HU228911B1 - Substituted 4-aminocyclohexanols - Google Patents
Substituted 4-aminocyclohexanols Download PDFInfo
- Publication number
- HU228911B1 HU228911B1 HU0401082A HUP0401082A HU228911B1 HU 228911 B1 HU228911 B1 HU 228911B1 HU 0401082 A HU0401082 A HU 0401082A HU P0401082 A HUP0401082 A HU P0401082A HU 228911 B1 HU228911 B1 HU 228911B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- substituted
- unsubstituted
- singly
- mono
- polysubstituted
- Prior art date
Links
- IMLXLGZJLAOKJN-UHFFFAOYSA-N 4-aminocyclohexan-1-ol Chemical class NC1CCC(O)CC1 IMLXLGZJLAOKJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 97
- -1 4-aminocyclohexanol compound Chemical class 0.000 claims description 93
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 88
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 85
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 80
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 76
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 72
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 62
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 38
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 35
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 31
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 25
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 101100448208 Human herpesvirus 6B (strain Z29) U69 gene Proteins 0.000 claims description 17
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 12
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 11
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 claims description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 8
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 7
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 7
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 claims description 6
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003914 fluoranthenyl group Chemical group C1(=CC=C2C=CC=C3C4=CC=CC=C4C1=C23)* 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 claims description 5
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 5
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 5
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 claims description 3
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000005219 aminonitrile group Chemical group 0.000 claims description 3
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 claims description 3
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 2
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 claims description 2
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 2
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002456 hexobarbital Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical class [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 claims description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims 4
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NIFIFKQPDTWWGU-UHFFFAOYSA-N pyrite Chemical compound [Fe+2].[S-][S-] NIFIFKQPDTWWGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052683 pyrite Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000011028 pyrite Substances 0.000 claims 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 125000006655 (C3-C8) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 1
- LLQFTTAJZUZDRN-UHFFFAOYSA-N 1,4-diaminocyclohexan-1-ol Chemical class NC1CCC(N)(O)CC1 LLQFTTAJZUZDRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydrothiophene Chemical class C1CC=CS1 OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XBHQQCZRNQGMEL-UHFFFAOYSA-N 3h-2,1-benzoxathiole Chemical compound C1=CC=C2COSC2=C1 XBHQQCZRNQGMEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WSYAMLNOVPXLTR-UHFFFAOYSA-N 7,8-dioxabicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene Chemical compound C1=CC=C2OOC2=C1 WSYAMLNOVPXLTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 claims 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000016621 Hearing disease Diseases 0.000 claims 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims 1
- 206010041235 Snoring Diseases 0.000 claims 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NJCBEOTUKOOFHW-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde cyclohexanol Chemical class CC=O.C1CCC(CC1)O NJCBEOTUKOOFHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims 1
- 229910052787 antimony Inorganic materials 0.000 claims 1
- WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N antimony atom Chemical compound [Sb] WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003790 chinazolinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- UUSODXRMARGLBX-UHFFFAOYSA-N cyclohex-3-en-1-amine Chemical class NC1CCC=CC1 UUSODXRMARGLBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002243 cyclohexanonyl group Chemical class *C1(*)C(=O)C(*)(*)C(*)(*)C(*)(*)C1(*)* 0.000 claims 1
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical class NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 claims 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 claims 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 claims 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 claims 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 claims 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 claims 1
- 230000012495 positive regulation of renal sodium excretion Effects 0.000 claims 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N propofol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1O OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004134 propofol Drugs 0.000 claims 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 claims 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000001180 sulfating effect Effects 0.000 claims 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 claims 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 7
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 7
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 7
- 108010020615 nociceptin receptor Proteins 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000622 Nociceptin Proteins 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102400001111 Nociceptin Human genes 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PULGYDLMFSFVBL-SMFNREODSA-N nociceptin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PULGYDLMFSFVBL-SMFNREODSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 3
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- PDQRQJVPEFGVRK-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzothiadiazole Chemical compound C1=CC=CC2=NSN=C21 PDQRQJVPEFGVRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEOPEYZZVGZQFC-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-4-phenylcyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(N(C)C)CCC(=O)CC1 DEOPEYZZVGZQFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N Betahistine mesilate Chemical group CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CNCCC1=CC=CC=N1 ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- YMYLGVIBUGDMLT-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-(phenylmethoxyamino)propanoic acid Chemical class OC(=O)[C@H](C)NOCC1=CC=CC=C1 YMYLGVIBUGDMLT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- XBYRMPXUBGMOJC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound OC=1C=CNN=1 XBYRMPXUBGMOJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAOLWIGVYRIGTP-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trihydroxyanthracene-9,10-dione Chemical compound C1=CC(O)=C2C(=O)C3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1 NAOLWIGVYRIGTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLRHMMGNCXNXJL-UHFFFAOYSA-N 1-methylindole Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=CC2=C1 BLRHMMGNCXNXJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTSRPXNPVLMJLB-UHFFFAOYSA-N 2H-pyridin-2-ide Chemical compound N1=[C-]C=CC=C1 JTSRPXNPVLMJLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 4-amino-3,5-ditritiobenzoic acid Chemical compound [3H]c1cc(cc([3H])c1N)C(O)=O ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- DGCYKTNMVCJDLL-UHFFFAOYSA-N 8-(dimethylamino)-1,4-dioxospiro[4.5]decane-8-carbonitrile Chemical compound CN(C1(CCC2(C(CCC2=O)=O)CC1)C#N)C DGCYKTNMVCJDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N Adamantane Natural products C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000478345 Afer Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241001553178 Arachis glabrata Species 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 1
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- UBBYKIXXHJQEHR-UHFFFAOYSA-N BrBr(=O)=O Chemical compound BrBr(=O)=O UBBYKIXXHJQEHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUNHEPXBGGDUFH-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCC(CC)N(C)C Chemical compound CCCCCCCC(CC)N(C)C GUNHEPXBGGDUFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIRAEJWYWSAQNG-UHFFFAOYSA-N Clidanac Chemical compound ClC=1C=C2C(C(=O)O)CCC2=CC=1C1CCCCC1 OIRAEJWYWSAQNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 244000205754 Colocasia esculenta Species 0.000 description 1
- 235000006481 Colocasia esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- 240000003589 Impatiens walleriana Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 241001648341 Orites Species 0.000 description 1
- 240000000220 Panda oleosa Species 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000273256 Phragmites communis Species 0.000 description 1
- 102100038374 Pinin Human genes 0.000 description 1
- 101710173952 Pinin Proteins 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- 101100244562 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) oprD gene Proteins 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002474 Tinea Diseases 0.000 description 1
- 241000893966 Trichophyton verrucosum Species 0.000 description 1
