovascular, en la erección, la
diuresis, antinatriuresis, economía electrolítica, presión arterial,
enfermedades de reservorios de agua, motilidad intestinal
(diarrea), efectos relajantes de las vías respiratorias, reflejo de
micturición (incontinencia urinaria). También se discute la
utilización de agonistas y antagonistas como anoréxicos, analgésicos
(también administrados conjuntamente con opioides) o como
nootrópicos.
Por tanto, las posibilidades de utilización de
los compuestos que se unen al receptor ORL1 y lo activan o inhiben
son muy variadas.
Un objeto de la presente invención consistía en
poner a disposición medicamentos que tuvieran un efecto sobre el
sistema nociceptina/receptor ORL1 y, en consecuencia, que fueran
adecuados como medicamentos, en particular para el tratamiento de
diferentes enfermedades relacionadas con este sistema de acuerdo con
el estado actual de la técnica, o para su utilización en las
indicaciones mencionadas en éste.
Por consiguiente, un objeto de la invención
consiste en derivados de
2-piridinciclohexan-1,4-diamina
sustituidos de fórmula general I,
donde
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{1} y R^{2} se seleccionan,
independientemente entre sí, entre H,
alquilo(C_{1-8}) o
cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso
saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de
forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en
cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o
arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o
heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no
sustituido, unido a través de un
alquileno(C_{1-3});
- \quad
- o los grupos R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{6}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6};
- \quad
- seleccionándose R^{6} entre H, alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno(C_{1-3});
- R^{3}
- se selecciona entre H, alquilo(C_{1-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{3-8}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno(C_{1-3}); SH, OH, F, Cl, I, Br, CN, NO_{2}, OR^{26}, NR^{27}R^{28};
- \quad
- seleccionándose R^{26} entre alquilo(C_{1-6}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{3-8}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, NO_{2}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, C_{4}H_{9}, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OC_{3}H_{7}, OC_{4}H_{9}, SH y/u OH; arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo unido a través de un alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, NO_{2}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, C_{4}H_{9}, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OC_{3}H_{7}, OC_{4}H_{9}, SH y/u OH;
- \quad
- seleccionándose R^{27} y R^{28}, independientemente entre sí, entre H, alquilo(C_{1-6}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{3-8}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, NO_{2}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, C_{4}H_{9}, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OC_{3}H_{7}, OC_{4}H_{9}, SH y/u OH; arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo unido a través de un alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, NO_{2}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, C_{4}H_{9}, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OC_{3}H_{7}, OC_{4}H_{9}, SH y/u OH;
- \quad
- o los grupos R^{27} y R^{28} significan conjuntamente CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{29}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6};
- \quad
- seleccionándose R^{29} entre H, alquilo(C_{1-6}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{3-8}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, NO_{2}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, C_{4}H_{9}, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OC_{3}H_{7}, OC_{4}H_{9}, SH y/u OH; arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo unido a través de un alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, NO_{2}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, C_{4}H_{9}, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OC_{3}H_{7}, OC_{4}H_{9}, SH y/u OH;
- R^{4}
- se selecciona entre H, alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o C(X)R^{7}, C(X)NR^{7}R^{8}, C(X)OR^{9}, C(X)SR^{9}, S(O_{2})R^{9};
- \quad
- siendo X = O o S;
- \quad
- seleccionándose R^{7} entre H, alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido;
- \quad
- seleccionándose R^{8} entre H, alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o
- \quad
- los grupos R^{7} y R^{8} forman juntos un anillo y significan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{10}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6};
- \quad
- seleccionándose R^{10} entre H, alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno(C_{1-3});
- \quad
- seleccionándose R^{9} entre alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido;
- R^{5}
- se selecciona entre cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; -CHR^{11}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}-CH_{2}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{12}, -C(Y)R^{12}, -C(Y)-CH_{2}R^{12}, -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}R^{12} o -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{12};
- \quad
- siendo Y = O, S o H_{2};
- \quad
- seleccionándose R^{11} entre H, alquilo(C_{1-7}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o C(O)O-alquilo(C_{1-6}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
- \quad
- y seleccionándose R^{12} entre H, cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
o
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{4} y R^{5} forman
conjuntamente un heterociclo de 3 a 8 átomos en el anillo, saturado
o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no
sustituido, que en caso dado puede estar condensado con otros
anillos;
si es el caso en forma de sus
racematos, sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros
o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en
particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier
proporción de
mezcla;
en la forma representada o en forma de sus
ácidos o sus bases o en forma de sus sales, en particular de sales
fisiológicamente compatibles o de sales de ácidos o cationes
fisiológicamente compatibles; o en forma de solvatos, en particular
de hidratos.
Todos estos compuestos o grupos de compuestos
según la invención se caracterizan por una excelente unión al
receptor ORL1.
En el sentido de esta invención, por el concepto
"grupos alquilo o cicloalquilo" se entienden hidrocarburos
saturados e insaturados (pero no aromáticos), ramificados, no
ramificados y cíclicos, que pueden estar sustituidos de forma
simple o múltiple o no estar sustituidos. En este contexto,
alquilo(C_{1-2}) representa C1- o
C2-alquilo,
alquilo(C_{1-3}) representa C1-, C2- o
C3-alquilo,
alquilo(C_{1-4}) representa C1-, C2-, C3- o
C4-alquilo,
alquilo(C_{1-5}) representa C1-, C2-, C3-,
C4- o C5-alquilo,
alquilo(C_{1-6}) representa C1-, C2-, C3-,
C4-, C5- o C6-alquilo,
alquilo(C_{1-7}) representa C1-, C2-, C3-,
C4-, C5-, C6- o C7-alquilo,
alquilo(C_{1-8}) representa C1-, C2-, C3-,
C4-, C5-, C6-, C7- o C8-alquilo,
alquilo(C_{1-10}) representa C1-, C2-, C3-,
C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9- o C10-alquilo y
alquilo(C_{1-18}) representa C1-, C2-, C3-,
C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9-, C10-, C11-, C12-, C13-, C14-, C15-,
C16-, C17- o C18-alquilo. Además,
cicloalquilo(C_{3-4}) representa C3- o
C4-cicloalquilo,
cicloalquilo(C_{3-5}) representa C3-, C4- o
C5-cicloalquilo,
cicloalquilo(C_{3-6}) representa C3-, C4-,
C5- o C6-cicloalquilo,
cicloalquilo(C_{3-7}) representa C3-, C4-,
C5-, C6- o C7-cicloalquilo,
cicloalquilo(C_{3-8}) representa C3-, C4-,
C5-, C6-, C7- o C8-cicloalquilo,
cicloalquilo(C_{4-5}) representa C4- o
C5-cicloalquilo,
cicloalquilo(C_{4-6}) representa C4-, C5- o
C6-cicloalquilo,
cicloalquilo(C_{4-7}) representa C4-, C5-,
C6- o C7-cicloalquilo,
cicloalquilo(C_{5-6}) representa C5- o
C6-cicloalquilo y
cicloalquilo(C_{5-7}) representa C5-, C6-
o C7-cicloalquilo. En cuanto al término
"cicloalquilo", éste también incluye cicloalquilos saturados
en los que 1 ó 2 átomos de carbono se han sustituido por un
heteroátomo, S, N u O. No obstante, el concepto "cicloalquilo"
también abarca, en particular, cicloalquilos insaturados de forma
simple o múltiple, preferentemente de forma simple, sin heteroátomo
en el anillo, siempre que el cicloalquilo no constituya un sistema
aromático. Preferentemente, los grupos alquilo o cicloalquilo son
metilo, etilo, vinilo (etenilo), propilo, alilo
(2-propenilo), 1-propinilo,
metiletilo, butilo, 1-metilpropilo,
2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo,
pentilo, 1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo,
2,2-dimetilpropilo, hexilo,
1-metilpentilo, ciclopropilo,
2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
ciclooctilo, pero también adamantilo, CHF_{2}, CF_{3} o
CH_{2}OH, y también pirazolinona, oxapirazolinona,
[1,4]dioxano o dioxolano.
En relación con alquilo y cicloalquilo, siempre
que no se defina expresamente de otra manera, por el concepto
"sustituido" en el sentido de esta invención se entiende la
sustitución de como mínimo un grupo hidrógeno (en caso dado varios
grupos hidrógeno) por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, debiendo
entenderse por "sustituido de forma múltiple" o
"sustituido" en caso de sustitución múltiple que la sustitución
tiene lugar tanto en átomos diferentes como en los mismos átomos,
de forma múltiple con sustituyentes iguales o diferentes, por
ejemplo de forma triple en el mismo átomo de C, como en el caso del
CF_{3}, o en diferentes lugares como en el caso del
-CH(OH)-CH=CH-CHCl_{2}. Los
sustituyentes especialmente preferentes en este contexto son F, Cl
y OH. En cuanto al cicloalquilo, el grupo hidrógeno también puede
estar sustituido por
O-alquilo(C_{1-3}) o
alquilo(C_{1-3}) (en cada caso sustituido
de forma simple o múltiple o no sustituido), en particular con
metilo, etilo, n-propilo, i-propilo,
CF_{3}, metoxi o etoxi.
Por el concepto
(CH_{2})_{3-6} se ha de entender
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
y
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-;
por (CH_{2})_{1-4} se ha de entender
-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-;
por (CH_{2})_{4-5} se ha de entender
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
y
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-.
Por "grupo arilo" se entienden sistemas de
anillo con como mínimo un anillo aromático pero sin heteroátomos en
ninguno de los anillos. Como ejemplos se mencionan los grupos
fenilo, naftilo, fluorantenilo, fluorenilo, tetralinilo o indanilo,
en particular los grupos 9H-fluorenilo o antracenilo, los
cuales pueden estar sustituidos de forma simple o múltiple o no
estar sustituidos.
Por "grupo heteroarilo" se entienden
sistemas de anillo heterocíclicos con como mínimo un anillo
insaturado que contienen uno o más heteroátomos de entre el grupo
formado por nitrógeno, oxígeno y/o azufre y que también pueden
estar sustituidos de forma simple o múltiple. Como ejemplos del
grupo de los heteroarilos se mencionan furano, benzofurano,
tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, pirazina,
quinolina, isoquinolina, ftalazina,
benzo[1,2,5]tiadiazol, benzotiazol, indol,
benzotriazol, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol, indol y
quinazolina.
