ES2329017T3 - 4-aminociclohexanoles sustituidos. - Google Patents

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Abstract

4-aminociclohexanoles sustituidos de fórmula general I **(Ver fórmula)** donde R1 y R2 se seleccionan, independientemente entre sí, entre H; alquilo(C1-8) o cicloalquilo(C3-8), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C3-8) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno(C1-3); no pudiendo R1 y R2 ser iguales a H a la vez; o los grupos R1 y R2 forman juntos un anillo y significan CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR5CH2CH2 o (CH2)3-6; seleccionándose R5 entre H; alquilo(C1-8) o cicloalquilo(C3-8), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C3-8) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno(C1-3); R3 se selecciona entre arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; R4 se selecciona entre cicloalquilo(C3-8), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7, -C (Y)-CH2-CH2R7 o -C(Y)-CH2-CH2-CH2R7; o -R8-L-R9; siendo Y = O, S o H2; seleccionándose R6 entre H; alquilo(C1-7) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o C(O)O-alquilo(C1-6) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; y seleccionándose R7 entre H; cicloalquilo(C3-8), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; seleccionándose R8 entre arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; seleccionándose L entre -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- o -S(O)2-; seleccionándose R9 entre arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; con la reserva de que cuando R3 = fenilo sustituido o no sustituido y R4 = fenilo sustituido o no sustituido o -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7, -C(Y)-CH2-CH2R7 o -C(Y)-CH2-CH2-CH2R7, siendo Y = H2; R6 = H, alquilo(C1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; y/o R7 = H, cicloalquilo(C3-8) o fenilo, en cada caso sustituido o no sustituido, entonces R1 y R2 no representan los dos independientemente entre sí alquilo(C1-5); cuando R3 = tiofenilo sustituido o no sustituido y R4 = -CH2-CH2-fenilo, entonces los grupos R1 y R2 no forman conjuntamente ningún anillo y no significan (CH2)5; siendo la expresión "arilo o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple" igual a "arilo o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple con R82, OR82, halógeno, CF3, CN, NO2, NR83R84, alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6), cicloalcoxi (C3-8), cicloalquilo(C3-8) o alquileno(C2-6)"; siendo R82 igual a H, alquilo(C1-10), arilo, heteroarilo o un grupo arilo o heteroarilo unido a través de un alquilo (C1-3), saturado o insaturado, o unido a través de un grupo alquileno(C1-3), no pudiendo estos grupos arilo y heteroarilo estar sustituidos a su vez con grupos arilo o heteroarilo; significando R83 y R84, iguales o diferentes, H, alquilo(C1-10), arilo, heteroarilo o un grupo arilo o heteroarilo unido a través de un alquilo(C1-3), saturado o insaturado, o unido a través de un grupo alquileno(C1-3), no pudiendo estos grupos arilo y heteroarilo estar sustituidos a su vez con grupos arilo o heteroarilo; o significando los grupos R83 y R84 conjuntamente CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR85CH2CH2 o (CH2)3-6, y siendo R85 igual a H, alquilo(C1-10), arilo, heteroarilo o un grupo arilo o heteroarilo unido a través de un alquilo (C1-3), saturado o insaturado, o unido a través de un grupo alquileno(C1-3), no pudiendo estos grupos arilo y heteroarilo estar sustituidos a su vez con grupos arilo o heteroarilo; siendo la expresión "cicloalquilo sustituido de forma simple o múltiple" igual a "cicloalquilo sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, O-alquilo(C1-3) o alquilo(C1-3)"; y siendo la expresión "alquilo sustituido de forma simple o múltiple" igual a "alquilo sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH2, SH u OH"; en caso dado en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en forma de sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales, en particular sales fisiológicamente compatibles, o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos.

Description

4-aminociclohexanoles sustituidos.
La presente invención se refiere a 4-aminociclohexanoles sustituidos, a procedimientos para su preparación, a medicamentos que contienen estos compuestos y a la utilización de 4-aminociclohexanoles sustituidos para la producción de medicamentos para el tratamiento de diversas indicaciones, en particular para el tratamiento del dolor.
El heptadecapéptido nociceptina es un ligando endógeno del receptor ORL1 (Opioid-Receptor-Like - análogo al receptor opioide) (Meunier y col., Nature 377, 1995, pp. 532-535) que forma parte de la familia de los receptores opioides y se encuentra en muchas regiones del cerebro y la médula espinal (Mollereau y col., FEBS Letters, 341, 1994, pp. 33-38, Darland y col., Trends in Neurosciences, 21, 1998, pp. 215-221). El péptido se caracteriza por una alta afinidad, con un valor K_{d} de aproximadamente 56 pM (Ardati y col., Mol. Pharmacol. 51, pp. 816-824) y por una alta selectividad por el receptor ORL1. El receptor ORL1 es homólogo a los receptores opioides \mu, \kappa y \delta y la secuencia de aminoácidos del péptido nociceptina presenta una gran similitud con la de los péptidos opioides conocidos. La activación del receptor inducida por nociceptina conduce a una inhibición de la adenilato-ciclasa mediante el acoplamiento con las proteínas G_{i/o} (Meunier y col., Nature 377, 1995, pp. 532-535). A nivel celular también existen similitudes funcionales entre los receptores opioides \mu, \kappa y \delta y el receptor ORL1 en cuanto a la activación del canal de potasio (Matthes y col., Mol. Pharmacol. 50, 1996, pp. 447-450; Vaughan y col., Br. J. Pharmacol. 117, 1996, pp. 1609-1611) y la inhibición de los canales de calcio de tipo L, N y P/Q (Conner y col., Br. J. Pharmacol. 118, 1996, pp. 205-207; Knoflach y col., J. Neuroscience 16, 1996, pp. 6657-6664).
Después de una administración intercerebroventricular, el péptido nociceptina muestra una actividad pronociceptiva e hiperalgésica en diferentes modelos animales (Reinscheid y col., Science 270, 1995, pp. 792-794; Hara y col., Br. J. Pharmacol. 121, 1997, pp. 401-408). Estos resultados se pueden explicar como una inhibición de la analgesia inducida por estrés (Mogil y col., Neurosci. Letters 214, 1996, pp. 131-134; y también Neuroscience 75, 1996, pp. 333-337). En este contexto también se ha podido identificar una actividad ansiolítica de la nociceptina (Jenck y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1997, 14854-14858).
Por otra parte, en diferentes modelos animales también se ha podido demostrar un efecto antinociceptivo de la nociceptina, en especial después de la administración intratecal. La nociceptina inhibe la actividad de las neuronas ganglionares de la raíz dorsal estimuladas por cainato o glutamato (Shu y col., Neuropeptides, 32, 1998, 567-571) o de las neuronas de la médula espinal estimuladas por glutamato (Faber y col., Br. J. Pharmacol., 119, 1996, pp. 189-190); tiene un efecto antinociceptivo en el ensayo Tail Flick en ratones (King y col., Neurosci. Lett., 223, 1997, 113-116), en el modelo de reflejo flexor en ratas (Xu y col., NeuroReport, 7, 1996, 2092-2094) y en el ensayo de formalina en ratas (Yamamoto y col., Neuroscience, 81, 1997, pp. 249-254). También se ha podido identificar un efecto antinociceptivo de la nociceptina en modelos de dolor neuropático (Yamamoto y Nozaki-Taguchi, Anesthesiology, 87, 1997), que es especialmente interesante teniendo en cuenta que la eficacia de la nociceptina aumenta después de una axotomía de los nervios espinales, al contrario que en el caso de los opioides clásicos, cuya eficacia disminuye en estas condiciones (Abdulla y Smith, J. Neurosci., 18, 1998, pp. 9685-9694).
El receptor ORL1 participa además en la regulación de otros procesos fisiológicos y fisiopatológicos. Éstos son, entre otros, el aprendizaje y la memoria (Sandin y col., Eur. J. Neurosci., 9, 1997, pp. 194-197; Manabe y col., Nature, 394, 1997, pp. 577-581), la capacidad auditiva (Nishi y col., EMBO J., 16, 1997, pp. 1858-1864), la conducta alimentaria (Pomonis y col., NeuroReport, 8, 1996, pp. 369-371), la regulación de la tensión arterial (Gumusel y col., Life Sci., 60, 1997, pp. 141-145; Campion y Kadowitz, Biochem. Biophys. Res. Comm., 234, 1997, pp. 309-312), la epilepsia (Gutiérrez y col., Abstract 536.18, Society for Neuroscience, Vol. 24, 28th Ann. Meeting, Los Angeles, 7-12 de noviembre de 1998) y la diuresis (Kapista y col., Life Sciences, 60, 1997, PL 15-21). En un artículo general de Calo y col. (Br. J. Pharmacol., 129, 2000, 1261 - 1283) se muestra una sinopsis de las indicaciones o los procesos biológicos en los que el receptor ORL1 desempeña o muy probablemente podría desempeñar una función. Entre otros se mencionan: analgesia, estimulación y regulación de la conducta alimentaria, influencia en \mu-agonistas como morfina, tratamiento de síndromes de abstinencia, reducción del potencial de adicción de la morfina, ansiolisis, modulación de la actividad motora, trastornos de la memoria, epilepsia; modulación de la distribución de neurotransmisores, en particular de glutamato, serotonina y dopamina, y, en consecuencia, enfermedades neurodegenerativas; influencia en el sistema cardiovascular, provocación de una erección, diuresis, antinatriuresis, economía electrolítica, presión arterial, enfermedades de reservorios de agua, motilidad intestinal (diarrea), efectos relajantes en las vías respiratorias, reflejo de micturición (incontinencia urinaria). Además se discute la utilización de agonistas y antagonistas como anoréxicos, analgésicos (también en administración conjunta con opioides) o nootrópicos, pero también como antitusivos.
Las posibilidades de utilización de los compuestos que se unen al receptor ORL1 y lo activan o inhiben son, por ello, variadas.
Un objetivo de la presente invención consistía en poner a disposición principios activos que actuaran sobre el sistema nociceptina/receptor ORL1 y, en consecuencia, fueran adecuados para medicamentos, en particular para el tratamiento de las diferentes enfermedades relacionadas con este sistema de acuerdo con el estado actual de la técnica, o para ser utilizados en las indicaciones mencionadas en éste.
Por consiguiente, un objeto de la invención consiste en 4-aminociclohexanoles sustituidos de fórmula general I, denominados en lo sucesivo grupo de sustancias A,
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1 
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donde
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R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H; alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno(C_{1-3}); no pudiendo R^{1} y R^{2} ser iguales a H a la vez;
o los grupos R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{5}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6};
\quad
seleccionándose R^{5} entre H; alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno(C_{1-3});
R^{3}
se selecciona entre arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
R^{4}
se selecciona entre cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; -CHR^{6}R^{7}, -CHR^{6}-CH_{2}R^{7}, -CHR^{6}-CH_{2}-CH_{2}R^{7}, -CHR^{6}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{7}, -C(Y)R^{7}, -C(Y)-CH_{2}R^{7}, -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}R^{7} o -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{7}; o -R^{8}-L-R^{9};
\quad
siendo Y = O, S o H_{2};
\quad
seleccionándose R^{6} entre H; alquilo(C_{1-7}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o C(O)O-alquilo(C_{1-6}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
\quad
y seleccionándose R^{7} entre H; cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
\quad
seleccionándose R^{8} entre arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
\quad
seleccionándose L entre -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- o -S(O)_{2}-;
\quad
seleccionándose R^{9} entre arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
con la reserva de que
(grupo de excepción 1) cuando R^{3} = fenilo sustituido o no sustituido y R^{4} = fenilo sustituido o no sustituido o -CHR^{6}R^{7}, -CHR^{6}-CH_{2}R^{7}, -CHR^{6}-CH_{2}-CH_{2}R^{7}, -CHR^{6}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{7}, -C(Y)R^{7}, -C(Y)-CH_{2}R^{7}, -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}R^{7} o -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{7}, siendo Y = H_{2}; R^{6} = H, alquilo(C_{1-5}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; y/o R^{7} = H, cicloalquilo(C_{3-8}) o fenilo, en cada caso sustituido o no sustituido,
entonces R^{1} y R^{2} no representan los dos independientemente entre sí alquilo(C_{1-5});
(grupo se excepción 2) cuando R^{3} = tiofenilo sustituido o no sustituido y R^{4} = -CH_{2}-CH_{2}-fenilo,
entonces los grupos R^{1} y R^{2} no forman conjuntamente ningún anillo y no significan (CH_{2})_{5};
siendo la expresión "arilo o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple" igual a "arilo o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple con R^{82}, OR^{82}, halógeno, CF_{3}, CN, NO_{2}, NR^{83}R^{84}, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}), cicloalcoxi(C_{3-8}), cicloalquilo(C_{3-8}) o alquileno(C_{2-6})";
siendo R^{82} igual a H, alquilo(C_{1-10}), arilo, heteroarilo o un grupo arilo o heteroarilo unido a través de un alquilo(C_{1-3}), saturado o insaturado, o unido a través de un grupo alquileno(C_{1-3}), no pudiendo estos grupos arilo y heteroarilo estar sustituidos a su vez con grupos arilo o heteroarilo;
significando R^{83} y R^{84}, iguales o diferentes, H, alquilo(C_{1-10}), arilo, heteroarilo o un grupo arilo o heteroarilo unido a través de un alquilo(C_{1-3}), saturado o insaturado, o unido a través de un grupo alquileno(C_{1-3}), no pudiendo estos grupos arilo y heteroarilo estar sustituidos a su vez con grupos arilo o heteroarilo;
o significando los grupos R^{83} y R^{84} conjuntamente CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{85}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6}, y
siendo R^{85} igual a H, alquilo(C_{1-10}), arilo, heteroarilo o un grupo arilo o heteroarilo unido a través de un alquilo(C_{1-3}), saturado o insaturado, o unido a través de un grupo alquileno(C_{1-3}), no pudiendo estos grupos arilo y heteroarilo estar sustituidos a su vez con grupos arilo o heteroarilo;
siendo la expresión "cicloalquilo sustituido de forma simple o múltiple" igual a "cicloalquilo sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, O-alquilo(C_{1-3}) o alquilo(C_{1-3})"; y
siendo la expresión "alquilo sustituido de forma simple o múltiple" igual a "alquilo sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH";
en caso dado en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en forma de sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales, en particular sales fisiológicamente compatibles, o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos.