- GGLALOILOBJLRX-UHFFFAOYSA-N [Li]C(C)(C)C.CCCCC Chemical compound [Li]C(C)(C)C.CCCCC GGLALOILOBJLRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AABOCSXBAJBGMR-UHFFFAOYSA-N [Li]CCCC.CCCCC Chemical compound [Li]CCCC.CCCCC AABOCSXBAJBGMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005055 alkyl alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000578 anorexic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 101150117004 atg18 gene Proteins 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000063 azene Inorganic materials 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001716 carbazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229950010886 clidanac Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 210000003477 cochlea Anatomy 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical class OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- UVWLEPXXYOYDGR-UHFFFAOYSA-N dasb Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C#N)C=C1N UVWLEPXXYOYDGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDPQWHLMBJZURR-UHFFFAOYSA-N decan-5-one Chemical compound CCCCCC(=O)CCCC JDPQWHLMBJZURR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 108700023159 delta Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000048124 delta Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000018823 dietary intake Nutrition 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- LJJVZJSGXHJIPP-UHFFFAOYSA-N ethylpentyl Chemical group [CH2+]CCC[CH]C[CH2-] LJJVZJSGXHJIPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- JQOAQUXIUNVRQW-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC.CCCCCC JQOAQUXIUNVRQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYAQQULBLMNGAH-UHFFFAOYSA-N hexane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCS(O)(=O)=O FYAQQULBLMNGAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000917 hyperalgesic effect Effects 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000048260 kappa Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000014725 late viral mRNA transcription Effects 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N lithium;hexane Chemical group [Li+].CCCCC[CH2-] CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M magnesium;benzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C1=CC=[C-]C=C1 IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OUTILEHLSPAZIN-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethylbenzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]CC1=CC=CC=C1 OUTILEHLSPAZIN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- LRPCLTPZMUIPFK-UHFFFAOYSA-N methane;sulfuric acid Chemical compound C.OS(O)(=O)=O LRPCLTPZMUIPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 208000008013 morphine dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000002756 mu opiate receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- FVLVBVSILSHUAF-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-3,5-dimethyl-n-propan-2-ylbenzamide Chemical compound C=1C(C)=CC(C)=CC=1C(=O)N(C(C)C)CC1=CC=CC=C1 FVLVBVSILSHUAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000014571 nuts Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N piperoxan Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CN1CCCCC1 LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 150000003109 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 230000002400 pro-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 1
- JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N pyrazol-3-one Chemical group O=C1C=CN=N1 JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGVVTMRZYROCTH-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-thiol N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1S FGVVTMRZYROCTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMHSKYSHOIGDPE-UHFFFAOYSA-N pyridine;quinoline Chemical compound C1=CC=NC=C1.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 UMHSKYSHOIGDPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002026 pyrithione Drugs 0.000 description 1
- OKXPYKHKJCATPX-UHFFFAOYSA-N quinazoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=NC=C21 OKXPYKHKJCATPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000010409 stress-induced analgesia Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N tannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 229920001864 tannin Polymers 0.000 description 1
- 235000018553 tannin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001648 tannin Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 108020001588 κ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/44—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton bound to carbon atoms of the same ring or condensed ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Beiyetteíteit 4-amle»^ikleltexs«elek
Találmányunk helyettesített 4-amino-clklohexanolokra, e vegyületek előállítására, az e vegyüieteket tartalmazó gyógyszerekre és helyettesített 4-amíno-cíklohexanoloknak különböző indikációk - különösen fájdalom - kezelésére alkalmas gyógyszerek előállítására történő felhasználására vonatkozik,
A nociceptín nevű heptadefcapeptid az ÖRL1 (epioid»receptorszerö>reeeptor (Mcunier és tsai: Akfew, 377, 532-535 (1995)] endogén ügtmdja, amely receptor az opioíd-receptorok családjához tartozik és az agy, valamint a gerincvelő sok tartományában megtalálható (Mollereau és tsai; KEMXettew, 341,33-38 (1994); Darland és tsai: Zrnnöá m Afeuroscámcm?, 21, 21.5-221 (1993)], A pepiidet magas afümtás, kb. 56 pM Kiérték. (Ardate és tsai: Afo/. FAnrmucn/., 51, 316-324] és az ŐRIT-receptorhoz mutatott magas szelektivitás jellemzi. A.z ORLl -receptor a μ, κ és § opioid-receptorokkal homológ és a nociceptin-peptld aminosav-szekveneiája az ismert opmid-pepfídek amínosav-szekvenclájához erős hasonlatosságot mutat A receptornak a nociceptín által indukált aktiválása a ö^-fehérjék. kapcsolódásán keresztül az adenílátcikláz gátlásához vezet (Metmier és tsai: Ar«nw, 377, 532-535 (1995)], A μ, κ és δ opioíd-receptorok az ORLl-receptorral sejtszfeten is funkcionális hasonlóságot mutatnak a káliumcsatorna aktiválása [Mátthes és tsai: AFfe FéumunmZ,, 50, 447-450 (1996); Vaughan és tsai; Fr. fe. F/mrnmco/., 117, 1609-1.611 (1996)] és az L-, N- és P/Q-típusú kalciumcsatomák gátlása terén [Conner és tsai: Re. fe Fánomncö/,, 1.18, 205-207 (1996); Knoüach és tsai; fe. AkuruacZcucn, 16, 6657-6664 (1996)].
A nociceptin-peptid különböző áöatmodellekben iutraeerehrovenOkuláris adagolás után pronociceptiv és hiperalgézíás aktivitást mutat [Reinscheid és tsai: Őbfeuuu, 270,792-794 (1995); Mara és tsai; .Sr. fe, FánrumnoF .121,401-408 (1997)], Ezek az eredmények a stressz által indukált análgézía gátlásaként magyarázhatók (Mogí'l és tsai.: Aburami, XeZhms. 2,14,131-134 (1996)], ISzzel összefüggésben a nociceptín awdolitikus aktivitását is kimutatták (lenek és tsai; Froe, AfeR. Acnfe Rd, (/$,<, 94, 14854-14858 (1997)].
Másrészről különböző állatkísérletekben - különösen intraíekális adagolásnál - a nociceptin antinocicoptív hutását is kimutatták, A noeieeptin akainát vagy glutaxnát által serken-
* « «φ tett hátsó gyökét ganghon neuronok aktivitását (Shu és fsai; Abtímpeptíd'o.. 32, 567-571 (1998)1 vagy a glutamát által serkentett gerincvelő mimnek aktivitását [Faher és tsai:
>. / Ftowo/., 119, 189-190 (L >96)3 gátolja, A nocieeptin továbbá egéren a farokcsóválásos tesztben [King és tsai; Aewwei Xe/Z, 223, 113-116 (1997)], patkányon a fiexor-refiex modellben (Xn és tsai; 7,2092-2094 (1996)] és patkányon a formalín-tesztben [Yamamoto és tsai: Aenmsdence, 81,249-254 (1997)] hatékonynak bizonyult. A neuropátiás fájdalom modelljében is kimutatták a nocieeptin snünncieeptiv hatását [Yamamoto és Nozaki-Taguchi: rifwtáewfogg |7, (199?)'], ami azért különösen érdekes, mert a nodeeptin hatékonysága a gerincidegek axotomiája után emelkedik. Ez a. klasszikus opioidokkal ellentétben áll, amelyek hatékonysága ilyen körülmények között csökken (Abdulla és Smith; ,Z Iferad, .18,9685-9694 (1998)],
Az ORL1 -receptor ezenkívül további fiziológiai és patofiziológiai folyamat szabályzásában részt vesz. Idetartoznak az alábbiak: tanulás és emlékezetképzés [Sandín és tsai: fom /. Akarnom, 9,194-197 (1997); Manabe és tsai: 394, 577-581 (199?)], hallóképesség [Nishi és tsai: é'MBYXZ, 16, 1858-1864 (1997)], táplálékielvctel [Pomonis és tsai: Awm^eporr, 8,369-371 (1996)], vérnyomásszabályozás [Gumusel és tsai: I/fo 60, 141-145 (1997): Campion és Kadowítz: Bfockcvn, Bbpáys. Jte. Conmc, 234, 309-312 (1997)], epilepszia [Gutiérrez és tsai: Jbstract 5M /A, Sucfety,/br AenroMveaee, Yol, 24, 28th Ann. Meeting, Los Angeles (1998, november 7-1.2.)] és díurézis (KapisU és tsai; Ide &riwo,¥, 60, PL- 15-21 (1997)]. Calo és tsaí összefoglaló cikkében (Br, J. P/mmncol,
129,1261-1283 (2900)] áttekintés található azokról az indikációkról vagy biológiai folyamatokról, amelyekben az ORLl-receptor szerepet játszik vagy nagy valószínűséggel szerepet játszhat, Az alábbi indikációkat nevezik meg többek között: analgézia, táplálékfelvétel serkentése és szabályozása, μ-agonisfák (pl, morfin) befolyásolása, elvonási jelenségek kezelése, morfin-hozzászokás potenciáljának csökkentése, anxiolizis, mozgási aktivitás modulálása, emlékezetzavarok, epilepszia; newotransznűtter-kiválasztás modulálása, különösen glutamátok, szerotonin és dopamin kiválasztása és ezáltal neurodegeneraiív megbetegedések; kardíovaszkuláris rendszer befolyásolása, erekció kiváltása, diuréxis, antinatnurézís, elektrolit háztartás, artériás vérnyomás, vizesedést betegségek, bélmotibtás (hasmenés), a légutakra kifejtett relaxáló hatás, míktúrációs reflex (vízelet-inkontinencia). Ezenkívül az agonisták és antagonisták, mint anoretikuraok, analgeiikuraok
ΛΦΦ*Φ*ΦΦφ Φ * * * Φ Φ
Λ X Φ Φ Φ « Φ Φ Φ .V Φ « Φ χ Sí *
ΦΦ X# X »« (opioidokkal való együttes adagolással is) vagy nootropikumok alkalmazásával foglalkoznak, és tárgyalják a köhögéscsillapító hatást is,
Fentieknek megfelelően az ORL1-receptorhoz kapcsolódó és az aktiváló vagy gátló ve· gyületek igen széleskörűen alkalmazhatok.