En relación con arilo y heteroarilo, por el
concepto "sustituido" se entiende la sustitución, en el arilo
o el heteroarilo, con R^{22}, OR^{22}, un halógeno,
preferentemente F y/o Cl, un CF_{3}, un CN, un NO_{2}, un
NR^{23}R^{24}, un alquilo(C_{1-6})
(saturado), un alcoxi(C_{1-6}), un
cicloalcoxi(C_{3-8}), un
cicloalquilo(C_{3-8}) o un
alquileno(C_{2-6}).
En este contexto, el grupo R^{22} representa
H, un grupo alquilo(C_{1-10}),
preferentemente alquilo(C_{1-6}), un grupo
arilo o heteroarilo, o un grupo arilo o heteroarilo unido a través
de un alquilo(C_{1-3}) saturado o
insaturado, o unido a través de un grupo
alquileno(C_{1-3}), no pudiendo estos
grupos arilo y heteroarilo estar sustituidos a su vez con grupos
arilo o heteroarilo;
los grupos R^{23} y R^{24}, iguales o
diferentes, representan H, un grupo
alquilo(C_{1-10}), preferentemente
alquilo(C_{1-6}), un grupo arilo, un grupo
heteroarilo, o un grupo arilo o heteroarilo unido a través de un
alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado, o
unido a través de un grupo
alquileno(C_{1-3}), no pudiendo estos
grupos arilo y heteroarilo estar sustituidos a su vez con grupos
arilo o heteroarilo;
o los grupos R^{23} y R^{24} significan
conjuntamente CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2},
CH_{2}CH_{2}NR^{25}CH_{2}CH_{2} o
(CH_{2})_{3-6}; y
el grupo R^{25} representa H, un grupo
alquilo(C_{1-10}), preferentemente
alquilo(C_{1-6}), un grupo arilo o
heteroarilo, o un grupo arilo o heteroarilo unido a través de un
alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado, o
unido a través de un grupo
alquileno(C_{1-3}), no pudiendo estos
grupos arilo y heteroarilo estar sustituidos a su vez con grupos
arilo o heteroarilo.
Por el concepto "sal" se ha de entender
cualquier forma del principio activo según la invención en la que
éste adopte una forma iónica o esté cargado y acoplado a un
contraión (un catión o anión) o se encuentre en solución. Por este
concepto también se han de entender complejos del principio activo
con otras moléculas e iones, en particular complejos formados a
través de interacciones iónicas. Principalmente, por este concepto
se entienden (y esto constituye también una forma de realización
preferente de esta invención) sales fisiológicamente compatibles,
en particular sales fisiológicamente compatibles con cationes o
bases y sales fisiológicamente compatibles con aniones o ácidos, o
también una sal formada con un ácido fisiológicamente compatible o
con un catión fisiológicamente
compatible.
compatible.
En el sentido de esta invención, por el concepto
"sal fisiológicamente compatible con aniones o ácidos" se
entienden sales de como mínimo uno de los compuestos según la
invención - en la mayoría de los casos protonizado, por ejemplo en
el nitrógeno - como catión, con como mínimo un anión y que son
fisiológicamente compatibles, principalmente en caso de su
utilización en humanos y/o mamíferos. En particular, en el sentido
de esta invención, por dicho concepto se entiende la sal formada
con un ácido fisiológicamente compatible, es decir, sales del
principio activo correspondiente con ácidos inorgánicos u orgánicos
que sean fisiológicamente compatibles, principalmente en caso de su
utilización en humanos y/o mamíferos. Como ejemplos de sales
fisiológicamente compatibles de determinados ácidos se mencionan
las sales de los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico,
metanosulfónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, maleico,
tartárico, mandélico, fumárico, láctico, cítrico, glutámico, con
1,1-dioxo-1,2-dihidro1b6-benzo[d]isotiazol-3-ona
(ácido sacárico), ácido monometilsebácico,
5-oxoprolina, ácido
hexano-1-sulfónico, ácido
nicotínico, ácido 2-, 3- o 4-aminobenzoico, ácido
2,4,6-trimetilbenzoico, ácido
a-lipoico, acetilglicina, ácido acetilsalicílico,
ácido hipúrico y/o ácido aspártico. La sal clorhidrato es
especialmente preferente.
En el sentido de esta invención, por el concepto
"sal formada con un ácido fisiológicamente compatible" se
entienden sales del principio activo correspondiente con ácidos
inorgánicos u orgánicos que sean fisiológicamente compatibles,
principalmente en caso de su utilización en humanos y/o mamíferos.
El clorhidrato es especialmente preferente. Como ejemplos de ácidos
fisiológicamente compatibles se mencionan los ácidos clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, metanosulfónico, fórmico, acético, oxálico,
succínico, tartárico, mandélico, fumárico, láctico, cítrico,
glutámico, con
1,1-dioxo-1,2-dihidro1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-ona
(ácido sacárico), ácido monometilsebácico,
5-oxoprolina, ácido
hexano-1-sulfónico, ácido
nicotínico, ácido 2-, 3- o 4-aminobenzoico, ácido
2,4,6-trimetilbenzoico, ácido
\alpha-lipoico, acetilglicina, ácido
acetilsalicílico, ácido hipúrico y/o ácido aspártico.
En el sentido de esta invención, por el concepto
"sal fisiológicamente compatible con cationes o bases" se
entienden sales de como mínimo uno de los compuestos según la
invención - en la mayoría de los casos un ácido (desprotonizado) -
como anión, con como mínimo un catión, preferentemente inorgánico,
que sean fisiológicamente compatibles, en particular en caso de su
utilización en humanos y/o mamíferos. Son especialmente preferentes
las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos y también con
NH_{4}^{+}, pero en particular sales (mono) o
(di)sódicas, sales (mono) o
(di)potásicas, sales de magnesio o sales de calcio.
(di)potásicas, sales de magnesio o sales de calcio.
En el sentido de esta invención, por el concepto
"sal formada con un catión fisiológicamente compatible" se
entienden sales de como mínimo uno de los compuestos
correspondientes, como anión, con como mínimo un catión inorgánico
que sea fisiológicamente compatible, principalmente en caso de su
utilización en humanos y/o mamíferos. Son especialmente preferentes
las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos y también de
NH_{4}^{+}, pero en particular sales (mono) o
(di)sódicas, sales (mono) o (di)potásicas, sales de
magnesio o sales de calcio.
En una forma de realización preferente, los
derivados de
2-piridinciclohexan-1,4-diamina
sustituidos están formados de tal modo que, de acuerdo con la
fórmula I,
R^{1} y R^{2} se seleccionan,
independientemente entre sí, entre H,
alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado,
ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o
no
sustituido;
o los grupos R^{1} y R^{2}
forman juntos un anillo y significan
CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2},
CH_{2}CH_{2}NR^{6}CH_{2}CH_{2} o
(CH_{2})_{3-6};
- \quad
- seleccionándose R^{6} entre H, alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
preferentemente
- \quad
- R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
- \quad
- o los grupos R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan (CH_{2})_{4-5};
en
particular
- \quad
- R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre metilo o etilo o los grupos R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan (CH_{2})_{5}.
En una forma de realización preferente, los
derivados de
2-piridinciclohexan-1,4-diamina
sustituidos están formados de tal modo que, de acuerdo con la
fórmula I,
- R^{3}
- se selecciona entre H, alquilo(C_{1-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{3-8}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno(C_{1-3}); SH, OH, F, Cl, I, Br, CN, NO_{2}, NH_{2}, OR^{26};
- \quad
- seleccionándose R^{26} entre alquilo(C_{1-6}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
preferentemente
- \quad
- R^{3} se selecciona entre H, alquilo(C_{1-6}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; SH, OH, F, Cl, I, Br, CN, NO_{2}, NH_{2}, OR^{26};
- \quad
- seleccionándose R^{26} entre alquilo(C_{1-6}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
en
particular
- \quad
- R^{3} es H.
En una forma de realización preferente, los
derivados de
2-piridinciclohexan-1,4-diamina
sustituidos están formados de tal modo que, de acuerdo con la
fórmula I,
- R^{4}
- se selecciona entre H, C(X)R^{7}, C(X)NR^{7}R^{8}, C(X)OR^{9}, C(X)SR^{9} o S(O_{2})R^{9}, siendo X = O o S;
preferentemente
- \quad
- R^{4} se selecciona entre H, C(X)R^{7}, C(X)NR^{7}R^{8} o C(X)OR^{9}, siendo X = O;
en
particular
- \quad
- R^{4} se selecciona entre H o C(O)R^{7};
- \quad
- seleccionándose R^{7} preferentemente entre H o alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
- \quad
- preferentemente
- \quad
- H o alquilo(C_{1-3}) saturado, no sustituido, ramificado o no ramificado;
- \quad
- en particular es CH_{3}.
En una forma de realización preferente, los
derivados de
2-piridinciclohexan-1,4-diamina
sustituidos están formados de tal modo que, de acuerdo con la
fórmula I,
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{4} y R^{5} forman
conjuntamente un heterociclo de 3 a 8 átomos en el anillo, saturado
o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no
sustituido, preferentemente de 5 a 7 átomos en el anillo, entre los
cuales, además del N obligatorio, el anillo presenta entre 0 y 1
heteroátomos seleccionados entre N, S u
O;
- \quad
- en caso dado, el heterociclo formado por R^{4} y R^{5} puede estar condensado con otros anillos;
- \quad
- preferentemente con anillos aromáticos y/o heteroaromáticos, pudiendo éstos estar condensados a su vez con otros anillos aromáticos y/o heteroaromáticos;
- \quad
- en particular, el heterociclo formado por R^{4} y R^{5} está condensado con uno o dos anillos adicionales;
- \quad
- preferentemente, el heterociclo formado por R^{4} y R^{5} está condensado con otros dos anillos de tal modo que R^{4} y R^{5} significan conjuntamente
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización preferente, los
derivados de
2-piridinciclohexan-1,4-diamina
sustituidos están formados de tal modo que, de acuerdo con la
fórmula I,
- R^{4}
- se selecciona entre H o alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
preferentemente
- \quad
- H o alquilo(C_{1-6}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
en
particular
- \quad
- H o alquilo(C_{1-3}) saturado, no ramificado y no sustituido.