Todos estos compuestos o grupos de compuestos según la invención muestran una excelente unión al receptor ORL1.
Los siguientes documentos dan a conocer compuestos que presentan una cierta lejana afinidad estructural con los compuestos que aquí se proponen:
\sqbullet
El documento DE-OS-28 39 891 o la patente US paralela US 4,366,172 (Lednicer y col.). En estos documentos se describe el efecto analgésico de los compuestos mencionados, sin hacer referencia al receptor ORL1.
\sqbullet
Los artículos paralelos:
-
D. Lednicer y P. F. von Voightlander, J. Med. Chem. 1979, 22, 1157;
-
D. Lednicer, P. F. von Voightlander y D. E. Emmert, J. Med. Chem. 1980, 23, 424; y
-
D. Lednicer, P. F. von Voightlander y D. E. Emmert, J. Med. Chem. 1981, 24, 404;
-
D. Lednicer, P. F. von Voightlander y D. E. Emmert, J. Med. Chem. 1981, 24, 340;
-
P. F. von Voightlander, D. Lednicer, R. A. Lewis y D. D. Gay, "Endogenous and Exogenous Opiate Agonists and Antagonists", Proc. Int. Narc. Res. Club Conf. (1980), Meeting Date 1979, Way E. Long (Ed), Publisher: Pergamon, Elmsford. N. Y. International, Pergamon, 1980, 17-21;
\sqbullet
Kamenka y col., Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther.; FR; 19; 3; 1984; 255-260; y
\sqbullet
Rao M. N. A. y Rao S. C. Indian Drugs, 1985, 22 (5), 252-257.
En el sentido de esta invención, por el concepto "grupos alquilo o cicloalquilo" se entienden hidrocarburos saturados e insaturados (pero no aromáticos), ramificados, no ramificados y cíclicos, que pueden estar sustituidos de forma simple o múltiple o no estar sustituidos. En este contexto, alquilo(C_{1-2}) representa C1- o C2-alquilo, alquilo(C_{1-3}) representa C1-, C2- o C3-alquilo, alquilo(C_{1-4}) representa C1-, C2-, C3- o C4-alquilo, alquilo(C_{1-5}) representa C1-, C2-, C3-, C4- o C5-alquilo, alquilo(C_{1-6}) representa C1-, C2-, C3-, C4-, C5- o C6-alquilo, alquilo(C_{1-7}) representa C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- o C7-alquilo, alquilo(C_{1-8}) representa C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- o C8-alquilo, alquilo(C_{1-10}) representa C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9- o C10-alquilo, y alquilo(C_{1-18}) representa C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9-, C10-, C11-, C12-, C13-, C14-, C15-, C16-, C17- o C18-alquilo. Además, cicloalquilo(C_{3-4}) representa C3- o C4-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{3-5}) representa C3-, C4- o C5-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{3-6}) representa C3-, C4-, C5- o C6-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{3-7}) representa C3-, C4-, C5-, C6- o C7-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{3-8}) representa C3-, C4-, C5-, C6-, C7- o C8-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{4-5}) representa C4- o C5-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{4-6}) representa C4-, C5- o C6-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{4-7}) representa C4-, C5-, C6- o C7-cicloalquilo, cicloalquilo(C_{5-6}) representa C5- o C6-cicloalquilo y cicloalquilo(C_{5-7}) representa C5-, C6- o C7-cicloalquilo. En cuanto al término "cicloalquilo", éste también incluye cicloalquilos saturados en los que 1 ó 2 átomos de carbono se han sustituido por un heteroátomo, S, N u O. No obstante, el concepto "cicloalquilo" también abarca en particular cicloalquilos insaturados de forma simple o múltiple, preferentemente de forma simple, sin heteroátomo en el anillo, siempre que el cicloalquilo no constituya ningún sistema aromático. Preferentemente, los grupos alquilo o cicloalquilo son metilo, etilo, vinilo (etenilo), propilo, alilo (2-propenilo), 1-propinilo, metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, ciclopropilo, 2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, pero también adamantilo, CHF_{2}, CF_{3} o CH_{2}OH, y también pirazolinona, oxapirazolinona, [1,4]dioxano o dioxolano.
En el sentido de esta invención, por el concepto "sustituido" en relación con alquilo y cicloalquilo, siempre que no se defina expresamente de otro modo, se entiende la sustitución de como mínimo un grupo hidrógeno (en caso dado varios grupos hidrógeno) por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, debiendo entenderse por "sustituido de forma múltiple" o "sustituido" en caso de sustitución múltiple que la sustitución tiene lugar tanto en átomos diferentes como en átomos iguales de forma múltiple, con sustituyentes iguales o diferentes, por ejemplo de forma triple en el mismo átomo de C, como en el caso del CF_{3}, o en diferentes lugares como en el caso del -CH(OH)-CH=CH-CHCl_{2}. Los sustituyentes especialmente preferentes en este contexto son F, Cl y OH. En cuanto al cicloalquilo, el grupo hidrógeno también puede sustituirse por O-alquilo(C_{1-3}) o alquilo(C_{1-3}) (en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido), en particular metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, CF_{3}, metoxi o etoxi.
Por el concepto (CH_{2})_{3-6} se ha de entender -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, por (CH_{2})_{1-4} se ha de entender -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, por (CH_{2})_{4-5} se ha de entender -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, etc.
Por "grupo arilo" se entienden sistemas de anillo con como mínimo un anillo aromático pero sin heteroátomos en ninguno de los anillos. Como ejemplos se mencionan los grupos fenilo, naftilo, fluorantenilo, fluorenilo, tetralinilo o indanilo, en particular los grupos 9H-fluorenilo o antracenilo, que pueden estar sustituidos de forma simple o múltiple o no estar sustituidos.
Por "grupo heteroarilo" se entienden sistemas de anillo heterocíclicos con como mínimo un anillo insaturado, que contienen uno o más heteroátomos del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y/o azufre y que también pueden estar sustituidos de forma simple o múltiple. Como ejemplos del grupo de los heteroarilos se mencionan: furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo[1,2,5]tiadiazol, benzotiazol, indol, benzotriazol, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol, indol y quinazolina.
En relación con arilo y heteroarilo, por el concepto "sustituido" se entiende la sustitución en el arilo o heteroarilo con R^{82}, OR^{82}, halógeno, preferentemente F y/o Cl, CF_{3}, CN, NO_{2}, NR^{83}R^{84}, alquilo(C_{1-6}) (saturado), alcoxi(C_{1-6}), cicloalcoxi(C_{3-8}), cicloalquilo(C_{3-8}) o alquileno(C_{2-6}).
En este contexto, el grupo R^{82} representa H, un grupo alquilo(C_{1-10}), preferentemente un grupo alquilo(C_{1-6}), un grupo arilo o heteroarilo, o un grupo arilo o heteroarilo unido a través de un alquilo(C_{1-3}), saturado o insaturado, o unido a través de un grupo alquileno(C_{1-3}), no pudiendo estos grupos arilo y heteroarilo estar sustituidos a su vez con grupos arilo o heteroarilo; los grupos R^{83} y R^{84}, iguales o diferentes, representan H, un grupo alquilo(C_{1-10}), preferentemente un grupo alquilo(C_{1-6}), un grupo arilo o heteroarilo, o un grupo arilo o heteroarilo unido a través de un alquilo(C_{1-3}), saturado o insaturado, o unido a través de un grupo alquileno(C_{1-3}), no pudiendo estos grupos arilo y heteroarilo estar sustituidos a su vez con grupos arilo o heteroarilo; o los grupos R^{83} y R^{84} significan conjuntamente CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{85}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6}; y el grupo R^{85} representa H, un grupo alquilo(C_{1-10}), preferentemente un grupo alquilo(C_{1-6}), un grupo arilo o heteroarilo, o un grupo arilo o heteroarilo unido a través de un alquilo(C_{1-3}), saturado o insaturado, o unido a través de un grupo alquileno(C_{1-3}), no pudiendo estos gruposarilo y heteroarilo estar sustituidos a su vez con grupos arilo o heteroarilo.
Por el concepto "sal" se ha de entender cualquier forma del principio activo según la invención en la que éste adopte una forma iónica o esté cargado y acoplado a un contraión (un catión o anión) o se encuentre en solución. Por este concepto también se han de entender complejos del principio activo con otras moléculas e iones, en particular complejos formados por interacciones iónicas. Principalmente, por este concepto se entienden (y esto constituye también una forma de realización preferente de esta invención) sales fisiológicamente compatibles, en particular sales fisiológicamente compatibles con cationes o bases y sales fisiológicamente compatibles con aniones o ácidos, o también una sal formada con un ácido fisiológicamente compatible o un catión fisiológicamente compatible.
Por el concepto "fisiológicamente compatible" se ha de entender que la sustancia, en particular la sal como tal, es compatible para ser utilizada en humanos o mamíferos, por ejemplo que no tiene ningún efecto no-fisiológico (por ejemplo toxicidad).
En el sentido de esta invención, por el concepto "sal fisiológicamente compatible con aniones o ácidos" se entienden sales de como mínimo uno de los compuestos según la invención - en la mayoría de los casos protonizado, por ejemplo en el nitrógeno - como catión, con como mínimo un anión, que son fisiológicamente compatibles, principalmente en caso de utilización en humanos y/o mamíferos. En particular, en el sentido de esta invención, por dicho concepto se entiende la sal formada con un ácido fisiológicamente compatible, es decir, sales del principio activo correspondiente con ácidos inorgánicos u orgánicos que sean fisiológicamente compatibles, principalmente en caso de utilización en humanos y/o mamíferos. Como ejemplos de sales fisiológicamente compatibles de determinados ácidos se mencionan las sales de los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, metanosulfónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, málico, tartárico, mandélico, fumárico, láctico, cítrico, glutámico, 1,1-dioxo-1,2-dihidro1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-ona (ácido sacárico), ácido monometilsebácico, 5-oxoprolina, ácido hexano-1-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3- o 4-aminobenzoico, ácido 2,4,6-trimetilbenzoico, ácido \alpha-lipoico, acetilglicina, ácido acetilsalicílico, ácido hipúrico y/o ácido aspártico. La sal clorhidrato es especialmente
preferente.
En el sentido de esta invención, por el concepto "sal formada con un ácido fisiológicamente compatible" se entienden sales del principio activo correspondiente con ácidos inorgánicos u orgánicos que sean fisiológicamente compatibles, principalmente en caso de utilización en humanos y/o mamíferos. El clorhidrato es especialmente preferente. Como ejemplos de ácidos fisiológicamente compatibles se mencionan los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, metanosulfónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, tartárico, mandélico, fumárico, láctico, cítrico, glutámico, 1,1-dioxo-1,2-dihidro1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-ona (ácido sacárico), ácido monometilsebácico, 5-oxoprolina, ácido hexano-1-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3- o 4-aminobenzoico, ácido 2,4,6-trimetilbenzoico, ácido \alpha-lipoico, acetilglicina, ácido acetilsalicílico, ácido hipúrico y/o ácido aspártico.
En el sentido de esta invención, por el concepto "sal fisiológicamente compatible con cationes o bases" se entienden sales de como mínimo uno de los compuestos según la invención - en la mayoría de los casos un ácido (desprotonizado) - como anión, con como mínimo un catión preferentemente inorgánico, que son fisiológicamente compatibles, en particular en caso de utilización en humanos y/o mamíferos. Son especialmente preferentes las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos y también con NH_{4}^{+}, pero en particular sales (mono) o (di)sódicas, sales (mono) o (di)potásicas, sales de magnesio o sales de calcio.