Találmányunk célkitűzése a noeiceptin/ORL 1 -receptor rendszerre ható gyógyszerek kifejlesztése, amelyek különösen a fenti rendszerrel kapcsolatban kezelhető és a fentiekben felsorolt indikációk gyógyítására alkalmazhatók.
Találmányunk tárgya (I) általános képletű helyettesített 4-amino-cíklohexanolok (a továbbiakban ”A-vegyületesopoít”) mely képletben
R és B jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkll- vagy 3-8 szénatomos cíkloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
·* mlmellettR és R~ közűi legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű; vagy Rl és R2 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR5CH2CH2 vagy (€Η2}3„6 képletű gyűrűt képez; ahol
R jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénafomos dikloalkil-esoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített· aril- vagy beteroanl-csoport; vagy 1-3 szénatómos alkilén-csoporton keresztöl kapcsolódó, helyettesítette» vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos, cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
'.R5 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heíeroaril-esoport;
R jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített
3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport; -ÜHR R\ -€HR -CTlyiV, χ^φφφ φ φ*
Φ Φ X ·> Φ χ Φ Φ Φ φ χ Φ Φ φ Φ ΦΦΧ» χ φ
ΦΦ χχ φ ΧΦ
-CHR6-CH2-CH2R?, -CHR^aO-CHa-OHcR7, -C(Y)R7» ~C(Y>CH2R?>
-CCV>CH2-CH2M? vagy -C(Y>avai2-CH2R7; vagy «tó* (ahol Y jelentése 0, S vagy Ha); ahol
R* jelentébe hlárogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláneü, helyettesítetlen vagy e^szeresen vagy tdhte«m helyettesített 1-7 szénatoznos aíkíl-esoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy eiágazblénen, helyetteaítetlen vagy egyazereaen vagy többszörösen helyettesített €(0)0-( l-ö széoatornos alkíl)-esoport;
R* jelentése hidrogénatom; belyekesketlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-Ö szénatomos cikloalktb, aríl- vagy heteroarli-esoport;
R jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-esoport;
L jelentése-€XO)-HO-, -HH-C(0)-, -€<Ö)-CX -0-0(0)-, -0-, -S- vagy -S<0)2-;
R' jelentése belyettesttetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített anl- vagy heternaril-esopon;
azzal a feltétellel, hegy * (L Dlselahner-esöpon), ha R'} jelentése helyettesítetlen vagy helyettesített fenll-eaoport és R* jelentése helyetteshetlen vagy helyettesített feníl-esnpon vagy -€SRUR'\ -eiAchhKO -CHR6-€H2-€HyR?s -€HR6-€Hy-€H2-€H2R?, ~€<Y)R?; ~C<Y>CH2R7» ~€<Y}-€H2-€1H2R7 vagy -C(Y>CH2-€H2-CH2R7 (ahol Y jelentése H2);
R.§ jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazölénsn, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-5 szénatomon alkil-esoport; és/vagy
R/ jelentése hidrogénatom; helyettesítetlen vagy helyettesített 3-3 szénatomos eíklnalkíl- vagy lenll-esispork $ Λ>
Rx éa BT közöí egymástól Ríggrtlenöl legalább ez egyik 1-5 szénatornos alkibesopötíiöl ehető jelentésig * (2. Dieelaímer-esöporl), ha R jelentése helyettesítetlen vagy helyettesített tíoíenil-csopori éa hő jelentése -€H2-€fí2-teníL
R1 és R^ egyelt nem képezhet (CH^y képletü gyűrűt, ahol
ΦΦ ΦΦ X .* ί, φ ν' ♦
XX Φ> Φ φ az Egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport” megjelölés R?\ ÖR*\ halogén, CF3, N'ö2, NRS3RR®\ 1-6 szénatomos alk.il, 1-6 szénatomos alkoxi, 38 szénatomos eiktoalkoxg 3-8 szénatomos cíkloalkü és/vagy 2-6 szénatomos alkilén szubsztitnenssel egyszeresen vagy többszörösen helyettesített alkil - vagy heteroaril-csoportot jelent, ahol
Kijelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, árit- vagy heleroaril -csoport, vagy telített vagy telítetlen t-3 szénatomos alkilcsoporton vagy 1-3 szénatomos aOáléncsoporton keresztül kapcsolódó aril- vagy hetewarii-csoport, mimellett ezek az. ar.il- és heteroaril-csoportok maguk nem lehetnek aril· vagy hetooaril-esoportokkal azobsztitnálva;
R83 és R84 azonos vagy eltérő, és jelentésük hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil·, arilvagy heteroml-csoport, vagy telített vagy telítetlen 1-3 szénatomos alkilcsoporton vagy
1-3 szénatomos alkiléncsoporton keresztül kapcsolódó aril· vagy'heteroaril-csoport, mimellett ezek az aril· és heteroaril-csöporiok magok nem lehetnek aril- vagy heteroarilcsoportokkal szubsztituálva;
vagy R85 és R84 együtt CH2CH2OCH2CH2, CHjCH5NR85CH2CH2 vagy (CH2)3^ csoportot alkot, és
Kijelentése hidrogénatom, 1-1 0 szénatomos alkil·, aril· vagy heteroaril-csoport, vagy telített vagy telítetlen 1-3 szénatomos alkilcsoporton vagy 1 -3 szénatomos alkiléncsoporton keresztül kapcsolódó aril· vagy heteroaril-csoport, mimellett ezek az aril- és heferoaríl-csoportok maguk nem lehetnek aril- vagy heferoaril-esoportökkal szubsztituálva; az Egyszeresen vagy többszörösen helyettesített cikloalkil-csoport” megjelölés F, Cl, Br, 1, NH2, SH, OH, 0-1-3 szénatomos alkil és/vagy 1-3 szénatomos alkil szuhsztítuenssel egyszeresen vagy többszörösen helyettesített cikloalkil-csoportot jelent; és az Egyszeresen vagy többszörösen helyettesített alkilcsoport’’ megjelölés F, Cl, Bt, I, NH2, SH és/vagy OH szuhsztítuenssel egyszeresen vagy többszörösen helyettesített alkil· csoportot jelent;
adott esetben a racemáiok, tiszta sztereoizomerek - különösen enantiomerek vagy diasztereomerek vagy a sztereoizomerek - különösen enantlomerek vagy diasztereomerek tetszés szerinti arányú keverékei alakjában; a megadott formában vagy a savak vagy bázisok vagy sóik - különösen gyógyászatilag alkalmas sóik - vagy szol vátjaik, különösen hidráijaik alakjában.
Φ X Φ Φ Φφ XX φ φ φ ΦΦ φ φ φ ΦΦΦΦ φ φ φ φ φ φ X· * φ
Yabtnennyi találmány szerinti vegyület, illetve vegybleí-esoport az ORLEtecepterte kiemelkedő kötődést mutat.