En una forma de realización preferente, los
derivados de
2-piridinciclohexan-1,4-diamina
sustituidos están formados de tal modo que, de acuerdo con la
fórmula I,
- R^{5}
- se selecciona entre cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
preferentemente
- \quad
- R^{5} se selecciona entre ciclobutilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, fluorenilo, fluorantenilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo o benzo[1,2,5]tiazolilo o 1,2-dihidroacenaftenilo, piridinilo, furanilo, benzofuranilo, pirazolinonilo, oxopirazolinonilo, dioxolanilo, adamantilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo o quinazolinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
en
particular
- \quad
- R^{5} se selecciona entre ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.
En otra forma de realización especialmente
preferente, los derivados de
2-piridinciclohexan-1,4-diamina
sustituidos están formados de tal modo que, de acuerdo con la
fórmula I,
- R^{5}
- se selecciona entre -CHR^{11}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}-CH_{2}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{12}, -C(Y)R^{12}, -C(Y)-CH_{2}R^{12}, -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}R^{12} o -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{12};
- \quad
- siendo Y = O, S o H_{2};
preferentemente
- \quad
- R^{5} se selecciona entre -CHR^{11}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}-CH_{2}R^{12}, -C(Y)R^{12}, -C(Y)-CH_{2}R^{12} o -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}R^{12};
- \quad
- siendo Y = O o S;
en
particular
- \quad
- R^{5} se selecciona entre -CHR^{11}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}-CH_{2}R^{12}, -C(Y)R^{12} o -C(Y)-CH_{2}R^{12};
- \quad
- siendo Y = O.
En relación con esta forma de realización, de
modo especialmente preferente
- \quad
- R^{11} se selecciona entre H, alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o C(O)O-alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
- \quad
- preferentemente
- \quad
- H, alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o C(O)O-alquilo(C_{1-2}) saturado, no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
- \quad
- en particular
- \quad
- H, CH_{3}, C_{2}H_{5} y C(O)O-CH_{3};
\newpage
y/o también de forma especialmente
preferente
- \quad
- R^{12} se selecciona entre cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
preferentemente
- \quad
- R^{12} se selecciona entre ciclobutilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, fluorenilo, fluorantenilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo o benzo[1,2,5]tiazolilo o 1,2-dihidroacenaftenilo, piridinilo, furanilo, benzofuranilo, pirazolinonilo, oxopirazolinonilo, dioxolanilo, adamantilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo o quinazolinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
en
particular
- \quad
- R^{12} se selecciona entre ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.
También son especialmente preferentes los
derivados de
2-piridinciclohexan-1,4-diamina
sustituidos según la invención seleccionados en particular de entre
el siguiente grupo:
- \sqbullet
- diclorhidrato de N-(4-dimetilamino-4-piridin-2-ilciclohexil)-N-[2-(1H-indol-3-il)etil]acetamida, diastereoisómero apolar;
- \sqbullet
- triclorhidrato de N'-[2-(1H-indol-3-il)etil]-N,N-dimetil-1-piridin-2-ilciclohexan-1,4-diamina, diastereoisómero apolar;
- \sqbullet
- triclorhidrato de N'-[2-(1H-indol-3-il)etil]-N,N-dimetil-1-piridin-2-ilciclohexan-1,4-diamina, diasteroisómero polar;
- \sqbullet
- triclorhidrato de (S)-2-(4-dimetilamino-4-piridin-2-ilciclohexilamino)-3-(1H-indol-3-il)propanoato de metilo, diastereoisómero apolar;
- \sqbullet
- triclorhidrato de (S)-2-(4-dimetilamino-4-piridin-2-ilciclohexilamino)-3-(1H-indol-3-il)propanoato de metilo, diastereoisómero polar;
- \sqbullet
- diclorhidrato de ácido (S)-2-(4-dimetilamino-4-piridin-2-ilciclohexilamino)-3-(1H-indol-3-il)propiónico, diastereoisómero apolar;
en caso dado también en forma de
sus racematos, de los estereoisómeros mencionados o de otros
estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o
diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en
particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier
proporción de
mezcla;
dado el caso también en forma de ácidos o bases
o en forma de otras sales, en particular de sales fisiológicamente
compatibles o de sales de ácidos o cationes fisiológicamente
compatibles; o en forma de solvatos, en particular de hidratos.
Las sustancias según la invención son
toxicológicamente inocuas, de modo que son adecuadas como principios
activos farmacéuticos en medicamentos.
Por consiguiente, otro objeto de la invención
consiste en medicamentos que contienen como mínimo un derivado de
2-piridinciclohexan-1,4-diamina
sustituido según la invención, en caso dado en forma de sus
racematos, de estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros
o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en
particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier
proporción de mezcla; en la forma representada o en forma de sus
ácidos o bases o en forma de sus sales, en particular de sales
fisiológicamente compatibles o de sales de ácidos o cationes
fisiológicamente compatibles; o en forma de sus solvatos, en
particular de hidratos, y que también contienen, en caso dado,
aditivos y/o materiales auxiliares adecuados y/o, en caso dado,
otros principios
activos.
activos.
Además de como mínimo un derivado de
2-piridinciclohexan-1,4-diamina
sustituido según la invención, los medicamentos según la invención
contienen, en caso dado, aditivos y/o materiales auxiliares
adecuados, también materiales de soporte, de carga, disolventes,
diluyentes, colorantes y/o ligantes, y se pueden administrar como
medicamentos líquidos en forma de soluciones inyectables, gotas o
jugos; como medicamentos semisólidos en forma de granulados,
tabletas, pastillas, parches, cápsulas, emplastos o aerosoles. La
selección de los materiales auxiliares y demás y de la cantidad a
utilizar de los mismos depende de si el medicamento se ha de
administrar por vía oral, peroral, parenteral, intravenosa,
intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal,
rectal o local, por ejemplo sobre la piel, las mucosas o los ojos.
Para la administración oral son adecuados los preparados en forma
de tabletas, grageas, cápsulas, granulados, gotas, jugos y jarabes,
y para la administración parenteral, tópica o por inhalación son
adecuadas soluciones, suspensiones, preparados secos de fácil
reconstitución y aerosoles. Los derivados de
2-piridinciclohexan-1,4-diamina
sustituidos según la invención en un depósito, en forma disuelta o
en un emplasto, dado el caso añadiendo agentes promotores de la
penetración en la piel, son preparados adecuados para la
administración percutánea. Los preparados a utilizar por vía oral o
percutánea pueden liberar los derivados de
2-piridinciclohexan-1,4-diamina
sustituidos según la invención de forma retardada. En principio, a
los medicamentos según la invención se les pueden añadir otros
principios activos conocidos por los especialistas.
La cantidad de principio activo a administrar al
paciente varía en función de su peso, del tipo de administración,
de la indicación y de la gravedad de la enfermedad. Normalmente se
administran de 0,005 a 1.000 mg/kg, preferentemente de 0,05 a 5
mg/kg, de como mínimo un derivado de
2-piridinciclohexan-1,4-diamina
sustituido según la
invención.
invención.
Para todas las formas de los medicamentos según
la invención arriba indicadas es especialmente preferente que el
medicamento, además de como mínimo un derivado de
2-piridinciclohexan-1,4-diamina
sustituido, también contenga un opioide, preferentemente un opioide
fuerte, en particular morfina, o un anestésico, preferentemente
hexobarbital o halotano.
En una forma preferente del medicamento, éste
contiene un derivado de
2-piridinciclohexan-1,4-diamina
sustituido según la invención en forma de diastereoisómero y/o de
enantiómero puro, en forma de racemato o en forma de una mezcla
equimolar o no equimolar de diastereoisómeros y/o enantiómeros.
Como se puede ver en la introducción del estado
actual de la técnica, el receptor ORL1 se identifica principalmente
en casos de dolor. En consecuencia, los derivados de
2-piridinciclohexan-1,4-diamina
sustituidos según la invención se pueden utilizar para la
producción de un medicamento para el tratamiento del dolor, en
particular del dolor agudo, neuropático o crónico.
Por consiguiente, otro objeto de la invención
consiste en la utilización de derivados de
2-piridinciclohexan-1,4-diamina
sustituidos según la invención; en caso dado en forma de sus
racematos, de sus estereoisómeros puros, en particular de
enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de
estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros,
en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en
forma de sus ácidos o bases o en forma de sus sales, en particular
de sales fisiológicamente compatibles o de sales de ácidos o
cationes fisiológicamente compatibles; o en forma de sus solvatos,
en particular de hidratos; para producir un medicamento para el
tratamiento del dolor, en particular del dolor agudo, neuropático o
crónico.
Como ya se ha indicado en la introducción,
además de su función en relación con el dolor, desde el punto de
vista médico el receptor ORL1 también desempeña un papel relevante
en otros numerosos procesos fisiológicos, por ello, otro objeto de
la invención consiste en la utilización de derivados de
2-piridinciclohexan-1,4-diamina
sustituidos según la invención, en caso dado en forma de sus
racematos, de sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros
o diastereoisómeros, o en forma de mezclas de estereoisómeros, en
particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier
proporción de mezcla; en la forma representada o en forma de sus
ácidos o bases o en forma de sus sales, en particular de sales
fisiológicamente compatibles o de sales de ácidos o cationes
fisiológicamente compatibles; o en forma de sus solvatos, en
particular de hidratos; para producir un medicamento para el
tratamiento de estados de ansiedad, de estrés y síndromes
relacionados con el estrés, de la depresión, la epilepsia, la
enfermedad de Alzheimer, la demencia senil, de disfunciones
cognitivas generales, trastornos del aprendizaje y la memoria (como
nootrópico), de síndromes de abstinencia, abuso y/o dependencia del
alcohol y/o de drogas y/o de medicamentos, en disfunciones sexuales,
enfermedades cardiovasculares, hipotensión, hipertensión, tinnitus,
prurito, migraña, sordera, motilidad intestinal deficiente,
trastornos de la conducta alimentaria, anorexia, obesidad,
trastornos locomotores, diarrea, caquexia, incontinencia urinaria, o
como relajante muscular, anticonvulsivo o anestésico, o para la
administración conjunta en caso de tratamiento con un analgésico
opioide o con un anestésico, para la diuresis o la antinatriuresis
y/o la
ansiolisis.
ansiolisis.
