ES2293053T3 - Derivados de ciclohexilurea. - Google Patents
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Abstract
Derivados de ciclohexilurea de fórmula general I (Ver fórmula) donde n = 0 - 3, m = 0 - 2, X = O o S (con m = 0), R 1 y R 2 se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, alquilo(C1 - 8) o cicloalquilo(C3 - 8), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C3 - 8) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno (C1 - 3); o los grupos R 1 y R 2 forman...
Description
Derivados de ciclohexilurea.
La presente invención se refiere a derivados de
ciclohexilurea, a procedimientos para su preparación, a medicamentos
que contienen estos compuestos y a la utilización de derivados de
ciclohexilurea para la producción de medicamentos.
El heptadecapéptido nociceptina es un ligando
endógeno del receptor ORL1
(Opioid-Receptor-Like
-análogo al receptor opioide) (Meunier y col., Nature 377, 1995,
pp. 532-535) que forma parte de la familia de los
receptores opioides y se encuentra en muchas regiones del cerebro y
de la médula espinal, y que presenta una alta afinidad por el
receptor ORL1. El receptor ORL1 es homólogo a los receptores
opioides \mu, \kappa y \delta y la secuencia de aminoácidos
del péptido nociceptina presenta una gran similitud con la de los
péptidos opioides conocidos. La activación del receptor inducida por
nociceptina conduce a una inhibición de la
adenilato-ciclasa mediante el acoplamiento con
proteínas G_{i/o} (Meunier y col., Nature 377, 1995, pp.
532-535).
Después de su administración
intercerebroventricular, el péptido nociceptina muestra una
actividad pronociceptiva e hiperalgésica en diferentes modelos
animales (Reinscheid y col., Science 270, 1995, pp.
792-794). Estos resultados se pueden explicar como
una inhibición de la analgesia inducida por estrés (Mogil y col.,
Neuroscience 75, 1996, pp. 333-337). En este
contexto también se ha podido identificar una actividad ansiolítica
de la nociceptina (Jenck y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94,
1997, 14854-14858).
Por otra parte, en diferentes modelos animales
también se ha podido demostrar un efecto antinociceptivo de la
nociceptina, sobre todo después de su administración intratecal. La
nociceptina tiene un efecto antinociceptivo en diferentes modelos
de dolor, por ejemplo en el ensayo Tail Flick en ratones
(King y col., Neurosci. Lett., 223, 1997, 113-116).
También se ha podido identificar el efecto antinociceptivo de la
nociceptina en modelos de dolor neuropático, lo cual es
especialmente interesante teniendo en cuenta que la eficacia de la
nociceptina aumenta después de una axotomía de los nervios
espinales, al contrario que en el caso de los opioides clásicos,
cuya eficacia disminuye bajo estas condiciones (Abdulla y Smith, J.
Neurosci., 18, 1998, pp. 9685-9694).
El receptor ORL1 participa además en la
regulación de otros procesos fisiológicos y fisiopatológicos. Éstos
son, entre otros, el aprendizaje y la memoria (Manabe y col.,
Nature, 394, 1997, pp. 577-581), la capacidad
auditiva (Nishi y col., EMBO J., 16, 1997, pp.
1858-1864) y muchos otros procesos. En un artículo
de la revista de Calo y col. (Br. J. Pharmacol., 129, 2000, 1261 -
1283) se muestra una sinopsis de las indicaciones o de los procesos
biológicos en los que el receptor ORL1 desempeña, o muy
probablemente podría desempeñar, un papel. Entre otros se
mencionan: analgesia, estimulación y regulación de la conducta
alimentaria, influencia en agonistas \mu como morfina,
tratamiento de síndromes de abstinencia, reducción del potencial de
adicción a opioides, ansiolisis, modulación de la actividad motora,
trastornos de la memoria, epilepsia; modulación de la distribución
de neurotransmisores, en particular de glutamato, serotonina y
dopamina, y, en consecuencia, enfermedades neurodegenerativas;
influencia en el sistema cardiovascular, provocación de una
erección, diuresis, antinatriuresis, economía electrolítica,
presión arterial, enfermedades de reservorios de agua, motilidad
intestinal (diarrea), efectos relajantes de las vías respiratorias,
reflejo de micturición (incontinencia urinaria). También se discute
la utilización de agonistas y antagonistas como anoréxicos,
analgésicos (también en administración conjunta con opioides) o
nootrópicos.
Por tanto, las posibilidades de utilización de
los compuestos que se unen al receptor ORL1 y que lo activan o
inhiben son múltiples. Junto a éstos, receptores opioides tales como
el receptor \mu y otros subtipos desempeñan un papel importante
precisamente en el campo de la terapia del dolor, pero también en
otras de las indicaciones mencionadas. Por consiguiente, resulta
favorable que el compuesto también tenga efecto sobre estos
receptores opioides.
El documento WO 02/090317 da a conocer derivados
de ciclohexan-1,4-diamina en los que
del grupo NR^{4}R^{5} sólo el grupo R^{4} puede significar H,
pero R^{5} no puede representar
(CH_{2})_{n}C(O)(CHR)_{m}NHR.
El documento WO 02/090330 da a conocer derivados
de ciclohexan-1,4-diamina
sustituidos con un grupo piridilo en los que, igualmente, del grupo
NR^{4}R^{5} sólo el grupo R^{4} puede significar H, pero
R^{5} no puede representar
(CH_{2})_{n}C(O)(CHR)_{m}NHR.
El documento WO 02/089783 da a conocer la
utilización de derivados de
ciclohexan-1,4-diamina en los que
del grupo NR^{4}R^{5} sólo el grupo R^{4} puede significar H,
pero R^{5} no puede representar
(CH_{2})_{n}C(O)(CHR)_{m}NHR.
El documento
EP-A-0 147 085 da a conocer
derivados de ciclohexan-1,2 que se unen al receptor
opioide \mu y \kappa. Estos compuestos no están sustituidos en
la posición 4.
El objetivo de la presente invención consistía
en poner a disposición medicamentos que actuaran sobre el sistema
nociceptina/receptor ORL1 y, en consecuencia, que fueran adecuados
para medicamentos, en particular para el tratamiento de diferentes
enfermedades relacionadas con este sistema de acuerdo con el estado
actual de la técnica, o para utilizarlos en las indicaciones
mencionadas en éste.
Por consiguiente, el objeto de la invención
consiste en derivados de ciclohexilurea de fórmula general I
donde
- n =
- 0 - 3,
- m =
- 0 - 2,
- X =
- O ó S (siendo m = 0),
R^{1} y R^{2} se seleccionan,
independientemente entre sí, entre H,
alquilo(C_{1-8}) o
cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso
saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de
forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en
cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o
arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o
heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no
sustituido, unido a través de un
alquileno(C_{1-3});
- \quad
- o los grupos R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{6}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6};
- \quad
- seleccionándose R^{6} entre H, alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno(C_{1-3});
- R^{3}
- se selecciona entre alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido;
- R^{4}
- se selecciona entre H, alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o -(CH_{2})_{o}-W-(CH_{2})_{p}-H;
- \quad
- siendo W = O, NR_{7} o S, o = 0 - 3 y p = 0 - 4, y seleccionándose R_{7} entre H, alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
- R^{5}
- cuando m \neq 0, se selecciona entre -(CH_{2})_{q}R^{12}, -C(Y)-Z-R^{12} o -C(Y)-O-Z-R^{12},
- \quad
- siendo Y = O, CH_{2} o S,
- \quad
- siendo Z = alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o (CH_{2})_{q}
- siendo q = 0 - 8,
- \quad
- seleccionándose R^{12} entre H, cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
- \quad
- o
- R^{5}
- cuando m = 0, se selecciona entre cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; -(CH_{2})_{q}R^{12};
- \quad
- siendo q = 0 - 8,
- \quad
- seleccionándose R^{12} entre H, cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
en caso dado en forma de sus
racematos, de sus estereoisómeros puros, en particular de
enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de
estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros,
en cualquier proporción de
mezcla;
en la forma representada o en forma
de sus ácidos o bases o en forma de sus sales, en particular de
sales fisiológicamente compatibles o de sales de ácidos o cationes
fisiológicamente compatibles; o en forma de solvatos, en particular
de
hidratos.
Todos estos compuestos según la invención
muestran una buena unión con el receptor ORL1, pero también con
otros receptores opiáceos.
En el sentido de esta invención, por el concepto
"grupos alquilo o cicloalquilo" se entienden hidrocarburos
saturados e insaturados (pero no aromáticos), ramificados, no
ramificados y cíclicos, que pueden estar sustituidos de forma
simple o múltiple o no estar sustituidos. En este contexto,
alquilo(C_{1-2}) representa C1- o
C2-alquilo,
alquilo(C_{1-3}) representa C1-, C2- o
C3-alquilo,
alquilo(C_{1-4}) representa C1-, C2-, C3- o
C4-alquilo,
alquilo(C_{1-5}) representa C1-, C2-, C3-,
C4- o C5-alquilo,
alquilo(C_{1-6}) representa C1-, C2-, C3-,
C4-, C5- o C6-alquilo,
alquilo(C_{1-7}) representa C1-, C2-, C3-,
C4-, C5-, C6- o C7-alquilo,
alquilo(C_{1-8}) representa C1-, C2-, C3-,
C4-, C5-, C6-, C7- o C8-alquilo,
alquilo(C_{1-10}) representa C1-, C2-, C3-,
C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9- o C10-alquilo y
alquilo(C_{1-18}) representa C1-, C2-, C3-,
C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9-, C10-, C11-, C12-, C13-, C14-, C15-,
C16-, C17- o C18-alquilo. Además,
cicloalquilo(C_{3-4}) representa C3- o
C4-cicloalquilo,
cicloalquilo(C_{3-5}) representa C3-, C4- o
C5-cicloalquilo,
cicloalquilo(C_{3-6}) representa C3-, C4-,
C5- o C6-cicloalquilo,
cicloalquilo(C_{3-7}) representa C3-, C4-,
C5-, C6- o C7-cicloalquilo,
cicloalquilo(C_{3-8}) representa C3-, C4-,
C5-, C6-, C7- o C8-cicloalquilo,
cicloalquilo(C_{4-5}) representa C4- o
C5-cicloalquilo,
cicloalquilo(C_{4-6}) representa C4-, C5- o
C6-cicloalquilo,
cicloalquilo(C_{4-7}) representa C4-, C5-,
C6- o C7-cicloalquilo,
cicloalquilo(C_{5-6}) representa C5- o
C6-cicloalquilo y
cicloalquilo(C_{5-7}) representa C5-, C6-
o C7-cicloalquilo. En cuanto al término
"cicloalquilo", éste también incluye cicloalquilos saturados
en los que 1 ó 2 átomos de carbono están sustituidos por un
heteroátomo, S, N u O. No obstante, el concepto "cicloalquilo"
también abarca, en particular, cicloalquilos insaturados de forma
simple o múltiple, preferentemente de forma simple, sin heteroátomo
en el anillo, siempre que el cicloalquilo no constituya ningún
sistema aromático. Preferentemente, los grupos alquilo o
cicloalquilo son metilo, etilo, vinilo (etenilo), propilo, alilo
(2-propenilo), 1-propinilo,
metiletilo, butilo, 1-metilpropilo,
2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo,
pentilo, 1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo,
2,2-dimetilpropilo, hexilo,
1-metilpentilo, ciclopropilo,
2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
ciclooctilo, pero también adamantilo, CHF_{2}, CF_{3} o
CH_{2}OH, y también pirazolinona, oxapirazolinona,
[1,4]dioxano o dioxolano.
En relación con alquilo y cicloalquilo, siempre
que no se defina expresamente de otra manera, por el concepto
"sustituido" en el sentido de esta invención se entiende la
sustitución de como mínimo un grupo hidrógeno (en caso dado varios
grupos hidrógeno) por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, debiendo
entenderse por "sustituido de forma múltiple" o
"sustituido" en caso de sustitución múltiple que la sustitución
tiene lugar tanto en átomos diferentes como en átomos iguales de
forma múltiple con sustituyentes iguales o diferentes, por ejemplo
de forma triple en el mismo átomo de C, como en el caso del
CF_{3}, o en diferentes lugares como en el caso del
-CH(OH)-CH=CH-CHCl_{2}. Los
sustituyentes especialmente preferentes en este contexto son F, Cl y
OH. En cuanto al cicloalquilo, el grupo hidrógeno también puede
estar sustituido por
O-alquilo(C_{1-3}) o
alquilo(C_{1-3}) (en cada caso sustituido
de forma simple o múltiple o no sustituido), en particular por
metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, CF_{3}, metoxi o
etoxi.
etoxi.
Por el concepto
(CH_{2})_{3-6} se ha de entender
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
y
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-;
por (CH_{2})_{1-4} se ha de entender
-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-;
por (CH_{2})_{4-5} se ha de entender
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
y
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
etc.
Por "grupo arilo" se entiende un sistema de
anillo con como mínimo un anillo aromático pero sin heteroátomos en
ninguno de los anillos. Como ejemplos se mencionan los grupos
fenilo, naftilo, fluorantenilo, fluorenilo, tetralinilo o indanilo,
en particular los grupos 9H-fluorenilo o antracenilo, los
cuales pueden estar sustituidos de forma simple o múltiple o no
estar sustituidos.
Por "grupo heteroarilo" se entienden un
sistema de anillo heterocíclico con como mínimo un anillo
insaturado, el cual contiene uno o más heteroátomos del grupo
formado por nitrógeno, oxígeno y/o azufre y que también puede estar
sustituido de forma simple o múltiple. Como ejemplos del grupo de
los heteroarilos se mencionan: furano, benzofurano, tiofeno,
benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina,
isoquinolina, ftalazina, benzo[1,2,5]tiadiazol,
benzotiazol, indol, benzotriazol, benzodioxolano, benzodioxano,
carbazol, indol y quinazolina.
En relación con arilo y heteroarilo, por el
concepto "sustituido" se entiende la sustitución en el arilo o
heteroarilo con R^{22}, OR^{22}, un halógeno, preferentemente F
y/o Cl, un CF_{3}, un CN, un NO_{2}, un NR^{23}R^{24}, un
alquilo(C_{1-6}) (saturado), un
alcoxi(C_{1-6}), un
cicloalcoxi(C_{3-8}), un
cicloalquilo(C_{3-8}) o un
alquileno(C_{2-6}).
\newpage
En este contexto, el grupo R^{22} representa
H, un grupo alquilo(C_{1-10}),
preferentemente alquilo(C_{1-6}), un grupo
arilo o heteroarilo, o un grupo arilo o heteroarilo unido a través
de un alquilo(C_{1-3}), saturado o
insaturado o unido a través de un grupo
alquileno(C_{1-3}), no pudiendo estos
grupos arilo y heteroarilo estar sustituidos a su vez con grupos
arilo o heteroarilo;
los grupos R^{23} y R^{24}, iguales o
diferentes, representan H, un grupo
alquilo(C_{1-10}), preferentemente
alquilo(C_{1-6}), un grupo arilo, un resto
heteroarilo, o un grupo arilo o heteroarilo unido a través de un
alquilo(C_{1-3}), saturado o insaturado, o
unido a través de un grupo
alquileno(C_{1-3}), no pudiendo estos
grupos arilo y heteroarilo estar sustituidos a su vez con grupos
arilo o heteroarilo;
o los grupos R^{23} y R^{24} significan
conjuntamente CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2},
CH_{2}CH_{2}NR^{25}CH_{2}CH_{2} o
(CH_{2})_{3-6}; y
el grupo R^{25} representa H, un grupo
alquilo(C_{1-10}), preferentemente
alquilo(C_{1-6}), un grupo arilo o
heteroarilo, o un grupo arilo o heteroarilo unido a través de un
alquilo(C_{1-3}), saturado o insaturado, o
unido a través de un grupo
alquileno(C_{1-3}), no pudiendo estos
grupos arilo y heteroarilo estar sustituidos a su vez con grupos
arilo o
heteroarilo.
heteroarilo.
Por el concepto "sal" se ha de entender
cualquier forma del principio activo según la invención en la que
éste adopte una forma iónica o esté cargado y acoplado a un
contraión (un catión o anión) o se encuentre en solución. Por este
concepto también se han de entender complejos del principio activo
con otras moléculas e iones, en particular complejos formados a
través de interacciones iónicas. Principalmente, por este concepto
se entienden (y esto constituye también una forma de realización
preferente de esta invención) sales fisiológicamente compatibles,
en particular sales fisiológicamente compatibles con cationes o
bases y sales fisiológicamente compatibles con aniones o ácidos, o
también una sal formada con un ácido fisiológicamente compatible o
con un catión fisiológicamente
compatible.
compatible.