En el sentido de esta invención, por el concepto "sal formada con un catión fisiológicamente compatible" se entienden sales de como mínimo uno de los compuestos correspondientes como anión con como mínimo un catión inorgánico que sea fisiológicamente compatible, principalmente en caso de utilización en humanos y/o mamíferos. Son especialmente preferentes las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos y también de NH_{4}^{+}, pero en particular sales (mono) o (di)sódicas, sales (mono) o (di)potásicas, sales de magnesio o sales de calcio.
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Otro objeto de la invención consiste en 4-aminociclohexanoles sustituidos de fórmula general I, donde
\quad
los grupos R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{5}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6} (grupo de sustancias B).
\vskip1.000000\baselineskip
Otro objeto de la invención consiste en 4-aminociclohexanoles sustituidos de fórmula general I, donde
\quad
R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H; alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno(C_{1-3}); no pudiendo R^{1} y R^{2} ser iguales a H a la vez (grupo de sustancias C).
\vskip1.000000\baselineskip
Otro objeto de la invención consiste en 4-aminociclohexanoles sustituidos de fórmula general I, donde
\quad
R^{3} se selecciona entre heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido (grupo de sustancias D).
\vskip1.000000\baselineskip
Otro objeto de la invención consiste en 4-aminociclohexanoles sustituidos de fórmula general I, donde
\quad
R^{3} se selecciona entre arilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido (grupo de sustancias E).
\vskip1.000000\baselineskip
Otro objeto de la invención consiste en 4-aminociclohexanoles sustituidos de fórmula general I, donde
\quad
los grupos R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{5}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6}, y
\quad
R^{3} se selecciona entre arilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido (grupo de sustancias F).
\newpage
\global\parskip0.970000\baselineskip
Otro objeto de la invención consiste en 4-aminociclohexanoles sustituidos de fórmula general I, donde
\quad
R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H; alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno(C_{1-3}); no pudiendo R^{1} y R^{2} ser iguales a H a la vez, y
\quad
R^{3} se selecciona entre heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido (grupo de sustancias G).
\vskip1.000000\baselineskip
Otro objeto de la invención consiste en 4-aminociclohexanoles sustituidos de fórmula general I, donde
\quad
R^{7} se selecciona entre heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido (grupo de sustancias H).
\vskip1.000000\baselineskip
Otro objeto de la invención consiste en 4-aminociclohexanoles sustituidos de fórmula general I, donde
\quad
R^{4} se selecciona entre -CHR^{6}R^{7}, -CHR^{6}-CH_{2}R^{7}, -CHR^{6}-CH_{2}-CH_{2}R^{7}, o -CHR^{6}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{7};
\quad
seleccionándose R^{6} entre C(O)O-alquilo(C_{1-6}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido (grupo de sustancias J).
\vskip1.000000\baselineskip
Otro objeto de la invención consiste en 4-aminociclohexanoles sustituidos de fórmula general I, donde
\quad
R^{4} se selecciona entre -C(Y)R^{7}, -C(Y)-CH_{2}R^{7}, -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}R^{7} o -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{7}; siendo Y = O o S (grupo de sustancias K).
\vskip1.000000\baselineskip
En relación con los grupos de sustancias A, D, E, H, J o K, preferentemente
\quad
R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H; alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; no pudiendo R^{1} y R^{2} ser iguales a H a la vez;
\quad
o los grupos R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{5}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6}; seleccionándose R^{5} entre H; alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
preferiblemente
\quad
R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H; alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; no pudiendo R^{1} y R^{2} ser iguales a H a la vez; o los grupos R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan (CH_{2})_{4-5};
en particular
\quad
R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre metilo o etilo o los grupos R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan (CH_{2})_{5}.
\vskip1.000000\baselineskip
En relación con los grupos de sustancias C o G, preferentemente
\quad
R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H; alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; no pudiendo R^{1} y R^{2} ser iguales a H a la vez;
preferiblemente
\quad
R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H; alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; no pudiendo R^{1} y R^{2} ser iguales a H a la vez;
en particular
\quad
R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre metilo o etilo.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
En relación con los grupos de sustancias B o F, preferentemente
\quad
R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{5}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6}; seleccionándose R^{5} entre H; alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
preferiblemente
\quad
R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan (CH_{2})_{4-5};
en particular
\quad
R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan (CH_{2})_{5}.
\vskip1.000000\baselineskip
En relación con los grupos de sustancias A, B, C, H, J o K, preferentemente
\quad
R^{3} se selecciona entre fenilo, naftilo, antracenilo, tiofenilo, benzotiofenilo, piridilo, furilo, benzofuranilo, benzodioxolanilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, pirrolilo, pirimidilo o pirazinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
preferiblemente
\quad
R^{3} se selecciona entre fenilo, tiofenilo, piridilo, furilo, benzofuranilo, benzodioxolanilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, pirrolilo, pirimidilo o pirazinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
en particular
\quad
R^{3} se selecciona entre fenilo, piridilo, furilo o tiofenilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
En relación con los grupos de sustancias D o G, preferentemente
\quad
R^{3} se selecciona entre tiofenilo, benzotiofenilo, piridilo, furilo, benzofuranilo, benzodioxolanilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, pirrolilo, pirimidilo o pirazinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
preferiblemente
\quad
R^{3} se selecciona entre tiofenilo, piridilo, furilo, benzofuranilo, benzodioxolanilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, pirrolilo, pirimidilo o pirazinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
en particular
\quad
R^{3} se selecciona entre piridilo, furilo o tiofenilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
En relación con los grupos de sustancias E o F, preferentemente
\quad
R^{3} se selecciona entre fenilo, naftilo o antracenilo;
preferiblemente
\quad
R^{3} se selecciona entre fenilo o naftilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
en particular
\quad
R^{3} se selecciona entre fenilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
En relación con los grupos de sustancias A a G, preferentemente
\quad
R^{4} se selecciona entre cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o -R^{8}-L-R^{9};
preferiblemente
\quad
R^{4} se selecciona entre ciclobutilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, fluorenilo, fluorantenilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo o benzo[1,2,5]tiazolilo o 1,2-dihidroacenaftenilo, piridinilo, furanilo, benzofuranilo, pirazolinonilo, oxopirazolinonilo, dioxolanilo, adamantilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo o quinazolinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o -R^{8}-L-R^{9};
en particular
\quad
R^{4} se selecciona entre ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o -R^{8}-L-R^{9}.
\vskip1.000000\baselineskip
En relación con la forma de realización anterior, también preferentemente
R^{8} se selecciona entre
\quad
indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, fluorenilo, fluorantenilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo o benzo[1,2,5]tiazolilo o 1,2-dihidroacenaftenilo, piridinilo, furanilo, benzofuranilo, pirazolinonilo, oxopirazolinonilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo o quinazolinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
L se selecciona entre
\quad
-C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- o -S(O)_{2}-;
y/o R^{9} se selecciona entre
\quad
indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, fluorenilo, fluorantenilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo o benzo[1,2,5]tiazolilo o 1,2-dihidroacenaftenilo, piridinilo, furanilo, benzofuranilo, pirazolinonilo, oxopirazolinonilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo o quinazolinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
preferiblemente
R^{8} se selecciona entre
\quad
indolilo, benzotiofenilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
L se selecciona entre
\quad
-C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)- o -S(O)_{2}-;
y/o R^{9} se selecciona entre
\quad
indolilo, benzotiofenilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
en particular
R^{8} se selecciona entre indol no sustituido;
L se selecciona entre -S(O)_{2}-
y R^{9} se selecciona entre fenilo no sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
En relación con los grupos de sustancias A a G, en una forma de realización también preferente
\quad
R^{4} se selecciona entre -CHR^{6}R^{7}, -CHR^{6}-CH_{2}R^{7}, -CHR^{6}-CH_{2}-CH_{2}R^{7}, -CHR^{6}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{7}, -C(Y)R^{7}, -C(Y)-CH_{2}R^{7}, -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}R^{7} o -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{7}; siendo Y = O, S o H_{2};
preferentemente
\quad
R^{4} se selecciona entre -CHR^{6}R^{7}, -CHR^{6}-CH_{2}R^{7}, -CHR^{6}-CH_{2}-CH_{2}R^{7}, -C(Y)R^{7}, -C(Y)-CH_{2}R^{7} o -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}R^{7}; siendo Y = O o S;
en particular
\quad
R^{4} se selecciona entre -CHR^{6}R^{7}, -CHR^{6}-CH_{2}R^{7}, -C(Y)R^{7} o -C(Y)-CH_{2}R^{7}; siendo Y = O.
\vskip1.000000\baselineskip
En relación con la forma de realización anterior, también preferentemente
R^{6} se selecciona entre
\quad
H; alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o C(O)O-alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
preferentemente
\quad
H; alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
en particular
\quad
H, CH_{3} y C_{2}H_{5}.
\vskip1.000000\baselineskip
Y en relación con la forma de realización anterior, también preferentemente
R^{7} se selecciona entre
\quad
cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
preferiblemente
\quad
R^{7} se selecciona entre ciclobutilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, fluorenilo, fluorantenilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo o benzo[1,2,5]tiazolilo o 1,2-dihidroacenaftenilo, piridinilo, furanilo, benzofuranilo, pirazolinonilo, oxopirazolinonilo, dioxolanilo, adamantilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo o quinazolinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
en particular
\quad
R^{7} se selecciona entre ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
En relación con el grupo de sustancias H, en una forma de realización preferente
\quad
R^{4} se selecciona entre heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o -CHR^{6}R^{7}, -CHR^{6}-CH_{2}R^{7}, -CHR^{6}-CH_{2}-CH_{2}R^{7}, -CHR^{6}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{7}, -C(Y)R^{7}, -C(Y)-CH_{2}R^{7}, -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}R^{7} o -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{7}; o -R^{8}-L-R^{9}; siendo Y = H_{2};
preferiblemente
\quad
R^{4} se selecciona entre indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, fluorenilo, fluorantenilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo o benzo[1,2,5]tiazolilo o 1,2-dihidroacenaftenilo, piridinilo, furanilo, benzofuranilo, pirazolinonilo, oxopirazolinonilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo o quinazolinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o -CHR^{6}R^{7}, -CHR^{6}-CH_{2}R^{7}, -CHR^{6}-CH_{2}-CH_{2}R^{7}, -C(Y)R^{7}, -C(Y)-CH_{2}R^{7} o -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}R^{7}; o -R^{8}-L-R^{9}; siendo Y = H_{2};
\newpage
en particular
\quad
R^{4} se selecciona entre indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, tiofenilo, benzotiazolilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o -CHR^{6}R^{7}, -CHR^{6}-CH_{2}R^{7}, -C(Y)R^{7} o -C(Y)-CH_{2}R^{7}; o -R^{8}-L-R^{9}; siendo Y = H_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
En relación con la forma de realización anterior, también preferentemente
R^{6} se selecciona entre
\quad
H, alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
preferiblemente
\quad
H, alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
en particular
\quad
H, CH_{3} y C_{2}H_{5}
y/o
\quad
R^{7} se selecciona entre indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, fluorenilo, fluorantenilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo o benzo[1,2,5]tiazolilo o 1,2-dihidroacenaftenilo, piridinilo, furanilo, benzofuranilo, pirazolinonilo, oxopirazolinonilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo o quinazolinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
preferiblemente
\quad
R^{7} se selecciona entre indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
en particular
\quad
R^{7} se selecciona entre tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
Y en relación con la forma de realización anterior, también preferentemente
R^{8} se selecciona entre
\quad
indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, fluorenilo, fluorantenilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo o benzo[1,2,5]tiazolilo o 1,2-dihidroacenaftenilo, piridinilo, furanilo, benzofuranilo, pirazolinonilo, oxopirazolinonilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo o quinazolinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
L se selecciona entre
\quad
-C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- o -S(O)_{2}-;
y/o R^{9} se selecciona entre
\quad
indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, fluorenilo, fluorantenilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo o benzo[1,2,5]tiazolilo o 1,2-dihidroacenaftenilo, piridinilo, furanilo, benzofuranilo, pirazolinonilo, oxopirazolinonilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo o quinazolinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
preferiblemente
\newpage
R^{8} se selecciona entre
\quad
indolilo, benzotiofenilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
L se selecciona entre
\quad
-C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)- o -S(O)_{2}-;
y/o R^{9} se selecciona entre
\quad
indolilo, benzotiofenilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
en particular
\quad
R^{8} se selecciona entre indol no sustituido;
\quad
L se selecciona entre -S(O)_{2}-
\quad
y R^{9} se selecciona entre fenilo no sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
En relación con el grupo de sustancias J, en una forma de realización preferente
\quad
R^{4} se selecciona entre -CHR^{6}R^{7}, -CHR^{6}-CH_{2}R^{7} o -CHR^{6}-CH_{2}-CH_{2}R^{7};
preferiblemente
\quad
R^{4} se selecciona entre -CHR^{6}R^{7} o -CHR^{6}-CH_{2}R^{7};
en particular
\quad
R^{4} se selecciona entre -CHR^{6}R^{7}.