En una de las utilizaciones arriba indicadas,
puede ser preferible que el derivado de
2-piridinciclohexan-1,4-diamina
sustituido utilizado se encuentre en forma de diastereoisómero y/o
de enantiómero puro, en forma de racemato o en forma de una mezcla
equimolar o no equimolar de diastereoisómeros y/o de
enantiómeros.
Otro objeto de la invención consiste en un
procedimiento para la producción de los derivados de
2-piridinciclohexan-1,4-diamina
sustituidos según la invención tal como se indica en la siguiente
descripción y en los ejem-
plos.
plos.
En este contexto es especialmente adecuado un
procedimiento para preparar un derivado de
2-piridinciclohexan-1,4-diamina
sustituido según la invención de acuerdo con la fórmula I con
R^{3} = H, denominado en lo sucesivo procedimiento principal A,
que incluye los siguientes pasos:
- a.
- una ciclohexan-1,4-diona protegida con los grupos S^{1} y S^{2} de acuerdo con la fórmula II se somete a reacción en presencia de un compuesto de fórmula HNR^{01}R^{02} con un cianuro, preferentemente con cianuro de potasio, para obtener un derivado 1-amino-4-oxociclohexanocarbonitrilo N-sustituido de acuerdo con la fórmula III;
- en caso dado, a continuación se acila, se alquila o sulfona en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{06} = H protegido con un grupo protector, como mínimo en una ocasión se disocia un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{06} = H, como mínimo en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona;
- b.
- el aminonitrilo de fórmula III se une a ciclopentadienilcicloocta-1,5-dieno-cobalto(I) [cpCo(cod)] y se irradia bajo acetileno, con lo que se forma un compuesto de fórmula IVa;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en caso dado, a continuación se acila, alquila o sulfona en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{06} = H protegido con un grupo protector, como mínimo en una ocasión se disocia un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{06} = H, como mínimo en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona;
- c.
- en el compuesto de fórmula IVa se disocian los grupos protectores S^{1} y S^{2}, con lo que se forma un derivado 4-aminociclohexanona 4-sustituido de fórmula IV;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en caso dado, a continuación se acila, alquila o sulfona en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{06} = H protegido con un grupo protector, como mínimo en una ocasión se disocia un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{06} = H, como mínimo en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona;
- d.
- el derivado 4-aminociclohexanona 4-sustituido de fórmula IVa se somete a aminación reductora con un compuesto de fórmula HNR^{04}R^{05}, con lo que se forma un derivado 2-piridinciclohexan-1,4-diamina de fórmula V;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en caso dado, a continuación se acila, alquila o sulfona en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{04} y/o R^{05} y/o R^{06} = H protegido con un grupo protector, como mínimo en una ocasión se disocia un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{04} y/o R^{05} y/o R^{06} = H, como mínimo en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona, hasta que se forma un compuesto de fórmula I;
- teniendo R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} el significado indicado para los compuestos de fórmula I según la invención;
- y
- donde R^{01} y R^{02} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H; H provisto de un grupo protector; alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno(C_{1-3});
- o los grupos R^{01} y R^{02} forman juntos un anillo y significan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{06}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6};
- seleccionándose R^{06} entre H; H provisto de un grupo protector; alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno(C_{1-3});
- R^{04} se selecciona entre H; H provisto de un grupo protector; alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
- R^{05} se selecciona entre H; H provisto de un grupo protector; cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; -CHR^{11}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}-CH_{2}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{12}, -C(Y)R^{12}, -C(Y)-CH_{2}R^{12}, -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}R^{12} o -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2} R^{12};
- siendo Y = H_{2};
- seleccionándose R^{11} entre H, alquilo(C_{1-7}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
- y seleccionándose R^{12} entre H, cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
- o R^{04} y R^{05} forman conjuntamente un heterociclo de 3 a 8 átomos en el anillo, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
- y S^{1} y S^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre grupos protectores o significan conjuntamente un grupo protector, preferentemente monoacetal.
También es especialmente preferente un
procedimiento para preparar un derivado de
2-piridinciclohexan-1,4-diamina
sustituido según la invención de acuerdo con la fórmula I con
R^{3} = H, denominado en lo sucesivo Procedimiento alternativo A,
que incluye los siguientes pasos:
- a.
- una ciclohexano-1,4-diona protegida con los grupos S^{1} y S^{2} de acuerdo con la fórmula II se somete a aminación reductora con un compuesto de fórmula HNR^{04}R^{05}, con lo que se forma un derivado 4-aminociclohexanona de fórmula VI;
- en caso dado, a continuación se acila, alquila o sulfona en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de compuestos con R^{04} y/o R^{05} = H protegido con un grupo protector, como mínimo en una ocasión se disocia un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona y/o, en caso de compuestos con R^{04} y/o R^{05} = H, como mínimo en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona;
- b.
- el derivado 4-aminociclohexanona de fórmula VI se somete a reacción en presencia de un compuesto de fórmula HNR^{01}R^{02} con cianuro, preferentemente cianuro de potasio, para obtener un derivado ciclohexanonanitrilo de fórmula VII;
- en caso dado, a continuación se acila, alquila o sulfona en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{04} y/o R^{05} y/o R^{06} = H protegido con un grupo protector, como mínimo en una ocasión se disocia un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{04} y/o R^{05} y/o R^{06} = H, como mínimo en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona;
- c.
- el derivado ciclohexanonanitrilo de fórmula VII se une a ciclopentadienilcicloocta-1,5-dieno-cobalto(I) [cpCo(cod)] y se irradia bajo acetileno, con lo que se forma un derivado 2-piridinciclohexan-1,4-diamina de fórmula V
\vskip1.000000\baselineskip
- en caso dado, a continuación se acila, alquila o sulfona en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{04} y/o R^{05} y/o R^{06} = H protegido con un grupo protector, como mínimo en una ocasión se disocia un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{04} y/o R^{05} y/o R^{06} = H, como mínimo en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona, hasta que se forma un compuesto de fórmula I,
- teniendo R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} el significado indicado para los compuestos de fórmula I según la invención;
- y
- R^{01} y R^{02} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, H provisto de un grupo protector; alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno(C_{1-3});
- o los grupos R^{01} y R^{02} forman juntos un anillo y significan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{06}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6};
- seleccionándose R^{06} entre H, H provisto de un grupo protector; alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno(C_{1-3});
- R^{04} se selecciona entre H, H provisto de un grupo protector; alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
- R^{05} se selecciona entre H provisto de un grupo protector, cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; -CHR^{11}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}-CH_{2}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{12}, -C(Y)R^{12}, -C(Y)-CH_{2}R^{12}, -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}R^{12} o -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{12};
- siendo Y = H_{2};
- seleccionándose R^{11} entre H, alquilo(C_{1-7}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
- y seleccionándose R^{12} entre H, cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
- o R^{04} y R^{05} forman conjuntamente un heterociclo de 3 a 8 átomos en el anillo, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
- y S^{1} y S^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre grupos protectores o significan conjuntamente un grupo protector, preferentemente monoacetal.
Para los dos Procedimientos A, resulta
especialmente favorable seleccionar los grupos protectores del H,
R^{01}, R^{02}, R^{04}, R^{05} y/o R^{06}, entre alquilo,
bencilo o carbamato, por ejemplo FMOC, Z o Boc.
En el caso del Procedimiento principal A,
resulta especialmente favorable que la aminación reductora del paso
"d" tenga lugar en presencia de formiato de amonio, acetato de
amonio o NaCNBH_{3}.
En el caso del Procedimiento principal A,
resulta especialmente favorable que, en lugar de la aminación
reductora con HNR^{04}R^{05} del paso "d", el compuesto IV
reaccione con hidroxilamina y que luego se reduzca después de la
formación de la oxima.
En el caso del Procedimiento principal A,
resulta especialmente favorable que la irradiación del paso "b"
dure entre 5 y 7 horas y/o que tenga lugar a temperatura ambiente
y/o bajo atmósfera saturada en acetileno y/o bajo un gas
protector.
En el caso del Procedimiento alternativo A,
resulta especialmente favorable que la irradiación del paso "c"
dure entre 5 y 7 horas y/o que tenga lugar a temperatura ambiente
y/o bajo atmósfera saturada en acetileno y/o bajo un gas
protector.
También es adecuado un procedimiento para
preparar un derivado de
2-piridinciclohexan-1,4-diamina
sustituido según la invención, denominado en lo sucesivo
Procedimiento principal B, que incluye los siguientes pasos:
- a.
- una ciclohexano-1,4-diona protegida con los grupos S^{1} y S^{2} de acuerdo con la fórmula II se somete a reacción en presencia de un compuesto de fórmula HNR^{01}R^{02} con un cianuro, preferentemente cianuro de potasio, para obtener un derivado 1-amino-4-oxociclohexanocarbonitrilo N-sustituido de acuerdo con la fórmula III;
\vskip1.000000\baselineskip
- en caso dado, a continuación se acila, alquila o sulfona en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{06} = H protegido con un grupo protector, como mínimo en una ocasión se disocia un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{06} = H, como mínimo en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona;
- b.
- el aminonitrilo de fórmula III se somete a reacción con reactivos organométálicos, preferentemente con reactivos de Grignard o de organo-litio, de fórmula metal-2-piridin-R^{3}, con lo que se forma un compuesto de fórmula IVa;
\vskip1.000000\baselineskip
- en caso dado, a continuación se acila, alquila o sulfona en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{06} = H protegido con un grupo protector, como mínimo en una ocasión se disocia un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{06} = H, como mínimo en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona;
- c.
- en el compuesto de fórmula IVa se disocian los grupos protectores S^{1} y S^{2}, con lo que se forma un derivado 4-aminciclohexanona 4-sustituido de fórmula IV;
\vskip1.000000\baselineskip
- en caso dado, a continuación se acila, alquila o sulfona en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{06} = H protegido con un grupo protector, como mínimo en una ocasión se disocia un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{06} = H, como mínimo en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona;
- d.