En el sentido de esta invención, por el concepto
"sal fisiológicamente compatible con aniones o ácidos" se
entienden sales de como mínimo uno de los compuestos según la
invención - en la mayoría de los casos protonizado, por ejemplo en
el nitrógeno - como catión, con como mínimo un anión, que son
fisiológicamente compatibles, principalmente en caso de su
utilización en humanos y/o mamíferos. En particular, en el sentido
de esta invención, por dicho concepto se entiende la sal formada
con un ácido fisiológicamente compatible, es decir, sales del
principio activo correspondiente con ácidos inorgánicos u orgánicos
que sean fisiológicamente compatibles, principalmente en caso de su
utilización en humanos y/o mamíferos. Como ejemplos de sales
fisiológicamente compatibles de determinados ácidos se mencionan
las sales de los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico,
metanosulfónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, maleico,
tartárico, mandélico, fumárico, láctico, cítrico, glutámico,
1,1-dioxo-1,2-dihidro1b6-benzo[d]isotiazol-3-ona
(ácido sacárico), ácido monometilsebácico,
5-oxoprolina, ácido
hexano-1-sulfónico, ácido
nicotínico, ácido 2-, 3- o 4-aminobenzoico, ácido
2,4,6-trimetilbenzoico, ácido
a-lipoico, acetilglicina, ácido acetilsalicílico,
ácido hipúrico y/o ácido aspártico. La sal clorhidrato y la sal
citrato son especialmente
preferentes.
preferentes.
En el sentido de esta invención, por el concepto
"sal formada con un ácido fisiológicamente compatible" se
entienden sales del principio activo correspondiente con ácidos
inorgánicos u orgánicos que sean fisiológicamente compatibles,
principalmente en caso de su utilización en humanos y/o mamíferos.
El clorhidrato y el citrato son especialmente preferentes. Como
ejemplos de ácidos fisiológicamente compatibles se mencionan los
ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, metanosulfónico,
fórmico, acético, oxálico, succínico, tartárico, mandélico,
fumárico, láctico, cítrico, ácido glutámico,
1,1-dioxo-1,2-dihidro1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-ona
(ácido sacárico), ácido monometilsebácico,
5-oxoprolina, ácido
hexano-1-sulfónico, ácido
nicotínico, ácido 2-, 3- o 4-aminobenzoico, ácido
2,4,6-trimetilbenzoico, ácido
\alpha-lipoico, acetilglicina, ácido
acetilsalicílico, ácido hipúrico y/o ácido aspártico.
En el sentido de esta invención, por el concepto
"sal fisiológicamente compatible con cationes o bases" se
entienden sales de como mínimo uno de los compuestos según la
invención - en la mayoría de los casos un ácido (desprotoni-
zado) - como anión, con como mínimo un catión preferentemente inorgánico, que son fisiológicamente compatibles, en particular en caso de su utilización en humanos y/o mamíferos. Son especialmente preferentes las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos y también con NH_{4}^{+}, pero en particular sales (mono) o (di)sódicas, sales (mono) o
(di)potásicas, sales de magnesio o sales de calcio.
zado) - como anión, con como mínimo un catión preferentemente inorgánico, que son fisiológicamente compatibles, en particular en caso de su utilización en humanos y/o mamíferos. Son especialmente preferentes las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos y también con NH_{4}^{+}, pero en particular sales (mono) o (di)sódicas, sales (mono) o
(di)potásicas, sales de magnesio o sales de calcio.
En el sentido de esta invención, por el concepto
"sal formada con un catión fisiológicamente compatible" se
entienden sales de como mínimo uno de los compuestos
correspondientes, como anión, con como mínimo un catión inorgánico
que sea fisiológicamente compatible, principalmente en caso de su
utilización en humanos y/o mamíferos. Son especialmente preferentes
las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos y también
NH_{4}^{+}, pero en particular sales (mono) o
(di)sódicas, sales (mono) o (di)potásicas, sales de
magnesio o sales de calcio.
En una forma de realización preferente de los
derivados de ciclohexilurea según la invención
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{1} y R^{2} se seleccionan,
independientemente entre sí, entre H,
alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado,
ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o
no
sustituido;
- \quad
- o los grupos R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{6}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6};
- \quad
- seleccionándose R^{6} entre H, alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
preferentemente
- \quad
- R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
- \quad
- o los grupos R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan (CH_{2})_{4-5};
en
particular
- \quad
- R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, metilo o etilo.
En una forma de realización preferente de los
derivados de ciclohexilurea según la invención
- R^{3}
- se selecciona entre cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-2}) saturado o insaturado, no ramificado, sustituido o no sustituido;
preferentemente
- \quad
- R^{3} se selecciona entre cicloalquilo(C_{5-6}), fenilo, naftilo, antracenilo, tiofenilo, benzotiofenilo, furilo, benzofuranilo, benzodioxolanilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, pirrolilo, pirimidilo o pirazinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{5-6}), fenilo, naftilo, antracenilo, tiofenilo, benzotiofenilo, piridilo, furilo, benzofuranilo, benzodioxolanilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, pirrolilo, pirimidilo o pirazinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-2}) saturado y no ramificado;
en
particular
- \quad
- R^{3} se selecciona entre fenilo, furilo, tiofenilo, ciclohexanilo, naftilo, benzofuranilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, pirrolilo, pirimidilo, pirazinilo o benzotiofenilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo, furilo o tiofenilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-2}) saturado y no ramificado.
En una forma de realización preferente de los
derivados de ciclohexilurea según la invención
- R^{4}
- se selecciona entre H o alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, preferentemente H, CH_{3} o C_{2}H_{5}.
En una forma de realización preferente de los
derivados de ciclohexilurea según la invención
preferentemente
- \quad
- R^{12} se selecciona entre H, ciclobutilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, fluorenilo, fluorantenilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo o benzo[1,2,5]tiazolilo o 1,2-dihidroacenaftenilo, piridinilo, furanilo, benzofuranilo, pirazolinonilo, oxopirazolinonilo, dioxolanilo, adamantilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo o quinazolinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
en
particular
- \quad
- R^{12} se selecciona entre H, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.
\newpage
Un objeto especialmente preferente de esta
invención consiste en derivados de ciclohexilurea de fórmula general
I,
donde
- \sqbullet
- R_{1} y R_{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, CH_{3}, C_{2}H_{5} o CHO;
en
particular
- \sqbullet
- R_{1} y R_{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H o CH_{3};
- \sqbullet
- R_{3} se selecciona entre indolilo, piridilo, tienilo, pirrolilo, fenilo, bencilo o fenetilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple en el anillo o no sustituido;
preferentemente
- \sqbullet
- R_{3} se selecciona entre fenilo sustituido de forma simple en el anillo o no sustituido; bencilo o fenetilo, indolilo, piridilo, tienilo, pirrolilo;
en
particular
- \sqbullet
- R_{3} se selecciona entre fenilo, bencilo, fenetilo, o-fluorofenilo, m-fluorofenilo, p-fluorofenilo, o-clorofenilo, p-clorofenilo, m-clorofenilo, o-bromofenilo, m-bromofenilo, p-bromofenilo, o-yodofenilo, m-yodofenilo, p-yodofenilo, o-aminofenilo, m-aminofenilo, p-aminofenilo, o-metilfenilo, m-metilfenilo, p-metilfenilo, o-meto- xifenilo, m-metoxifenilo, p-metoxifenilo, o-etilfenilo, m-etilfenilo, p-etilfenilo, o-etoxifenilo, m-etoxifenilo, p-etoxifenilo, o-hidroxifenilo, m-hidroxifenilo o p-hidroxifenilo; indolilo, piridilo, tienilo, pirrolilo;
- \sqbullet
- R_{4} se selecciona entre H, CH_{3}, C_{2}H_{5}, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo o t-butilo.
En relación con este objeto especialmente
preferente, de forma especialmente preferente en los derivados de
4-aminometil-1-arilciclohexilamina
según la invención preferentes
- \sqbullet
- R_{5}, cuando m \neq 0, se selecciona entre:
- \quad
- -(CH_{2})_{q}R^{12},
- \quad
- -C(Y)-Z-R^{12} o
- \quad
- -C(Y)-O-Z-R^{12},
- \quad
- siendo Y = O,
- \quad
- siendo Z = alquilo(C_{1-6}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o (CH_{2})_{q},
- siendo q = 0 - 6.
En relación con este objeto especialmente
preferente, de forma especialmente preferente en los derivados de
4-aminometil-1-arilciclohexilamina
según la invención preferentes
- \sqbullet
- R_{5}, cuando m = 0, se selecciona entre -(CH_{2})_{q}R_{12},
- \quad
- siendo q = 0 - 6.
En relación con este objeto especialmente
preferente, de forma especialmente preferente en los derivados de
4-aminometil-1-arilciclohexilamina
según la invención preferentes
- \quad
- R^{12} se selecciona entre H, ciclobutilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, fluorenilo, fluorantenilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo o benzo[1,2,5]tiazolilo o 1,2-dihidroacenaftenilo, piridinilo, furanilo, benzofuranilo, pirazolinonilo, oxopirazolinonilo, dioxolanilo, adamantilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo o quinazolinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
- \quad
- en particular
- \quad
- R^{12} se selecciona entre H, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
- \quad
- de forma totalmente preferente
- \quad
- R^{12} se selecciona entre fenilo o indolilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, siendo particularmente preferentes según la invención el fenilo o el indolilo no sustituidos, o fenilo sustituido en posición para de forma simple con metilo, metoxi, cloro, flúor o CF_{3} o indolilo sustituido en posición 5 con metilo, metoxi, cloro, flúor o CF_{3}.
Además, son totalmente preferentes los derivados
de ciclohexilurea 4-sustituidos de entre el
siguiente grupo
- \bullet
- clorhidrato de 1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-3-(3-fenilpropil)urea (diastereoisómero apolar y po- lar);
- \bullet
- clorhidrato de 1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-3-[2-(1H-indol-3-il)etil]urea (diastereoisómero apolar y polar);
- \bullet
- clorhidrato de N-[(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilcarbamoil)metil]-3-(1H-indol-3-il)butiramida (diastereoisómero apolar y polar);
- \bullet
- clorhidrato de [(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilcarbamoil)metil]amida de ácido 5-(1H-indol-3-il)pentanoico (diastereoisómero apolar y polar);
- \bullet
- clorhidrato de [(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilcarbamoil)metil]amida de ácido 6-(1H-indol-3-il)hexanoico (diastereoisómero apolar y polar);
- \bullet
- clorhidrato de N-[(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilcarbamoil)metil]-3-(1H-indol-3-il)propionamida (diastereoisómero apolar y polar);
- \bullet
- clorhidrato de N-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-2-(2-1H-indol-3-ilacetilamino)propionamida (diastereoisómero apolar y polar);
- \bullet
- clorhidrato de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 2-(2-1H-indol-3-ilacetilamino)-4-metilpentanoico (diastereoisómero apolar y polar);
- \bullet
- clorhidrato de 1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-3-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]urea (diastereoisómero apolar y polar);
- \bullet
- clorhidrato de 1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-3-[2-(5-fluor-1H-indol-3-il)etil]urea (diastereoisómero apolar y polar);
- \bullet
- clorhidrato de 1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)-3-[2-(1H-indol-3-il)etil]urea (diastereoisómero apolar y polar);
- \bullet
- clorhidrato de 1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)-3-(3-fenilpropil)urea (diastereoisómero apolar y polar);
- \bullet
- clorhidrato de 1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)-3-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]urea (diastereoisómero apolar y polar);
- \bullet
- citrato de 1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)-3-[2-(5-fluor-1H-indol-3-il)etil]urea (diastereoisómero apolar y polar);
- \bullet
- 1-[3-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)propil]-3-[2-(1H-indol-3-il)etil]urea (diastereoisómero apolar y polar);
- \bullet
- citrato de 1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-3-(4-fenilpropil)tiourea (diastereoisómero apolar y polar);
- \bullet
- citrato de 1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-3-[2-(1H-indol-3-il)metiletil]tiourea (diastereoisómero apolar y polar);
- \bullet
- 1-[3-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)propil]-3-[2-(1H-indol-3-il)etil]urea (diastereoisómero apolar y polar);
- \bullet
- citrato de 1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)-3-[2-(1H-indol-3-il)etil]tiourea (diastereoisómero apolar y polar);
- \bullet
- citrato de 1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)-3-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]tiourea (diastereoisómero apolar y polar);
- \bullet
- citrato 2-[3-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)tioureido]-3-(1H-indol-3-il)propanoato de metilo (diastereoisómero apolar y polar);
- \bullet
- clorhidrato de 1-[2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)etil]-3-[2-(1H-indol-3-il)etil]tiourea (diastereoisómero apolar);
- \bullet
- citrato de 1-[2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)etil]-3-[2-(1H-indol-3-il)etil]tiourea (diastereoisómero polar).
Las sustancias según la invención son
toxicológicamente inocuas, de modo que son adecuadas como principios
activos farmacéuticos en medicamentos.
Por consiguiente, otro objeto de la invención
consiste en medicamentos que contienen como mínimo un derivado de
ciclohexilurea.
Además de como mínimo un derivado de
ciclohexilurea según la invención, los medicamentos según la
invención contienen en caso dado aditivos y/o materiales auxiliares
adecuados, también materiales de soporte, de carga, disolventes,
diluyentes, colorantes y/o ligantes, y se pueden administrar como
medicamentos líquidos en forma de soluciones para inyección, gotas
o jugos, como medicamentos semisólidos en forma de granulados,
tabletas, pastillas, parches, cápsulas, emplastos o aerosoles. La
elección de los materiales auxiliares, etc. y de la cantidad a
utilizar de los mismos depende de si el medicamento se ha de
administrar por vía oral, peroral, parenteral, intravenosa,
intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal,
rectal o local, por ejemplo sobre la piel, las mucosas o los ojos.
Para la administración oral son adecuados los preparados en forma
de tabletas, grageas, cápsulas, granulados, gotas, jugos y jarabes,
y para la administración parenteral, tópica y por inhalación son
adecuadas las soluciones, suspensiones, preparados secos de fácil
reconstitución y aerosoles. Los derivados de ciclohexilurea según
la invención en un depósito, en forma disuelta o en un emplasto,
dado el caso añadiendo agentes promotores de la penetración en la
piel, son preparados adecuados para la administración percutánea.
Los preparados a utilizar por vía oral o percutánea pueden liberar
los derivados de ciclohexilurea según la invención de forma
retardada. En principio, a los medicamentos según la invención se
les pueden añadir otros principios activos conocidos por los
especialistas.
especialistas.
La cantidad de principio activo a administrar a
los pacientes varía en función de su peso, del tipo de
administración, de la indicación y de la gravedad de la enfermedad.
Normalmente se administran de 0,005 a 1.000 mg/kg, preferentemente
de 0,05 a 5 mg/kg, de como mínimo un derivado de ciclohexilurea
según la invención.
Para todas las formas de los medicamentos según
la invención arriba indicadas es especialmente preferente que el
medicamento, además de como mínimo un derivado de ciclohexilurea,
también contenga otro principio activo, en particular un opioide,
preferentemente un opioide fuerte, en particular morfina, o un
anestésico, preferentemente hexobarbital o halotano.
En una forma preferente del medicamento, éste
contiene un derivado de ciclohexilurea según la invención en forma
de diastereoisómero y/o de enantiómero puro, en forma de racemato o
en forma de mezcla equimolar o no equimolar de diastereoisómeros
y/o enantiómeros.
Como se puede ver en la introducción del estado
actual de la técnica, el receptor ORL1 se ha identificado
principalmente en casos de dolor. En consecuencia, los derivados de
ciclohexilurea según la invención se pueden utilizar en la
producción de un medicamento para el tratamiento del dolor, en
particular del dolor agudo, neuropático o
crónico.
crónico.
\newpage
Por consiguiente, otro objeto de la invención
consiste en la utilización de un derivado de ciclohexilurea en la
producción de un medicamento para el tratamiento del dolor, en
particular del dolor agudo, visceral, neuropático o crónico.
Por consiguiente, otro objeto de la invención
consiste en la utilización de un derivado de ciclohexilurea según
la invención para producir un medicamento para el tratamiento de
estados de ansiedad, estrés y síndromes relacionados con el estrés,
depresiones, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, demencia senil,
disfunciones cognitivas generales, trastornos del aprendizaje y la
memoria (como nootrópico), síndromes de abstinencia, abuso y/o
dependencia del alcohol y/o de drogas y/o de medicamentos,
disfunciones sexuales, enfermedades cardiovasculares, hipotensión,
hipertensión, tinnitus, prurito, migraña, sordera, motilidad
intestinal deficiente, trastornos de la conducta alimentaria,
anorexia, obesidad, trastornos locomotores, diarrea, caquexia,
incontinencia urinaria, o como relajante muscular, anticonvulsivo o
anestésico, o para la administración conjunta en caso de tratamiento
con un analgésico opioide o con un anestésico, para la diuresis o
antinatriuresis, ansiolisis, para la modulación de la actividad
motora, para la modulación de la distribución de neurotransmisores y
para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas relacionadas
con ésta, para el tratamiento de síndromes de abstinencia y/o para
reducir el potencial de adicción a
opioides.
opioides.