\vskip1.000000\baselineskip
En relación con la forma de realización anterior, también preferentemente
R^{6} se selecciona entre
\quad
C(O)O-alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
preferiblemente
\quad
C(O)O-alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
en particular
\quad
C(O)O-CH_{3} y C(O)O-C_{2}H_{5};
y/o
R^{7} se selecciona entre
\quad
cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
preferiblemente
\quad
R^{7} se selecciona entre ciclobutilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, fluorenilo, fluorantenilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo o benzo[1,2,5]tiazolilo o 1,2-dihidroacenaftenilo, piridinilo, furanilo, benzofuranilo, pirazolinonilo, oxopirazolinonilo, dioxolanilo, adamantilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo o quinazolinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
\newpage
en particular
\quad
R^{7} se selecciona entre ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
En relación con el grupo de sustancias K, en una forma de realización preferente
\quad
R^{4} se selecciona entre -C(Y)R^{7}, -C(Y)-CH_{2}R^{7}, -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}R^{7} o -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{7}; siendo Y = O;
preferiblemente
\quad
R^{4} se selecciona entre -C(Y)R^{7}, -C(Y)-CH_{2}R^{7} o -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}R^{7}; siendo Y = O;
en particular
\quad
R^{4} se selecciona entre -C(Y)R^{7} o -C(Y)-CH_{2}R^{7}; siendo Y = O.
\vskip1.000000\baselineskip
En relación con la forma de realización anterior, también preferentemente
\quad
R^{7} se selecciona entre cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
preferiblemente
\quad
R^{7} se selecciona entre ciclobutilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, fluorenilo, fluorantenilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo o benzo[1,2,5]tiazolilo o 1,2-dihidroacenaftenilo, piridinilo, furanilo, benzofuranilo, pirazolinonilo, oxopirazolinonilo, dioxolanilo, adamantilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo o quinazolinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
en particular
\quad
R^{7} se selecciona entre ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización preferente de todos los grupos de sustancias arriba indicados, los 4-aminociclohexanoles sustituidos según la invención se seleccionan de entre el siguiente grupo:
\bullet 4-dimetilamino-1-(1-metil-1H-indol-2-il)-4-fenilciclohexanol,
\bullet 1-benzo[b]tiofen-2-il-4-dimetilamino-4-fenilciclohexanol,
\bullet 1-benzo[b]tiofen-3-il-4-dimetilamino-4-fenilciclohexanol,
\bullet 1-(1-bencenosulfonil-1H-indol-2-il)-4-dimetilamino-4-fenilciclohexanol,
\bullet 1-benzofuran-2-il-4-dimetilamino-4-fenilciclohexanol,
\bullet 1-benzotiazol-2-il-4-dimetilamino-4-fenilciclohexanol,
en caso dado en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en forma de sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles, o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos.
Las sustancias según la invención son toxicológicamente inocuas, de modo que son adecuadas como principios activos farmacéuticos en medicamentos.
Por consiguiente, otro objeto de la invención consiste en medicamentos que contienen como mínimo un 4-aminociclohexanol sustituido según la invención, en caso dado en forma de racemato, de estereoisómero puro, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en forma de ácidos o bases o en forma de sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles, o en forma de solvatos, en particular de hidratos; y que también contienen en caso dado aditivos y/o materiales auxiliares adecuados y/o en caso dado otros principios activos.
Además de como mínimo un 4-aminociclohexanol sustituido según la invención, los medicamentos según la invención contienen en caso dado aditivos y/o materiales auxiliares adecuados, también materiales vehículo, materiales de carga, disolventes, diluyentes, colorantes y/o aglutinantes, y se pueden administrar como medicamentos líquidos en forma de soluciones para inyección, gotas o jugos, como medicamentos semisólidos en forma de granulados, tabletas, pastillas, parches, cápsulas, emplastos o aerosoles. La selección de los materiales auxiliares, etc. y de la cantidad a utilizar de los mismos depende de si el medicamento se ha de administrar por vía oral, peroral, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por ejemplo sobre la piel, las mucosas o los ojos. Para la administración oral son adecuados los preparados en forma de tabletas, grageas, cápsulas, granulados, gotas, jugos y jarabes, y para la administración parenteral, tópica o por inhalación son adecuadas las soluciones, suspensiones, preparados secos de fácil reconstitución y aerosoles. Los derivados de 4-aminociclohexanol sustituidos según la invención en un depósito, en forma disuelta o en un emplasto, dado el caso añadiendo agentes promotores de la penetración en la piel, son preparados adecuados para la administración percutánea. Los preparados a utilizar por vía oral o percutánea pueden liberar los 4-aminociclohexanoles sustituidos según la invención de forma retardada. En principio, a los medicamentos según la 
\hbox{invención se les puede añadir
otros principios activos conocidos por los especialistas.}
La cantidad de principio activo a administrar a los pacientes varía en función del peso del paciente, del tipo de administración, la indicación y la gravedad de la enfermedad. Normalmente se administran de 0,005 a 1.000 mg/kg, preferentemente de 0,05 a 5 mg/kg, de como mínimo un 4-aminociclohexanol sustituido según la invención.
Para todas las formas de los medicamentos según la invención arriba indicadas es especialmente preferente que el medicamento, además de como mínimo un 4-aminociclohexanol sustituido, también contenga un opioide, preferentemente un opioide fuerte, en particular morfina, o un anestésico, preferentemente hexobarbital o halotano.
En una forma preferente del medicamento, éste contiene un 4-aminociclohexanol sustituido según la invención en forma de diastereoisómero y/o enantiómero puro, en forma de racemato o en forma de una mezcla equimolar o no equimolar de diastereoisómeros y/o enantiómeros.
Como se puede ver en la descripción del estado actual de la técnica en la introducción, el receptor ORL1 ha sido identificado principalmente en casos de dolor. En consecuencia, los derivados de 4-aminociclohexanol sustituidos según la invención se pueden utilizar para la producción de un medicamento para el tratamiento del dolor, en particular del dolor agudo, visceral, neuropático o crónico.
Por consiguiente, otro objeto de la invención consiste en la utilización de un 4-aminociclohexanol sustituido de fórmula general I según la invención, en caso dado en forma de racemato, en forma de estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en forma de ácidos o bases o en forma de sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles, o en forma de solvatos, en particular de hidratos; para producir 
\hbox{un medicamento para el
tratamiento del dolor, en particular  del dolor agudo, visceral,
neuropático o crónico.}
Como ya se ha indicado en la introducción, además de su función en relación con el dolor, el receptor ORL1 también desempeña una función relevante desde el punto de vista médico en muchos otros procesos fisiológicos.
Por consiguiente, otro objeto de la invención consiste en la utilización de un 4-aminociclohexanol sustituido de fórmula general I,
2
donde
\vocalinvisible
\textoinvisible
R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H; alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno(C_{1-3}); no pudiendo R^{1} y R^{2} ser iguales a H a la vez;
o los grupos R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{5}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6};
\quad
seleccionándose R^{5} entre H; alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno(C_{1-3});
R^{3}
se selecciona entre arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
R^{4}
se selecciona entre cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; -CHR^{6}R^{7}, -CHR^{6}-CH_{2}R^{7}, -CHR^{6}-CH_{2}-CH_{2}R^{7}, -CHR^{6}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{7}, -C(Y)R^{7}, -C(Y)-CH_{2}R^{7}, -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}R^{7} o -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{7}; o -R^{8}-L-R^{9};
\quad
siendo Y = O, S o H_{2};
\quad
seleccionándose R^{6} entre H; alquilo(C_{1-7}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o C(O)O-alquilo(C_{1-6}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
\quad
y seleccionándose R^{7} entre H; cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
\quad
seleccionándose R^{8} entre arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
\quad
seleccionándose L entre -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- o -S(O)_{2}-;
\quad
seleccionándose R^{9} entre arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
siendo la expresión "arilo o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple" igual a "arilo o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple con R^{82}, OR^{82}, halógeno, CF_{3}, CN, NO_{2}, NR^{83}R^{84}, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}), cicloalcoxi(C_{3-8}), cicloalquilo(C_{3-8}) o alquileno(C_{2-6})";
siendo R^{82} igual a H, alquilo(C_{1-10}), arilo, heteroarilo o un grupo arilo o heteroarilo unido a través de un alquilo(C_{1-3}), saturado o insaturado, o unido a través de un grupo alquileno(C_{1-3}), no pudiendo estos grupos arilo y heteroarilo estar sustituidos a su vez con grupos arilo o heteroarilo;
significando R^{83} y R^{84}, iguales o diferentes, H, alquilo(C_{1-10}), arilo, heteroarilo o un grupo arilo o heteroarilo unido a través de un alquilo(C_{1-3}), saturado o insaturado, o unido a través de un grupo alquileno(C_{1-3}), no pudiendo estos grupos arilo y heteroarilo estar sustituidos a su vez con grupos arilo o heteroarilo;
o significando los grupos R^{83} y R^{84} conjuntamente CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{85}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6}, y
siendo R^{85} igual a H, alquilo(C_{1-10}), arilo, heteroarilo o un grupo arilo o heteroarilo unido a través de un alquilo(C_{1-3}), saturado o insaturado, o unido a través de un grupo alquileno(C_{1-3}), no pudiendo estos grupos arilo y heteroarilo estar sustituidos a su vez con grupos arilo o heteroarilo;
siendo la expresión "cicloalquilo sustituido de forma simple o múltiple" igual a "cicloalquilo sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, O-alquilo(C_{1-3}) o alquilo(C_{1-3})"; y
siendo la expresión "alquilo sustituido de forma simple o múltiple" igual a "alquilo sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH";
en caso dado en forma de racemato, en forma de estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en forma de ácidos o bases o en forma de sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles, o en forma de solvatos, en particular de hidratos; para producir un medicamento para el tratamiento de estados de ansiedad, estrés y síndromes relacionados con el estrés, depresión, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, disfunciones cognitivas generales, trastornos de aprendizaje y memoria (como nootrópico), síndromes de abstinencia, abuso y/o dependencia de alcohol y/o drogas y/o medicamentos, disfunciones sexuales, enfermedades cardiovasculares, hipotensión, hipertensión, tinnitus, prurito, migraña, sordera, motilidad intestinal deficiente, trastornos de la conducta alimentaria, anorexia, obesidad, trastornos locomotores, diarrea, caquexia, incontinencia urinaria, o como relajante muscular, anticonvulsivo, antitusivo o anestésico, o para la administración conjunta en caso de tratamiento con un analgésico opioide o con un anestésico, para la diuresis o antinatriuresis y/o para la ansiolisis.
En una de las utilizaciones arriba indicadas puede ser preferente que el 4-aminociclohexanol sustituido utilizado se encuentre en forma de diastereoisómero y/o enantiómero puro, en forma de racemato o en forma de una mezcla equimolar o no equimolar de diastereoisómeros y/o enantiómeros, y/o que, además del 4-aminociclohexanol sustituido, también se emplee un opioide, preferentemente un opioide fuerte, en particular morfina, o un anestésico, preferentemente hexobarbital o halotano.
Otro objeto de la invención consiste en un procedimiento para el tratamiento, sobre todo en una de las indicaciones arriba mencionadas, de un mamífero no humano o humano que requiera un tratamiento para el dolor, en particular de dolor crónico, mediante la administración de una dosis terapéuticamente eficaz de un 4-aminociclohexanol sustituido según la invención o de un medicamento según la invención.
Otro objeto de la invención consiste en un procedimiento para la preparación de los 4-aminociclohexanoles sustituidos según la invención tal como se indica en la siguiente descripción y en los ejemplos.