A találmány szerint javasolt vegyületekkel bizonyos szerkezed hasonlóságéi mutató vegydlebk az alábbi Irodalmi helyekből hmertek:
* A ÖB-ÖS-2S 39 391 sz. német kőzrehoesólasí iratban és a megfelelő US 4 3ób 172 sz, USA sznbadabnl leírásban (Lednioer és teái) analgetikas hatásé vegyületek kerültek ismertetésre, azonban az OR14-receptorra nem tdnént hivatkozás, « Megfelelő kőkemények:
·· D, Lednlcer és P.F. von Yoightlwlen A Afeá Cásn?,, 22, 1157 (1979);
»D. Lednlcer, F.E von Voightlander és D.B. Bmmert: A AfeA Chem-» 23,424 (1939) és ·· D, lodnicar, EP, von Voightlander és D.B. Bmmert: A MW. Oenz, 24,404 0W
- D. Lednlcer, F.E von Voightlander és D.B, Bmmert A AfeA Oene, 24, 340 (1931),
-F.E von Voightlander, D, Lsduioer, 1LA. Levds és D.D. Gay: ^Eodögenoos and Bxögeooas Opiate Agonists and AatsgorástC, Érne. /M Abrc. Asa. C/oó Cdn/i (1939), találkozó ideje: 1979, Way II Long(Rd), kiadó: Pergamen, Lhns&rd, N.Y. International, Pergamon, 17-21 <1930} * Kamenka és tsal: Búr, A Med, Chem. Chim. Tkon, 19:3,255-399 (1934) FR; és * Rao M.RA, és Rao S,C: .Drags, 32(B 252-25? (1935),
Az Mkibesoporfl illetve Ylkloaihil-csoporC kifejezésen telített vagy telítetlen (azonban nem-atomás), egyenesláncú, Aágazóláncó vagy ciklikus, helyettesítetíen vagy egyszeresen vagy t^tedrőaen helyettesített szénhidtógén-csognrtnk értendők, Áz 'Ί-2 szénatomos alkibesoporC jelentése Cl- vagy C2-alkd-csoport; az Π-3 szénatomos a&il-esogorC jelentése Cl -, €2- vagy C3-alkÍLesognrt; az C -4 szénatomos alkll-caoporC jelentése Cl C2-, C3- vagy C4-aIkd-csoport: az551-5 szénatom alkii-esoporC jelentése €1-, C2-, €3«, C4- vagy CÓ-slkd-csoport; az '9-6 szénatomos alkd-esogort8 jelentése Cl-, C2-, C3-, C4-, €5» vagy Có-alkil-esoport; o Í!E7 szénatomos alkibesoporC jelentése Cl-, C2-, C3-, C4-, €5-,. Có- vagy C?-alkii-csoport: az U-3 szénatomé alkil-esonorC jelentése Cl-, C2-, C3-s φ φ φ φ * φ φ φ φ φ φ φφφ φ φ € φ Φ φ φφφχ φ
V φ* «φ φ <
C4-, CS-, €6-, C7- vagy Cb-alkO-csoport; az ”1~1Ő szénatomos alkll-esoport” jelentése CG, a-» C3~, €4-, €5-, C6-, C7-, €8-, CG vagy ClO-alklUsoport; és az #W8 szénatonm «-ostort” jelentése CG, C2-, C3-, CG, CG, CG, C7», CG, CG, CIO-, Cl G, Cl'2~, 03«, C14-, €15-, CtG, 07- vagy CiGalkil-esoport, A ”3-4 széteomos clkloalkll-esoport” jelentése C3- vagy C4-cíklealkíbcsoport; a ”3-5 szénatomos oddoalkll-csoport” jetebbc €3- vagy €4- vagy CS-eiktorfkll-esoport: a !f3-ő szénatomos olklodk.il· -csoport” jelentése 03- vagy C4-, 05- vagy CGeikloaikiGcaoport' a ”3-7 szénatomos eikleaM-aopört” jelentése €3- vagy 04-, C5-, €6- vagy €7-eik!oalkiGosoport; a ”3-0 szénatomos eíklmlkil-esoport” jelentése €3- vagy €4-, €5-, CG, 07« vagy CGcikloaikiG -csoport; a ”4-5 szénatomos eildoalkil-osoport” jelentése €4- vagy CS-oikloalkil-csoport; a ”Gb azénstomoa eikleatkíl-eseport” jelentése CG, 05- vagy CGoikloalkil -csoport; a ”4-7 szénatomos eiMoalkíl-cseport” jelentése 04-, 05-, CG vagy C7-oik.loalkil-caoport; az *S-ő szénatomos cikloalkil-esopert” jelentése 05- vagy Cő-eiklmlkil-csoport; és az ”5-7 szénatomos oikloalkil-csopotfl$ jelentése C5-, CG vagy CT-cíkloalkiGcsoport, A ”eiklealkiGesoport” defeíoíó az olyan telített eikkxtlkil-esoportokra is kiteled, amelyebben egy vagy két szénatom helyén kén-, nitrogén- vagy oxigén-heteroatom van jelen. A ”'eikkMÍkil-esoportÍS kifejezés továbbá előnyösen a gyűrűben heteroatomot nem tartalmazó, egyszeresen vagy WfebszGősoo, előnyösen egyszeresen telítetlen, azonban nem-aromás jellegő cikloalMI-eseportokra is vonatkozik. Az a'Lkil- illetve cikloalkil-esoportok előnyös képviselői az alábbiak: metil·, etil-, vinil- (ételi), propll-, sllü- (2~propgo.il), 1-propinil-, metll~etil«, buti!-, 1 -meti!-pmplí-, 2-mgfeÍ-pmpiÍ·-, Ci-áímetit-etG, ponti!-, !,.Gdl· metil-propil·, 1,2-dimetil-pmpll-, 2,2-Gnietibpropik, hexil-, GmetiGgenfll·, eiklopmpil·,
2-metil-eiklopropil·, elkloptöpil-ntel·, eik.iobmi.i-, eiklopentl'l-, eíklopmttl-meiii-» etklohexi!-, eikloltepbl·, eiklooktil-, továbbá adamanüh, CHFg CFg CBgöH csoport, valamintpimzolinon», oaopkazolinon-, [l,4jdáoxán~ vagy dioxolán-esoport.
Az áltól· és eikloalkil-esoportnk vonatkozásában a helyettesített” jelző azt jelenti, hogy e csoportok egyik hidrogénatomja fedvén fluor-, klór-, feróm-, jóáatom, amino-, merkaptovégy MdroxiGesoport van jelen. A ”többszót&en helyettesített” csoportok esetében a helyettesítők ugyanahhoz vagy különböző atomokhoz kapeaolGlbtesk és azonosak vagy különbözőek lehetnek. A tríttuor-metíl-csoport esetében a három Saomiomok ogysnafehoz a szénatomhoz kapcsolódnak, míg a -CH(ÖH)“CIG-C(GCHC!y csoport esetében a « «ΦΦΦ φ helyettesítők különböző szénatomokhoz kapcsolódnak. A helyettesítő különösen előnyösen fluoratom» klóratom vagy hidroxil-csoport lehet A cikloalkil-csoportok továbbá egy vagy több, helyettesítetíen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-3 szénatomos alkoxi- vagy 1-3 szénatomos aikii-csoporttal, különösen metil·, etil-, n-propib, izopropil·, öífluor-metil·, metoxi- vagy etoxi-csoporttal is helyettesítve lehetnek.
A ”(CH2)3-6m csoport jelentése -CH2-CH2-CH2-> “CH2-CH2“Cfí2-CH.2-, -CH2-H2-CH2CHa-CHa- és -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-; a (0¾} M csoport jelentése ~€H2~, -CH2-CH2~, CH2-CH2~CH2- és -CH2-€H2-CH2-CH2~; a (CH2)4„5 csoport jelentése -CH2-CH2-CH2-CH2- ~CH2~H2~CHr€H2-CH2- stb.
Az aril-csoport” kifejezés legalább egy aromás gyűrűből álló, azonban heteroatomot nem tartalmazó györűrendszerekre vonatkozik, pl. fenil·, naftil-, fíuorantenil·, fíuorenil·, tetralmíl· vagy indaníl-csopoxt, előnyösen 9H-fluoreníl- vagy antracenil-csoport. Az aril-csoportok belyettesítetlenek lehetnek vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehetnek.