En una de las utilizaciones arriba indicadas
puede ser preferible que el derivado de ciclohexilurea utilizado se
encuentre en forma de diastereoisómero y/o de enantiómero puro, en
forma de racemato o en forma de mezcla equimolar o no equimolar de
diastereoisómeros y/o enantiómeros.
Otro objeto de la invención consiste en un
procedimiento para el tratamiento, sobre todo en una de las
indicaciones arriba mencionadas, de un mamífero no humano o humano
que requiera un tratamiento contra el dolor, en particular dolor
crónico, mediante la administración de una dosis terapéuticamente
eficaz de un derivado de ciclohexilurea según la invención, o de un
medicamento según la invención.
Otro objeto de la invención consiste en
procedimientos para producir los derivados de ciclohexilurea según
la invención.
Un primer procedimiento para producir los
derivados de ciclohexilurea de fórmula I incluye los
siguientes
pasos:
pasos:
- a1)
- en el caso de compuestos en los que n = 0, transformación de una 4-aminociclohexanona en la 4-aminociclohexilamina correspondiente mediante la formación de la oxima y posterior reducción o mediante aminación reductora (véase también el esquema de síntesis general (I) mostrado más abajo);
- a2)
- en el caso de compuestos en los que n = 1, reacción de una 4-aminociclohexanona con el producto de reacción de un haluro de alcoximetiltrifenilfosfonio y una base fuerte para obtener un 4-aminociclohexanocarbaldehído y, a continuación, aminación reductora o formación de la oxima con reducción subsiguiente para obtener la 4-aminociclohexilmetilamina (véase también el esquema de síntesis general (III) mostrado más abajo);
- a3)
- en el caso de compuestos en los que n = 2, reacción de una 4-aminociclohexanona con el producto de reacción de un dialquil éster de ácido cianometilfosfónico y una base fuerte para obtener el nitrilo \alpha,\beta-insaturado, el cual se reduce a continuación para obtener la 4-aminociclohexiletilamina (véase también el esquema de síntesis general (VII) mostrado más abajo);
- a4)
- en el caso de compuestos en los que n = 3, reacción de un 4-aminociclohexanocarbaldehído obtenido tal como se describe en a2), para una prolongación adicional de cadena, con el producto de reacción de un dialquil éster de ácido cianometanofosfónico y una base fuerte para obtener el nitrilo \alpha,\beta-insaturado, y reducción subsiguiente del nitrilo \alpha,\beta-insaturado formado para obtener la amina (véase también el esquema de síntesis general (IX) mostrado más abajo);
- b)
- reacción de la amina formada en el paso a1), a2), a3) o a4) con un derivado de ácido carbónico activado en presencia de una base para obtener un éster de carbamida;
- c)
- reacción del éster de carbamida formado en el paso b) con una amina de fórmula R_{5}NH_{2} para obtener los derivados de ciclohexilurea de fórmula I con m = 0.
Un procedimiento para preparar los derivados de
ciclohexilurea de fórmula I en los que m \neq 0 y donde R^{5}
se selecciona entre
-C(Y)-Z-R^{12} o
-C(Y)-O-Z-R^{12},
con Y = O o S, se caracteriza porque una amina preparada de acuerdo
con el procedimiento indicado en la reivindicación 15, pasos a1),
a2), a3) o a4), se acila con un derivado de
Boc-aminoácido activado en el terminal carbonilo, a
continuación el grupo protector Boc se disocia de forma ácida y el
grupo amino desprotegido se acila después con un derivado de ácido
carbónico activado (véase también el esquema de síntesis general
(V) mostrado más abajo).
Otro procedimiento para preparar los derivados
de ciclohexilurea de fórmula I se caracteriza porque una amina de
fórmula R_{5}-NH_{2} se somete a reacción con un
derivado de ácido carbónico activado para obtener un éster de
carbamida y, a continuación, se lleva a cabo la reacción con una
amina obtenida de acuerdo con los pasos a1), a2), a3) o a4) de la
reivindicación 15, para obtener un derivado de ciclohexilurea de
fórmula I con m = 0 (véanse también los esquemas de síntesis
general (II), (IV) y (VIII) mostrados más abajo).
Un procedimiento para preparar los derivados de
ciclohexilurea de fórmula I con m \neq 0 se caracteriza porque
las 4-aminociclohexilaminas preparadas de acuerdo
con los pasos a1), a2), a3) o a4) de la reivindicación 15 se acilan
con derivados de aminoácido activados en el terminal carboxilo de
acuerdo con el esquema de síntesis (VI) mostrado más abajo.
Un procedimiento alternativo para preparar los
derivados de ciclohexilurea de fórmula I en los que X = O o S
y
m = 0 se caracteriza porque una amina preparada de acuerdo con los pasos a1), a2), a3) o a4) de la reivindicación 15 se somete a reacción con un isocianato de fórmula OCN-R_{5} o con un isotiocianato de fórmula SCN-R_{5} para obtener el derivado de ciclohexilurea de fórmula I.
m = 0 se caracteriza porque una amina preparada de acuerdo con los pasos a1), a2), a3) o a4) de la reivindicación 15 se somete a reacción con un isocianato de fórmula OCN-R_{5} o con un isotiocianato de fórmula SCN-R_{5} para obtener el derivado de ciclohexilurea de fórmula I.
Otros detalles se indican en la siguiente
descripción y los ejemplos, en los que R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5} tienen el significado mencionado para los
compuestos de fórmula I según la invención, y R_{01} y R_{02}
se seleccionan, independientemente entre sí, de entre un grupo
protector o de entre los grupos indicados para R_{1} y R_{2} en
los compuestos de fórmula I según la invención:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La literatura da a conocer la preparación de
4-aminociclohexanonas adecuadas (Lednicer y col., J.
Med. Chem., 23, 1980, 424-430; WO 0290317).
Una 4-aminociclohexanona se
puede transformar en la oxima bajo condiciones conocidas por los
especialistas, por ejemplo con clorhidrato de hidroxilamina en
piridina seca y etanol abs. La oxima se puede transformar en la
amina por los métodos de reducción usuales, por ejemplo por
reducción con aleación Devarda (Cu, Al, Zn), preferentemente con un
haluro de níquel (II) y borato de sodio, o, de forma especialmente
preferente, con hidruros complejos (por ejemplo alanato de
litio).
Alternativamente, la cetona se puede aminar por
reducción según métodos conocidos por los especialistas, por
ejemplo con acetato de amonio y cianoborohidruro de sodio.
Los productos intermedios
4-aminociclohexilamina formados se someten a
reacción con derivados de ácido carbónico activados, por ejemplo
con cloroformiato de fenilo, cloroformiato de p-nitrofenilo o
similares, y una base adecuada, por ejemplo piridina o DMAP. Los
productos intermedios obtenidos, por ejemplo carbamatos, se someten
a reacción con aminas primarias para obtener las ureas
correspondientes.
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Se someten a reacción aminas primarias con
derivados de ácido carbónico activados, por ejemplo con
cloroformiato de fenilo, cloroformiato de p-nitrofenilo o
similares, y una base adecuada, por ejemplo piridina o DMAP. Los
productos intermedios obtenidos, por ejemplo ésteres de carbamida,
se someten a reacción con los productos intermedios
4-aminociclohexilamina conocidos procedentes del
procedimiento I, para obtener las ureas correspondientes.
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En primer lugar, se somete a reacción un haluro
de metoximetiltrifenil-fosfonio con una base fuerte,
por ejemplo hidruro de sodio o butil-litio, y
después con una 4-aminociclohexanona, y el metil
vinil éter intermedio formado se transforma en el
4-aminociclohexanocarbaldehído correspondiente bajo
condiciones acuosas ácidas, por ejemplo con ácido clorhídrico o
ácido sulfúrico. El 4-aminociclohexanocarbaldehído
se transforma en la oxima bajo condiciones conocidas por los
especialistas. Ésta se puede transformar en la
4-aminometilciclohexilamina correspondiente por los
métodos de reducción usuales, por ejemplo por reducción con aleación
Devarda (Cu, Al, Zn), preferentemente con un haluro de níquel (II)
y borato de sodio, o, de forma especialmente preferente, con
hidruros complejos (por ejemplo alanato de litio).
Alternativamente, la cetona se puede aminar por
reducción mediante métodos conocidos por los especialistas, por
ejemplo con acetato de amonio y cianoborohidruro de sodio.
Los productos intermedios ciclohexilmetilamina
formados se someten a reacción con derivados de ácido carbónico
activados, por ejemplo con cloroformiato de fenilo, cloroformiato de
p-nitrofenilo o similares, y una base adecuada, por ejemplo
piridina o DMAP. Los productos intermedios obtenidos, por ejemplo
ésteres de carbamida, se someten a reacción con aminas primarias
para obtener las ureas correspondientes.
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Se someten a reacción aminas primarias con
derivados de ácido carbónico activados, por ejemplo con
cloroformiato de fenilo, cloroformiato de p-nitrofenilo o
similares, y una base adecuada, por ejemplo piridina o DMAP. Los
productos intermedios obtenidos, por ejemplo ésteres de carbamida,
se someten a reacción con los productos intermedios
4-aminometilciclohexilamina conocidos procedentes
del procedimiento III, para obtener las ureas
correspondientes.
correspondientes.
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Los productos intermedios
4-aminociclohexil(alquil)amina
(descritos en los esquemas de síntesis I, III o VII) se acilan con
derivados Boc-aminoácido activados en el terminal
carbonilo (Boc = terc-butiloxicarbonilo), preparados in
situ mediante los métodos usuales de acoplamiento peptídico
conocidos en la literatura (Miklos Bodanszky, Agnes Bodanszky,
The Practice of Peptide Synthesis; Springer Verlag Heidelberg
1984) o con otros reactivos de acoplamiento adecuados. Como
alternativa, los ésteres activos se pueden aislar y después someter
a reacción en un paso
posterior.
posterior.
A continuación, el grupo protector Boc se
disocia de forma ácida.
Después, el grupo amino desprotegido se acila
con derivados de ácido carbónico activado, por ejemplo con haluros
o ésteres activos de ácido carbónico. Éstos se preparan in
situ mediante reactivos de acoplamiento adecuados, por ejemplo
con cloruro de
4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio
o con reactivos de acoplamiento peptídico conocidos en la
literatura, por ejemplo
diisopropilcarbodiimida/N-hidroxibenzotriazol, o se
utilizan como reactivos preparados por separado.
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Los productos intermedios
4-aminociclohexil(alquil)amina
(descritos en los esquemas de síntesis I, III o VII) se acilan con
derivados de aminoácido activados en el terminal carboxilo, que se
pueden obtener comercialmente o se preparan in situ por los
métodos usuales de acoplamiento peptídico conocidos en la literatura
(Miklos Bodanszky, Agnes Bodanszky, The Practice of Peptide
Synthesis; Springer Verlag Heidelberg 1984) o con otros
reactivos de acoplamiento adecuados. Como alternativa, los ésteres
activos se pueden aislar y después someter a reacción en un paso
posterior.
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Una 4-aminociclohexanona
(preparación de acuerdo con la literatura tal como se describe en el
esquema de síntesis I) se somete a reacción, por ejemplo de Horner,
con el dietil éster de ácido cianometanofosfónico para obtener el
nitrilo \alpha,\beta-insaturado. La reducción
del nitrilo puede realizarse en dos etapas, mediante transformación
en el nitrilo saturado, por ejemplo por hidrogenación catalítica con
hidrógeno en paladio/carbono, y reducción subsiguiente para obtener
la amina, por ejemplo con borohidruro de sodio en presencia de
cloruro de cobalto o de níquel. Preferentemente, la reducción en la
amina saturada se lleva a cabo en una etapa utilizando, por
ejemplo, borohidruro de sodio en presencia de cloruro de cobalto o
de níquel.
El grupo amino primario de la
4-aminoetilciclohexilamina se somete a reacción con
derivados de ácido carbónico activados, por ejemplo con
cloroformiato de fenilo, cloroformiato de p-nitrofenilo o
similares, y una base adecuada, por ejemplo piridina o DMAP. Los
productos intermedios obtenidos, por ejemplo ésteres de carbamida,
se someten a reacción con aminas primarias para obtener las ureas
correspondientes.
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Una amina primaria se somete a reacción con
derivados de ácido carbónico activados, por ejemplo con
cloroformiato de fenilo, cloroformiato de p-nitrofenilo o
similares, y una base adecuada, por ejemplo piridina o DMAP. Los
productos intermedios obtenidos, por ejemplo ésteres de carbamida,
se someten a reacción con una
4-aminoetilciclohexilamina (descrita en el esquema
de síntesis VII) para obtener las ureas correspondientes.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Un
4-aminociclohexanocarbaldehído (tal como se describe
en el esquema de síntesis III) se somete a reacción, por ejemplo de
Horner, con dietil éster de ácido cianometanofosfónico, para obtener
el nitrilo \alpha,\beta-insaturado. La
reducción del nitrilo puede llevarse a cabo en dos etapas, mediante
transformación en el nitrilo saturado, por ejemplo por
hidrogenación catalítica con hidrógeno en paladio/carbono, y
reducción subsiguiente para obtener la amina, por ejemplo con
borohidruro de sodio en presencia de cloruro de cobalto o de níquel.
Preferentemente, la reducción en la amina saturada se realiza en
una etapa utilizando, por ejemplo, borohidruro de sodio en
presencia de cloruro de cobalto o de níquel.
El grupo amino primario de las
4-aminopropilciclohexilaminas se somete a reacción
con derivados de ácido carbónico activados, por ejemplo con
cloroformiato de fenilo, cloroformiato de p-nitrofenilo o
similares, y una base adecuada, por ejemplo piridina o DMAP. Los
productos intermedios obtenidos, por ejemplo ésteres de carbamida,
se someten a reacción con aminas primarias para obtener las ureas
correspondientes.
Una amina primaria se somete a reacción con
derivados de ácido carbónico activados, por ejemplo con
cloroformiato de fenilo, cloroformiato de p-nitrofenilo o
similares, y una base adecuada, por ejemplo piridina o DMAP. Los
productos intermedios obtenidos, por ejemplo ésteres de carbamida,
se someten a reacción con una
4-aminopropilciclohexilamina (descrita en el
esquema de síntesis IX) para obtener las ureas correspondientes.
Las ciclohexil(alquil)aminas
arriba descritas también se pueden carbamoilar con isocianatos en un
paso de reacción. Los isocianatos se pueden adquirir comercialmente
o se pueden preparar de acuerdo con métodos descritos en la
literatura, por ejemplo a partir de fosgeno, o de equivalentes de
fosgeno, y aminas primarias, o mediante transposición a partir de
los derivados de ácido carbónico correspondientes un átomo de
carbono más largos (por ejemplo a partir de azidas de ácido
carbónico después de degradación de Curtius).
Las ciclohexil(alquil)aminas
arriba descritas también se pueden someter a reacción con
isotiocianatos en un paso de reacción. Los isotiocianatos se pueden
adquirir comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con métodos
descritos en la literatura, por ejemplo a partir de tiofosgeno, o
equivalentes de tiofosgeno, y aminas primarias.
La invención se explica a continuación por medio
de ejemplos, sin limitarla a los mismos.
Los rendimientos de los compuestos producidos no
han sido optimizados.
Todas las temperaturas están sin corregir.
La indicación "éter" significa dietil éter,
"EE" acetato de etilo y "DCM" diclorometano. La indicación
"equivalentes" significa equivalentes de cantidades de
sustancia, "p.f." punto de fusión o intervalo de fusión,
"TA" temperatura ambiente, "% en volumen" por ciento en
volumen, "% en masa" por ciento en masa, y "M" es una
indicación de concentración en mol/l.
Como fase estacionaria para la cromatografía en
columna se utilizó Kieselgel 60 (0,040 - 0,063 mm) de la firma E.
Merck, Darmstadt.
Los análisis por cromatografía de capa fina se
llevaron a cabo con placas preparadas para HPTLC, Kieselgel 60 F
254, de la firma E. Merck, Darmstadt.
Las proporciones de mezcla de los agentes
eluyentes para los análisis cromatográficos están indicadas siempre
en volumen/volumen.
A una solución de
3-fenilpropilamina (2,7 g, 20,0 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} se añadió cloroformiato de fenilo (3,29 g, 21,0
mmol) y piridina (1,74 g, 22,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 24
horas a temperatura ambiente. Para la elaboración, la carga se
extrajo sucesivamente con H_{2}O, con HCl 1M y con NaOH 1M. La
fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró por
evaporación. Mediante recristalización a partir de acetato de
etilo/hexano (1:1) se obtuvo el producto en forma de un sólido
incoloro (p.f. 55-56ºC) con un rendimiento de 4,11
g (81%).