- el derivado 4-aminociclohexanona 4-sustituido de fórmula IVa se somete a aminación reductora con un compuesto de fórmula HNR^{04}R^{05}, con lo que se forma un derivado 2-piridinciclohexan-1,4-diamina de fórmula V;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en caso dado, a continuación se acila, alquila o sulfona en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{04} y/o R^{05} y/o R^{06} = H protegido con un grupo protector, como mínimo en una ocasión se disocia un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{04} y/o R^{05} y/o R^{06} = H, como mínimo en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona, hasta que se forma un compuesto de fórmula I;
- teniendo R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} el significado indicado para los compuestos de fórmula I según la invención;
- y
- R^{01} y R^{02} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, H provisto de un grupo protector; alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno(C_{1-3});
- o los grupos R^{01} y R^{02} forman juntos un anillo y significan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{06}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6};
- seleccionándose R^{06} entre H, H provisto de un grupo protector; alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno(C_{1-3});
- R^{04} se selecciona entre H, H provisto de un grupo protector; alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
- R^{05} se selecciona entre H, H provisto de un grupo protector; cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; -CHR^{11}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}-CH_{2}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{12}, -C(Y)R^{12}, -C(Y)-CH_{2}R^{12}, -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}R^{12} o -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2} R^{12};
- siendo Y = H_{2};
- seleccionándose R^{11} entre H, alquilo(C_{1-7}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
\newpage
- y seleccionándose R^{12} entre H, cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
- o R^{04} y R^{05} forman conjuntamente un heterociclo de 3 a 8 átomos en el anillo, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
- y S^{1} y S^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre grupos protectores o significan conjuntamente un grupo protector, preferentemente monoacetal.
En este contexto, por el concepto
"alquilación" también se entiende una aminación reductora, ya
que ésta produce el mismo resultado.
Otro objeto preferente de la invención consiste
en un procedimiento para preparar un derivado de
2-piridinciclohexan-1,4-diamina
sustituido según la invención, denominado en lo sucesivo
Procedimiento alternativo B, que incluye los siguientes pasos:
- a.
- una ciclohexano-1,4-diona protegida con los grupos S^{1} y S^{2} de acuerdo con la fórmula II se somete a aminación reductora con un compuesto de fórmula HNR^{04}R^{05}, con lo que se forma un derivado 4-aminociclohexanona de fórmula VI;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en caso dado, a continuación se acila, alquila o sulfona en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de compuestos con R^{04} y/o R^{05} = H protegido con un grupo protector, como mínimo en una ocasión se disocia un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona y/o, en caso de compuestos con R^{04} y/o R^{05} = H, como mínimo en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona;
- b.
- el derivado 4-aminociclohexanona de fórmula VI se somete a reacción en presencia de un compuesto de fórmula HNR^{01}R^{02} con cianuro, preferentemente cianuro de potasio, para obtener un derivado ciclohexanonanitrilo de fórmula VII;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en caso dado, a continuación se acila, alquila o sulfona en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{04} y/o R^{05} y/o R^{06} = H protegido con un grupo protector, como mínimo en una ocasión se disocia un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{04} y/o R^{05} y/o R^{06} = H, como mínimo en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona;
\newpage
- c.
- el derivado ciclohexanonanitrilo de fórmula VII se somete a reacción con reactivos organométálicos, preferentemente con reactivos de Grignard o de organo-litio, de fórmula metal-2-piridin-R^{3} y finalmente se disocian los grupos protectores S^{1} y S^{2}, con lo que se forma un derivado 2-piridinciclohexan-1,4-diamina de fórmula V
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en caso dado, a continuación se acila, alquila o sulfona en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{04} y/o R^{05} y/o R^{06} = H protegido con un grupo protector, como mínimo en una ocasión se disocia un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{04} y/o R^{05} y/o R^{06} = H, como mínimo en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona, hasta que se forma un compuesto de fórmula I,
- teniendo R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} el significado indicado para los compuestos de fórmula I según la invención;
- y
- R^{01} y R^{02} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, H provisto de un grupo protector; alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de in alquileno(C_{1-3});
- o los grupos R^{01} y R^{02} forman juntos un anillo y significan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{06}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6};
- seleccionándose R^{06} entre H, H provisto de un grupo protector; alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno(C_{1-3});
- R^{04} se selecciona entre H, H provisto de un grupo protector; alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
- R^{05} se selecciona entre H provisto de un grupo protector; cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; -CHR^{11}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}-CH_{2}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{12}, -C(Y)R^{12}, -C(Y)-CH_{2}R^{12}, -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}R^{12} o -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{12};
- siendo Y = H_{2};
- seleccionándose R^{11} entre H, alquilo(C_{1-7}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
- y seleccionándose R^{12} entre H, cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
- o R^{04} y R^{05} forman conjuntamente un heterociclo de 3 a 8 átomos en el anillo, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
- y S^{1} y S^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre grupos protectores o significan conjuntamente un grupo protector, preferentemente monoacetal.
Para los dos Procedimientos B es preferible
seleccionar los grupos protectores del H, R^{01}, R^{02},
R^{04}, R^{05} y/o R^{06}, entre alquilo, bencilo o carbamato,
por ejemplo FMOC, Z o Boc.
Además, en el caso del Procedimiento principal
B, la aminación reductora del paso "d" tiene lugar
preferentemente en presencia de formiato de amonio, acetato de
amonio o NaCNBH_{3}.
En otra forma de realización especialmente
favorable del Procedimiento principal B, en lugar de la aminación
reductora con HNR^{04}R^{05} del paso "d", el compuesto IV
reacciona con hidroxilamina y después de la formación de la oxima
se reduce.
En el caso del Procedimiento alternativo B
resulta igualmente favorable que, en el paso "b", en la fórmula
HNR^{01}R^{02} el grupo R^{01} = H, que la reacción con el
cianuro tenga lugar en TMSCN y que, en caso dado, a continuación se
introduzca un grupo protector en R^{01}.
La invención se explica a continuación por medio
de ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos sirven para describir
más detalladamente la invención.
Los rendimientos de los compuestos producidos no
han sido optimizados.
Todas las temperaturas están sin corregir.
La indicación "éter" significa dietil éter,
"EE" acetato de etilo y "DCM" diclorometano. La indicación
"equivalentes" significa equivalentes de cantidades de
sustancia, "p.f." punto de fusión o intervalo de fusión,
"TA" temperatura ambiente, "% en volumen" por ciento en
volumen, "% en masa" por ciento en masa y "M" es una
indicación de la concentración en mol/l.
Como fase estacionaria para la cromatografía en
columna se utilizó Kieselgel 60 (0,040 - 0,063 mm) de la firma E.
Merck, Darmstadt.
Los análisis por cromatografía de capa fina se
llevaron a cabo mediante placas preparadas para HPTLC, Kieselgel 60
F 254, de la firma E. Merck, Darmstadt.
Las proporciones de mezcla de los agentes
eluyentes para los análisis cromatográficos están indicadas siempre
en volumen/volumen.
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Ejemplo
1
200 g de
1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ona
se mezclaron con 200 ml de metanol, 1.680 ml de una disolución
acuosa de dimetilamina (40% en masa), 303 g de clorhidrato de
dimetilamina y 200 g de cianuro de potasio, y la mezcla se agitó
durante aproximadamente 65 horas. La suspensión blanca obtenida se
extrajo cuatro veces con 800 ml de éter cada vez, los extractos
reunidos se concentraron, el residuo se recogió en aproximadamente
500 ml de diclorometano y se separaron las fases. La fase orgánica
se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Se
obtuvieron 265 g de
8-dimetilamino-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-carbonitrilo
en forma de un sólido blanco.
Una solución de 4,5 g de
8-dimetilamino-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-carbonitrilo,
50 mg de
ciclopentadienil-cicloocta-1,5-dieno-cobalto(I)
[cpCo(cod)] y 100 ml de tolueno se trasladó al recipiente de
reacción bajo una contracorriente de gas protector/acetileno.
Después de la saturación con acetileno, la solución de reacción se
irradió bajo agitación intensa a una temperatura de 25ºC durante un
período de 6 horas. La reacción se interrumpió por desconexión de
las lámparas y la alimentación de aire y la solución de reacción se
concentró. El producto crudo obtenido (5,47 g) se recogió en una
mezcla de agua (8,7 ml) y ácido clorhídrico concentrado (15 ml) y
se agitó durante la noche a TA. Para la elaboración se lavó con
dietil éter (3 x 100 ml), las fases se separaron, la fase acuosa se
ajustó a un valor alcalino con hidróxido sódico al 32 por ciento en
masa y se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml), los extractos
reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}), filtraron y concentraron.
Se obtuvieron 3,72 g de
4-dimetilamino-4-piridin-2-ilciclohexanona.
A una solución de
4-dimetilamino-4-piridin-2-ilciclohexanona
(873 mg) y triptamina (640 ml) en tetrahidrofurano seco (40 ml) y
1,2-dicloroetano anhidro (10 ml) se le añadió ácido
acético (0,448 ml) bajo argón y la mezcla se agitó durante 15
minutos. Después de añadir triacetoxiborohidruro de sodio (1,2 g),
la mezcla de reacción se agitó durante tres días bajo argón a
temperatura ambiente. Para la elaboración, el disolvente se retiró
en vacío, el residuo se recogió en hidróxido sódico 1N (40 ml) y
dietil éter (40 ml), las fases se separaron, la fase acuosa se
extrajo con dietil éter (2 x 30 ml) y las fases orgánicas se
reunieron, secaron y concentraron. El producto crudo obtenido se
separó mediante cromatografía en columna en gel de sílice con
metanol y metanol/amoníaco (100:1). Se obtuvo el diastereoisómero
aopolar de
N'-[2-(1H-indol-3-il)etil]-N,N-dimetil-1-piridin-1-ilciclohexan-1,4-diamina
en forma de un sólido blanco (617 mg; p.f.
150-152ºC).
La
N'-[2-(1H-indol-3-il)etil]-N,N-dimetil-1-piridin-2-ilciclohexan-1,4-diamina
(250 mg) se disolvió en piridina seca (5 ml), se mezcló con
anhídrido acético (0,64 ml) y se agitó durante 22 horas a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se combinó con un poco
de hielo y después se concentró. El residuo se recogió en hidróxido
sódico 1M (20 ml) y acetato de etilo (20 ml) y se agitó. De este
proceso quedó un sólido blanco que pudo ser aspirado (86 mg). La
fase acuosa del filtrado se extrajo con acetato de etilo (2 x 20
ml). Los extractos orgánicos reunidos se concentraron después del
secado. El residuo así obtenido era idéntico al sólido
anteriormente producido. Después se reunieron las dos sustancias. Se
obtuvieron 219 mg de
N-(4-dimetilamino-4-piridin-2-ilciclohexil)-N-[2-(1H-indol-3-il)etil]acetamida
(p.f. 209-210ºC) y 195 mg de éstos se disolvieron
en 2-butanona (25 ml) bajo calentamiento ligero a
40ºC y se transformaron en el diclorhidrato correspondiente con
clorotrimetilsilano (0,303 ml) (sólido blanco; 219 mg; p.f.