A heteroaril-csoport kifejezésen legalább egy telítetlen gyűrűt és egy vagy több nitrogén-, oxigén- és/vagy kén-heteroatomot tartalmazó, helyettesítetíen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített heterocíklíkus gyűrűrendszerek értendők. A heteroaril-csoport pl furán-, henzofurán-, tiofen-, benzotíofen-, pirxol-» piridin-, pírimidín-, pirazin-, kinoiin-, ízokinolin-, ftalazín-, benzo[1.,2,5]tíadi.azol·» benzotíazol-, indol·, benzotriazol-, benzedioxelan-, benzodioxán-, karbazol-, indol- vagy kinazolin-gyűrü lehet,
Áz mii- és heteroaríl-csoportok esetében a “helyettesített”, jelző azt jelenti, hogy a szóbang<>
förgő arb- vagy heteroaríl-csoport ÖR!\ halogén-, előnyösen fluor- és/vagy klőrg'1 ><4 atom, trifluor-metil·» ciano-, nitro-, NR'R , telített 1-6 szénatomos alkil-, l~ő szénatomé alkoxi-, 3-8 szénatomos cikloalkoxi-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy 2-6 szénatomos alkilén-helyettesítőt hordoz.
g->
R-* jelentése hidrogénatom; 1-10 szénatomos alkil-». előnyösén l-ő szénatomos alkíí-csoport; aril- vagy· heteroaril-csopori; vagy 1-3 szénatomos' álkiléxs-esoporton keresztül kap10 cg cselédé art!- vagy Imiereanl-esoport; mtmellett ezek az aríl· vagy heteroaril-csoportok aril- vagy btéteroaribesopotdal nem lehetnek helyeüesítve,
1Γ és Rv' azonos vagy különböző és jelentése hidrogénatom; 1-1. ö szénatomos, előnyösen 1-6 azénatomos aikü-csoport; árit- vagy heiematií-esopork vagy 1-3 szénatomos slküén-osoporton kérésztől kapcsolódó ahl- vagy feeieroariUesoport; mimellett ezek az aril- vagy heteroadl-esopodnk aril- vagy hetemaril-esoporttal nem tehetnek, helyettesítve; vagy R83 és R84 együtt CHyCH2OCfíyCH2, CHsCH^NK^CHjCHs vagy {CH2)m kéP~ lété gyűrűt képez; és x;\
R'· jelentése hidrogénatom; 1-10 szénatomom, előnyösen 1-6 szénatomos altóí-csoport; arik vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénaiomos aíkhén-esoporton keresztül kapcsolódó ahl- vagy hetoroaril-osoport; mimellett ezek az aril- és heteroaril-csoportok aril- vagy beteroaril-esnporttal nem lehetnek helyettesítve..
A találmányunk, szerinti hatóanyagok Goi kifejezésen minden ionos, illetve töltött forma és elieadonnsí (kation vagy anion) kapcsolt, illetve oldatban levő forma értendő.. Idetartoznak továbbá az (1) általános képiem vegyületek. más molekulákkal és ionokkal képezett, komplexei, különösen az ionos kölcsönhatáson alapuló komplexek. A találmányunk szerinti vegyületek sói előnyösen gyógyászati Ing alkalmas sók, különösen gyögyászatilag ak kalmas kationokkal vagy bázisokkal és gyögyáazatüag alkalmas anionokkal vagy savakkal képezett sók, vagy gyögyászatilag alkalmas savakkal vagy gyögyászatilag alkalmas kationokkal képezett sők lehetnek.
Á gyögyászatilag alkalmas” kifejezés azt jelend, hogy a megjelölt anyag - különösen só a humán- vagy álkdgyőgyászatbsn elviselhető, azaz pl, fiziológiai szempontból káros üv Isjdooségökat nem ónkat (pl, nem mérgező).
A találmánynnk szerinti vegyületek gyögyászatilag alkalmas anionokkal vagy savakkal képezed sőt esetében az (Ϊ) általános képletű vegyület pl a oltrogénatomján protonéivá van és kationt képez, amelyhez legalább egy gyögyászatilag alkalmas - különösen a humán- ésfeagy állatgyógyászatban alkalmas - anion kapcsolódik. A söképzéshez gyégyászatiiag alkalmas szervetlen és szerves savak egyaránt felhasználhatók, így a sóképzéshez *Φ»Χ *·.»♦* φ «χ * Φ * Φ Φ
Λ Φ*Φ Φ Φ ΦΦ
Φ φ φ Φ »ΧΧ X φ φ φ φ * φ φ φ pl, az alábbi savak alkalmazhatók: sósav, btóm-hldrogénsav, kénsav, metánszutfousav» hangyasav, ecetsav» oxálsav, borosiyáokösav, almasav» borkősav» mmiddasav, femársav, tejsav» citromsav, gtoinoiinsav, fel-dioxo-lfe-dibldro-kAgenzojkljizohazol-Ö-on (szaehannsav}» monomehl-szebacinsav, 5-uxo-prolin» bexán-l~szulfensav, oikotiosav, 2-, 3- vagy
4-aniino-benzoesav, 2,4,0-trimehl-benzoesav, a-hponsav, aeeül-gbcm, acetil-szaíidlsav, híppursav és/vagy aszpamginsav, Különösen előnyösek a hldroklond-sok,
A gyógyászati.tag alkalmas savakkal képezed sók” kifejezésen a hatóanyagnak gyögyászadlag alkalmas - különösen a humán- és/vagy állatgyógyászatban alkalmas - szervetlen vagy szerves savakkal képezett sélt értjük. Különösen előnyösek a bidroklorld-sók, Á. sóképzéshez pl, az alábbi gyogyászatilag alkalmas savak alkalmazhatók: sósav, bröm-bídrogénsav, kénsav» metánszulfonsav, hangyasav, ecetsav» oxálsav, bcrostyánkösav» borkősav, mandulasav» ínmársav, tejsav, eitomsav, gkdsminsav, 1,1 -dioxo- 1,2-dih.idro-A? Msenzo[djlzotiazol-3-on (szacbarmsav), monomedi-szehacmsav, 5-oao-proÍin, hexán- l-szulfonsav, nikotinaav, 2-, 3« vagy 4-antino-benzoeaav, 2,4»fetdmedi4íenzoesav, a-bpoosav, acetd-güein, aeeiil-szaheilsav, hippomav és/vagy aszpamgmsav.
Az (I) általános képiéin vegyületek kationokkal vagy bázisokkal képezett gyógyászatilag alkalmas sói esetében valamely találmánya vegyölet általában (deprotonált) sav formáié» bán anionként valamely, előnyösen szervetlen kationnal kapcsolódik. A humán- és/vagy állatgyógyászatban felhasználható, gyógyásxaíllag alkalmas kationokkal vagy bázisokkal képezed sók, különösen előnyösen alkállfem- és alkáilíöldtem-sök vagy ammóninm-sök, különösen mono- vagy dlnáirinrmsők, mono- vagy dikáhnm-sók, magnézium- vagy kalcium-sók lehetnek,
A ^gyogyászatílag alkalmas kationokkal képezett sók kifejezésen legalább egy találmány szerinti vegyidet mim anion és legalább gyögyászaülag alkalmas - különösen a hutnánés/vagy állatgyógyászatban alkalmas - szervetlen kationnal képezett sód értjük. Különösen előnyösek az alkállfem- és alkáhfelófem-sók, valamint az amrnömnm-sök, különösen a (mono-) vagy (di)-nádínm-sök, (mono-) vagy (öi)-kákum-sök, magnézium- vagy kaiéi am-sók.
ΦΦ φ φ
X .φ Φ φ φ « X X -X φ φ φ
X ΦΦΦ Φ Φ φφ
Φ χ φ φφφφί Φ Φ'
ΦΦ ΦΧ Φ ΦΦ
Találmányunk tárgya továbbá (ϊ) általános képletü helyettesített 4~amlno-eiklohexanelok (a továbbiakban ^R-vegyÜletcmpcrt”},, amelyben
R* és R2 együtt CH2CH2OCH2CH2, €H2CH2NR%H2€H2 vagy (Cl-to)yg képletü gyűrűt képez.
Találmányunk tárgya továbbá (1) általános képletü helyettesített 4»amino«cíklöhexanolok (a továbbiakban t!C~vogynköcsoport.ÍS}, amelyben I
R' ás R jelentése egymástól függetlenül ludtogánatom; telített vagy telítetlen, egyenes· vagy elágazöteeú, helyettesítette vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített .1 ~8 szénatomom alkil-» vagy 3-8 szénatomoa cíkloaikii-asoporg helyettesítette vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített árit- vagy hetoroaribeaopnrt; vagy 1-3 szánatomos alkílén-esopurton keresztül kapesolbbb, helyettesítette vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-» 3-8 szénatomos ciklealkib vagy heteroml-esoport; mhneltett R* és R~ közöl legalább az egyik bidregénatemtől eltérő jelentésű.