A una solución de
(3-fenilpropil)carbamato de fenilo (255 mg,
1,0 mmol) en dioxano se añadió
4-dimetilamino-4-fenilciclohexilamina
(diastereoisómero apolar) (218 mg, 1,0 mmol) y la mezcla se calentó
a reflujo durante 12 horas. Para la elaboración, el dioxano se
eliminó por destilación y el residuo se mezcló con agua. La carga se
ajustó a pH 11 con NaOH 5M y se extrajo con acetato de etilo. La
fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró por
evaporación. Se obtuvo el producto apolar en forma de un aceite
incoloro con un rendimiento de 200 mg (53%).
A una solución de
(3-fenilpropil)carbamato de fenilo (255 mg,
1,0 mmol) en dioxano se añadió
4-dimetilamino-4-fenilciclohexilamina
(diastereoisómero polar) (218 mg, 1,0 mmol) y la mezcla se calentó
a reflujo durante 12 horas. Para la elaboración, el dioxano se
eliminó por destilación y el residuo se mezcló con agua. La carga se
ajustó a pH 11 con NaOH 5M y se extrajo con acetato de etilo. La
fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró por
evaporación. Se obtuvo el producto polar en forma de un aceite
incoloro con un rendimiento de 379 mg (100%).
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Ejemplos 1 y
2
Para preparar el clorhidrato del Ejemplo 1, la
urea apolar (200 mg, 0,53 mmol) se disolvió en etil metil cetona y
se mezcló con trimetilclorosilano (101 \mul, 0,8 mmol). El sólido
formado se aspiró y se secó. De este modo se obtuvo el producto en
forma de un sólido incoloro (p.f. 33-35ºC) con un
rendimiento de 219 mg (100%).
Para preparar el clorhidrato del Ejemplo 2, la
urea polar (379 mg, 1,0 mmol) se disolvió en etil metil cetona (5
ml) y se mezcló con trimetilclorosilano (190 \mul, 1,5 mmol). El
sólido formado se aspiró y se secó. De este modo se obtuvo el
producto en forma de un sólido incoloro con un rendimiento de 416 mg
(100%). Este compuesto era higroscópico.
A una solución de triptamina (3,2 g, 20,0 mmol)
en CH_{2}Cl_{2} se añadió cloroformiato de fenilo (3,29 g, 21,0
mmol) y piridina (1,74 g, 22,0 mmol) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 24 horas. Para la elaboración, la
carga se extrajo sucesivamente con agua, con HCl 1M y con NaOH 1M.
La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró por
evaporación. Se obtuvo el producto en forma de un sólido incoloro
(p.f. 44-46ºC) con un rendimiento de 5,58 g
(100%).
A una solución
[2-(1H-indol-3-il)etil]carbamato
de fenilo (280 mg, 1,0 mmol) en dioxano se añadió
4-dimetilamino-4-fenilciclohexilamina
(diastereoisómero apolar) (218 mg, 1,0 mmol) y la mezcla se calentó
a reflujo durante 12 horas. Para la elaboración, el dioxano se
eliminó por destilación y el residuo se mezcló con agua. La carga se
ajustó a pH 11 con NaOH 5M y se extrajo con acetato de etilo. La
fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró por
evaporación. Se obtuvo el producto en forma de un aceite incoloro
con un rendimiento de 404 mg (100%).
A una solución de
[2-(1H-indol-3-il)etil]carbamato
de fenilo (280 mg, 1,0 mmol) en dioxano se añadió
4-dimetilamino-4-fenilciclohexilamina
(diastereoisómero polar) (218 mg, 1,0 mmol) y la mezcla se calentó
a reflujo durante 12 horas. Para la elaboración, el dioxano se
eliminó por destilación y el residuo se mezcló con agua. La carga se
ajustó a pH 11 con NaOH 5M y se extrajo con acetato de etilo. La
fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró por
evaporación. Se obtuvo el producto en forma de un aceite incoloro
con un rendimiento de 404 mg (100%).
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Ejemplos 3 y
4
Para preparar el clorhidrato del Ejemplo 3, la
urea apolar (404 mg, 1,0 mmol) se disolvió en etil metil cetona y
se mezcló con trimetilclorosilano (190 \mul, 1,5 mmol). El sólido
formado se aspiró y se secó. De este modo se obtuvo el clorhidrato
del Ejemplo 3 en forma de un sólido incoloro (p.f.
99-101ºC) con un rendimiento de 440 mg
(100%).
(100%).
Para preparar el clorhidrato del Ejemplo 4, la
urea polar (404 mg, 1,0 mmol) se disolvió en etil metil cetona y se
mezcló con trimetilclorosilano (190 \mul, 1,5 mmol). El sólido
formado se aspiró y se secó. De este modo se obtuvo el clorhidrato
del Ejemplo 4 en forma de un sólido incoloro (p.f.
185-187ºC) con un rendimiento de 440 mg
(100%).
(100%).
A una solución de
4-dimetilamino-4-fenilciclohexilamina
(diastereoisómero apolar) (218 mg, 1,0 mmol) en acetonitrilo se le
añadió éster
N-terc-butiloxicarbonilglicina-N-hidroxisuccinimida
(272 mg, 1,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 24 horas a
temperatura ambiente. Para la elaboración, el acetonitrilo se
eliminó por destilación en un evaporador rotativo. La carga se
recogió con agua, se ajustó a pH 11 con NaOH 5M y se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y
se concentró por evaporación. Se obtuvo el producto en forma de un
sólido incoloro con un rendimiento de 370 mg (99%).
A una solución de
4-dimetilamino-4-fenilciclohexilamina
(diastereoisómero polar) (840 mg, 3,85 mmol) en acetonitrilo se
añadió éster
N-terc-butiloxicarbonilglicina-N-hidroxisuccinimida
(1,05 g, 3,85 mmol) y la mezcla se agitó durante 24 horas a
temperatura ambiente. Para la elaboración, el acetonitrilo se
eliminó por destilación. La carga se recogió con agua, se ajustó a
pH 11 con NaOH 5M y se extrajo con acetato de etilo. La fase
orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró por
evaporación. Se obtuvo el producto en forma de un sólido incoloro
con un rendimiento de 1,39 g (97%).
La amida apolar (370 mg, 1,0 mmol) se disolvió
en EtOH y se mezcló con HCl etanólico 3,3M (763 \mul, 2,5 mmol)
para preparar el clorhidrato apolar bajo disociación simultánea del
grupo Boc. El sólido formado se filtró y se secó. Se obtuvo el
clorhidrato de la amina apolar en forma de un sólido incoloro (p.f.
162-164ºC) con un rendimiento de 360 mg (100%).
La amida polar (1,39 g, 3,7 mmol) se disolvió en
EtOH y se mezcló con HCl etanólico 3,3M (2,82 ml, 9,3 mmol) para
preparar el clorhidrato polar bajo disociación simultánea del grupo
Boc. El sólido formado se filtró y se secó. Se obtuvo el
clorhidrato de la amina polar en forma de un sólido incoloro con un
rendimiento de 1,35 g
(100%).
(100%).
A una solución de ácido
indol-3-ilbutírico (203 mg, 1,0
mmol) en MeOH se le añadió el diastereoisómero apolar de
2-amino-N-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)acetamida
(276 mg, 1,0 mmol) y cloruro de
4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio
(415 mg, 1,5 mmol) y la mezcla se agitó durante 24 horas a
temperatura ambiente. Para la elaboración, el MeOH se eliminó por
destilación. La carga se recogió con agua, se ajustó a pH 11 con
NaOH 5M y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó
con Na_{2}SO_{4} y se concentró por evaporación. Se obtuvo la
amida apolar en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de
450 mg (98%).
A una solución de ácido
indol-3-ilbutírico (117 mg, 0,57
mmol) en MeOH se le añadió el diastereoisómero polar de
2-amino-N-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)acetamida
(159 mg, 0,57 mmol) y cloruro de
4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio
(239 mg, 0,86 mmol) y la mezcla se agitó durante 24 horas a
temperatura ambiente. Para la elaboración, el MeOH se eliminó por
destilación. La carga se recogió con agua, se ajustó a pH 11 con
NaOH 5M y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó
con Na_{2}SO_{4} y se concentró por evaporación. Se obtuvo la
amida polar en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de 265
mg (100%).
Ejemplos 5 y
6
Para preparar el clorhidrato del Ejemplo 5, el
diastereoisómero apolar de
N-[(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilcarbamoil)metil]-3-(1H-indol-3-il)butiramida
(450 mg, 0,98 mmol) se disolvió en etil metil cetona y se mezcló
con trimetilclorosilano (190 \mul, 1,5 mmol). El sólido formado
se filtró y se secó. Se obtuvo el clorhidrato del Ejemplo 5 en forma
de un sólido incoloro (p.f. 134-136ºC) con un
rendimiento de 300 mg (60%).
Para preparar el clorhidrato del Ejemplo 6, el
diastereoisómero polar de
N-[(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilcarbamoil)metil]-3-(1H-indol-3-il)butiramida
(265 mg, 0,57 mmol) se disolvió en etil metil cetona y se mezcló
con trimetilclorosilano (108 \mul, 0,86 mmol). El sólido formado
se filtró y se secó. Se obtuvo el clorhidrato del Ejemplo 6 en forma
de un sólido incoloro (p.f. 148-150ºC) con un
rendimiento de 225 mg (79%).
A una solución de ácido
indol-3-ilpentanoico (217 mg, 1,0
mmol) en MeOH se añadió el diastereoisómero apolar de
2-amino-N-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)acetamida
(276 mg, 1,0 mmol) y cloruro de
4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio
(415 mg, 1,5 mmol) y la mezcla se agitó durante 24 horas a
temperatura ambiente. Para la elaboración, el MeOH se eliminó por
destilación. La carga se recogió con agua, se ajustó a pH 11 con
NaOH 5M y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó
con Na_{2}SO_{4} y se concentró por evaporación. Se obtuvo la
amida apolar en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de
474 mg (100%).
A una solución de ácido
indol-3-ilpentanoico (125 mg, 0,57
mmol) en MeOH se le añadió el diastereoisómero polar de
2-amino-N-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)acetamida
(159 mg, 0,57 mmol) y cloruro de
4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio
(239 mg, 0,86 mmol) y la mezcla se agitó durante 24 horas a
temperatura ambiente. Para la elaboración, el MeOH se eliminó por
destilación. La carga se recogió con agua, se ajustó a pH 11 con
NaOH 5M y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó
con Na_{2}SO_{4} y se concentró por evaporación. Se obtuvo la
amida polar en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de 273
mg (100%).
Ejemplos 7 y
8
Para preparar el Ejemplo 7, el diastereoisómero
apolar de
[(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilcarbamoi)metil]amida
de ácido
5-(1H-indol-3-il)pentanoico
(474 mg, 1,0 mmol) se disolvió en etil metil cetona y se mezcló con
trimetilclorosilano (190 \mul, 1,5 mmol). El sólido formado se
filtró y se secó. Se obtuvo el clorhidrato del Ejemplo 7 en forma
de un sólido rosa (p.f. 45-47ºC) con un rendimiento
de 440 mg (86%).
Para preparar el Ejemplo 8, el diastereoisómero
polar de
[(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilcarbamoil)metil]amida
de ácido
5-(1H-indol-3-il)pentanoico
(273 mg, 0,57 mmol) se disolvió en etil metil cetona y se mezcló
con trimetilclorosilano (108 \mul, 0,86 mmol). El sólido formado
se filtró y se secó. Se obtuvo el clorhidrato del Ejemplo 8 en
forma de un sólido rosa (p.f. 54-56ºC) con un
rendimiento de 200 mg (68%).
A una solución de ácido
indol-3-ilhexanoico (231 mg, 1,0
mmol) en MeOH se le añadió el diastereoisómero apolar de
2-amino-N-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)acetamida
(276 mg, 1,0 mmol) y cloruro de
4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio
(415 mg, 1,5 mmol) y la mezcla se agitó durante 24 horas a
temperatura ambiente. Para la elaboración, el MeOH se eliminó por
destilación. La carga se recogió con agua, se ajustó a pH 11 con
NaOH 5M y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó
con Na_{2}SO_{4} y se concentró por evaporación. Se obtuvo la
amida apolar en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de
525 mg (100%).
A una solución de ácido
indol-3-ilhexanoico (133 mg, 0,57
mmol) en MeOH se le añadió el diastereoisómero polar de
2-amino-N-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)acetamida
(159 mg, 0,57 mmol) y cloruro de
4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio
(239 mg, 0,86 mmol) y la mezcla se agitó durante 24 horas a
temperatura ambiente. Para la elaboración, el MeOH se eliminó por
destilación. La carga se recogió con agua, se ajustó a pH 11 con
NaOH 5M y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó
con Na_{2}SO_{4} y se concentró por evaporación. Se obtuvo la
amida polar en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de 281
mg (100%).
Ejemplos 9 y
10
Para preparar el clorhidrato del Ejemplo 9, el
diastereoisómero apolar de
[(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilcarbamoil)metil]amida
de ácido
6-(1H-indol-3-il)hexanoico
(525 mg, 1,0 mmol) se disolvió en etil metil cetona y se mezcló con
trimetilclorosilano (190 \mul, 1,5 mmol). El sólido formado se
filtró y se secó. Se obtuvo el clorhidrato del Ejemplo 9 en forma
de un sólido rosa (p.f. 32-34ºC) con un rendimiento
de 402 mg (82%).
Para preparar el clorhidrato del Ejemplo 10, el
diastereoisómero polar de
[(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilcarbamoil)metil]amida
de ácido
6-(1H-indol-3-il)hexanoico
(281 mg, 0,57 mmol) se disolvió en etil metil cetona y se mezcló con
trimetilclorosilano (108 \mul, 0,86 mmol). El sólido formado se
filtró y se secó. Se obtuvo el clorhidrato del Ejemplo 10 en forma
de un sólido rosa (p.f. 31-33ºC) con un rendimiento
de 300 mg (99%).
A una solución de ácido
indol-3-iLpropiónico (189 mg, 1,0
mmol) en MeOH se le añadió el diastereoisómero apolar de
2-amino-N-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)acetamida
(276 mg, 1,0 mmol) y cloruro de
4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio
(415 mg, 1,5 mmol) y la mezcla se agitó durante 24 horas a
temperatura ambiente. Para la elaboración, el MeOH se eliminó por
destilación. La carga se recogió con agua, se ajustó a pH 11 con
NaOH 5M y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó
con Na_{2}SO_{4} y se concentró por evaporación. Se obtuvo la
amida apolar en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de
446 mg (100%).
A una solución de ácido
indol-3-ilpropiónico (109 mg, 0,57
mmol) en MeOH se le añadió el diastereoisómero polar de
2-amino-N-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)acetamida
(159 mg, 0,57 mmol) y cloruro de
4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio
(239 mg, 0,86 mmol) y la mezcla se agitó durante 24 horas a
temperatura ambiente. Para la elaboración, el MeOH se eliminó por
destilación. La carga se recogió con agua, se ajustó a pH 11 con
NaOH 5M y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó
con Na_{2}SO_{4} y se concentró por evaporación. Se obtuvo la
amida polar en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de 257
mg (100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 11 y
12
Para preparar el clorhidrato del Ejemplo 11, el
diastereoisómero apolar de
N-[(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilcarbamoil)metil]-3-(1H-indol-3-il)propionamida
(446 mg, 1,0 mmol) se disolvió en etil metil cetona y se mezcló con
trimetilclorosilano (190 \mul, 1,5 mmol). El sólido formado se
filtró y se secó. Se obtuvo el Ejemplo 11 en forma de un sólido
incoloro (p.f. 143-145ºC) con un rendimiento de 370
mg (77%).
Para preparar el clorhidrato del Ejemplo 12, el
diastereoisómero polar de
N-[(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilcarbamoil)metil]-3-(1H-indol-3-il)propionamida
(257 mg, 0,57 mmol) se disolvió en etil metil cetona y se mezcló
con trimetilclorosilano (108 \mul, 0,86 mmol). El sólido formado
se filtró y se secó. Se obtuvo el Ejemplo 12 en forma de un sólido
incoloro (p.f. 135-137ºC) con un rendimiento de 220
mg (79%).
A una solución de
N-(indolil-3-ilacetil)-L-alanina
(123 mg, 0,5 mmol) en MeOH se le añadió el diastereoisómero apolar
de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amina
(109 mg, 0,5 mmol) y cloruro de
4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio
(208 mg, 0,75 mmol) y la mezcla se agitó durante 24 horas a
temperatura ambiente. Para la elaboración, el MeOH se eliminó por
destilación. El residuo se recogió con agua, se ajustó a pH 11 con
NaOH 5M y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó
con Na_{2}SO_{4} y se concentró por evaporación. Se obtuvo la
amida apolar en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de
110 mg (49%).