244-247ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
La
N'-[2-(1H-indol-3-il)etil]-N,N-dimetil-1-piridin-2-ilciclohexan-1,4-diamina
(342 mg) obtenida de acuerdo con el Ejemplo 1 se disolvió en
2-butanona (20 ml) y se transformó en el
triclorhidrato correspondiente con clorotrimetilsilano (0,59 ml)
(sólido beige; 408 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Tal como se describe para el Ejemplo 1 también
se obtuvieron 171 mg del diastereoisómero polar de
N'-[2-(1H-indol-3-il)etil]-N,N-dimetil-1-piridin-2-ilciclohexan-1,4-diamina,
se disolvieron en 2-butanona (20 ml) y se
transformaron con clorotrimetilsilano (0,297 ml) en el
triclorhidrato correspondiente (171 mg de sólido beige, p.f.
225-
230ºC).
230ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se agitó intensamente clorhidrato de metil éster
de L-triptófano (1,01 g) con
1,2-dicloroetano (20 ml) y con una disolución
saturada de NaHCO_{3} (20 ml) durante 15 minutos, y la fase acuosa
se extrajo con 1,2-dicloroetano (2 x 20 ml).
Después de llevar a cabo un secado con Na_{2}SO_{4}, la fase
orgánica se concentró a 40 ml y se mezcló, bajo argón, con
4-dimetilamino-4-piridin-2-ilciclohexanona
(873 mg). A la solución clara se le añadió ácido acético glacial
(0,448 ml) y Na_{2}SO_{4} (2 g). Después de un tiempo de
reacción de 15 minutos, la mezcla de reacción se combinó con
NaBH(OAc)_{3} (1,2 g) y se agitó durante 4 días a
temperatura ambiente. Para la elaboración, la mezcla se combinó con
una disolución saturada de NaHCO_{3} (40 ml) y se agitó durante
15 minutos. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 30 ml)
y las fases orgánicas reunidas se concentraron después del secado,
con lo que se obtuvo un aceite de color marrón claro. La separación
cromatográfica de la mezcla de sustancias en gel de sílice se llevó
a cabo con acetato de etilo/metanol (4:1) y metanol. El producto
apolar (820 mg de un compuesto ligeramente oleaginoso) se disolvió
en 2-butanona (50 ml) y se transformó con
clorotrimetilsilano (1,22 ml) en el triclorhidrato (719 mg de un
sólido higroscópico blanco; [\alpha]_{D}^{20} = 19,85
(MeOH, c = 1,33)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Tal como se describe para el Ejemplo 4 también
se obtuvieron 284 mg del diastereoisómero polar de
(S)-2-(4-dimetilamino-4-piridin-2-ilciclohexilamino)-3-(1H-indol-3-il)propanoato
de metilo, se disolvieron en 2-butanona (15 ml) y
se transformaron con clorotrimetilsilano (0,43 ml) en el
triclorhidrato correspondiente (171 mg de sólido blanco, p.f.
170-175ºC; [\alpha]_{D}^{20} = 17,61
(MeOH, c = 1,45)).
\newpage
Ejemplo
6
A una solución del diastereoisómero apolar de
triclorhidrato de
N'-[2-(1H-indol-3-il)etil]-N,N-dimetil-1-piridin-2-ilciclohexan-1,4-diamina
(378 mg) preparado de acuerdo con el Ejemplo 4 en etanol (20 ml) se
añadió KOH 1,7 N (8,8 ml). Después de 70 horas, la mezcla se
concentró, el aceite amarillo residual se disolvió en agua (10 ml) y
la fase acuosa se lavó con acetato de etilo (3 x 20 ml) y se mezcló
con HCl 5,5 N (9,0 ml). La fase acuosa se concentró y el residuo se
digirió con etanol (2 x 20 ml). El KCl residual se separó y el
filtrado se concentró y se lavó con éter. De este modo se obtuvo el
diclorhidrato de ácido
(S)-2-(4-dimetilamino-4-piridin-2-ilciclohexilamino)-3-(1H-indol-3-il)propiónico
apolar (307 mg [\alpha]_{D}^{20} = 20,69 (MeOH, c =
1,213)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Los derivados de
ciclohexan-1,4-diamina de fórmula
general I se analizaron en un ensayo de unión al receptor con
^{3}H-nociceptina/orfanina FQ con membranas de
células CHO-ORL1 recombinantes. Este sistema de
ensayo se llevó a cabo de acuerdo con el método presentado por
Ardati y col. (Mol. Pharmacol., 51, 1997, pp.
816-824). La concentración de
^{3}H-nociceptina/orfanina FQ en estos ensayos era
de 0,5 nM. Los ensayos de unión se llevaron a cabo en cada caso con
20 \mug de proteína de membrana por cada 200 \mul de carga en
Hepes 50 mM, pH 7,4, MgCl_{2} 10 mM y EDTA 1 mM. La unión con el
receptor ORL1 se determinó utilizando en cada caso 1 mg de perlas
WGA-SPA (Amersham-Pharmacia,
Freiburg), mediante una hora de incubación de la carga a
temperatura ambiente y posterior medida en un contador de
escintilación Trilux (Wallac, Finlandia). La afinidad se indica en
forma de valor K_{i} en \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Los ratones se colocaron por separado en jaulas
de ensayo y la base de la cola se sometió a un rayo de calor
enfocado desde una lámpara eléctrica (tipo
tail-flick 55/08/1.bc, Labtec, Dr. Hess). La
intensidad de la lámpara se ajustó de tal modo que el tiempo
transcurrido desde el momento de encender la lámpara hasta la
retirada repentina de la cola (latencia de dolor) fuera de 3 - 5
segundos en el caso de los animales no tratados. Antes de la
administración de las soluciones que contenían el compuesto según la
invención o de las soluciones comparativas correspondientes, los
ratones se sometieron dos veces a un ensayo previo en un plazo de
cinco minutos y se calculó el valor medio de estas medida como
valor medio previo al ensayo.
Entonces, se administraron vía intravenosa las
soluciones del compuesto de fórmula general I según la invención y
las soluciones comparativas. La medida el dolor se llevó a cabo,en
cada caso,10, 20, 40 y 60 minutos después de la administración
intravenosa. El efecto analgésico se determinó como el aumento de la
latencia del dolor (% del efecto antinociceptivo máximo posible) de
acuerdo con la siguiente fórmula:
%MPE = [(T_{1}
- T_{0})/(T_{2} - T_{0})] x
100
En este contexto, el tiempo T_{0} es el tiempo
de latencia antes de la administración, el tiempo T_{1} es el
tiempo de latencia después de la administración de la combinación de
principios activos y el tiempo T_{2} es el tiempo de exposición
máximo (12 segundos).
Los compuestos según la invención examinados
mostraron un efecto analgésico. Los resultados analíticos
seleccionados también se resumen en la siguiente tabla.
Entre paréntesis se indica en cada caso la
dosificación en mg/kg en la administración intravenosa.
Ejemplo
10
38 g de uno de los derivados de
2-piridinciclohexan-1,4-diamina
sustituidos según la invención, en este caso según el Ejemplo 1, se
disolvieron en 1 l de agua para inyección a temperatura ambiente y a
continuación se ajustó a condiciones isotónicas por adición de
glucosa anhidra para inyección.
Claims (22)
1. Derivados de
2-piridinciclohexan-1,4-diamina
sustituidos de fórmula general I,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{1} y R^{2} se seleccionan,
independientemente entre sí, entre H,
alquilo(C_{1-8}) o
cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso
saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de
forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en
cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o
arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o
heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no
sustituido, unido a través de un alquileno
(C_{1-3});
(C_{1-3});
- \quad
- o los grupos R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{6}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6};
- \quad
- seleccionándose R^{6} entre H, alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno(C_{1-3});
- R^{3}
- se selecciona entre H, alquilo(C_{1-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{3-8}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno(C_{1-3}); SH, OH, F, Cl, I, Br, CN, NO_{2}, OR^{26}, NR^{27}R^{28};
- \quad
- seleccionándose R^{26} entre alquilo(C_{1-6}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{3-8}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, NO_{2}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, C_{4}H_{9}, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OC_{3}H_{7}, OC_{4}H_{9}, SH y/u OH; arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo unido a través de un alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, NO_{2}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, C_{4}H_{9}, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OC_{3}H_{7}, OC_{4}H_{9}, SH y/u OH;
- \quad
- seleccionándose R^{27} y R^{28}, independientemente entre sí, entre H, alquilo(C_{1-6}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{3-8}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, NO_{2}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, C_{4}H_{9}, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OC_{3}H_{7}, OC_{4}H_{9}, SH y/u OH; arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo unido a través de un alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, NO_{2}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, C_{4}H_{9}, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OC_{3}H_{7}, OC_{4}H_{9}, SH y/u OH;
- \quad
- o los grupos R^{27} y R^{28} significan conjuntamente CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{29}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6};
- \quad
- seleccionándose R^{29} entre H, alquilo(C_{1-6}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{3-8}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, NO_{2}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, C_{4}H_{9}, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OC_{3}H_{7}, OC_{4}H_{9}, SH y/u OH; arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo unido a través de un alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, NO_{2}, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, C_{4}H_{9}, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OC_{3}H_{7}, OC_{4}H_{9}, SH y/u OH;
- R^{4}
- se selecciona entre H, alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o C(X)R^{7}, C(X)NR^{7}R^{8}, C(X)OR^{9}, C(X)SR^{9}, S(O_{2})R^{9};
- \quad
- siendo X = O o S;
- \quad
- seleccionándose R^{7} entre H, alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido;
- \quad
- seleccionándose R^{8} entre H, alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o
- \quad
- los grupos R^{7} y R^{8} forman juntos un anillo y significan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{10}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6};
- \quad
- seleccionándose R^{10} entre H, alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno(C_{1-3});
- \quad
- seleccionándose R^{9} entre alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido;
- R^{5}
- se selecciona entre cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; -CHR^{11}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}-CH_{2}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{12}, -C(Y)R^{12}, -C(Y)-CH_{2}R^{12}, -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}R^{12} o -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{12};
- \quad
- siendo Y = O, S o H_{2};
- \quad
- seleccionándose R^{11} entre H, alquilo(C_{1-7}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o C(O)O-alquilo(C_{1-6}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
- \quad
- y seleccionándose R^{12} entre H, cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
o
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{4} y R^{5} forman
conjuntamente un heterociclo de 3 a 8 átomos en el anillo, saturado
o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no
sustituido, que en caso dado puede estar condensado con otros
anillos;
si es el caso en forma de sus
racematos, sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros
o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en
particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier
proporción de
mezcla;
en la forma representada o en forma de sus
ácidos o sus bases o en forma de sus sales fisiológicamente
compatibles o de sales de ácidos o cationes fisiológicamente
compatibles; o en forma de solvatos, en particular de hidratos.