En este contexto es especialmente adecuado un procedimiento que incluye los siguientes pasos:
a.
una ciclohexano-1,4-diona protegida con los grupos S^{1} y S^{2} de acuerdo con la fórmula II se somete a reacción, en presencia de un compuesto de fórmula HNR^{01}R^{02}, con un cianuro, preferentemente cianuro potásico, para obtener un derivado de 1-amino-4-oxo-ciclohexanocarbonitrilo N-sustituido de acuerdo con la fórmula III;
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3 
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\quad
en caso dado a continuación se acila, alquila o sulfura en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{06} = H protegido con un grupo protector, como mínimo en una ocasión se disocia el grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfura y/o, en el caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{06} = H, como mínimo en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfura;
b.
el aminonitrilo de fórmula III se somete a reacción con reactivos organométálicos, preferentemente reactivos de Grignard o reactivos orgánicos con contenido en litio, de fórmula metal-R^{3}, con lo que se forma un compuesto de fórmula IVa;
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4 
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\quad
en caso dado, a continuación se acila, alquila o sulfura en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{06} = H protegido con un grupo protector, como mínimo en una ocasión se disocia el grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfura y/o, en el caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{06} = H, como mínimo en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfura;
c.
en el compuesto de fórmula IVa según la fórmula III se disocian los grupos protectores S^{1} y S^{2}, con lo que se forma un derivado de 4-aminociclohexanona 4-sustituido de fórmula IV;
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5 
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\quad
en caso dado, a continuación se acila, alquila o sulfura en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{06} = H protegido con un grupo protector, como mínimo en una ocasión se disocia el grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfura y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{06} = H, como mínimo en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfura;
d.
el derivado de 4-aminociclohexanona 4-sustituido de fórmula IV se somete a reacción con reactivos organométálicos, preferentemente reactivos de Grignard o reactivos orgánicos con contenido en litio, de fórmula metal-R^{04}, con lo que se forma un compuesto de fórmula V;
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6 
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\quad
en caso dado, a continuación se acila, alquila o sulfura en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{04} y/o R^{05} y/o R^{06} = H protegido con un grupo protector, como mínimo en una ocasión se disocia el grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfura y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{04} y/o R^{05} y/o R^{06} = H, como mínimo en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfura, hasta que se forma un compuesto de fórmula I;
\quad
teniendo R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} el significado indicado en la reivindicación 1; y
\quad
seleccionándose R^{01} y R^{02}, independientemente entre sí, entre H; H provisto de un grupo protector; alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno(C_{1-3});
\quad
o los grupos R^{01} y R^{02} forman juntos un anillo y significan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{05}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6};
\quad
seleccionándose R^{05} entre H; H provisto de un grupo protector; alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno(C_{1-3});
\quad
R^{04} se selecciona entre H; H provisto de un grupo protector; cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; -CHR^{6}R^{7}, -CHR^{6}-CH_{2}R^{7}, -CHR^{6}-CH_{2}-CH_{2}R^{7}, -CHR^{6}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{7}, -C(Y)R^{7}, -C(Y)-CH_{2}R^{7}, -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}R^{7} o -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{7}; o -R^{8}-L-R^{9}; siendo Y = O, S o H_{2};
\quad
seleccionándose R^{6} entre
\quad
H; alquilo(C_{1-7}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
\quad
y seleccionándose R^{7} entre
\quad
H; cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
\quad
seleccionándose R^{8} entre
\quad
arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
\quad
seleccionándose L entre
\quad
-C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- o -S(O)_{2}-;
\quad
seleccionándose R^{9} entre
\quad
arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
\quad
y S^{1} y S^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre grupos protectores o significan conjuntamente un grupo protector, preferentemente monoacetal.
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En relación con el procedimiento arriba descrito, de forma especialmente preferente los grupos protectores en H de R^{01}, R^{02}, R^{04} y/o R^{05} se seleccionan entre alquilo, bencilo o carbamato, por ejemplo FMOC, Z o Boc.
La invención se explica más detalladamente a continuación por medio de ejemplos.
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Ejemplos
Las sustancias químicas y los disolventes utilizados han sido obtenidos comercialmente de los proveedores habituales (Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, etc.) o se han sintetizado.
La analítica se ha realizado mediante espectroscopía NMR, dado en caso en combinación con otros procedimientos analíticos como cromatografía de capa fina, espectroscopía de masas o HPLC.
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Ejemplo 1
Instrucciones generales de preparación de los compuestos
La preparación de estos compuestos se lleva a cabo partiendo de una ciclohexano-1,4-diona II protegida adecuadamente, por ejemplo como monoacetal. Mediante una reacción con cianuro potásico en presencia de una amina secundaria se obtiene un derivado de 1-amino-4-oxo-ciclohexanocarbonitrilo N-sustituido III.
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7
La reacción del aminonitrilo III con reactivos organométálicos, preferentemente reactivos de Grignard o reactivos orgánicos con contenido en litio, provoca la sustitución de la función nitrilo, de modo que, después de la disociación subsiguiente del grupo protector carbonilo, se obtiene un derivado de 4-aminociclohexanona 4-sustituido
IV.
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8 
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Finalmente, los productos intermedios del tipo IV se pueden transformar en los 4-aminociclohexanoles I según la invención mediante la adición de reactivos organométálicos, preferentemente reactivos de Grignard o reactivos orgánicos con contenido en litio.
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Ejemplo 2
Medida de la unión a ORL1
Los 4-aminociclohexanoles de fórmula general I se analizaron en un ensayo de unión al receptor con ^{3}H-nociceptina/orfanina FQ con membranas de células CHO-ORL1 recombinantes. Este sistema de ensayo se llevó a cabo de acuerdo con el método presentado por Ardati y col. (Mol. Pharmacol., 51, 1997, pp. 816-824). La concentración de ^{3}H-nociceptina/orfanina FQ en estos ensayos era de 0,5 nM. Los ensayos de unión se llevaron a cabo en cada caso con 20 \mug de proteína de membrana por cada 200 \mul de carga en Hepes 50 mM, pH 7,4, MgCl_{2} 10 mM y EDTA 1 mM. La unión al receptor ORL1 se determinó utilizando en cada caso 1 mg de perlas WGA-SPA (Amersham-Pharmacia, Freiburg), mediante una hora de incubación de la carga a temperatura ambiente y medición subsiguiente en un contados de escintilación Trilux (Wallac, Finlandia). La afinidad se indica en forma de valor
K_{i}.
\newpage
La afinidad de cada uno de los siguientes ejemplos 4 a 12 por el receptor ORL1 se determinó de acuerdo con los análisis farmacológicos moleculares indicados. En la siguiente Tabla 1 se muestran los valores K_{i} correspon-
dientes.
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TABLA 1 Datos del ensayo de unión a ORL1
10 
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Ejemplo 3
Prueba de analgesia en el ensayo Tail-Flick en ratones
La eficacia analgésica de los compuestos según la invención se analizó en un ensayo de rayo focal (Tail-flick) en ratones de acuerdo con el método de D'Amour y Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74 79 (1941). Para ello se utilizaron ratones NMRI con un peso entre 20 y 24 g. Los animales se coloraron individualmente en jaulas de ensayo especiales y la base de la cola se sometió a un rayo de calor enfocado desde una lámpara eléctrica (tipo tail-flick 55/12/10.fl, Labtec, Dr. Hess). La intensidad de la lámpara se ajustó de tal modo que el tiempo transcurrido desde el momento de encender la lámpara hasta la retirada repentina de la cola (latencia de dolor) era de 3 - 5 segundos en el caso de los animales no tratados. Antes de la administración de un compuesto, los animales se sometieron dos veces a un ensayo previo en un plazo de cinco minutos y se calculó el valor medio de estas medidas como valor medio previo al ensayo. La medición del dolor se llevó a cabo 20, 40 y 60 minutos después de la administración intravenosa. El efecto analgésico se determinó como el aumento de la latencia del dolor (% MPE) de acuerdo con la siguiente
fórmula:
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[(T_{1} - T_{0})/(T_{2} - T_{0})]\ x\ 100
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donde T_{0} es el tiempo de latencia antes de la administración de la sustancia y T_{1} es el tiempo de latencia después de la administración de la sustancia; T_{2} es el tiempo de exposición máximo (12 segundos).
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Para determinar la dependencia de la dosis, el compuesto correspondiente se administró en dosis crecientes de forma logarítmica 3-5, que incluían en cada caso la dosis umbral y la dosis efectiva máxima, y se determinaron los valores ED_{50} con ayuda de un análisis de regresión. El cálculo de ED_{50} se llevó a cabo con el efecto máximo 20 minutos después de la administración de la sustancia por vía intravenosa.
\newpage
Los compuestos analizados mostraron un marcado efecto analgésico. Los resultados se resumen en la siguiente tabla.
11
Ejemplo 4
4-dimetilamino-1-fenetil-4-fenilciclohexanol
En primer lugar se cargaron 200 g de 1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ona. Después se añadieron sucesivamente 1,68 l de una solución acuosa de dimetilamina (40 por ciento en volumen), 200 ml de metanol, 200 g de cianuro potásico y 303 g de clorhidrato de dimetilamina y la mezcla de reacción se agitó durante 65 horas a temperatura ambiente. La suspensión blanca obtenida se extrajo cuatro veces con 800 ml de dietil éter cada vez. Los extractos reunidos primero se concentraron y se absorbieron con 500 ml de diclorometano. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se concentró y se libró en gran medida de disolventes residuales en vacío. Se obtuvieron 265 g de 8-dimetilamino-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-carbonitrilo en forma de un sólido blanco.
30 g de 8-dimetilamino-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-carbonitrilo se disolvieron en 300 ml de tetrahidrofurano p.a. Bajo atmósfera de nitrógeno se añadieron 143 ml de una solución de cloruro de fenilmagnesio 2,0 M en THF y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Para la elaboración se añadieron 100 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio (20 por ciento en masa) bajo enfriamiento con hielo. Se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo dos veces con 250 ml de dietil éter cada vez. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se concentraron y se libraron en gran medida de disolventes residuales en vacío. La (8-fenil-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)dimetilamina cruda obtenida (34,5 g), sin purificación adicional, se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente con una mezcla de 83 ml de ácido clorhídrico concentrado (32 por ciento en masa) y 48 ml de agua. A continuación, la mezcla de reacción primero se lavó tres veces con 50 ml de dietil éter cada vez, después se alcalinizó bajo enfriamiento con hielo mediante adición de 100 ml de hidróxido sódico (32 por ciento en masa) y se extrajo tres veces con 100 ml de diclorometano cada vez. Los extractos de diclorometano reunidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se concentraron y se libraron en gran medida de disolventes residuales en vacío. Se obtuvieron 18,8 g de 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona.
Se cargaron 21 ml de una solución de cloruro de fenetilmagnesio 1,0M en tetrahidrofurano y se añadieron gota a gota 3,83 g de 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona disueltos en 10 ml de tetrahidrofurano, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Para la elaboración se añadieron 15 ml de una disolución de cloruro de amonio (20 por ciento en masa) bajo enfriamiento con hielo, se extrajo tres veces con 15 ml de acetato de etilo cada vez. Los extractos se reunieron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se concentraron y se libraron en gran medida de disolventes residuales en vacío. Se obtuvo 4-dimetilamino-1-fenetil-4-fenilciclohexanol (5,75 g) crudo obtenido en forma de un aceite marrón, que se cromatografió en gel de sílice con dietil éter/hexano (v/v = 1:1). Se obtuvieron 1,71 g de 4-dimetilamino-1-fenetil-4-fenilciclohexanol en forma de cristales amarillos que, disueltos en 6,8 ml de 2-butanona, se transformaron en 838 mg del clorhidrato correspondiente mediante reacción con 25 \mul de agua y 366 \mul de clorotrimetilsilano, agitación a lo largo de la noche y filtración subsiguiente.
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Ejemplo 5
4-(4-clorofenil)-4-dimetilamino-1-fenetilciclohexanol
En primer lugar se cargaron 38 ml de una solución de cloruro de 4-clorofenilmagnesio 1,0M en dietil éter y después se añadieron gota a gota 4,00 g de 8-dimetilamino-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-carbonitrilo, disueltos en 60 ml de dietil éter, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Para la elaboración se añadieron 30 ml de una disolución de cloruro de amonio (20 por ciento en masa) bajo enfriamiento con hielo. Se separaron las fases. La fase etérea se lavó sucesivamente con 30 ml de agua y con una disolución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se concentró y se libró en gran medida de disolventes residuales en vacío. La [8-(4-clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il]dimetilamina cruda (4,18 g) obtenida, sin ninguna purificación adicional, primero se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente con una mezcla de 10 ml de ácido clorhídrico concentrado (32 por ciento en masa) y 6,0 ml de agua y después se calentó bajo reflujo durante tres horas. A continuación, la mezcla de reacción primero se lavó tres veces con 50 ml de dietil éter cada vez y después se ajustó a un pH básico mediante la adición de una disolución concentrada de amoníaco (25 por ciento en masa) bajo enfriamiento con hielo y se extrajo tres veces con 500 ml de dietil éter. Los extractos de dietil éter reunidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se concentraron y se libraron en gran medida de disolventes residuales en vacío. Se obtuvieron 3,84 g de 4-(4-clorofenil)-4-dimetilaminociclohexanona en forma de un aceite marrón.