A una solución de
N-(indolil-3-ilacetil)-L-alanina
(161 mg, 0,66 mmol) en MeOH se le añadió el diastereoisómero polar
de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amina
(143 mg, 0,66 mmol) y cloruro de
4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio
(272 mg, 0,98 mmol) y la mezcla se agitó durante 24 horas a
temperatura ambiente. Para la elaboración, el MeOH se eliminó por
destilación. El residuo se recogió con agua, se ajustó a pH 11 con
NaOH 5M y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó
con Na_{2}SO_{4} y se concentró por evaporación. Se obtuvo la
amida polar en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de 297
mg (100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 13 y
14
Para preparar el clorhidrato del Ejemplo 13, el
diastereoisómero apolar de
N-[(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-2-(2-1H-indol-3-ilacetilamino)-propionamida
(110 mg, 0,25 mmol) se disolvió en etil metil cetona y se mezcló
con trimetilclorosilano (48 \mul, 0,38 mmol). El sólido formado
se filtró y se secó. Se obtuvo el Ejemplo 13 en forma de un sólido
incoloro (p.f. 98-100ºC) con un rendimiento de 119
mg (100%).
Para preparar el clorhidrato del Ejemplo 14, el
diastereoisómero polar de
N-[(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-2-(2-1H-indol-3-ilacetilamino)propionamida
(297 mg, 0,66 mmol) se disolvió en etil metil cetona y se mezcló
con trimetilclorosilano (125 \mul, 0,99 mmol). El sólido formado
se filtró y se secó. Se obtuvo el Ejemplo 14 en forma de un sólido
incoloro (p.f. 30-32ºC) con un rendimiento de 200
mg (63%).
A una solución de
N-(3-indolilacetil)-L-leucina
(144 mg, 0,5 mmol) en MeOH se le añadió el diastereoisómero apolar
de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amina
(109 mg, 0,5 mmol) y cloruro de
4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio
(208 mg, 0,75 mmol) y la mezcla se agitó durante 24 horas a
temperatura ambiente. Para la elaboración, el MeOH se eliminó por
destilación. El residuo se recogió con agua, se ajustó a pH 11 con
NaOH 5M y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó
con Na_{2}SO_{4} y se concentró por evaporación. Se obtuvo el
producto en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de 115 mg
(47%).
A una solución de
N-(3-indolilacetil)-L-leucina
(189 mg, 0,66 mmol) en MeOH se le añadió el diastereoisómero polar
de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amina
(143 mg, 0,66 mmol) y cloruro de
4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio
(272 mg, 0,98 mmol) y la mezcla se agitó durante 24 horas a
temperatura ambiente. Para la elaboración, el MeOH se eliminó por
destilación. El residuo se recogió con agua, se ajustó a pH 11 con
NaOH 5M y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó
con Na_{2}SO_{4} y a continuación se concentró por evaporación.
Se obtuvo el producto en forma de un aceite incoloro con un
rendimiento de 320 mg (100%).
Ejemplos 15 y
16
Para preparar el clorhidrato del Ejemplo 15, el
derivado apolar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida
de ácido
2-(2-1H-indol-3-ilacetilamino)-4-metilpentanoico
(115 mg, 0,24 mmol) se disolvió en etil metil cetona y se mezcló
con trimetilclorosilano (48 \mul, 0,38 mmol). El sólido formado se
filtró y se secó. Se obtuvo el Ejemplo 15 en forma de un sólido
incoloro (p.f. 118-120ºC) con un rendimiento de 123
mg (100%).
Para preparar el clorhidrato del Ejemplo 16, el
derivado polar de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida
de ácido
2-(2-1H-indol-3-ilacetilamino)-4-metilpentanoico
(320 mg, 0,66 mmol) se disolvió en etil metil cetona y se mezcló
con trimetilclorosilano (125 \mul, 0,99 mmol). El sólido formado
se filtró y se secó. Se obtuvo el Ejemplo 16 en forma de un sólido
incoloro (p.f. 174-176ºC) con un rendimiento de 170
mg (50%).
En primer lugar se disolvió
2-(1H-indol-3-il)etilamina
(triptamina; 320 mg, 2 mmol) en cloroformo seco (10 ml) y se mezcló
con trietilamina (555 \mul, 4 mmol). A esta mezcla se le añadió
tiofosgeno (153 \mul, 2 mmol). Después de 16 horas de reacción,
se añadió
N,N-dimetil-1-fenilciclohexan-1,4-diamina
y la mezcla se agitó a TA durante otras 16 horas. Para la
elaboración, la carga se extrajo con una disolución saturada de
NaHCO_{3} (3 x 20 ml). La fase orgánica se secó con
Na_{2}SO_{4} y se concentró por evaporación. El producto
consistía en una mezcla de dos diastereoisómeros y pudo ser
purificado mediante cromatografía en columna [Kieselgel 60 (50 g);
metanol (500 ml)]. Se obtuvo el diastereoisómero polar de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-3-[2-(1H-indol-3-il)etil]tiourea
en forma de una espuma incolora con un rendimiento de 185 mg (22%).
También se obtuvo el diastereoisómero apolar de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-3-[2-(1H-indol-3-il)etil]tiourea
en forma de una espuma incolora con un rendimiento de 433 mg
(52%).
A una solución de
2-(1H-indol-3-il)-1-metiletilamina
(1,0 g, 5,74 mmol) en DCM absoluto (20 ml) se añadió cloroformiato
de fenilo (760 \mul, 6,03 mmol) y piridina (510 \mul, 6,31
mmol). A continuación, la mezcla se agitó a TA durante 24 horas.
Para la elaboración, la carga se extrajo con agua (2 x 20 ml), con
HCl 1M (2 x 20 ml) y con NaOH 1M (2 x 20 ml). La fase orgánica se
secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró por evaporación. Se obtuvo
[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]carbamato
de fenilo en forma de un sólido incoloro con un rendimiento de 1,35
g (80%).
A una solución de
[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]carbamato
de fenilo (147 mg, 0,5 mmol) en dioxano (10 ml) se le añadió el
diastereoisómero apolar de
N,N-dimetil-1-fenilciclohexan-1,4-diamina
(109 mg, 0,5 mmol). A continuación, la mezcla se calentó a reflujo
durante 6 horas. Para la elaboración, el dioxano se eliminó por
destilación y la carga se diluyó con agua (10 ml). La carga se
ajustó a pH 11 con NaOH 5M y se extrajo con EE (3 x 20 ml). La fase
orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró por
evaporación. Después de una cromatografía en gel de sílice con
metanol se obtuvo el diastereoisómero apolar de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-3-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]urea
en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de 125 mg
(60%).
A una solución de
[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]carbamato
de fenilo (147 mg, 0,5 mmol) en dioxano (10 ml) se le añadió el
diastereoisómero polar de
N,N-dimetil-1-fenilciclohexan-1,4-diamina
(109 mg, 0,5 mmol). A continuación, la mezcla se calentó a reflujo
durante 6 horas. Para la elaboración, el dioxano se eliminó por
destilación y la carga se diluyó con agua (10 ml). La carga se
ajustó a pH 11 con NaOH 5M y se extrajo con EE (3 x 20 ml). La fase
orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró por
evaporación. Después de una cromatografía en gel de sílice con
metanol se obtuvo el diastereoisómero polar de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-3-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]urea
en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de 100 mg
(48%).
Ejemplos 17 y
18
Para preparar el clorhidrato de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-3-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]urea
(Ejemplo 17), el diastereoisómero apolar de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-3-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]urea
(125 mg, 0,3 mmol) se disolvió en etil metil cetona (3 ml) y se
mezcló con trimetilclorosilano (57 \mul, 0,45 mmol). El sólido
formado se filtró y se secó. De este modo se obtuvo el clorhidrato
del diastereoisómero apolar de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-3-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]urea
en forma de un sólido incoloro con un punto de fusión de
154-156ºC y con un rendimiento de 135 mg (100%).
Para preparar el clorhidrato (Ejemplo 18), el
diastereoisómero polar de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-3-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]urea
(100 mg, 0,24 mmol) se disolvió en etil metil cetona (3 ml) y se
mezcló con trimetilclorosilano (46 \mul, 0,36 mmol). El sólido
formado se filtró y se secó. De este modo se obtuvo el clorhidrato
del diastereoisómero polar de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-3-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]urea
en forma de un sólido incoloro con un punto de fusión de
175-177ºC con un rendimiento de 108 mg (100%).
A una solución de
2-(5-fluor-1H-indol-3-il)etilamina
(0,5 g, 2,33 mmol) en DCM absoluto (10 ml) se añadió cloroformiato
de fenilo (310 \mul, 2,45 mmol) y piridina (415 \mul, 5,13
mmol). A continuación, la mezcla se agitó a TA durante 24 horas.
Para la elaboración, la carga se extrajo con agua (2 x 20 ml), con
HCl 1M (2 x 20 ml) y con NaOH 1M (2 x 20 ml). La fase orgánica se
secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró por evaporación. Se obtuvo
[2-(5-fluor-1H-indol-3-il)etil]carbamato
de fenilo en forma de un sólido incoloro con un rendimiento de 0,69
g (100%).
A una solución de
[2-(5-fluor-1H-indol-3-il)etil]carbamato
de fenilo (298 mg, 1,0 mmol) en dioxano (20 ml) se le añadió el
diastereoisómero apolar de
4-dimetilamino-4-fenilciclohexilamina
(218 mg, 1,0 mmol). A continuación, la mezcla se calentó a reflujo
durante 8 horas. Para la elaboración, el dioxano se eliminó por
destilación y la carga se diluyó con agua (10 ml). La carga se
ajustó a pH 11 con NaOH 5M y se extrajo con EE (3 x 20 ml). La fase
orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró por
evaporación. Después de una cromatografía en gel de sílice con
metanol se obtuvo el diastereoisómero apolar de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-3-[2-(5-fluor-1H-indol-3-il)etil]urea
en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de 140 mg
(33%).
A una solución de
[2-(5-fluor-1H-indol-3-il)etil]carbamato
de fenilo (370 mg, 1,24 mmol) en dioxano (20 ml) se le añadió el
diastereoisómero polar de
4-dimetilamino-4-fenilciclohexilamina
(271 mg, 1,24 mmol). A continuación, la mezcla se calentó a reflujo
durante 8 horas. Para la elaboración, el dioxano se eliminó por
destilación y la carga se diluyó con agua (10 ml). La carga se
ajustó a pH 11 con NaOH 5M y se extrajo con EE (3 x 20 ml). La fase
orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró por
evaporación. Después de una cromatografía en gel de sílice con
metanol se obtuvo el diastereoisómero polar de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-3-[2-(5-fluor-1H-indol-3-il)etil]urea
en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de 267 mg
(51%).
Ejemplos 19 y
20
Para preparar el clorhidrato (Compuesto 19), el
diastereoisómero apolar de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-3-[2-(5-fluor-1H-indol-3-il)etil]urea
(140 mg, 0,33 mmol) se disolvió en etil metil cetona (3 ml) y se
mezcló con trimetilclorosilano (60 \mul, 0,45 mmol). El sólido
formado se filtró y se secó. De este modo se obtuvo el clorhidrato
del diastereoisómero apolar de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-3-[2-(5-fluor-1H-indol-3-il)etil]urea
en forma de un sólido incoloro con un punto de fusión de
197-199ºC y con un rendimiento de 152 mg (100%).
Para preparar el clorhidrato (Compuesto 20), el
diastereoisómero polar de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-3-[2-(5-fluor-1H-indol-3-il)etil]urea
(267 mg, 0,63 mmol) se disolvió en etil metil cetona (5 ml) y se
mezcló con trimetilclorosilano (120 \mul, 0,95 mmol). El sólido
formado se filtró y se secó. De este modo se obtuvo el clorhidrato
del diastereoisómero polar de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-3-[2-(5-fluor-1H-indol-3-il)etil]urea
en forma de un sólido incoloro con un punto de fusión de
219-221ºC y con un rendimiento de 290 mg (100%).
A una solución de
[2-(1H-indol-3-il)etil]carbamato
de fenilo (560,6 mg, 2,0 mmol) en dioxano (15 ml) se le añadió la
mezcla de
(4-aminometil-1-fenilciclohexil)dimetilamina
(464,8 mg, 2,0 mmol). A continuación, la mezcla se calentó a
reflujo durante 12 horas. Para la elaboración, el dioxano se eliminó
por destilación y el residuo se mezcló con agua (10 ml). La carga
se ajustó a pH 11 con NaOH 5M y se extrajo con EE (3 x 20 ml). En
este proceso apareció una pequeña cantidad de sólido. El sólido, que
analíticamente consistía en el diastereoisómero polar de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)-3-[2-(1H-indol-3-il)etil]urea
(100 mg, p.f. 204-208ºC, 12%), se filtró, se lavó
con dietil éter (2 x 2 ml) y se secó. Los extractos de EE reunidos
se lavaron con NaOH 1M (5 ml) y se secaron con Na_{2}SO_{4}. El
disolvente se eliminó por destilación en vacío. El residuo
consistía en la mezcla diastereoisomérica de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)-3-[2-(1H-indol-3-il)etil]urea,
que se separó y purificó mediante cromatografía flash en gel de
sílice (50 g). Como eluyente se utilizó etanol/EE (1:1, 1.100 ml).
De este modo se aislaron el diastereoisómero apolar de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)-3-[2-(1H-indol-3-il)etil]urea
(264 mg, p.f. 159-163ºC, 32%) y otra parte del
diastereoisómero polar de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)-3-[2-(1H-indol-3-il)etil]urea
(55 mg, p.f. 202-207ºC, 7%).
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Ejemplos 21 y
22
El diastereoisómero apolar de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)-3-[2-(1H-indol-3-il)etil]urea
(256 mg, 0,6 mmol) se disolvió en etil metil cetona (15 ml). Luego
se añadió gota a gota ácido clorhídrico 5M en isopropanol (184
\mul, 0,92 mmol) bajo agitación a TA. Después de una hora de
agitación a TA se había depositado un precipitado. El sólido se
filtró, se lavó con dietil éter (3 x 1,5 ml) y se secó en vacío. De
este modo se obtuvo el clorhidrato (Ejemplo 21) de la urea apolar en
forma de un sólido incoloro con un rendimiento de 272 mg (99%).
El diastereoisómero polar de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)-3-[2-(1H-indol-3-il)etil]urea
(128 mg, 0,3 mmol) se disolvió en etanol absoluto (15 ml) y etil
metil cetona (5 ml). Luego se añadió gota a gota ácido clorhídrico
5M en isopropanol (92 \mul, 0,46 mmol) bajo agitación a TA.
Después de una hora de agitación a TA no se había depositado ningún
precipitado. La solución de reacción se redujo en vacío a
aproximadamente 2 ml y se mezcló con dietil éter (10 ml). El
precipitado pegajoso se separó mecánicamente de la pared del
matraz. La suspensión se agitó intensamente a TA durante 1 hora. Se
formó un precipitado fino y claro. El sólido se filtró, se lavó con
dietil éter (3 x 1,5 ml) y se secó en vacío. De este modo se obtuvo
el clorhidrato (Ejemplo 22) de la urea polar en forma de un sólido
de color crema con un rendimiento de 137,2 mg (99%).
A una solución de
(3-fenilpropil)carbamato de fenilo (510,6 mg,
2,0 mmol) en dioxano (15 ml) se le añadió la mezcla
diastereoisomérica de
(4-aminometil-1-fenilciclohexil)dimetilamina
(465,8 mg, 2,0 mmol). A continuación, la mezcla se calentó a
reflujo durante 12 horas. Para la elaboración, el dioxano se eliminó
por destilación en un evaporador rotativo y el residuo se mezcló
con agua (10 ml). La carga se ajustó a pH 11 con NaOH 5M y se
extrajo con EE (3 x 20 ml). Los extractos de EE reunidos se lavaron
con NaOH 1M (1 x 5 ml) y se secaron con Na_{2}SO_{4}. El
disolvente se eliminó por destilación en vacío. El residuo consistía
en la mezcla diastereoisomérica de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)-3-(3-fenilpropil)urea,
que se separó y purificó mediante cromatografía flash en gel de
sílice (60 g). Como eluyente se utilizó etanol/EE (1:1, 1.100 ml).
De este modo se aislaron el diastereoisómero apolar de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)-3-(3-fenilpropil)urea
(310 mg, aceite amarillo, 39%) y el diastereoisómero polar de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)-3-(3-fenilpropil)urea
(55 mg, p.f. 159-165ºC, 32%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 23 y
24
El diastereoisómero apolar de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)-3-(3-fenilpropil)urea
(310 mg, 0,79 mmol) se disolvió en acetona (5 ml) y etil metil
cetona (15 ml). Luego se añadió gota a gota clorotrimetilsilano
(150 \mul, 1,2 mmol) bajo agitación a TA. Después de una hora de
agitación no se había depositado ningún precipitado. La solución de
reacción se redujo en vacío a aproximadamente 1 ml y se mezcló con
dietil éter (10 ml). Después se agitó intensamente a TA durante 1
hora. Se formó un precipitado incoloro. El sólido se filtró, se
lavó con dietil éter (3 x 3 ml) y se secó en vacío. Se obtuvo el
clorhidrato del diastereoisómero apolar de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)-3-(3-fenilpropil)urea
(339 mg, p.f. 85-95ºC, 100%; Ejemplo 23) en forma
de un sólido incoloro.