2. Derivados de
2-piridinciclohexan-1,4-diamina
sustituidos según la reivindicación 1, caracterizados
porque
R^{1} y R^{2} se seleccionan,
independientemente entre sí, entre H,
alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado,
ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o
no
sustituido;
- \quad
- o los grupos R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{6}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6};
- \quad
- seleccionándose R^{6} entre H, alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
\newpage
preferentemente
- \quad
- R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
- \quad
- o los grupos R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan (CH_{2})_{4-5};
en
particular
- \quad
- R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre metilo o etilo o los grupos R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan (CH_{2})_{5}.
3. Derivados de
2-piridinciclohexan-1,4-diamina
sustituidos según la reivindicación 1, caracterizados
porque
- R^{3}
- se selecciona entre H, alquilo(C_{1-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{3-8}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno(C_{1-3}); SH, OH, F, Cl, I, Br, CN, NO_{2}, NH_{2}, OR^{26};
- \quad
- seleccionándose R^{26} entre alquilo(C_{1-6}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
preferentemente
- \quad
- R^{3} se selecciona entre H, alquilo(C_{1-6}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; SH, OH, F, Cl, I, Br, CN, NO_{2}, NH_{2}, OR^{26};
- \quad
- seleccionándose R^{26} entre alquilo(C_{1-6}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
en
particular
- \quad
- R^{3} es H.
4. Derivados de
2-piridinciclohexan-1,4-diamina
sustituidos según una de las reivindicaciones 1 a 3,
caracterizados porque
- R^{4}
- se selecciona entre H, C(X)R^{7}, C(X)NR^{7}R^{8}, C(X)OR^{9}, C(X)SR^{9} o S(O_{2})R^{9}, siendo X = O o S;
preferentemente
- \quad
- R^{4} se selecciona entre H, C(X)R^{7}, C(X)NR^{7}R^{8} o C(X)OR^{9}, siendo X = O;
en
particular
- \quad
- R^{4} se selecciona entre H o C(O)R^{7};
- \quad
- seleccionándose R^{7} preferentemente entre H o alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
- \quad
- preferentemente
- \quad
- H o alquilo(C_{1-3}) saturado, no sustituido, ramificado o no ramificado;
- \quad
- en particular CH_{3}.
5. Derivados de
2-piridinciclohexan-1,4-diamina
sustituidos según una de las reivindicaciones 1 a 3,
caracterizados porque
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{4} y R^{5} forman
conjuntamente un heterociclo de 3 a 8 átomos en el anillo, saturado
o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no
sustituido, preferentemente de 5 a 7 átomos en el anillo, entre los
cuales, además del N obligatorio, el anillo presenta entre 0 y 1
heteroátomos seleccionados entre N, S u
O;
- \quad
- pudiendo el heterociclo formado por R^{4} y R^{5} estar en caso dado condensado con otros anillos;
- \quad
- preferentemente con anillos aromáticos y/o heteroaromáticos, pudiendo éstos estar condensados a su vez con otros anillos aromáticos y/o heteroaromáticos;
- \quad
- en particular el heterociclo formado por R^{4} y R^{5} está condensado con uno o dos anillos adicionales;
- \quad
- preferentemente, el heterociclo formado por R^{4} y R^{5} está condensado con otros dos anillos, de tal modo que R^{4} y R^{5} significan conjuntamente
6. Derivados de
2-piridinciclohexan-1,4-diamina
sustituidos según una de las reivindicaciones 1 a 3,
caracterizados porque
- R^{4}
- se selecciona entre H o alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
preferentemente
- \quad
- H o alquilo(C_{1-6}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
en
particular
- \quad
- H o alquilo(C_{1-3}) saturado, no ramificado y no sustituido.
7. Derivados de
2-piridinciclohexan-1,4-diamina
sustituidos según una de las reivindicaciones 1 a 6,
caracterizados porque
- R^{5}
- se selecciona entre cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
preferentemente
- \quad
- R^{5} se selecciona entre ciclobutilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, fluorenilo, fluorantenilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo o benzo[1,2,5]tiazolilo o 1,2-dihidroacenaftenilo, piridinilo, furanilo, benzofuranilo, pirazolinonilo, oxopirazolinonilo, dioxolanilo, adamantilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo o quinazolinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
en
particular
- \quad
- R^{5} se selecciona entre ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.
8. Derivados de
2-piridinciclohexan-1,4-diamina
sustituidos según una de las reivindicaciones 1 a 6,
caracterizados porque
- R^{5}
- se selecciona entre -CHR^{11}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}-CH_{2}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{12}, -C(Y)R^{12}, -C(Y)-CH_{2}R^{12}, -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}R^{12} o -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{12};
- \quad
- siendo Y = O, S o H_{2};
preferentemente
- \quad
- R^{5} se selecciona entre -CHR^{11}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}-CH_{2}R^{12}, -C(Y)R^{12}, -C(Y)-CH_{2}R^{12} o -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}R^{12};
- \quad
- siendo Y = O o S;
\newpage
en
particular
- \quad
- R^{5} se selecciona entre -CHR^{11}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}-CH_{2}R^{12}, -C(Y)R^{12} o -C(Y)-CH_{2}R^{12};
- \quad
- siendo Y = O.
9. Derivados de
2-piridinciclohexan-1,4-diamina
sustituidos según la reivindicación 8, caracterizados
porque
- R^{11}
- se selecciona entre H, alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o C(O)O-alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
- \quad
- preferentemente
- \quad
- H, alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o C(O)O-alquilo(C_{1-2}) saturado, no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
- \quad
- en particular
- \quad
- H, CH_{3}, C_{2}H_{5} y C(O)O-CH_{3}.
10. Derivados de
2-piridinciclohexan-1,4-diamina
sustituidos según la reivindicación 8, caracterizados
porque
- R^{12}
- se selecciona entre cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
preferentemente
- \quad
- R^{12} se selecciona entre ciclobutilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, fluorenilo, fluorantenilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo o benzo[1,2,5]tiazolilo o 1,2-dihidroacenaftenilo, piridinilo, furanilo, benzofuranilo, pirazolinonilo, oxopirazolinonilo, dioxolanilo, adamantilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo o quinazolinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
en
particular
- \quad
- R^{12} se selecciona entre ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.
11. Derivados de
2-piridinciclohexan-1,4-diamina
sustituidos según una de las reivindicaciones 1 a 10,
caracterizados porque se seleccionan de entre el siguiente
grupo:
- \sqbullet
- diclorhidrato de N-(4-dimetilamino-4-piridin-2-ilciclohexil)-N-[2-(1H-indol-3-il)etil]acetamida, diastereoisómero apolar;
- \sqbullet
- triclorhidrato de N'-[2-(1H-indol-3-il)etil]-N,N-dimetil-1-piridin-2-ilciclohexan-1,4-diamina, diastereoisómero apolar;
- \sqbullet
- triclorhidrato de N'-[2-(1H-indol-3-il)etil]-N,N-dimetil-1-piridin-2-ilciclohexan-1,4-diamina, diasteroisómero polar;
- \sqbullet
- triclorhidrato de (S)-2-(4-dimetilamino-4-piridin-2-ilciclohexilamino)-3-(1H-indol-3-il)propanoato de metilo, diastereoisómero apolar;
- \sqbullet
- triclorhidrato de (S)-2-(4-dimetilamino-4-piridin-2-ilciclohexilamino)-3-(1H-indol-3-il)propanoato de metilo, diastereoisómero polar;
- \sqbullet
- diclorhidrato de ácido (S)-2-(4-dimetilamino-4-piridin-2-ilciclohexilamino)-3-(1H-indol-3-il)propiónico, diastereoisómero apolar;
en caso dado también en forma de
sus racematos, de los estereoisómeros mencionados o de otros
estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o
diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en
particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier
proporción de
mezcla;
dado el caso también en forma de ácidos o bases
o en forma de otras sales, en particular de sales fisiológicamente
compatibles o de sales de ácidos o cationes fisiológicamente
compatibles; o en forma de solvatos, en particular de hidratos.
12. Medicamentos que contienen como mínimo un
derivado de
2-piridinciclohexan-1,4-diamina
sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 11, en caso dado
en forma de sus racematos, de estereoisómeros puros, en particular
de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezclas de
estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros,
en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en
forma de sus ácidos o bases o en forma de sus sales
fisiológicamente compatibles o de sales de ácidos o cationes
fisiológicamente compatibles; o en forma de sus solvatos, en
particular de hidratos, y que también contiene en caso dado aditivos
y/o materiales auxiliares adecuados y/o en caso dado otros
principios activos.
13. Medicamentos según la reivindicación 12,
caracterizados porque el medicamento, además de como mínimo
un derivado de
2-piridinciclohexan-1,4-diamina
sustituido, también contiene un opioide, preferentemente un opioide
fuerte, en particular morfina, o un anestésico, preferentemente
hexobarbital o halotano.
14. Utilización de un derivado de
2-piridinciclohexan-1,4-diamina
sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 11, en caso dado
en forma de sus racematos, de estereoisómeros puros, en particular
de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezclas de
estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros,
en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en
forma de sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales
fisiológicamente compatibles o sales de ácidos o cationes
fisiológicamente compatibles; o en forma de sus solvatos, en
particular de hidratos; para producir un medicamento para el
tratamiento del dolor, en particular del dolor agudo, neuropático o
crónico.