Se cargaron 17 ml de una disolución 1M de cloruro de fenetilmagnesio en tetrahidrofurano y se añadieron gota a gota 3,50 g de 4-(4-clorofenil)-4-dimetilaminociclohexanona disueltos en 20 ml de tetrahidrofurano, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente a lo largo de la noche. Para la elaboración se añadieron 25 ml de una disolución de cloruro de amonio (20 por ciento en masa) bajo enfriamiento con hielo. Las fases se separaron, se extrajeron tres veces con 25 ml de dietil éter cada vez. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se concentraron y se libraron en gran medida de disolventes residuales en vacío. El producto crudo obtenido (4,54 g) se recogió en 50 ml de dietil éter, se extrajo tres veces con 40 ml de ácido clorhídrico (5 por ciento en masa) cada vez y los extractos reunidos se lavaron dos veces con 40 ml de diclorometano cada vez. Los extractos de diclorometano se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se concentraron y se liberaron en gran medida de disolventes residuales en vacío. Se obtuvieron 1,77 g de una resina amarilla, que se cromatografió en gel de sílice con dietil éter/hexano (v/v = 2:1). Los 417 mg de 4-(4-clorofenil)-4-dimetilamino-1-fenetilciclohexanol obtenidos, disueltos en 4,8 ml de 2-butanona, se transformaron en 416 mg del clorhidrato correspondiente mediante reacción con 162 \mul de clorotrimetilsilano y 12 \mul de agua, agitación a lo largo de la noche con filtración subsiguiente, lavado con dietil éter y secado al vacío.
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Ejemplo 6
4-(4-bromofenil)-4-dimetilamino-1-fenetilciclohexanol
En 150 ml de dietil éter p.a. se cargaron 26,6 g de 4-bromoyodobenceno y se añadieron gota a gota a temperatura ambiente 47 ml de una solución de cloruro de isopropilmagnesio 2,0M. Una hora después se añadieron gota a gota 18 g de 8-dimetilamino-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-carbonitrilo disueltos en 250 ml de dietil éter, y la mezcla se agitó durante una noche. Para la elaboración se añadieron 20 ml de una disolución de cloruro de amonio (20 por ciento en masa) bajo enfriamiento con hielo y se extrajo tres veces con 100 ml de dietil éter cada vez. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se concentraron y se libraron en gran medida de disolventes residuales en vacío. El producto crudo obtenido (21,8 g) se cromatografió con dietil éter en gel de sílice. Se obtuvieron 7,49 g de 4-(4-bromofenil)-4-dimetilamino-1-fenetilciclohexanol en forma de un líquido incoloro.
7,48 g de 4-(4-bromofenil)-4-dimetilamino-1-fenetilciclohexanol se disolvieron en 30 ml de diisopropil éter y 10 ml de dietil éter y se agitaron durante cuatro días con 13 ml de ácido clorhídrico 4M. Para la elaboración, la mezcla de reacción se alcalinizó mediante la adición de hidróxido de sodio (32 por ciento en masa), se extrajo tres veces con 30 ml de dietil éter cada vez, los extractos reunidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se concentraron y se libraron en gran medida de disolventes residuales en vacío. Los 5,02 g de 4-(4-bromofenil)-4-dimetilaminociclohexanona obtenidos, disueltos en 22 ml de tetrahidrofurano, se añadieron gota a gota a temperatura ambiente a 18 ml de una solución 1,0M de cloruro de fenetilmagnesio en THF y la mezcla se agitó a lo largo de la noche. Para la elaboración se añadieron 28 ml de una disolución de cloruro de amonio (20 por ciento en masa) bajo enfriamiento con hielo. Las fases se separaron y se extrajeron tres veces con 25 ml de dietil éter cada vez. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se concentraron y se libraron en gran medida de disolventes residuales en vacío. El producto crudo obtenido (5,83 g) se recogió en 50 ml de dietil éter y se extrajo tres veces con 40 ml de ácido clorhídrico (5 por ciento en masa) cada vez. Los extractos reunidos se lavaron dos veces con 40 ml de diclorometano cada una. Los extractos de diclorometano se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se concentraron y se libraron en gran medida de disolventes residuales en vacío. Se obtuvieron 3,66 g de una resina de color marrón claro, que se cromatografió con dietil éter/hexano (v:v = 2:1) en gel de sílice. Los 1,38 g de 4-(4-bromofenil)-4-dimetilamino-1-fenetilciclohexanol obtenidos, disueltos en 20 ml de 2-butanona, se transformaron en 1,47 mg del clorhidrato correspondiente mediante reacción con 474 \mul de clorotrimetilsilano y 34 \mul de agua, agitación a lo largo de la noche con filtración subsiguiente, lavado con dietil éter y secado al vacío.
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Ejemplo 7
4-dimetilamino-1-(1-metil-1H-indol-2-il)-4-fenilciclohexanol
Una solución de N-metilindol (400 mg, 3,05 mmol) en THF seco (20 ml) se enfrió a -5ºC bajo una corriente de argón. Después se añadió gota a gota terc-butillitio (3,65 mmol, 2,15 ml en una solución de pentano 1,7M) de tal modo que no se sobrepasara una temperatura de reacción de 0ºC. Una vez finalizada la adición, la mezcla de reacción se agitó durante dos horas a 0ºC. A continuación se añadió gota a gota una solución de 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (662 mg, 3,05 mmol) en THF seco (5 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó durante 15 minutos a 0ºC y a continuación durante cuatro horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se quencheó con una disolución saturada de cloruro de amonio (20 ml), la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo cuatro veces con diclorometano (20 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico y se filtraron, y el disolvente se retiró en vacío. La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía flash en gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo (v:v = 7:3). Se obtuvieron 318 mg de 4-dimetilamino-1-(1-metil-1H-indol-2-il)-4-fenilciclohexanol con un punto de fusión de 163 - 165ºC.
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Ejemplo 8
1-benzo[b]tiofen-2-il-4-dimetilamino-4-fenilciclohexanol
Una solución de benzo[b]tiofeno (400 mg, 2,98 mmol) en THF seco (20 ml) se enfrió a -5ºC bajo una corriente de argón. Después se añadió cuidadosamente gota a gota terc-butillitio (3,58 mmol, 2,11 ml de una solución de pentano 1,7M) de tal modo que no se sobrepasara una temperatura de reacción de 0ºC. Una vez finalizada la adición, la mezcla de reacción se agitó durante dos horas a 0ºC. A continuación se añadió gota a gota una solución de 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (648 mg, 2,98 mmol) en THF seco (5 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó durante 15 minutos a 0ºC y a continuación durante seis horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se quencheó con una disolución saturada de cloruro de amonio (20 ml), la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo cuatro veces con diclorometano (20 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico y se filtraron, y el disolvente se retiró en vacío. La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía flash en gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo (v:v = 1:1). Se obtuvieron 345 mg de 1-benzo[b]tiofen-2-il-4-dimetilamino-4-fenilciclohexanol con un punto de fusión de 183 - 185ºC.
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Ejemplo 9
1-benzo[b]tiofen-3-il-4-dimetilamino-4-fenilciclohexanol
Una solución de 3-bromo-1-benzo[b]tiofeno (1,00 g, 4,69 mmol) en 30 ml de tetrahidrofurano seco se enfrió a -78ºC bajo una corriente de argón. Después se añadió gota a gota n-butillitio (5,63 mmol, 3,52 ml de una solución en hexano al 15 por ciento en masa) de tal modo que no se sobrepasara una temperatura de reacción de -75ºC. Una vez finalizada la adición, la mezcla de reacción se agitó durante dos horas a -78ºC. A continuación se añadió gota a gota una solución de 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (1,02 g, 4,69 mmol) en tetrahidrofurano seco (15 ml) a -78ºC. La mezcla de reacción se agitó durante dos horas a -78ºC y a continuación se descongeló a temperatura ambiente en un plazo de aproximadamente diez horas. La mezcla de reacción se quencheó con una disolución saturada de cloruro de amonio (30 ml), la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo cuatro veces con diclorometano (25 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico y se filtraron, y el disolvente se retiró en vacío. La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía flash en gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo (v:v = 7:3). Se obtuvieron 445 mg de 1-benzo[b]tiofen-3-il-4-dimetilamino-4-fenilciclohexanol con un punto de fusión de 176 - 178ºC.
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Ejemplo 10
1-(1-bencenosulfonil-1H-indol-2-il)-4-dimetilamino-4-fenilciclohexanol
Una solución de 1-bencenosulfonil-1H-indol (600 mg, 2,33 mmol) en THF seco (30 ml) se enfrió a -5ºC bajo una corriente de argón. Después se añadió gota a gota n-butillitio (2,79 mmol, 1,75 ml de una solución en hexano 1,6M) de tal modo que no se sobrepasara una temperatura de reacción de 0ºC. Una vez finalizada la adición, la mezcla de reacción se agitó durante dos horas a 0ºC. A continuación se añadió gota a gota una solución de 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (493 mg, 2,33 mmol) en THF seco (8 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó durante una hora a 0ºC y a continuación durante tres días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se quencheó con una disolución saturada de cloruro de amonio (20 ml), la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo cuatro veces con diclorometano (20 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico y se filtraron, y el disolvente se retiró en vacío. La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía flash en gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo (v:v = 1:1). Se obtuvieron 232 mg de 1-(1-bencenosulfonil-1H-indol-2-il)-4-dimetilamino-4-fenilciclohexanol con un punto de fusión de 173 - 176ºC.
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Ejemplo 11
1-benzofuran-2-il-4-dimetilamino-4-fenilciclohexanol
Una solución de benzo[b]furano (1,50 g, 12,7 mmol) en THF seco (50 ml) se enfrió a -8ºC bajo una corriente de argón. Después se añadió gota a gota terc-butillitio (15,2 mmol, 10,2 ml de una solución en pentano 1,5M) de tal modo que no se sobrepasara una temperatura de reacción de -5ºC. Una vez finalizada la adición, la mezcla de reacción se agitó durante dos horas a -5ºC. A continuación se añadió gota a gota una solución de 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (2,76 g, 12,7 mmol) en THF seco (15 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó durante una hora a 0ºC y a continuación durante cuatro días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se quencheó con una disolución saturada de cloruro de amonio (30 ml), la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo cuatro veces con diclorometano (30 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico y se filtraron, y el disolvente se retiró en vacío. La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía flash en gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo (v:v = 7:3). Se obtuvieron 1,02 g de 1-benzofuran-2-il-4-dimetilamino-4-fenilciclohexanol con un punto de fusión de 134 - 137ºC.
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Ejemplo 12
1-benzotiazol-2-il-4-dimetilamino-4-fenilciclohexanol
Una solución de benzotiazol (622 mg, 4,60 mmol) en THF seco (30 ml) se enfrió a -85ºC bajo una corriente de argón. Después se añadió gota a gota n-butillitio (5,52 mmol, 3,45 ml de una solución en hexano 1,6M) de tal modo que no se sobrepasara una temperatura de reacción de -78ºC. Una vez finalizada la adición, la mezcla de reacción se agitó durante noventa minutos a -80ºC. A continuación se añadió gota a gota una solución de 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (1,00 g, 4,61 mmol) en THF seco (8 ml) a -80ºC. La mezcla se agitó durante 30 minutos a -80ºC y a continuación durante tres días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se quencheó con una disolución saturada de cloruro de amonio (30 ml), la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo cuatro veces con diclorometano (30 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico y se filtraron, y el disolvente se retiró en vacío. La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía flash en gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo (v:v = 7:3). Se obtuvieron 746 mg de 1-benzotiazol-2-il-4-dimetilamino-4-fenilciclohexanol con un punto de fusión de 155 - 157ºC.