Találmányunk tárgya továbbá (í) általános képletü helyettesített 4-attúne-ciklohexanolok (a továbbiakban ^D-vegybletesoport1'), amelyben
R* jelentése helyettesi téli én vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített hotoroaril-csoport
Találmányunk tárgya továbbá (1) általános képletü helyettesített 4-anhno-eiklohexanolok (a továb-biakbao !fE-vogyötotoaoport”k amelyben
R* jelentése helyettesítette vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-csoport
Találmányunk tárgya továbbá (I) általános képletü helyettesített 4-aminö-ciklohexanolok (a továbbiakban T»vegyöktesopotf’)> amelyben
R* és R2 együtt CH2CH2OCH2CH2í Oi2ai2NR5CH2CH2 vagy <CS2>3^ képletü gyárik képez; és á
R jelentése helyettesítette vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített arlbcsoport φφφφ φφφφ ΦΦΦ Φ * X φ ΦΦΦ Φ Φ Φ X φ φ φ φφφφ φ φ
ΦΧ ΦΦ Φ ΦΦ
Találmányunk tárgya továbbá (ί) általános képletű. helyettesített 4-amlnn-eíklohexanolok (a továbbiakban ^G-vogylUctosoport^)» amelyben
B1 és 8É jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazöláneó, heíyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 «énatomos alk.il· vagy 3-8 szénaínmns olkloalkll-esoport; helyebesheílen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített anl- vagy hetoroarihcsoport; vagy 1-3 szénatomos alkí lén-esoporton kérésztől kapcsolódó, heíyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített arh-? 3-3 «ónatomos eikloalkil· vagy beteroarll-esoport; mímeliett R* és R* közűi legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű; és
R3 jelentése heíyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített hetoroaril-csoport.
Találmányunk tárgya továbbá (1) általános képlett! helyettesített 4-annno-eikloliexanolok (a továbbiakban ’Tl-vegyöletesopnrt'’), amelyben [mely képletben '7
R’ jelentése heíyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített hetemadbesopott
Találmányunk tárgya továbbá (I) általános képleté helyettesített 4-atnlne-elklobexanolnk (a továbbiakban fí3-vegyűletosoportS!), amelyben
B4 jelentése «V, ~€HR6-€I%R7 -CHR&-CH2-CH2R7 vagy ~CHRS-CH7-CHt>-C!'bR7; ahol
Rö jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy eíágazéláneá, heíyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített €(0)0-(1-0 szénatornos aíkííj-esoport.
Iblálmánynnk tárgya továbbá (1) áhnlános képletű helyettesített 4-arninn-eÍklcátezanolnk (a továbbiakban ^K-vegyöletesoport·5), amelyben
B4 jelentése -C<Y>r, -€XY)-CH2R7 -C(Y>CH2«CH2R7 vagy -C(¥)-CH2. -CH2-€H2R.’ (ahol Y jelentése 0 vagy S},
Áz A-, D-, II·, II·, l· vagy X-vegyülatesoporioa belől előnyösek azok a vegyüíetek, amelyekben fc fc fcfc fc#fcfc fc Xfc fc -fc fc fc fc fc Xfcfc fcfc fcfc fc fc fc Afcfcfc fc fc fcfc fcfc fc fcfc
R' és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazólánoá helyettesítette vagy egyszeresen vagy többszörösen helyeiiesitoti 1-8 szénatomos alkiböseport; rnimelled R és R* közöl legalább az egyik hidrogénbomtől eltérő jelentésű; vagy
Rl és 8? együtt CB^OCBaCHy CkbCBsHRCHyC82 vagy (CH2)M SX« képez; ahol $
R jelentése lödrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elá.gazöiáneö, helyettesítette vagy egyszeresen vagy többszörösen helyetteshett 1-8 szénatomos alkll-esoport;
előnyösen
R és R~ jelentése egymástól fűggefienöl hidrogénatom; telített vagy telítette, egyenes- vagy elágazöláneű, helyetteaítetíen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-4 szénatomos aíkil-esopori; mímelte R1 és R* közöl legalább az egyik hidrogénaiomtöl eltérő jelentésig vagy
R* és R2 együtt (CHyjms képiéin, gyűrűt képez; különösen előnyösen i 5 ; 7
R' és R~ jelentése köhán-kűiön metil- vagy etil -csoport; vagy R és R“ együtt (Qb)§ képből gyárat képez,
A €- vagy Ci-vegyöletosoporton belül előnyösek azok a vegyülomk, amelyekben
R! és R* jelentőse egymástól függetlenül ihdrogénaioni; telitett. vagy telítetlen, egyenes- vagy eiágazüifeöú, helyettesítette vagy egyszereseit vagy többszörösen helyeti testied bő szénatomos alkii-osopott, mimelled R és R~ közűi legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű; előnyösen í ·?
R” és R~ jelentése egymástól függetlenéi hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy alágazőlánen, helyodesbetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettestied 1-4 szénatomos nlkibesoport; mimelled 1Γ éa R* közűi legalább az egyik hidregéoahmdöl eltérő jeiaméső;
különösen előnyösen n ->
Rv és R* jelentése egymásiél. föggeöena! mebb vagy eilhesoport.
A 8- vagy F-vegydbtesopndöo belöl előnyösek azok a vegyületek, amelyekben ·*♦♦· 0 0*
ΛΑ 00
0Α
00AX Α
R5 és R2 együtt CH2€B2OCHyCH2, CH2OI2HRSCH2CM2 vagy (CH2)3-é W^tü gyűrűt képez; ahol
R jelentése fedmgeznüozn; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazölaneü, helyettesitetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1~S szénatomos alkikesopnrt előnyösen
R? és· R~ együtt (Cfí&kö képletü gyűrűt képez; különösen előnyösen
Rl és R* együtt (GHa}$ képletü gyűrűt képez.
Az A-, Ö«, C-, H«, l· vagy K-vegyCÜetesöpoR® belül előnyösek azok a vegyületek, amelyekben
R5 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen. helyettesített fenik asilik aodaeemk iioienik henzoiiotenik plrldlk, ibrik, bonzoferanü-, henzodioxolanil·, Indölik indanik, benzodínxanik pirrohk píráaídíl· vagy plramnlkosopört; előnyösen.
jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen. vagy többszörösen helyettesített fenik, dofenk, pindü-, fiaik henznihrafel·, banz-ndioxolsník indolík, indánál·, benzodioxan.il·> pirtoiik pirlnűdil· vagy pimftiikaepori;
különösen előnyösen
R* jelentése feelyettesüeden vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesíted fenik pináik feril· vagy iiofemkesoport,
A D~ vagy ö-vegyöieíesöporton belül előnyösek azok a vegyületek amelyekben
R~' jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített tiefenil·, benzodofebl·, pírldík, ibrik bsnzöferaaik benzodioxnlanik, fedőül·, fedanil·, henzedioxanil·, pózolik pbimidik vagy pirazébkesopofe előnyösen
R* jelentése helyetiesíteibn vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített iiofenik, plriíűl·, feril·, henzoferanik, ber^ofeoxobnil·, indnlil·, indan.il·> benzodioxanik pirrolik, plrirnidil· vagy piraziníkeseport;
különösen előnyösen
R? jelentése helyeiíeaitoden vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesíted pbiöik feril· vagy tiofenilmsoport.
ΦΧΦΦ φφ*» X φφ φ φ φ φ « φ «φφ φ « φ« »» φφ φ φφ
Αζ Β~ vegy F-vegyületcsoporton belül előnyösek azok a vegyöletek, amelyekben Rá jelentése fenil·, otóil- vagy anttaeenil-esoport;
előnyösen
R jelentőse helyettesítette® vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített fenil· vagy nafttl-osoport; különösen előnyösen
R'^ jelentőse helyettesítette?! vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített tenil-esopod.