El diastereoisómero polar de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)-3-(3-fenilpropil)urea
(249 mg, 0,63 mmol) se disolvió en acetona (7 ml) y etil metil
cetona (15 ml). Luego se añadió gota a gota clorotrimetilsilano
(121 \mul, 0,95 mmol) bajo agitación a TA. Después de una hora de
agitación no se había depositado ningún precipitado. La solución de
reacción se redujo en vacío a aproximadamente 0,5 ml y se mezcló con
dietil éter (10 ml). Después se agitó intensamente a TA durante 1
hora. Se formó un precipitado prácticamente incoloro. El sólido se
filtró, se lavó con dietil éter (3 x 2,5 ml) y se secó en vacío. Se
obtuvo el clorhidrato del diastereoisómero polar de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)-3-(3-fenilpropil)urea
(270 mg, p.f. 100-110ºC, 99%; Ejemplo 24) en forma
de un sólido grisáceo.
A una solución de
[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]carbamato
de fenilo (206 mg, 0,7 mmol) en dioxano (7 ml) se le añadió el
diastereoisómero apolar de
(4-aminometil-1-fenilciclohexil)dimetilamina
(162,7 mg, 0,7 mmol). A continuación, la mezcla se calentó a
reflujo durante 14 horas. Para la elaboración, la mezcla de
reacción se vertió sobre agua helada (15 ml), se ajustó a pH 11 con
NaOH 5M y se extrajo con éter (3 x 20 ml). La fase orgánica se secó
con Na_{2}SO_{4} y a continuación se concentró por evaporación.
El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de
sílice (30 g). Como eluyente se utilizó etanol/EE (1:2, 400 ml). De
este modo se obtuvo el diastereoisómero apolar de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)-3-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]urea
en forma de un sólido incoloro con un punto de fusión de
89-92ºC y con un rendimiento de 185 mg (61%).
A una solución de
[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]carbamato
de fenilo (206 mg, 0,7 mmol) en dioxano (7 ml) se le añadió el
diastereoisómero polar de
(4-aminometil-1-fenilciclohexil)dimetilamina
(162,7 mg, 0,7 mmol). A continuación, la mezcla se calentó a
reflujo durante 14 horas. A TA se depositó un precipitado. El
precipitado se filtró, se lavó una vez con dioxano frío (2 ml) y con
dietil éter (3 x 3 ml). De este modo se obtuvo el diastereoisómero
polar de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)-3-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]urea
en forma de un sólido incoloro con un punto de fusión de
140-146ºC y con un rendimiento de 231 mg (76%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 25 y
26
El diastereoisómero apolar de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)-3-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]urea
(157 mg, 0,36 mmol) se disolvió en etil metil cetona (6 ml). Luego
se añadió gota a gota clorotrimetilsilano (69 \mul, 0,6 mmol)
bajo agitación a TA. Después de una hora de agitación sólo se había
depositado un poco de precipitado. La solución de reacción se
mezcló con dietil éter (25 ml). Después se agitó intensamente a TA
durante 1 hora. Se formó un precipitado incoloro. El sólido se
filtró, se lavó con dietil éter (3 x 2 ml) y se secó en vacío. De
este modo se obtuvo el clorhidrato del diastereoisómero apolar de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)-3-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]urea
(163 mg, p.f. 150-155ºC, 97%; Ejemplo 25) en forma
de un sólido incoloro.
El diastereoisómero polar de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)-3-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]urea
(219 mg, 0,5 mmol) se disolvió en etil metil cetona (40 ml). Luego
se añadió gota a gota clorotrimetilsilano (95 \mul, 0,75 mmol)
bajo agitación a TA. Después de una hora de agitación no se había
depositado ningún precipitado. La solución de reacción se redujo en
vacío a 5 ml y se mezcló con dietil éter (15 ml). Después se agitó
intensamente a TA durante 1 hora. Se formó un precipitado
prácticamente incoloro. El sólido se filtró, se lavó con dietil
éter (3 x 3 ml) y se secó en vacío. De este modo se obtuvo el
clorhidrato del diastereoisómero polar de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)-3-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]urea
(219 mg, p.f. 170-174ºC, 93%; Ejemplo 26) en forma
de un sólido
incoloro.
incoloro.
A una solución de
2-(5-fluor-1H-indol-3-il)etilamina
(297,5 mg, 1,67 mmol) en dioxano (14 ml) se le añadió la mezcla
diastereoisomérica de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)carbamato
de fenilo (588,6 mg, 1,67 mmol). A continuación, la mezcla se
calentó a reflujo durante 24 horas. A TA se formó un precipitado
incoloro. El precipitado se filtró, se lavó con dioxano (1 x 1 ml)
y con dietil éter (4 x 2 ml) y después se secó. El sólido incoloro
obtenido consistía en el diastereoisómero polar de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)-3-[2-(5-fluor-1H-indol-3-il)etil]urea
(220 mg, p.f. 97-101ºC, 30%). El filtrado se
concentró. Además de fenol, el residuo contenía principalmente el
diastereoisómero apolar de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)-3-[2-(5-fluor-1H-indol-3-il)etil]urea.
Este diastereoisómero se purificó mediante cromatografía flash en
gel de sílice (60 g). Como eluyente se utilizó metanol/EE (1:1, 800
ml). De este modo se aisló el diastereoisómero apolar de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)-3-[2-(5-fluor-1H-indol-3-il)etil]urea
(187 mg, p.f. 70-73ºC) con un rendimiento del
26%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 27 y
28
El diastereoisómero apolar de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)-3-[2-(5-fluor-1H-indol-3-il)etil]urea
(187 mg, 0,428 mmol) se disolvió en etanol absoluto (3,5 ml).
Después se añadió el ácido cítrico (83 mg, 0,43 mmol) de una sola
vez y agitando a aproximadamente 40ºC. Después de dos horas de
agitación a TA no se había depositado ningún precipitado. La mezcla
de reacción se combinó con dietil éter (20 ml) y se agitó de nuevo
durante 1 hora a TA. Después de enfriar brevemente la mezcla, el
precipitado incoloro se filtró, se lavó con dietil éter (3 x 3 ml)
y se secó en vacío. El diastereoisómero apolar de citrato de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)-3-[2-(5-fluor-1H-indol-3-il)etil]urea
(214 mg, 80%, Ejemplo 27) consistía en un sólido blanco.
El diastereoisómero polar de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)-3-[2-(5-fluor-1H-indol-3-il)etil]urea
(208 mg, 0,476 mmol) se disolvió en etanol absoluto (3,5 ml).
Después se añadió el ácido cítrico (92,5 mg, 0,481 mmol) de una
sola vez agitando a aproximadamente 40ºC. Después de dos horas de
agitación a TA no se había depositado ningún precipitado. La mezcla
de reacción se redujo a aproximadamente 1 ml de solución y se
combinó poco a poco con dietil éter (20 ml). El precipitado formado
se filtró después de 1 hora, se lavó con éter (3 x 3 ml) y se secó
en vacío. El diastereoisómero polar de citrato de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)-3-[2-(5-fluor-1H-indol-3-il)etil]urea
(230 mg, 77%, Ejemplo 28) consistía en un sólido blanco.
\newpage
Ejemplos 29 y
30
Para preparar el citrato, el diastereoisómero
apolar de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-3-[2-(1H-indol-3-il)etil]tiourea
(433 mg, 1,03 mmol) se disolvió en etanol caliente (15 ml) y se
mezcló con una solución, también caliente, de ácido cítrico (435
mg, 2,27 mmol) en etanol (2 ml). Después de enfriar la carga a
aproximadamente 5ºC, se dejó reposar durante 4 horas. El sólido
formado se filtró. De este modo se obtuvo el diastereoisómero apolar
de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-3-[2-(1H-indol-3-il)etil]tiourea
en forma de un sólido incoloro (Ejemplo 29, p.f.
165-170ºC) con un rendimiento de 630 mg (100%).
Para preparar el citrato, el diastereoisómero
polar de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-3-[2-(1H-indol-3-il)etil]tiourea
(185 mg, 0,44 mmol) se disolvió en etanol caliente (7 ml) y se
mezcló con una solución, también caliente, de ácido cítrico (186
mg, 0,97 mmol) en etanol (1 ml). Después de enfriar la carga a
aproximadamente 5ºC, se dejó reposar durante 4 horas. El sólido
formado se filtró. De este modo se obtuvo el diastereoisómero polar
de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-3-[2-(1H-indol-3-il)etil]tiourea
en forma de un sólido incoloro (Ejemplo 30, p.f.
98-103ºC) con un rendimiento de 269 mg (100%).
En primer lugar, se disolvió fenilpropilamina
(285 \mul, 2 mmol) en cloroformo seco (15 ml) y se combinó con
trietilamina (555 \mul, 4 mmol). A esta mezcla se le añadió
tiofosgeno (153 \mul, 2 mmol). Después de 16 horas de reacción,
se añadió la mezcla diastereoisomérica de
N,N-dimetil-1-fenilciclohexan-1,4-diamina
y se agitó durante otras 16 horas a TA. Para la elaboración, la
carga se extrajo con una disolución saturada de NaHCO_{3} (3 x 20
ml). La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró
por evaporación. El producto consistía en una mezcla de dos
diastereoisómeros, que se purificó mediante cromatografía en columna
[Kieselgel 60 (50 g); metanol (500 ml)]. Se obtuvo el
diastereoisómero polar de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-3-(3-fenilpropil)tiourea
en forma de una espuma incolora con un rendimiento de 205 mg (25%).
Se obtuvo el diastereoisómero apolar de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-3-(3-fenilpropil)tiourea
en forma de una espuma incolora con un rendimiento de 410 mg
(50%).
Ejemplos 31 y
32
Para preparar el citrato, el diastereoisómero
apolar de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-3-(3-fenilpropil)tiourea
(410 mg, 1 mmol) se disolvió en etanol caliente (15 ml) y se mezcló
con una solución, también caliente, de ácido cítrico (422 mg, 2,2
mmol) en etanol (2 ml). Después de enfriar la carga a
aproximadamente 5ºC, se dejó reposar durante 4 horas. El sólido
formado se filtró. De este modo se obtuvo el diastereoisómero apolar
de citrato de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-3-(3-fenilpropil)tiourea
en forma de un sólido incoloro (Ejemplo 31, p.f.
63-67ºC) con un rendimiento de 588 mg (100%).
Para preparar el citrato, el diastereoisómero
polar de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-3-(3-fenilpropil)tiourea
(205 mg, 0,5 mmol) se disolvió en etanol caliente (7 ml) y se
mezcló con una solución, también caliente, de ácido cítrico (211
mg, 1,1 mmol) en etanol (1 ml). Después de enfriar la carga a
aproximadamente 5ºC, se dejó reposar durante 4 horas. El sólido
formado se filtró. De este modo se obtuvo el diastereoisómero polar
de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-3-(3-fenilpropil)tiourea
en forma de un sólido incoloro (Ejemplo 32, p.f.
75-80ºC) con un rendimiento de 294 mg (100%).
En primer lugar, se disolvió
2-(1H-indol-3-il)-1-metil-etilamina
(349 mg, 2 mmol) en cloroformo seco (10 ml) y se combinó con
trietilamina (555 \mul, 4 mmol). A esta mezcla se le añadió
tiofosgeno (153 \mul, 2 mmol). Después de 16 horas de reacción se
añadió la mezcla diastereoisomérica de
N,N-dimetil-1-fenilciclohexan-1,4-diamina
y se agitó durante otras 16 horas a TA. Para la elaboración, la
carga se extrajo con una disolución saturada de NaHCO_{3} (3 x 20
ml). La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró
por evaporación. El producto consistía en una mezcla de dos
diastereoisómeros, que se purificó mediante cromatografía en columna
[Kieselgel 60 (50 g); metanol (500 ml)]. Se obtuvo el
diastereoisómero polar de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-3-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]tiourea
en forma de un sólido incoloro con un rendimiento de 256 mg (29%).
Se obtuvo el diastereoisómero apolar de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-3-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]tiourea
en forma de un sólido incoloro con un rendimiento de 324 mg
(37%).
Ejemplos 33 y
34
Para preparar el citrato, el diastereoisómero
apolar de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-3-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]tiourea
(324 mg, 0,75 mmol) se disolvió en etanol caliente (10 ml) y se
mezcló con una solución, también caliente, de ácido cítrico (316
mg, 1,65 mmol) en etanol (1,5 ml). Después de enfriar la carga a
aproximadamente 5ºC, se dejó reposar durante 4 horas. El sólido
formado se filtró. De este modo se obtuvo el diastereoisómero apolar
de citrato de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-3-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]
tiourea en forma de un sólido incoloro (Ejemplo 33, p.f.
145-148ºC) con un rendimiento de 467 mg (100%).
Para preparar el citrato, el diastereoisómero
polar de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-3-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]tiourea
(256 mg, 0,59 mmol) se disolvió en etanol caliente (8 ml) y se
mezcló con una solución, también caliente, de ácido cítrico (249
mg, 1,3 mmol) en etanol (1 ml). Después de enfriar la carga a
aproximadamente 5ºC, se dejó reposar durante 4 horas. El sólido
formado se filtró. De este modo se obtuvo el diastereoisómero polar
de citrato de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-3-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]tiourea
en forma de un sólido incoloro (Ejemplo 34, p.f.
108-113ºC) con un rendimiento de 369 mg (100%).
La mezcla diastereoisomérica de
4-dimetilamino-4-fenilciclohexilcarbaldehído
(518 mg, 2,24 mmol) y dietil éster de ácido cianometanofosfónico
(476,7 g, 2,69 mmol) se disolvieron en DCM (10 ml). Esta solución se
vertió gota a gota, bajo enfriamiento con agua helada, a una
temperatura de 5 a 10ºC, sobre una disolución acuosa de NaOH al 40
por ciento (5 ml). Para la elaboración, 2 horas después la carga se
mezcló con hielo (20 g) y DCM (10 ml). Se separaron las fases. La
fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 5 ml). Los extractos reunidos
se lavaron con una disolución saturada de NaCl (4 x 5 ml), se
secaron y se concentraron por evaporación. El residuo se purificó
mediante cromatografía [gel de sílice (70 g), eluyente: EE/MeOH 500
ml (10:1) y 700 ml (4:1)]. De este modo se obtuvieron los cuatro
diastereoisómeros de
3-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)acrilonitrilo
con un rendimiento del 71% (406 mg).
En primer lugar, se disolvió
3-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)acrilonitrilo
(400 mg, 1,57 mmol) en metanol (25 ml). A esta solución se le
añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (747,6 mg, 3,14 mmol).
A continuación se añadió NaBH_{4} (594 mg, 15,7 mmol) poco a poco
bajo enfriamiento con agua helada. Se formó un precipitado negro
con desprendimiento de hidrógeno. Una vez finalizada la adición, la
agitación continuó durante 1 hora a 20ºC. Para la elaboración, la
mezcla de reacción se combinó con ácido clorhídrico 1M (15 ml). El
precipitado negro se filtró a través de Celite y se lavó a fondo
con ácido clorhídrico 1M (3 x 7 ml). La solución
acuoso-metanólica de ácido clorhídrico se redujo a
la mitad de su volumen para eliminar el metanol. La fase acuosa
restante se extrajo con éter (3 x 15 ml) para eliminar sustancias
neutras. Después se ajustó a un valor alcalino (pH 11) mediante la
adición de NaOH 2M. En este proceso se produjo un precipitado
voluminoso que no se disolvía ni siquiera mediante la adición de
EE. El precipitado se filtró y se lavó con agua (1 x 3 ml) y EE (3 x
5 ml). Las dos fases de la solución madre se separaron. La fase
acuosa se extrajo con EE (3 x 15 ml). Los extractos reunidos se
lavaron con una disolución de NaCl (2 x 10 ml) y se secaron con
sulfato de sodio, y el disolvente se retiró por destilación. El
residuo obtenido consistía en la mezcla de los diastereoisómeros de
[4-(3-aminopropil)-1-fenilciclohexil]dimetilamina
(203 mg, aceite amarillo claro, 50%).
A una solución de triptamina (3,2 g, 20,0 mmol)
en DCM absoluto (50 ml) se añadió cloroformiato de fenilo (3,29 g,
21,0 mmol) y piridina (1,74 g, 22,0 mmol). A continuación, la mezcla
se agitó a TA durante 24 horas. Para la elaboración, la carga se
extrajo con agua (2 x 20 ml), con HCl 1M (2 x 20 ml) y con NaOH 1M
(2 x 20 ml). La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y a
continuación se concentró por evaporación. Se obtuvo
[2-(1H-indol-3-il)etil]carbamato
de fenilo en forma de un sólido incoloro con un p.f. de
44-46ºC y con un rendimiento de 5,58 g (100%).