Claims (35)

1. 4-aminociclohexanoles sustituidos de fórmula general I
12
donde
R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H; alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno(C_{1-3}); no pudiendo R^{1} y R^{2} ser iguales a H a la vez;
o los grupos R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{5}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6};
seleccionándose R^{5} entre H; alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno(C_{1-3});
R^{3} se selecciona entre arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
R^{4} se selecciona entre cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; -CHR^{6}R^{7}, -CHR^{6}-CH_{2}R^{7}, -CHR^{6}-CH_{2}-CH_{2}R^{7}, -CHR^{6}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{7}, -C(Y)R^{7}, -C(Y)-CH_{2}R^{7}, -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}R^{7} o -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{7}; o -R^{8}-L-R^{9}; siendo Y = O, S o H_{2};
\quad
seleccionándose R^{6} entre H; alquilo(C_{1-7}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o C(O)O-alquilo(C_{1-6}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
\quad
y seleccionándose R^{7} entre H; cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
\quad
seleccionándose R^{8} entre arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
\quad
seleccionándose L entre -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- o -S(O)_{2}-;
\quad
seleccionándose R^{9} entre arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
con la reserva de que
cuando R^{3} = fenilo sustituido o no sustituido y R^{4} = fenilo sustituido o no sustituido o -CHR^{6}R^{7}, -CHR^{6}-CH_{2}R^{7}, -CHR^{6}-CH_{2}-CH_{2}R^{7}, -CHR^{6}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{7}, -C(Y)R^{7}, -C(Y)-CH_{2}R^{7}, -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}R^{7} o -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{7}, siendo Y = H_{2}; R^{6} = H, alquilo(C_{1-5}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; y/o R^{7} = H, cicloalquilo(C_{3-8}) o fenilo, en cada caso sustituido o no sustituido,
entonces R^{1} y R^{2} no representan los dos independientemente entre sí alquilo(C_{1-5});
cuando R^{3} = tiofenilo sustituido o no sustituido y R^{4} = -CH_{2}-CH_{2}-fenilo,
entonces los grupos R^{1} y R^{2} no forman conjuntamente ningún anillo y no significan (CH_{2})_{5};
siendo la expresión "arilo o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple" igual a "arilo o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple con R^{82}, OR^{82}, halógeno, CF_{3}, CN, NO_{2}, NR^{83}R^{84}, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}), cicloalcoxi(C_{3-8}), cicloalquilo(C_{3-8}) o alquileno(C_{2-6})";
siendo R^{82} igual a H, alquilo(C_{1-10}), arilo, heteroarilo o un grupo arilo o heteroarilo unido a través de un alquilo(C_{1-3}), saturado o insaturado, o unido a través de un grupo alquileno(C_{1-3}), no pudiendo estos grupos arilo y heteroarilo estar sustituidos a su vez con grupos arilo o heteroarilo;
significando R^{83} y R^{84}, iguales o diferentes, H, alquilo(C_{1-10}), arilo, heteroarilo o un grupo arilo o heteroarilo unido a través de un alquilo(C_{1-3}), saturado o insaturado, o unido a través de un grupo alquileno(C_{1-3}), no pudiendo estos grupos arilo y heteroarilo estar sustituidos a su vez con grupos arilo o heteroarilo;
o significando los grupos R^{83} y R^{84} conjuntamente CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{85}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6}, y
siendo R^{85} igual a H, alquilo(C_{1-10}), arilo, heteroarilo o un grupo arilo o heteroarilo unido a través de un alquilo(C_{1-3}), saturado o insaturado, o unido a través de un grupo alquileno(C_{1-3}), no pudiendo estos grupos arilo y heteroarilo estar sustituidos a su vez con grupos arilo o heteroarilo;
siendo la expresión "cicloalquilo sustituido de forma simple o múltiple" igual a "cicloalquilo sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, O-alquilo(C_{1-3}) o alquilo(C_{1-3})"; y
siendo la expresión "alquilo sustituido de forma simple o múltiple" igual a "alquilo sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH";
en caso dado en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en forma de sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales, en particular sales fisiológicamente compatibles, o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos.
2. 4-aminociclohexanoles sustituidos según la reivindicación 1, donde los grupos R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{5}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6}.
3. 4-aminociclohexanoles sustituidos según la reivindicación 1, donde R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H; alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno(C_{1-3}); no pudiendo R^{1} y R^{2} ser iguales a H a la vez.
4. 4-aminociclohexanoles sustituidos según la reivindicación 1, donde R^{3} se selecciona entre heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.
5. 4-aminociclohexanoles sustituidos según la reivindicación 1, donde R^{3} se selecciona entre arilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.
6. 4-aminociclohexanoles sustituidos según la reivindicación 1, donde los grupos R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{5}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6}, y R^{3} se selecciona entre arilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.
7. 4-aminociclohexanoles sustituidos según la reivindicación 1, donde R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H; alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno(C_{1-3}); no pudiendo R^{1} y R^{2} ser iguales a H a la vez, y R^{3} se selecciona entre heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.
8. 4-aminociclohexanoles sustituidos según la reivindicación 1, donde R^{7} se selecciona entre heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.
9. 4-aminociclohexanoles sustituidos según la reivindicación 1, donde R^{4} se selecciona entre -CHR^{6}R^{7}, -CHR^{6}-CH_{2}R^{7}, -CHR^{6}-CH_{2}-CH_{2}R^{7}, o -CHR^{6}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{7}; seleccionándose R^{6} entre C(O)O-alquilo(C_{1-6}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.
10. 4-aminociclohexanoles sustituidos según la reivindicación 1, donde R^{4} se selecciona entre -C(Y)R^{7}, -C(Y)-CH_{2}R^{7}, -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}R^{7} o -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{7}; siendo Y = O o S.
11. 4-aminociclohexanoles sustituidos según una de las reivindicaciones 1, 4, 5, 8, 9 ó 10, caracterizados porque
\quad
R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H; alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; no pudiendo R^{1} y R^{2} ser iguales a H a la vez;
\quad
o los grupos R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{5}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6}; seleccionándose R^{5} entre H; alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
preferiblemente
\quad
R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H; alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; no pudiendo R^{1} y R^{2} ser iguales a H a la vez;
\quad
o los grupos R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan (CH_{2})_{4-5};
en particular
\quad
R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre metilo o etilo o los grupos R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan (CH_{2})_{5}.
\vskip1.000000\baselineskip
12. 4-aminociclohexanoles sustituidos según una de las reivindicaciones 3 ó 7, caracterizados porque
\quad
R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H; alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; no pudiendo R^{1} y R^{2} ser iguales a H a la vez;
preferiblemente
\quad
R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H; alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; no pudiendo R^{1} y R^{2} ser iguales a H a la vez;
en particular
\quad
R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre metilo o etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
13. 4-aminociclohexanoles sustituidos según una de las reivindicaciones 2 ó 6, caracterizados porque
\quad
R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{5}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6}; seleccionándose R^{5} entre H; alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
preferiblemente
\quad
R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan (CH_{2})_{4-5};
en particular
\quad
R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan (CH_{2})_{5}.
\vskip1.000000\baselineskip
14. 4-aminociclohexanoles sustituidos según una de las reivindicaciones 1, 2, 3, 8, 9 ó 10, caracterizados porque
\quad
R^{3} se selecciona entre fenilo, naftilo, antracenilo, tiofenilo, benzotiofenilo, piridilo, furilo, benzofuranilo, benzodioxolanilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, pirrolilo, pirimidilo o pirazinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
preferiblemente
\quad
R^{3} se selecciona entre fenilo, tiofenilo, piridilo, furilo, benzofuranilo, benzodioxolanilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, pirrolilo, pirimidilo o pirazinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
en particular
\quad
R^{3} se selecciona entre fenilo, piridilo, furilo o tiofenilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
15. 4-aminociclohexanoles sustituidos según una de las reivindicaciones 4 ó 7, caracterizados porque
\quad
R^{3} se selecciona entre tiofenilo, benzotiofenilo, piridilo, furilo, benzofuranilo, benzodioxolanilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, pirrolilo, pirimidilo o pirazinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
preferiblemente
\quad
R^{3} se selecciona entre tiofenilo, piridilo, furilo, benzofuranilo, benzodioxolanilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, pirrolilo, pirimidilo o pirazinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
en particular
\quad
R^{3} se selecciona entre piridilo, furilo o tiofenilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
16. 4-aminociclohexanoles sustituidos según una de las reivindicaciones 5 ó 6, caracterizados porque
\quad
R^{3} se selecciona entre fenilo, naftilo o antracenilo;
preferiblemente
\quad
R^{3} se selecciona entre fenilo o naftilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
en particular
\quad
R^{3} se selecciona entre fenilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
17. 4-aminociclohexanoles sustituidos según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque
\quad
R^{4} se selecciona entre cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o -R^{8}-L-R^{9};
preferiblemente
\quad
R^{4} se selecciona entre ciclobutilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, fluorenilo, fluorantenilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo o benzo[1,2,5]tiazolilo o 1,2-dihidroacenaftenilo, piridinilo, furanilo, benzofuranilo, pirazolinonilo, oxopirazolinonilo, dioxolanilo, adamantilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo o quinazolinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o -R^{8}-L-R^{9};
en particular
\quad
R^{4} se selecciona entre ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o -R^{8}-L-R^{9}.
\vskip1.000000\baselineskip
18. 4-aminociclohexanoles sustituidos según la reivindicación 17, caracterizados porque
\quad
R^{8} se selecciona entre indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, fluorenilo, fluorantenilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo o benzo[1,2,5]tiazolilo o 1,2-dihidroacenaftenilo, piridinilo, furanilo, benzofuranilo, pirazolinonilo, oxopirazolinonilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo o quinazolinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
\quad
L se selecciona entre -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- o -S(O)_{2}-;
\quad
y/o R^{9} se selecciona entre indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, fluorenilo, fluorantenilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo o benzo[1,2,5]tiazolilo o 1,2-dihidroacenaftenilo, piridinilo, furanilo, benzofuranilo, pirazolinonilo, oxopirazolinonilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo o quinazolinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
\newpage
\global\parskip0.980000\baselineskip
preferiblemente
\quad
R^{8} se selecciona entre indolilo, benzotiofenilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
\quad
L se selecciona entre -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)- o -S(O)_{2}-;
\quad
y/o R^{9} se selecciona entre indolilo, benzotiofenilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
en particular
\quad
R^{8} se selecciona entre indol no sustituido;
\quad
L se selecciona entre -S(O)_{2}-
\quad
y R^{9} se selecciona entre fenilo no sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
19. 4-aminociclohexanoles sustituidos según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque
\quad
R^{4} se selecciona entre -CHR^{6}R^{7}, -CHR^{6}-CH_{2}R^{7}, -CHR^{6}-CH_{2}-CH_{2}R^{7}, -CHR^{6}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{7}, -C(Y)R^{7}, -C(Y)-CH_{2}R^{7}, -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}R^{7} o -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{7}; siendo Y = O, S o H_{2};
preferentemente
\quad
R^{4} se selecciona entre -CHR^{6}R^{7}, -CHR^{6}-CH_{2}R^{7}, -CHR^{6}-CH_{2}-CH_{2}R^{7}, -C(Y)R^{7}, -C(Y)-CH_{2}R^{7} o -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}R^{7}; siendo Y = O o S;
en particular
\quad
R^{4} se selecciona entre -CHR^{6}R^{7}, -CHR^{6}-CH_{2}R^{7}, -C(Y)R^{7} o -C(Y)-CH_{2}R^{7}; siendo Y = O.
\vskip1.000000\baselineskip
20. 4-aminociclohexanoles sustituidos según la reivindicación 19, caracterizados porque
\quad
R^{6} se selecciona entre H; alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o C(O)O-alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
preferentemente
\quad
H; alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
en particular
\quad
H, CH_{3} y C_{2}H_{5}.
\vskip1.000000\baselineskip
21. 4-aminociclohexanoles sustituidos según la reivindicación 19, caracterizados porque
\quad
R^{7} se selecciona entre cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
preferiblemente
\quad
R^{7} se selecciona entre ciclobutilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, fluorenilo, fluorantenilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo o benzo[1,2,5]tiazolilo o 1,2-dihidroacenaftenilo, piridinilo, furanilo, benzofuranilo, pirazolinonilo, oxopirazolinonilo, dioxolanilo, adamantilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo o quinazolinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
en particular
\quad
R^{7} se selecciona entre ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
22. 4-aminociclohexanoles sustituidos según la reivindicación 8, caracterizados porque
\quad
R^{4} se selecciona entre heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; -CHR^{6}R^{7}, -CHR^{6}-CH_{2}R^{7}, -CHR^{6}-CH_{2}-CH_{2}R^{7}, -CHR^{6}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{7}, -C(Y)R^{7}, -C(Y)-CH_{2}R^{7}, -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}R^{7} o -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{7}; o -R^{8}-L-R^{9}; siendo Y = H_{2};
preferiblemente
\quad
R^{4} se selecciona entre indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, fluorenilo, fluorantenilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo o benzo[1,2,5]tiazolilo o 1,2-dihidroacenaftenilo, piridinilo, furanilo, benzofuranilo, pirazolinonilo, oxopirazolinonilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo o quinazolinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o -CHR^{6}R^{7}, -CHR^{6}-CH_{2}R^{7}, -CHR^{6}-CH_{2}-CH_{2}R^{7}, -C(Y)R^{7}, -C(Y)-CH_{2}R^{7} o -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}R^{7}; siendo Y = H_{2};
en particular
\quad
R^{4} se selecciona entre indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o -CHR^{6}R^{7}, -CHR^{6}-CH_{2}R^{7}, -C(Y)R^{7} o -C(Y)-CH_{2}R^{7}; siendo Y = H_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
23. 4-aminociclohexanoles sustituidos según la reivindicación 22, caracterizados porque
\quad
R^{6} se selecciona entre H, alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
preferiblemente
\quad
H, alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
en particular
\quad
H, CH_{3} y C_{2}H_{5}
y/o
\quad
R^{7} se selecciona entre indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, fluorenilo, fluorantenilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo o benzo[1,2,5]tiazolilo o 1,2-dihidroacenaftenilo, piridinilo, furanilo, benzofuranilo, pirazolinonilo, oxopirazolinonilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo o quinazolinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
preferiblemente
\quad
R^{7} se selecciona entre indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
en particular
\quad
R^{7} se selecciona entre tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
24. 4-aminociclohexanoles sustituidos según la reivindicación 22, caracterizados porque
\quad
R^{8} se selecciona entre indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, fluorenilo, fluorantenilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo o benzo[1,2,5]tiazolilo o 1,2-dihidroacenaftenilo, piridinilo, furanilo, benzofuranilo, pirazolinonilo, oxopirazolinonilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo o quinazolinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
\quad
L se selecciona entre -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- o -S(O)_{2}-;
\newpage
\quad
y/o R^{9} se selecciona entre indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, fluorenilo, fluorantenilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo o benzo[1,2,5]tiazolilo o 1,2-dihidroacenaftenilo, piridinilo, furanilo, benzofuranilo, pirazolinonilo, oxopirazolinonilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo o quinazolinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
preferiblemente
\quad
R^{8} se selecciona entre indolilo, benzotiofenilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
\quad
L se selecciona entre -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)- o -S(O)_{2}-;
\quad
y/o R^{9} se selecciona entre indolilo, benzotiofenilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
en particular
\quad
R^{8} se selecciona entre indol no sustituido;
\quad
L se selecciona entre -S(O)_{2}-
\quad
y R^{9} se selecciona entre fenilo no sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
25. 4-aminociclohexanoles sustituidos según la reivindicación 9, caracterizados porque
\quad
R^{4} se selecciona entre -CHR^{6}R^{7}, -CHR^{6}-CH_{2}R^{7} o -CHR^{6}-CH_{2}-CH_{2}R^{7};
preferiblemente
\quad
R^{4} se selecciona entre -CHR^{6}R^{7} o -CHR^{6}-CH_{2}R^{7};
en particular
\quad
R^{4} se selecciona entre -CHR^{6}R^{7}.