Az A-G-vegyötóesopodon belül előnyösek szók a vegyítetek, amelyekben
R' jelentőse helyettesítette® vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-Ö 9 azőnotenos eikloatkil·, aril· vagy b^emml-eanpott; vagy -R'~L~R ;
előnyösen
R jelentőse helyettesitetten vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített elkloöndk ciklopropil·, eikiopentil-, eiklobexil·, eiklőhepbk ciklontól·, aniraeenrl·, inítelíl·, naítik benznfbrsníl·, benanttofenil·, indától·, benzndtexanil-, benzodioxolanii-, aeenafül·, karbazolíl·, fenil-, ttefenil-, tónk plridik pirroül·, pizezünl- vagy pinmldik flaorenii-, Snorantenil·, henxtóaxolik benzoiriazolil- vagy be®zo[l,2,5]tiaxolii- vagy
1,2-difeidmaeenafte®il·, pítidíníl·, tóanik benxotóarük pitaaolinnnil·, oxoptózohnonik dtextóaníl·, adarnanök pitímidinil·, kinnthü!-, ixokinoltól·, ftalazinil· vagy kinézőlinli-eanport; vagy -tó-t-R.;
különösen előnyösen
R' jelentőse helyettesítette® vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített ci.kinpetók eiklobexil·, ciklohepttk Gkloetól·, atóraceník índolil·, nattil-, henzotónnik tónxöüaznlik tóazotiotódl·, indától·, benzodinxanik benzoöioxolanik acenattíl-, któzazolik feníl·, botótó, tóik plridik plrrolik pirszinil· vagy piritódil-esoport; vagy -RS-t~R9
Ax előző kiviteli alak vegyttteteí közül különösen előnyösek azok az (I) általános képlete vegyüietek, amelyekben tó jelentőse helyettesítette. vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesben ledőlik naftil·, benxo&ranik benzotloíenil·, inda®!!-, benxtóioxarnl·, benzodloxolarnk
Λ Φ Φ Φ
Φ Φ Φ Φ Φ ψψ φ φ » Φ«ΦΦ * β
ΦΦ Φ« * ΦΦ aoenafti!-, karbazolil-, fend-, tiofenik &r!!-, pirídii-» pirrolil-, pirazinil- vagy pirímidík fluorenil-, fluorantend-» henzotiazol!!-» benzotriazoíil- vagy benzo[l,2,51iiazolil- vagy
1.2- dihidroacenaRenil-, piridinik forand-» benzo&ranik pirazoünonik, oxopirazolinonik pirixnidiníl-, kinoliníl-, izokinolind-, ftaiazinil- vagy kinazolínil-csoport;
L jelentése ~C(0)-NH-, -NH-C{0)-, -0(0)-0-, -O-C(O)-» -0-, -S- vagy
-3(0)2-: és/vagy a
R' jelentése heiyettesitetíen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített indolil-, naftil-, henzofuranil-, benzotiofenil-, indán!!-» benzodioxani!-» benzedioxolanii-, acenaftü-, karbazold-» fenik tiofenik fűnk pirídik pirrolil-, pirazind- vagy pirímidü-, fluoréiul-» fluorantenil-, benzotiazold-, benzoMazolil- vagy benzo(l»2,5jt!azold- vagy
1.2- dihidiOacenattend-» piridinik foranik, henzofuraník pirazoíínond-» oxopírazolinoníl-, pirhnídhnk kinohnik izökinoliníl-, ftalazinü- vagy kinazolinil-csoport; előnyösen
R1' jelentése heiyettesitetíen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített indolil-, benzotíofenik feni!-, tiofenik inti!-, pirídik pirrolil-, pirazind- vagy pirintidü- csoport ;
L jelentése -C(0)-HH-, -NH-C(Ö)-S -€(0)~0~, -0-0(0)- vagy -8(0)2-: es/vagy v
R' jelentése heiyettesitetíen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített indolil-, benzotíofenik fenik tiofenik tűrik pirídii-, pirrolil-, pirazind- vagy pirinudü- csoport;
különösen előnyösen
Rv jelentése heiyettesitetíen indok-csoport;
L jelentése -3(0)2-; ős a
R jelentése heiyettesitetíen fénil-csoport
Az A-G-vegyületcsoport különösen előnyös kiviteli alakját képezik azok a vegyületek» amelyekben
R4 jelentése -CHR*R7» -CfíR*~CH2R7, -CHR^CHs-CHaR7, -CHR6-CH2-CH2~CH2R7 -C{Y)R7 -C(Y)-CH2R7, -C(¥)-CH2-CH2R7 vagy -C(Y)-CK2-CH2-CH2R7 (ahol Y jelentése O, 3 vagy K2);
előnyösen
R4 jelentése -CHRV, ~CHR6~€H2R7 -CHR6-CH2-CH2R7, C(Y)R7, -C(Y)-CH2R’ vagy -C(Y)-CH2-CH2R' (ahol Y jelentése 0 vagy S);
ΧΧ*«ί· *.χχ* X X*.
X X X X
X ΧΧ$ .* X XX c Λ X * X X·*'** * X $ <5 XX *χ * ** különösen előnyösen
R4 jelentőse «V, ~CBR*-CH2R?, -C(Y)R? vagy -C(Y)-CM2R? (ahol V jelentőse 0).
Az előző kiviteli alakon belől előnyösek azok a vegyüietek, amelyekben ö
R' jelentőse tnőmgönaíom; telített vagy telítetlen, egswes- vagy elágazőláneü, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesitett 1-4 szénatornos alkik esoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elégazőláncö, belyettesltetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 0(0)0-(1-4 szénatornos alkil }-cs«pork előnyösen
R° jelentőse hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazőláneü, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1.-4 szénatornos alkik -csoport;
különösen előnyösen
R'' jelentése bidrogénatonp rnetil- vagy etil-csoport.
Az előző kiviteli alakon belül előnyösek ezek a vegyüietek, amelyekben
R' jelentőse helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatornos dkloalkil-, atil- vagy hetsroarikesoport; előnyösen
R‘ jelentőse helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített eikiobnbl·, ciklopropil-, elklnpentil-, eiklohexik, cikhhepiik, ciklooktik, antraeenik, inőoitk, nádik, benzodrranik, beozoíiolemk, indsnik, benzodioxaník, henzoőioxolanik, acenaibk, karbazolik, dalik, tiofebk, ferik, piriöik, pirrolik, pirazinik vagy pirhnidik, noorenik, doorontenlk, benzotíazollk, heuzofenzolík vagy benzo(l,23]hazolik vagy
1,2-ÖÍhlöroacenaftenik, plridinik, feranii-, benaoíbranlk, nírazebnonik, oxnpírazolinonik, Őioxoianll-, adamantik, pirindáinlk, kinoiinil-, Izoklnolinik, dalazlnik vagy kinazolinikesoporü különösen előnyösen
R’ jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresért vagy többszörösen helyettesített eíklopenlik, eikíohexik, eikloheptik, eiklooktík, arüraeeoik, inöolik, oaftík, benzodnanik,
Sí** *
A A AA A** * *
Ψ <
❖ <· * A A *♦ * A
Att
A A benzottofaníl-» indanik» henzodienoubh, benzodíoxolatnl-» aeenaRih, karhazoül-» fend-, hnfenib, funl-γ ptridih, pirrniii-, pkazinih vagy pínmidil-caqxat.