Ejemplos 35 y
36
A una solución
[2-(1H-indol-3-il)etil]carbamato
de fenilo (409 mg, 1,46 mmol) en dioxano (10 ml) se le añadió la
mezcla de
[4-(3-aminopropil)-1-fenilciclohexil]dimetilamina
(380 mg, 1,46 mmol). A continuación, la mezcla se calentó a reflujo
durante 12 horas. Para la elaboración, el dioxano se eliminó por
destilación y el residuo se mezcló con agua (10 ml). La carga se
ajustó a pH 11 con NaOH 5M y se extrajo con EE (3 x 20 ml). Los
extractos de EE combinados se lavaron con NaOH 1M (5 ml) y se
secaron con Na_{2}SO_{4}. El disolvente se eliminó por
destilación en vacío. El residuo consistía en la mezcla
diastereoisomérica de
1-[3-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)propil]-3-[2-(1H-indol-3-il)etil]urea,
que se separó y purificó mediante cromatografía flash en gel de
sílice (70 g). Como eluyente se utilizó metanol/EE (3:1, 1.500 ml;
1:1, 500 ml; y 1:2, 1.000 ml). De este modo se aislaron el
diastereoisómero apolar de
1-[3-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)propil]-3-[2-(1H-indol-3-il)etil]urea
(Ejemplo 35, 95 mg, p.f. 126ºC, 15%) y el diastereoisómero polar de
1-[3-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)propil]-3-[2-(1H-indol-3-il)etil]urea
(Ejemplo 36, 116 mg, p.f. 57ºC, 18%).
En primer lugar, se disolvió triptamina (320,4
mg, 2 mmol) en cloroformo seco (10 ml) y se mezcló con trietilamina
(533 \mul, 4 mmol). La mezcla se enfrió a -5ºC. Después se añadió
tiofosgeno (153,3 \mul, 2 mmol) gota a gota. En este proceso se
depositó un precipitado. Después de 18 horas de reacción a TA, se
añadió
(4-aminometil-1-fenilciclohexil)dimetilamina
(464,74 mg, 2 mmol) disuelta en cloroformo (5 ml). Después de 20
horas de agitación a TA, la mezcla de reacción era clara. Para la
elaboración, la carga se lavó con una disolución saturada de
NaHCO_{3} (3 x 5 ml) y agua (5 ml). La fase orgánica se secó con
Na_{2}SO_{4} y se concentró por evaporación. El producto era una
mezcla de dos diastereoisómeros. Estos se purificaron y separaron
mediante cromatografía en columna [Kieselgel 60 (70 g); eluyente:
MeOH/EE 1:1 (1.500 ml)]. Tanto el diastereoisómero apolar de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)-3-[2-(1H-indol-3-il)etil]tiourea
(266 mg, p.f. 84-87ºC, 31%) como el
diastereoisómero polar de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)-3-[2-(1H-indol-3-il)etil]tiourea
(274 mg, p.f. 92-95ºC, 32%) eran sólidos de color
beige claro.
Ejemplos 37 y
38
Para preparar el citrato, el diastereoisómero
apolar de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)-3-[2-(1H-indol-3-il)etil]tiourea
(253 mg, 0,582 mmol) se disolvió en etanol (4 ml) a TA y se mezcló
con una disolución de ácido cítrico (123 mg, 0,588 mmol) en etanol
(1 ml). Dos horas después, la carga se mezcló con 20 ml de éter y se
agitó durante 18 horas. El sólido formado se filtró, se lavó con
éter (3 x 2 ml) y se secó. De este modo se obtuvo el
diastereoisómero apolar de citrato de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)-3-[2-(1H-indol-3-il)etil]tiourea
en forma de un sólido amarillo claro con un rendimiento de 297 mg
(Ejemplo 37, 81%).
Para preparar el citrato, el diastereoisómero
polar de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)-3-[2-(1H-indol-3-il)etil]tiourea
(262 mg, 0,603 mmol) se disolvió en etanol (5 ml) y se mezcló con
una disolución de ácido cítrico (117 mg, 0,608 mmol) en etanol (1
ml). Enseguida se depositó un precipitado voluminoso, cuya
estructura se mejoró mediante la adición de éter (20 ml). El sólido
formado se filtró después de 20 horas de agitación a TA. El
diastereoisómero polar de citrato de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)-3-[2-(1H-indol-3-il)etil]tiourea
(Ejemplo 38, 317 mg, 84%) era un sólido beige e higroscópico.
En primer lugar, se disolvió
\alpha-metiltriptamina (261,4 mg, 1,5 mmol) en
cloroformo seco (15 ml) y se mezcló con trietilamina (422 \mul, 3
mmol). La mezcla se enfrió a -5ºC. Después se añadió gota a gota
tiofosgeno (115 \mul, 1,5 mmol) disuelto en cloroformo (10 ml).
En este proceso se depositó un precipitado. Después de 18 horas de
reacción a TA se añadió
(4-aminometil-1-fenilciclohexil)dimetilamina
(348,55 mg, 1,5 mmol) disuelta en cloroformo (10 ml). Después de 20
horas de agitación a TA, la mezcla de reacción era clara. Para la
elaboración, la carga se lavó con una disolución saturada de
NaHCO_{3} (3 x 5 ml) y agua (5 ml). La fase orgánica se secó con
Na_{2}SO_{4} y se concentró por evaporación. El producto era una
mezcla de dos diastereoisómeros. Estos se purificaron y separaron
mediante cromatografía en columna [Kieselgel 60 (70 g); eluyente:
MeOH/EE 1:5 (1.500 ml)]. Tanto el diastereoisómero apolar de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)-3-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]tiourea
(177 mg, p.f. 99-104ºC, 26%) como el
diastereoisómero polar de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)-3-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]tiourea
(152 mg, p.f. 93-95ºC, 23%) eran sólidos
incoloros.
Ejemplos 39 y
40
Para preparar el citrato, el diastereoisómero
apolar de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)-3-[2-(1H-indol-3-il)metiletil]tiourea
(167 mg, 0,37 mmol) se disolvió en etanol (4 ml) a TA y se mezcló
con una disolución de ácido cítrico (78,7 mg, 0,41 mmol) en etanol
(1 ml). Una hora después se podía ver un precipitado pegajoso en la
pared del matraz, que se desprendió mecánicamente. Después, la
carga se mezcló con éter (35 ml) y se agitó durante 20 horas. El
sólido formado se filtró, se lavó con éter (3 x 3 ml) y se secó. De
este modo se obtuvo el diastereoisómero apolar de citrato de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)-3-[2-(1H-indol-3-il)metiletil]tiourea
en forma de un sólido incoloro (Ejemplo 39) con un rendimiento de
206 mg (87%).
Para preparar el citrato, el diastereoisómero
polar de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)-3-[2-(1H-indol-3-il)metiletil]tiourea
(140 mg, 0,31 mmol) se disolvió en etanol (4 ml) y se mezcló con
una disolución de ácido cítrico (65,9 mg, 0,34 mmol) en etanol (1
ml). Sólo se depositó un poco de precipitado. Por ello, la mezcla se
combinó con éter (50 ml). Después de 20 horas a TA, el sólido
formado se filtró. De este modo se obtuvo el diastereoisómero polar
de citrato de
1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)-3-[2-(1H-indol-3-il)metiletil]tiourea
en forma de un sólido incoloro (Ejemplo 40) con un rendimiento de
185,5 mg (93%).
En primer lugar, se disolvió clorhidrato de
metil éster de triptófano (382 mg, 1,5 mmol) en cloroformo seco (15
ml) y se mezcló con trietilamina (633 \mul, 4,5 mmol). La mezcla
se enfrió a -5ºC. Después se añadió gota a gota tiofosgeno (115
\mul, 1,5 mmol) disuelto en cloroformo (10 ml). En este proceso se
depositó un precipitado. Después de 18 horas de agitación a TA, la
mezcla de reacción era clara. Luego se añadió a TA
(4-aminometil-1-fenilciclohexil)
dimetilamina (348,55 mg, 1,5 mmol) disuelta en cloroformo (10 ml).
Después de 48 horas de reacción, la carga se lavó con una
disolución saturada de NaHCO_{3} (3 x 5 ml) y agua (5 ml). La
fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró por
evaporación. El producto era una mezcla de dos diastereoisómeros.
Estos se purificaron y separaron mediante cromatografía en columna
[Kieselgel 60 (100 g); eluyente: MeOH/EE 1:4 (1.500 ml) y MeOH/EE
1:1 (500 ml)]. Tanto el diastereoisómero apolar de
2-[3-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)tioureido]-3-(1H-indol-3-il)propanoato
de metilo (193 mg, p.f. 178-183ºC, 26%) como el
diastereoisómero polar de
2-[3-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)tioureido]-3-(1H-indol-3-il)propanoato
de metilo (157 mg, p.f. 228-234ºC, 21%) eran
sólidos de color amarillo claro.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 41 y
42
Para preparar el citrato, el diastereoisómero
apolar de
2-[3-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)tioureido]-3-(1H-indol-3-il)propanoato
de metilo (135 mg, 0,274 mmol) se disolvió en etanol caliente (11
ml) y se mezcló con una disolución de ácido cítrico (57,9 mg, 0,3
mmol) en etanol (1 ml). Cuatro horas después no había ningún
precipitado visible. El etanol se eliminó por destilación, excepto
2 ml, y la mezcla se combinó lentamente con éter (30 ml). La
suspensión se agitó durante 20 horas a TA y se enfrió durante 2 h
en el refrigerador. El sólido formado se filtró, se lavó con éter
frío (2 x 1 ml) y se secó. De este modo se obtuvo el
diastereoisómero apolar de citrato de
2-[3-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)tioureido]-3-(1H-indol-3-il)propanoato
de metilo en forma de un sólido amarillo (Ejemplo 41, p.f.
158-163ºC) con un rendimiento de 165 mg (88%).
Para preparar el citrato, el diastereoisómero
polar de
2-[3-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)tioureido]-3-(1H-indol-3-il)propanoato
de metilo (156 mg, 0,317 mmol) se suspendió en etanol caliente (50
ml) y se mezcló con una disolución de ácido cítrico (66,9 mg, 0,35
mmol) en etanol (1 ml). La urea polar se disolvió inmediatamente
después de añadir el ácido cítrico. A TA no se depositó ningún
precipitado. El etanol se eliminó por destilación, excepto 3 ml, y
la mezcla se combinó lentamente con éter (30 ml). La suspensión se
agitó durante 20 horas a TA y se enfrió durante 2 h en el
refrigerador. El sólido formado se filtró, se lavó con éter frío (2
x 1 ml) y se secó. De este modo se obtuvo el diastereoisómero polar
de citrato de
2-[3-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)tioureido]-3-(1H-indol-3-il)propanoato
de metilo en forma de un sólido amarillo (Ejemplo 42, p.f.
167-172ºC) con un rendimiento de 207 mg (95%).
En primer lugar, se disolvió
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona
(10,85 g, 50 mmol) y dietil éster de ácido cianometanofosfónico
(10,65 g, 12 mmol) en DCM. Esta solución se añadió gota a gota, bajo
enfriamiento con agua helada, a una temperatura de 5 a 10ºC y bajo
agitación intensa, a una disolución acuosa de NaOH al 40 por ciento
(50 ml), y la mezcla se agitó durante 2 horas a TA. Para la
elaboración, la carga se mezcló con hielo (100 g). Se separó la
fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 40 ml). Los
extractos reunidos se lavaron con una disolución saturada de NaCl
(50 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y a continuación se
concentraron por evaporación. Se obtuvo
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)acetonitrilo
en forma de un aceite amarillo con un rendimiento del 95%
(11,4 g).
(11,4 g).
En primer lugar, se disolvió
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexiliden)acetonitrilo
(1,16 g, 4,8 mmol) en metanol (30 ml). A esta solución se le añadió
hexahidrato de cloruro de níquel (II) (2,28 g, 9,6 mmol). A
continuación se añadió NaBH_{4} (1,82 g, 48 mmol) poco a poco
agitando y bajo enfriamiento con agua helada. Una vez finalizada la
adición, la agitación continuó durante 1 hora a TA. El boruro de
níquel negro formado se aspiró después de añadir ácido clorhídrico
2M (15 ml) y se lavó con ácido clorhídrico 2M (3 x 10 ml). La
solución acuoso-metanólica de ácido clorhídrico se
redujo a la mitad de su volumen para eliminar el metanol. La fase
acuosa restante se extrajo con éter (3 x 10 ml) para eliminar
sustancias neutras. Después, la fase acuosa se ajustó a un valor
alcalino mediante la adición de una disolución acuosa de amoníaco
concentrada y se extrajo de nuevo con éter (3 x 20 ml). Los
extractos reunidos se lavaron con una disolución saturada de NaCl
(30 ml), se secaron con Na_{2}SO_{4} y a continuación se
concentraron por evaporación. El producto crudo así obtenido se
purificó mediante cromatografía en columna [Kieselgel 60 (100 g);
MeOH (1.000 ml)]. Pero en este procedimiento no se separaron los
diastereoisómeros formados. Se obtuvo
[4-(2-aminoetil)-1-fenilciclohexil]dimetilamina
en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de 643 mg
(54%).
En primer lugar, se disolvió triptamina (320 mg,
2 mmol) en cloroformo seco (10 ml) y se combinó con trietilamina
(555 \mul, 4 mmol). A esta mezcla se añadió tiofosgeno (153
\mul, 2 mmol). Después de 16 horas de reacción se añadió
[4-(2-aminoetil)-1-fenilciclohexil]dimetilamina
(491 mg, 2 mmol) y se agitó durante otras 16 horas a TA. Para la
elaboración, la carga se extrajo con una disolución saturada de
NaHCO_{3} (3 x 20 ml). La fase orgánica se secó con
Na_{2}SO_{4} y se concentró por evaporación. El producto
consistía en una mezcla de los diastereoisómeros previstos, que se
purificó mediante cromatografía en columna [Kieselgel 60 (100 g);
MeOH (1.000 ml)]. Se obtuvo el diastereoisómero polar de
1-[2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)etil]-3-[2-(1H-indol-3-il)etil]tiourea
en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de 330 mg (36%).
Se obtuvo el diastereoisómero apolar de
1-[2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)etil]-3-[2-(1H-indol-3-il)etil]tiourea
en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de 230 mg
(25%).
Ejemplo
43
Para preparar el clorhidrato, el
diastereoisómero apolar de
1-[2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)etil]-3-(2-(1H-indol-3-il)etil]tiourea
(230 mg, 0,5 mmol) se disolvió en etil metil cetona (5 ml) y se
mezcló con trimetilclorosilano (2,5 ml, 26,8 mmol). Después de 2
horas, el sólido incoloro precipitado se aspiró, se lavó con etil
metil cetona (3 x 5 ml) y a continuación se secó. De este modo se
obtuvo el diastereoisómero apolar de clorhidrato de
1-[2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)etil]-3-[2-(1H-indol-3-il)etil]tiourea
en forma de un sólido incoloro (Ejemplo 43, p.f.
130-138ºC) con un rendimiento de 240 mg (99%).
Ejemplo
44
Para preparar el citrato, el diastereoisómero
polar de
1-[2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)etil]-3-[2-(1H-indol-3-il)etil]tiourea
(330 mg, 0,71 mmol) se disolvió en etanol caliente (4 ml) y se
mezcló con una solución, también caliente, de ácido cítrico (137
mg, 0,71 mmol) en etanol (1 ml). Después de enfriar la carga a
aproximadamente 5ºC, se dejó reposar durante 4 horas. Dado que no
precipitó ningún sólido, el etanol se eliminó por destilación. De
este modo se obtuvo el diastereoisómero polar de citrato de
1-[2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)etil]-3-[2-(1H-indol-3-il)etil]tiourea
en forma de una espuma incolora (Ejemplo 44, punto de fusión:
90-95ºC) con un rendimiento de 467 mg (100%).
Los derivados de ciclohexano de fórmula general
I se analizaron en un ensayo de unión al receptor con
^{3}H-nociceptina/orfanina FQ en membranas de
células CHO-ORL1 recombinantes. Este sistema de
ensayo se llevó a cabo de acuerdo con el método presentado por
Ardati y col. (Mol. Pharmacol., 51, 1997, pp.
816-824). La concentración de
^{3}H-nociceptina/orfanina FQ en estos ensayos
era de 0,5 nM. Los ensayos de unión se llevaron a cabo en cada caso
con 20 \mug de proteína de membrana por cada 200 \mul de carga
en 50 mM Hepes, pH 7,4, 10 mM MgCl_{2} y 1 nM EDTA. La unión con
el receptor ORL1 se determinó utilizando en cada caso 1 mg de perlas
WGA-SPA (Amersham-Pharmacia,
Freiburg), mediante una hora de incubación de la carga a
temperatura ambiente y medida posterior en un contador de
escintilación Trilux (Wallac, Finlandia). La afinidad se indica en
la Tabla 1 en forma de valor K_{i} o en% de inhibición con c = 1
\muM.