\vskip1.000000\baselineskip
26. 4-aminociclohexanoles sustituidos según la reivindicación 25, caracterizados porque
\quad
R^{6} se selecciona entre C(O)O-alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
preferiblemente
\quad
C(O)O-alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
en particular
\quad
C(O)O-CH_{3} y C(O)O-C_{2}H_{5};
y/o
\quad
R^{7} se selecciona entre cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
preferiblemente
\quad
R^{7} se selecciona entre ciclobutilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, fluorenilo, fluorantenilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo o benzo[1,2,5]tiazolilo o 1,2-dihidroacenaftenilo, piridinilo, furanilo, benzofuranilo, pirazolinonilo, oxopirazolinonilo, dioxolanilo, adamantilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo o quinazolinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
\newpage
en particular
\quad
R^{7} se selecciona entre ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
27. 4-aminociclohexanoles sustituidos según la reivindicación 10, caracterizados porque
\quad
R^{4} se selecciona entre -C(Y)R^{7}, -C(Y)-CH_{2}R^{7}, -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}R^{7} o -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{7}; siendo Y = O;
preferiblemente
\quad
R^{4} se selecciona entre -C(Y)R^{7}, -C(Y)-CH_{2}R^{7} o -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}R^{7}; siendo Y = O;
en particular
\quad
R^{4} se selecciona entre -C(Y)R^{7} o -C(Y)-CH_{2}R^{7}; siendo Y = O.
\vskip1.000000\baselineskip
28. 4-aminociclohexanoles sustituidos según la reivindicación 27, caracterizados porque
\quad
R^{7} se selecciona entre cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
preferiblemente
\quad
R^{7} se selecciona entre ciclobutilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, fluorenilo, fluorantenilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo o benzo[1,2,5]tiazolilo o 1,2-dihidroacenaftenilo, piridinilo, furanilo, benzofuranilo, pirazolinonilo, oxopirazolinonilo, dioxolanilo, adamantilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo o quinazolinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
en particular
\quad
R^{7} se selecciona entre ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
29. 4-aminociclohexanoles sustituidos según una de las reivindicaciones 1 a 28, caracterizados porque se seleccionan de entre el siguiente grupo:
\bullet 4-dimetilamino-1-(1-metil-1H-indol-2-il)-4-fenilciclohexanol,
\bullet 1-benzo[b]tiofen-2-il-4-dimetilamino-4-fenilciclohexanol,
\bullet 1-benzo[b]tiofen-3-il-4-dimetilamino-4-fenilciclohexanol,
\bullet 1-(1-bencenosulfonil-1H-indol-2-il)-4-dimetilamino-4-fenilciclohexanol,
\bullet 1-benzofuran-2-il-4-dimetilamino-4-fenilciclohexanol,
\bullet 1-benzotiazol-2-il-4-dimetilamino-4-fenilciclohexanol,
en caso dado en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en forma de sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles, o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos.
\vskip1.000000\baselineskip
30. Medicamentos que contienen como mínimo un 4-aminociclohexanol sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 29, en caso dado en forma de su racemato, de estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en forma de ácidos o bases o en forma de sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles, o en forma de solvatos, en particular de hidratos; y en caso dado también aditivos y/o materiales auxiliares adecuados y/o en caso dado otros principios activos.
31. Medicamento según la reivindicación 30, caracterizado porque, además de como mínimo un 4-aminociclohexanol sustituido, también contiene un opioide, preferentemente un opioide fuerte, en particular morfina, o un anestésico, preferentemente hexobarbital o halotano.
32. Utilización de un 4-aminociclohexanol sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 29, en caso dado en forma de su racemato, en forma de estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en forma de ácidos o bases o en forma de sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles, o en forma de solvatos, en particular de hidratos; para producir un medicamento para el tratamiento del dolor, en particular del dolor agudo, visceral, neuropático o crónico; de migrañas o trastornos locomotores; como anticonvulsivo o relajante muscular.
33. Utilización de un 4-aminociclohexanol sustituido de fórmula general I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H; alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno(C_{1-3}); no pudiendo R^{1} y R^{2} ser iguales a H a la vez;
o los grupos R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{5}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6};
seleccionándose R^{5} entre H; alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno(C_{1-3});
R^{3} se selecciona entre arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
R^{4} se selecciona entre cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; -CHR^{6}R^{7}, -CHR^{6}-CH_{2}R^{7}, -CHR^{6}-CH_{2}-CH_{2}R^{7}, -CHR^{6}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{7}, -C(Y)R^{7}, -C(Y)-CH_{2}R^{7}, -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}R^{7} o -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{7}; o -R^{8}-L-R^{9}; siendo Y = O, S o H_{2};
\quad
seleccionándose R^{6} entre H; alquilo(C_{1-7}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o C(O)O-alquilo(C_{1-6}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
\quad
y seleccionándose R^{7} entre H; cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
\quad
seleccionándose R^{8} entre arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
\quad
seleccionándose L entre -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- o -S(O)_{2}-;
\quad
seleccionándose R^{9} entre arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
siendo la expresión "arilo o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple" igual a "arilo o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple con R^{82}, OR^{82}, halógeno, CF_{3}, CN, NO_{2}, NR^{83}R^{84}, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}), cicloalcoxi(C_{3-8}), cicloalquilo(C_{3-8}) o alquileno(C_{2-6})";
siendo R^{82} igual a H, alquilo(C_{1-10}), arilo, heteroarilo o un grupo arilo o heteroarilo unido a través de un alquilo(C_{1-3}), saturado o insaturado, o unido a través de un grupo alquileno(C_{1-3}), no pudiendo estos grupos arilo y heteroarilo estar sustituidos a su vez con grupos arilo o heteroarilo;
significando R^{83} y R^{84}, iguales o diferentes, H, alquilo(C_{1-10}), arilo, heteroarilo o un grupo arilo o heteroarilo unido a través de un alquilo(C_{1-3}), saturado o insaturado, o unido a través de un grupo alquileno(C_{1-3}), no pudiendo estos grupos arilo y heteroarilo estar sustituidos a su vez con grupos arilo o heteroarilo;
o significando los grupos R^{83} y R^{84} conjuntamente CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{85}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6}, y
siendo R^{85} igual a H, alquilo(C_{1-10}), arilo, heteroarilo o un grupo arilo o heteroarilo unido a través de un alquilo(C_{1-3}), saturado o insaturado, o unido a través de un grupo alquileno(C_{1-3}), no pudiendo estos grupos arilo y heteroarilo estar sustituidos a su vez con grupos arilo o heteroarilo;
siendo la expresión "cicloalquilo sustituido de forma simple o múltiple" igual a "cicloalquilo sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, O-alquilo(C_{1-3}) o alquilo(C_{1-3})"; y
siendo la expresión "alquilo sustituido de forma simple o múltiple" igual a "alquilo sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH";
en caso dado en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en forma de sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales, en particular sales fisiológicamente compatibles, o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos; para producir un medicamento para el tratamiento de estados de ansiedad, estrés y síndromes relacionados con el estrés, depresiones, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, disfunciones cognitivas generales, trastornos de aprendizaje y memoria (como nootrópico), síndromes de abstinencia, abuso y/o dependencia de alcohol y/o drogas y/o medicamentos, disfunciones sexuales, enfermedades cardiovasculares, hipotensión, hipertensión, tinnitus, prurito, migraña, sordera, motilidad intestinal deficiente, trastornos de la conducta alimentaria, anorexia, obesidad, diarrea, caquexia, incontinencia urinaria, o como antitusivo o anestésico, o para la administración conjunta en caso de tratamiento con un analgésico opioide o con un anestésico, para la diuresis o antinatriuresis y/o la ansiolisis.
34. Procedimiento para preparar un 4-aminociclohexanol sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 29 que incluye los siguientes pasos:
a.
una ciclohexano-1,4-diona protegida con los grupos S^{1} y S^{2} de acuerdo con la fórmula II se somete a reacción en presencia de un compuesto de fórmula HNR^{01}R^{02} con un cianuro, preferentemente cianuro potásico, para obtener un derivado de 1-amino-4-oxo-ciclohexanocarbonitrilo N-sustituido de acuerdo con la fórmula III;
\vskip1.000000\baselineskip
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14 
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\quad
en caso dado a continuación se acila, alquila o sulfura en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{06} = H protegido con un grupo protector, como mínimo en una ocasión se disocia un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfura y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{06} = H, como mínimo en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfura;
b.
el aminonitrilo de fórmula III se somete a reacción con reactivos organométálicos, preferentemente reactivos de Grignard o reactivos orgánicos con contenido en litio, de fórmula metal-R^{3}, con lo que se forma un compuesto de fórmula IVa;
15
\quad
en caso dado, a continuación se acila, alquila o sulfura en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{06} = H protegido con un grupo protector, como mínimo en una ocasión se disocia un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfura y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{06} = H, como mínimo en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfura;
c.
en el compuesto de fórmula IVa según la fórmula III se disocian los grupos protectores S^{1} y S^{2}, con lo que se forma un derivado de 4-aminociclohexanona 4-sustituido de fórmula IV;
16
\quad
en caso dado, a continuación se acila, alquila o sulfura en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{06} = H protegido con un grupo protector, como mínimo en una ocasión se disocia un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfura y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{06} = H, como mínimo en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfura;
d.
el derivado de 4-aminociclohexanona 4-sustituido de fórmula IV se somete a reacción con reactivos organométálicos, preferentemente reactivos de Grignard o reactivos orgánicos con contenido en litio, de fórmula metal-R^{04}, con lo que se forma un compuesto de fórmula V;
17
\quad
en caso dado, a continuación se acila, alquila o sulfura en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{04} y/o R^{05} y/o R^{06} = H protegido con un grupo protector, como mínimo en una ocasión se disocia un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfura y/o, en caso de compuestos con R^{01} y/o R^{02} y/o R^{04} y/o R^{05} y/o R^{06} = H, como mínimo en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfura, hasta que se forma un compuesto de fórmula I;
\quad
teniendo R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} el significado indicado en la reivindicación 1; y
\quad
R^{01} y R^{02} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H; H provisto de un grupo protector; alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno(C_{1-3});
\quad
o los grupos R^{01} y R^{02} forman juntos un anillo y significan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{05}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6};
\quad
seleccionándose R^{05} entre H; H provisto de un grupo protector; alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquileno(C_{1-3});
\quad
R^{04} se selecciona entre H; H provisto de un grupo protector; cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; -CHR^{6}R^{7}, -CHR^{6}-CH_{2}R^{7}, -CHR^{6}-CH_{2}-CH_{2}R^{7}, -CHR^{6}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{7}, -C(Y)R^{7}, -C(Y)-CH_{2}R^{7}, -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}R^{7} o -C(Y)-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{7}; o -R^{8}-L-R^{9};
\quad
siendo Y = O, S o H_{2};
\quad
seleccionándose R^{6} entre H; alquilo(C_{1-7}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
\quad
y seleccionándose R^{7} entre H; cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
\quad
seleccionándose R^{8} entre arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
\quad
seleccionándose L entre -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- o -S(O)_{2}-;
\quad
seleccionándose R^{9} entre arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
\quad
y S^{1} y S^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre grupos protectores o significan conjuntamente un grupo protector, preferentemente monoacetal.
\vskip1.000000\baselineskip
35. Procedimiento para preparar un 4-aminociclohexanol sustituido según la reivindicación 34, caracterizado porque los grupos protectores en H de R^{01}, R^{02}, R^{04} y/o R^{05} se seleccionan entre alquilo, bencilo o carbamato, por ejemplo FMOC, Z o Boc.
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