15. Utilización de un derivado de
2-piridinciclohexan-1,4-diamina
sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 11, en caso dado
en forma de sus racematos, de estereoisómeros puros, en particular
de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezclas de
estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros,
en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en
forma de sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales
fisiológicamente compatibles o sales de ácidos o cationes
fisiológicamente compatibles; o en forma de sus solvatos, en
particular de hidratos; para producir un medicamento para el
tratamiento de estados de ansiedad, estrés y síndromes relacionados
con el estrés, depresiones, epilepsia, enfermedad de Alzheimer,
demencia senil, disfunciones cognitivas generales, trastornos del
aprendizaje y la memoria (como nootrópico), síndromes de
abstinencia, abuso y/o dependencia del alcohol y/o de drogas y/o de
medicamentos, disfunciones sexuales, enfermedades cardiovasculares,
hipotensión, hipertensión, tinnitus, prurito, migraña, sordera,
motilidad intestinal deficiente, trastornos de la conducta
alimentaria, anorexia, obesidad, trastornos locomotores, diarrea,
caquexia, incontinencia urinaria, o como relajante muscular,
anticonvulsivo o anestésico, o para la administración conjunta en
caso de tratamiento con un analgésico opioide o con un anestésico,
para la diuresis o la antinatriuresis y/o la
ansiolisis.
ansiolisis.
16. Procedimiento para preparar un derivado de
2-piridinciclohexan-1,4-diamina
sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 11 con R^{3} =
H, que incluye los siguientes pasos:
- a.
- una ciclohexan-1,4-diona protegida con los grupos S^{1} y S^{2} de acuerdo con la fórmula II se somete a reacción, en presencia de un compuesto de fórmula HNR^{01}R^{02}, con un cianuro, preferentemente con cianuro de potasio, para obtener un derivado 1-amino-4-oxociclohexanocarbonitrilo N-sustituido de acuerdo con la fórmula III;
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- en caso dado, a continuación se acila, alquila o sulfona en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{06} = H protegido con un grupo protector, como mínimo en una ocasión se disocia un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{06} = H, como mínimo en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona;
- b.
- el aminonitrilo de fórmula III se une con ciclopentadienil-cicloocta-1,5-dieno-cobalto(I) [cpCo(cod)] y se irradia bajo acetileno, con lo que se forma un compuesto de fórmula IVa;
- en caso dado, a continuación se acila, alquila o sulfona en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{06} = H protegido con un grupo protector, como mínimo en una ocasión se disocia un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{06} = H, como mínimo en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona;
- c.
- en el compuesto de fórmula IVa se disocian los grupos protectores S^{1} y S^{2}, con lo que se forma un derivado 4-aminociclohexanona 4-sustituido de fórmula IV;
- en caso dado, a continuación se acila, alquila o sulfona en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{06} = H protegido con un grupo protector, como mínimo en una ocasión se disocia un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{06} = H, como mínimo en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona;
- d.
- el derivado 4-aminociclohexanona 4-sustituido de fórmula IVa se somete a aminación reductora con un compuesto de fórmula HNR^{04}R^{05}, con lo que se forma un derivado 2-piridinciclohexano-1,4-diamina de fórmula V;
- en caso dado, a continuación se acila, alquila o sulfona en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{04} y/o R^{05} y/o R^{06} = H protegido con un grupo protector, como mínimo en una ocasión se disocia un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{04} y/o R^{05} y/o R^{06} = H, como mínimo en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona, hasta que se forma un compuesto de fórmula I;
- teniendo R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} el significado indicado en la reivindicación 1;
- y
- R^{01} y R^{02} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, H provisto de un grupo protector; alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno(C_{1-3});
- o los grupos R^{01} y R^{02} forman juntos un anillo y significan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{06}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6};
- seleccionándose R^{06} entre H, H provisto de un grupo protector; alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno(C_{1-3});
- R^{04} se selecciona entre H, H provisto de un grupo protector; alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
- R^{05} se selecciona entre H, H provisto de un grupo protector; cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; -CHR^{11}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}-CH_{2}R^{12}, -CHR^{11}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{12}, -C(Y)R^{12}, -C(Y)-CH_{2}R^{12}, -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}R^{12} o -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2} R^{12};
- siendo Y = H_{2};
- seleccionándose R^{11} entre H, alquilo(C_{1-7}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
- y seleccionándose R^{12} entre H, cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
- o R^{04} y R^{05} forman conjuntamente un heterociclo de 3 a 8 átomos en el anillo, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
- y S^{1} y S^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre grupos protectores o significan conjuntamente un grupo protector, preferentemente monoacetal.
17. Procedimiento para preparar un derivado de
2-piridinciclohexan-1,4-diamina
sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 11 con R^{3} =
H, que incluye los siguientes pasos:
- a.
- una ciclohexan-1,4-diona protegida con los grupos S^{1} y S^{2} de acuerdo con la fórmula II se somete a aminación reductora con un compuesto de fórmula HNR^{04}R^{05}, con lo que se forma un derivado 4-aminociclohexanona de fórmula VI;
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- en caso dado, a continuación se acila, alquila o sulfona en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de compuestos con R^{04} y/o R^{05} = H protegido con un grupo protector, como mínimo en una ocasión se disocia un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona y/o, en caso de compuestos con R^{04} y/o R^{05} = H, como mínimo en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona;
- b.
- el derivado 4-aminociclohexanona de fórmula VI se somete a reacción, en presencia de un compuesto de fórmula HNR^{01}R^{02}, con cianuro, preferentemente cianuro de potasio, para obtener un derivado ciclohexanonanitrilo de fórmula VII;
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- en caso dado, a continuación se acila, alquila o sulfona en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{04} y/o R^{05} y/o R^{06} = H protegido con un grupo protector, como mínimo en una ocasión se disocia un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{04} y/o R^{05} y/o R^{06} = H, como mínimo en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona;
- c.
- el derivado ciclohexanonanitrilo de fórmula VII se une con ciclopentadienil-cicloocta-1,5-dieno-cobalto(I) [cpCo(cod)] y se irradia bajo acetileno, con lo que se forma un derivado 2-piridinciclohexan-1,4-diamina de fórmula V
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- en caso dado, a continuación se acila, alquila o sulfona en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{04} y/o R^{05} y/o R^{06} = H protegido con un grupo protector, como mínimo en una ocasión se disocia un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{04} y/o R^{05} y/o R^{06} = H, como mínimo en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona, hasta que se forma un compuesto de fórmula I,
- teniendo R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} el significado indicado en la reivindicación 1;
- y los grupos R^{01}, R^{02}, R^{06}, R^{04}, R^{05}, R^{11}, R^{12}, S^{1} y S^{2} tienen el significado indicado en la reivindicación 16.
18. Procedimiento para preparar un derivado de
2-piridinciclohexan-1,4-diamina
sustituido según una de las reivindicaciones 16 ó 17,
caracterizado porque los grupos protectores del H R^{01},
R^{02}, R^{04}, R^{05} y/o R^{06} se seleccionan entre
alquilo, bencilo o carbamato, por ejemplo FMOC, Z o Boc.
19. Procedimiento para preparar un derivado de
2-piridinciclohexan-1,4-diamina
sustituido según la reivindicación 16, caracterizado porque
la aminación reductora del paso "d" tiene lugar en presencia de
formiato de amonio, acetato de amonio o NaCNBH_{3}.
20. Procedimiento para preparar un derivado de
2-piridinciclohexan-1,4-diamina
sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 11 con R^{3} =
H, que incluye los siguientes pasos:
\newpage
- a.
- una ciclohexan-1,4-diona protegida con los grupos S^{1} y S^{2} de acuerdo con la fórmula II se somete a reacción, en presencia de un compuesto de la fórmula HNR^{01}R^{02}, con un cianuro, preferentemente cianuro de potasio, para obtener un derivado 1-amino-4-oxociclohexanocarbonitrilo N-sustituido de acuerdo con la fórmula III;
- en caso dado, a continuación se acila, alquila o sulfona en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{06} = H protegido con un grupo protector, como mínimo en una ocasión se disocia un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{06} = H, como mínimo en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona;
- b.
- el aminonitrilo de fórmula III se une con ciclopentadienil-cicloocta-1,5-dieno-cobalto(I) [cpCo(cod)] y se irradia bajo acetileno, con lo que se forma un compuesto de fórmula IVa;
- en caso dado, a continuación se acila, alquila o sulfona en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{06} = H protegido con un grupo protector, como mínimo en una ocasión se disocia un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{06} = H, como mínimo en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona;
- c.
- en el compuesto de fórmula IVa se disocian los grupos protectores S^{1} y S^{2}, con lo que se forma un derivado 4-aminociclohexanona 4-sustituido de fórmula IV;
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- en caso dado, a continuación se acila, alquila o sulfona en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{06} = H protegido con un grupo protector, como mínimo en una ocasión se disocia un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{06} = H, como mínimo en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona;
- d.
- el compuesto IV reacciona con hidroxilamina y después de la formación de la oxima se reduce;
- en caso dado a continuación se acila, alquila o sulfona en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{04} y/o R^{05} y/o R^{06} = H protegido con un grupo protector, como mínimo en una ocasión se disocia un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{04} y/o R^{05} y/o R^{06} = H, como mínimo en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona, hasta que se forma un compuesto de fórmula I;
- teniendo R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} el significado indicado en la reivindicación 1;
- y los grupos R^{01}, R^{02}, R^{06}, R^{04}, R^{05}, R^{11}, R^{12}, S^{1} y S^{2} tienen el significado indicado en la reivindicación 16.
21. Procedimiento para preparar un derivado de
2-piridinciclohexan-1,4-diamina
sustituido según la reivindicación 16, caracterizado porque
la irradiación en el paso "b" dura entre 5 y 7 horas y/o tiene
lugar a temperatura ambiente y/o bajo atmósfera saturada en
acetileno y/o bajo gas protector.
22. Procedimiento para preparar un derivado de
2-piridinciclohexan-1,4-diamina
sustituido según la reivindicación 17, caracterizado porque
la irradiación en el paso "c" dura entre 5 y 7 horas y/o tiene
lugar a temperatura ambiente y/o bajo atmósfera saturada en
acetileno y/o bajo gas protector.
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