Análogamente al Ejemplo 21, para medir la unión
a los receptores opiáceos \mu, \delta y \kappa (OR \mu,
\delta y \kappa) se investigó la unión de los derivados de
ciclohexano de fórmula general I en un ensayo de unión al receptor
mediante procedimientos conocidos por los especialistas. La afinidad
se indica en la Tabla 1 en forma de valor K_{i} o en% de
inhibición con c = 1 \muM.
Los ratones se colocaron por separado en jaulas
de ensayo y la base de la cola se sometió a un rayo de calor
enfocado desde una lámpara eléctrica (tipo
tail-flick 55/08/1.bc, Labtec, Dr. Hess). La
intensidad de la lámpara se ajustó de tal modo que el tiempo
transcurrido desde el momento de encender la lámpara hasta la
retirada repentina de la cola (latencia de dolor) fuera de 3 a 5
segundos en el caso de los animales no tratados. Antes de la
administración de las soluciones que contenían el compuesto según la
invención o de las soluciones comparativas correspondientes, los
ratones se sometieron dos veces a un ensayo previo en un plazo de
cinco minutos y se calculó el valor medio de estas medidas como
valor medio previo al ensayo.
Después se administraron vía intravenosa las
soluciones del compuesto de fórmula general I según la invención y
las soluciones comparativas. La medida del dolor se llevó a cabo, en
cada caso, 10, 20, 40 y 60 minutos después de la administración
intravenosa. El efecto analgésico se determinó como el aumento de la
latencia del dolor (% del efecto antinociceptivo máximo posible) de
acuerdo con la siguiente fórmula:
[(T_{1} -
T_{0})/(T_{2} - T_{0})]\ x\
100
El tiempo T_{0} es el tiempo de latencia antes
de la administración, el tiempo T_{1} es el tiempo de latencia
después de la administración de la combinación de principios activos
y el tiempo T_{2} es el tiempo de exposición máximo (12
segundos).
Los compuestos según la invención examinados
mostraron un efecto analgésico de acuerdo con la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
38 g de uno de los derivados de ciclohexilurea
según la invención, en este caso según el Ejemplo 9, se disuelven
en 1 l de agua para inyección a temperatura ambiente y a
continuación se ajusta a condiciones isotónicas mediante adición de
glucosa anhidra para inyección.
Claims (19)
1. Derivados de ciclohexilurea de fórmula
general I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- n =
- 0 - 3,
- m =
- 0 - 2,
- X =
- O o S (con m = 0),
R^{1} y R^{2} se seleccionan,
independientemente entre sí, entre H,
alquilo(C_{1-8}) o
cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso
saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de
forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en
cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o
arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o
heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no
sustituido, unido a través de un alquileno
(C_{1-3});
(C_{1-3});
- \quad
- o los grupos R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{6}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6};
- \quad
- seleccionándose R^{6} entre H, alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno(C_{1-3});
- R^{3}
- se selecciona entre alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido;
- R^{4}
- se selecciona entre H, alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o -(CH_{2})_{o}-W-(CH_{2})_{p}-H;
- \quad
- siendo W = O, NR_{7} o S, o = 0 - 3 y p = 0 - 4, y seleccionándose R_{7} entre H, alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
- R^{5}
- cuando m \neq 0, se selecciona entre -(CH_{2})_{q}R^{12}, -C(Y)-Z-R^{12} o -C(Y)-O-Z-R^{12},
- \quad
- siendo Y = O, CH_{2} o S,
- \quad
- siendo Z = alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o (CH_{2})_{q}
- siendo q = 0 - 8,
- \quad
- seleccionándose R^{12} entre H, cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
o
- R^{5}
- cuando m = 0, se selecciona entre cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; -(CH_{2})_{q}R^{12};
- \quad
- siendo q = 0 - 8,
- \quad
- seleccionándose R^{12} entre H, cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
en caso dado en forma de sus
racematos, de sus estereoisómeros puros, en particular de
enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de
estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros,
en cualquier proporción de
mezcla;
en la forma representada o en forma
de sus ácidos o bases o en forma de sus sales, en particular de
sales fisiológicamente compatibles o de sales de ácidos o cationes
fisiológicamente compatibles; o en forma de solvatos, en particular
de
hidratos.
2. Derivados de ciclohexilurea según la
reivindicación 1, caracterizados porque
- \quad
- R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H; alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
- \quad
- o los grupos R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{6}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6};
- \quad
- seleccionándose R^{6} entre H, alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
preferentemente
- \quad
- R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
- \quad
- o los grupos R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan (CH_{2})_{4-5};
en
particular
- \quad
- R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, metilo o etilo.
3. Derivados de ciclohexilurea según una de las
reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque
- \quad
- R^{3} se selecciona entre cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-2}) saturado o insaturado, no ramificado, sustituido o no sustituido;
preferentemente
- \quad
- R^{3} se selecciona entre cicloalquilo(C_{5-6}), fenilo, naftilo, antracenilo, tiofenilo, benzotiofenilo, furilo, benzofuranilo, benzodioxolanilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, pirrolilo, pirimidilo o pirazinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{5-6}), fenilo, naftilo, antracenilo, tiofenilo, benzotiofenilo, piridilo, furilo, benzofuranilo, benzodioxolanilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, pirrolilo, pirimidilo o pirazinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-2}) saturado no ramificado;
en
particular
- \quad
- R^{3} se selecciona entre fenilo, furilo, tiofenilo, ciclohexanilo, naftilo, benzofuranilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, pirrolilo, pirimidilo, pirazinilo o benzotiofenilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo, furilo o tiofenilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-2}) saturado no ramificado.
4. Derivados de ciclohexilurea según una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque
- \quad
- R^{4} se selecciona entre H o alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, preferentemente H, CH_{3} o C_{2}H_{5}.
5. Derivados de ciclohexilurea según una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque
- \sqbullet
- R_{1} y R_{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, CH_{3}, C_{2}H_{5} o CHO;
en
particular
- \sqbullet
- R_{1} y R_{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H o CH_{3}.
6. Derivados de ciclohexilurea según una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque
- \sqbullet
- R_{3} se selecciona entre indolilo, piridilo, tienilo, pirrolilo, fenilo, bencilo o fenetilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple en el anillo o no sustituido;
preferentemente
- \sqbullet
- R_{3} se selecciona entre fenilo sustituido de forma simple en el anillo o no sustituido; bencilo o fenetilo, indolilo, piridilo, tienilo, pirrolilo;
en
particular
- \sqbullet
- R_{3} se selecciona entre fenilo, bencilo, fenetilo, o-fluorofenilo, m-fluorofenilo, p-fluorofenilo, o-clorofenilo, p-clorofenilo, m-clorofenilo, o-bromofenilo, m-bromofenilo, p-bromofenilo, o-yodofenilo, m-yodofenilo, p-yodofenilo, o-aminofenilo, m-aminofenilo, p-aminofenilo, o-metilfenilo, m-metilfenilo, p-metilfenilo, o-meto- xifenilo, m-metoxifenilo, p-metoxifenilo, o-etilfenilo, m-etilfenilo, p-etilfenilo, o-etoxifenilo, m-etoxifenilo, p-etoxifenilo, o-hidroxifenilo, m-hidroxifenilo o p-hidroxifenilo; indolilo, piridilo, tienilo, pirrolilo.
7. Derivados de ciclohexilurea según una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque
- \sqbullet
- R_{4} se selecciona entre H, CH_{3}, C_{2}H_{5}, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo o t-butilo.
8. Derivados de ciclohexilurea según una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque
- \sqbullet
- R_{5}, cuando m \neq 0, se selecciona entre:
- \quad
- -(CH_{2})_{q}R^{12},
- \quad
- -C(Y)-Z-R^{12} o
- \quad
- -C(Y)-O-Z-R^{12},
- \quad
- siendo Y = O,
- \quad
- siendo Z = alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o (CH_{2})_{q},
- siendo q = 0 - 8,
en
particular
- \quad
- -(CH_{2})_{q}R^{12},
- \quad
- -C(Y)-Z-R^{12} o
- \quad
- -C(Y)-O-Z-R^{12},
- \quad
- siendo Y = O,
- \quad
- siendo Z = alquilo(C_{1-6}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o (CH_{2})_{q},
- siendo q = 0 - 6.
9. Derivados de ciclohexilurea según una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque
- \sqbullet
- R_{5}, cuando m = 0, se selecciona entre -(CH_{2})_{q}R_{12},
- \quad
- siendo q = 0 - 6.
10. Derivados de ciclohexilurea según una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque
- \quad
- R^{12} se selecciona entre H, ciclobutilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, fluorenilo, fluorantenilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo o benzo[1,2,5]tiazolilo o 1,2-dihidroacenaftenilo, piridinilo, furanilo, benzofuranilo, pirazolinonilo, oxopirazolinonilo, dioxolanilo, adamantilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo o quinazolinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
en
particular
- \quad
- R^{12} se selecciona entre H, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.
11. Derivados de ciclohexilurea seleccionados de
entre el siguiente grupo:
- clorhidrato de 1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-3-(3-fenilpropil)urea (diastereoisómero apolar y polar);
- clorhidrato de 1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-3-[2-(1H-indol-3-il)etil]urea (diastereoisómero apolar y polar);
- clorhidrato de N-[(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilcarbamoil)metil]-3-(1H-indol-3-il)butiramida (diastereoisómero apolar y polar);
- clorhidrato de [(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilcarbamoil)metil]amida de ácido 5-(1H-indol-3-il)pentanoico (diastereoisómero apolar y polar);
- clorhidrato de [(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilcarbamoil)metil]amida de ácido 6-(1H-indol-3-il)hexanoico (diastereoisómero apolar y polar);
- clorhidrato de N-[(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilcarbamoil)metil]-3-(1H-indol-3-il)propionamida (diastereoisómero apolar y polar);
- clorhidrato de N-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-2-(2-1H-indol-3-ilacetilamino)propionamida (diastereoisómero apolar y polar);
- clorhidrato de (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)amida de ácido 2-(2-1H-indol-3-ilacetilamino)-4-metilpentanoico (diastereoisómero apolar y polar);
- clorhidrato de 1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-3-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]urea (diastereoisómero apolar y polar);
- clorhidrato de 1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-3-[2-(5-fluor-1H-indol-3-il)etil]urea (diastereoisómero apolar y polar);
- clorhidrato de 1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)-3-[2-(1H-indol-3-il)etil]urea (diastereoisómero apolar y polar);
- clorhidrato de 1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)-3-(3-fenilpropil)urea (diastereoisómero apolar y polar);
- clorhidrato de 1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)-3-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]urea (diastereoisómero apolar y polar);
- citrato de 1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)-3-[2-(5-fluor-1H-indol-3-il)etil]urea (diastereoisómero apolar y polar);
- 1-[3-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)propil]-3-[2-(1H-indol-3-il)etil]urea (diastereoisómero apolar y polar);
- citrato de 1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-3-(4-fenilpropil)tiourea (diastereoisómero apolar y polar);
- citrato de 1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-3-[2-(1H-indol-3-il)metiletil]tiourea (diastereoisómero apolar y polar);
- 1-[3-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)propil]-3-[2-(1H-indol-3-il)etil]urea (diastereoisómero apolar y polar);
- citrato de 1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)-3-[2-(1H-indol-3-il)etil]tiourea (diastereoisómero apolar y polar);
\newpage
- citrato de 1-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)-3-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]tiourea (diastereoisómero apolar y polar);
- citrato 2-[3-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexilmetil)tioureido]-3-(1H-indol-3-il)propanoato de metilo (diastereoisómero apolar y polar);
- clorhidrato de 1-[2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)etil]-3-[2-(1H-indol-3-il)etil]tiourea (diastereoisómero apolar);
- citrato de 1-[2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)etil]-3-[2-(1H-indol-3-il)etil]tiourea (diastereoisómero polar).
12. Medicamento que contiene como mínimo un
derivado de ciclohexilurea según una de las reivindicaciones 1 a 11
y en caso dado también aditivos y/o materiales auxiliares adecuados
y/o en caso dado otros principios activos.
13. Utilización de un derivado de ciclohexilurea
según una de las reivindicaciones 1 a 11 para producir un
medicamento para el tratamiento del dolor, en particular del dolor
agudo, visceral, neuropático o crónico.
14. Utilización de un derivado de ciclohexilurea
según una de las reivindicaciones 1 a 11 para producir un
medicamento para el tratamiento de estados de ansiedad, estrés y
síndromes relacionados con el estrés, depresiones, epilepsia,
enfermedad de Alzheimer, demencia senil, disfunciones cognitivas
generales, trastornos del aprendizaje y la memoria (como
nootrópico), síndromes de abstinencia, abuso y/o dependencia del
alcohol y/o de drogas y/o de medicamentos, disfunciones sexuales,
enfermedades cardiovasculares, hipotensión, hipertensión, tinnitus,
prurito, migraña, sordera, motilidad intestinal deficiente,
trastornos de la conducta alimentaria, anorexia, obesidad,
trastornos locomotores, diarrea, caquexia, incontinencia urinaria, o
como relajante muscular, anticonvulsivo o anestésico, o para la
administración conjunta en caso de tratamiento con un analgésico
opioide o con un anestésico, para la diuresis o antinatriuresis, la
ansiolisis, para la modulación de la actividad motora, para la
modulación de la distribución de neurotransmisores y el tratamiento
de enfermedades neurodegenerativas relacionadas con ésta, para el
tratamiento de síndromes de abstinencia y/o para reducir el
potencial de adicción de los opioides.
15. Procedimiento para producir derivados de
ciclohexilurea de fórmula I que incluye los siguientes pasos:
- a1)
- en el caso de compuestos en los que n = 0, transformación de una 4-aminociclohexanona en la 4-aminociclohexilamina correspondiente mediante la formación de la oxima y posterior reducción o mediante aminación reductora;
- a2)
- en el caso de compuestos en los que n = 1, reacción de una 4-aminociclohexanona con el producto de reacción de un haluro de alcoximetiltrifenilfosfonio y una base fuerte para obtener un 4-aminociclohexanocarbaldehído y, a continuación, aminación reductora o formación de la oxima con reducción subsiguiente para obtener la 4-aminociclohexilmetilamina;
- a3)
- en el caso de compuestos en los que n = 2, reacción de una 4-aminociclohexanona con el producto de reacción de un dialquil éster de ácido cianometilfosfónico y una base fuerte para obtener el nitrilo \alpha,\beta-insaturado, el cual se reduce a continuación para obtener la 4-aminociclohexiletilamina;
- a4)
- en el caso de compuestos en los que n = 3, reacción de un 4-aminociclohexanocarbaldehído obtenido tal como se describe en a2), para una prolongación adicional de cadena, con el producto de reacción de un dialquil éster de ácido cianometanofosfónico y una base fuerte para obtener el nitrilo \alpha,\beta-insaturado, y reducción subsiguiente del nitrilo \alpha,\beta-insaturado formado para obtener la amina;
- b)
- reacción de la amina formada en el paso a1), a2), a3) o a4) con un derivado de ácido carbónico activado en presencia de una base para obtener un éster de carbamida;
- c)
- reacción del éster de carbamida formado en el paso b) con una amina de fórmula R_{5}NH_{2} para obtener los derivados de ciclohexilurea de fórmula I con m = 0.
16. Procedimiento para preparar derivados de
ciclohexilurea de fórmula I en los que m \neq 0 y R^{5} se
selecciona entre
-C(Y)-Z-R^{12} o
-C(Y)-O-Z-R^{12},
con Y = O o S, caracterizado porque una amina preparada de
acuerdo con el procedimiento indicado en la reivindicación 15, paso
a1), a2), a3) o a4) se acila con un derivado de
Boc-aminoácido activado en el terminal carbonilo, a
continuación el grupo protector Boc se disocia de forma ácida y el
grupo amino desprotegido se acila después con un derivado de ácido
carbónico activado.
17. Procedimiento para preparar derivados de
ciclohexilurea de fórmula I, caracterizado porque una amina
de fórmula R_{5}-NH_{2} se somete a reacción
con un derivado de ácido carbónico activado para obtener un éster
de carbamida, y a continuación se lleva a cabo la reacción con una
amina obtenida de acuerdo con el paso a1), a2), a3) o a4) de la
reivindicación 15 para obtener un derivado de ciclohexilurea de
fórmula I con m = 0.
\newpage
18. Procedimiento para preparar derivados de
ciclohexilurea de fórmula I con m \neq 0, caracterizado
porque las 4-aminociclohexilaminas preparadas de
acuerdo con el paso a1), a2), a3) o a4) de la reivindicación 15 se
acilan con derivados de aminoácido activados en el terminal
carboxilo de acuerdo con el siguiente esquema de reacción
19. Procedimiento para preparar derivados de
ciclohexilurea de fórmula I en los que X = O o S y m = 0,
caracterizado porque una amina preparada de acuerdo con el
paso a1), a2), a3) o a4) de la reivindicación 15 se somete a
reacción con un isocianato de fórmula OCN-R_{5} o
con un isotiocianato de fórmula SCN-R_{5} para
obtener el derivado de ciclohexilurea de fórmula I.
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