A H-vegyöletcsoport előnyös kiviteli sbkjál képezik azok a vegyületek, amelyekben 4
R jelentése helyetiesbeilen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített heteronril-csoporí; vagy -CHA7, -CHRÁCRyR7 -CHR6-CH2-CH2R7 -CHRé-CH2-CH2-CH2R7» -C(Y)R?, -€<Y>C.H2R?» -CO^C^CHsR7 vagy -CCY)-CH2-CH2-€Η2Κ7; vagy -RS-L-R9 (ahol Y jelentése H2)i előnyösen
R jelentése belyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített tüdőül-» bernroturanih» beozobofenih» indaüit.-, öenzediozanih, benzodioxelanii-, aoenattíl-» karbazolih, tioíeof hs .törik, piriáih» pinolih, pítaaifiih vagy pínniíttik» fboren.il-» dnorantcnil-, fee.nznfia.znhl-, benzotriazolíh vagybenzo[t,2»5]tiazobh vagy 1,2-dihidroaeenaRenth» pi.rld.inth» iinwib, benzeRnvedb, pintzolinonih» oxopirazobnonih, piritnh dióik, kifiöílnih, izokinohnih, fiahizlnlh vagy klnezoltnihcsoport; vagy -CHR 'R \
-CHRÁCByR7, -CHR6-CB2-CH2R7, -C(Y)R7» -C(¥)-CH2R7 vsgy -C(¥)-CH2-CB2R7;
vagy -rLl~R''# (ahol Y jelentése By);
különösen előny ösen 4
R jelentése belyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített indoül-» feenxo&ranih, benzofeofenib, indönik, benzodioxanih, benzodioxolanik, aceoaRih, knrbazolih, tiofeníR benzottazolih, Ibrik» ptridih, pírrotib» plrsztnih vagy pírtnndihcsoport; vagy -CHR^R7 -CHR6-€H2R7, -C(Y)R7 vagy -€(Y>-CH2R7 vagy -R^-L-R7 (ahol Y jelentése H2),
Az előző kiviteli alak szerint előnyösek szók a vegyületek» amelyekben
R' jelentése bidrogénntörn; telített vagy telítetten, egyenes- vagy eiágnzöíánoö, helyettesítette» vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-4 szénatomos alklhesopott;
előnyösen
R* jelenté® bldrogénntörn; telített vagy telítetten» egyenes- vagy elégazoláucú, feelyeüesttöhcn vagy egyszeresen vagy többszörösen nelyeftesfectt 1-4 szénatomos alkil-esoporü ♦ «JÍ4· ψ * > < S £Φ*Φ * χ *$· Φ * * ΦΦ különösen előnyösen iC jelentése hidrogénatom, metík vagy ed i-esoport; és/vagy ·?
R' jelentése helyetteshetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített indolík beuznferaml», benzohotók indátok benzodioxaník benzodioxolamk, aee~ naftib, kafbazolík tíofemk ibrik pirídik pirrolik pirazfeik vagy pirimidík, fluorén!!-, flaorantetok benzotiazölik benzöttiazoiík vagy benzoB^ltisznlik vagy 1,2-díhidro aeenafteník piridiník furatok benzotbranik, pírazollnonü-» oxopirazolinonik, pnimk díník kinollni!-, ízekinolíník, falatotok vagy kinazolinil-csoport;
előnyösen
R' jelentése heíyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített indölik, benzefersfek, benzetiofenik, índanik, henzodioxaník, benzixiioxalanlk» ace« nafb!», karbazolik, tiofenik feni», pií'^ik» parolik pirazinik vagy píri-nridikcsoport; különösen előnyösen •7
R’ jelentése helyetteshetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített tiofetók fenfe piridik, pirrolik, pirazinik vagy pirinridikcsoport
A fenti kiviteli alakok esetében előnyösek azok a vegyületek, amelyekben
R jelentése heíyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített indohk nattík benzofnraník benzetiofenik indatok henzodioxanrk, benzodíexolaník, aeenafbk karbazelik feníl.-, ttefenik, ferik, pírídíl-, pirrelík pirazinik vagy pírimidik fluorenik, flnorantenik, heruioiiaztoik benwttiaznlik vagy benzo[l >2 JJti&zolik vagy
1,2-dibidroaoenaflenií», piridiník feranik benzefutanik pirazolinoník oxopírazolinonik pkbfedmik ktaolmik, ízokíntomik ftalaritok vagy kinazolinikesopnri;
L jelentőse -€{0>-NB-, -MH~C(O)-5 -€{ö)~<ks ~CkC(Ö,ks ~Ck ~S~ W ~S(O)y»; és/vagy a .
R jefeni&e helyetteshetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesitett írtdeiiK naftlk benzofemúk benzoiio&ník indátok benzodrexaní'k benzodioxelatok, aoenaMk, fcartarfik fenik, bófetok ferik, piridik parolik pirazinik vagy piritnídík fewanlk finmaotstok benrotiazoik benztoríazolik vagybenzo(k2,5jdazö!ii» vagy k 2~dthidmaeenaBenÍk pikdfeik, tonik benzetomk pimzohnonik oxopírazolmotok pirinridintk, Móditok iznkinelitok üálamil- vagy kmazoliníkesoport; előnyösen s
S i'' s u í
R' jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített indolíl-, benzottofenii-, fenil-, tiofenil-, ibrik pirídík pirrolil-, pirazinil- vagy pirimidtl-csoport;
L jelentése -C(O)-NH-, -NH-€(O}-, -0(0)-()-, -0-(/(0)- vagy -S(0)2-; és/vagy o
R jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített indolit-, benzotíofenik fenil-, tiofenil-, foril-, pirídí 1-, pirrolil-, pirazinil- vagy pírímídíl«csoport;
k ölön ösen e 1 önyösen g
Rv jelentése helyettesítetlen indolil-esoport;
1.. jelentése -S{ö)2-; és
R' jelentése helyettesítetlen tenil-csoport.
A í-vegyöletesoport előnyös kiviteli alakját képezik azok a vegyüietek, amelyekben
R4 jelentése -€HRfeR/, «CHRfe«CH2R; vagy -CHR6-CH2-CH2R7; előnyösen
R4 jelentése -CHRÖR7 vagy -CHR6-CH2R?, különösen előnyösen
R4 jelentése -CHRöRri
A fenti kiviteli alakon belül előnyösek azok a vegyüietek, amelyekben
Rö jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláneú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített €(0)0-(1-4 szénatomos alkil)-csoport; előnyösen
R6 jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláneú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített €(0)0-(1-3 szénatomos alkiíj-esoport; különösen előnyösen
Rxi jelentése metoxi-karbonil- vagy etoxí-katbonü-esoport; és/vagy ?
R‘ jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport; előnyösen φ ΦΦΦ * X Φ Φ Φ Φ X X J
Φ Φ * * Φ
R' jelentése heíyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített eiklobotik ciklopropil·, ciklopentil·, eíklohexíl·, eikloheptik eiklooktik antraceníl-, indölik nafíik benzofuraník benzotiofeníl·, índanik benzodioxanil-, benzodioxolan.il·, aeenaftil·, karbazolil·, fenik tiofenik &rík píridik pirrolik phazínil· vagy phímídík llaorenil·, fluotanteníl·, henzotiazolik benzoiriazolíl- vagy benzo[l ,2,5]tíazolil· vagy l,2-dihídröacenaftenik pírídíník furanil-, benzofaranik pírazolinonik oxopirazolinonik dioxolaníl·, aáaxnantií-, pirímidinik kínohnik izoktnolinik ftaiazinil· vagy kínazolinil-esoport;
különösen előnyösen 7
R' jelentése heíyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített dklopendl·, eíklohexíl·, dkloheptik dklooktil·, aníracenik índolíl·, naftil-, henzoforanil·, benzob.ofen.il-, índanik benzodioxanil·, benzodioxolanil·, aeenaftil·, ksrhazoük feníl·, tiofenik fűnk ph'iöil·, pirrolik píminil- vagy pirimídil-csoport
A K«vegyületcsoport előnyös kiviteli alakját képezik azok a vegyüíetek, amelyekben
R4 jelentése-C{Y)R?, -€(Y>€R2R7, -C(Y)-€B2-€.H2R7 vagy ~C{Y>€H2-€H2-CH2R? (ahol Y jelentése O); előnyösen
R4 jelentése ~C(Y)R?, -C(Y}-CH2R7 vagy -€(Y)~CB2~CR2R? (ahol Y jelentése O): különösen előnyösen
R4 jelentése -C(Y)R7 vagy -C(Y>€H2R? (ahol Y jelentése 0),
Az előzd kiviteli alakon belöl előnyösek azok a vegyüíetek, amelyekben
R' jelentése heíyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos eikloalkil-, aril- vagy heíeroanUcsoport; előnyösen
R' jelentése heíyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített eiklobutík ciklopropil··, ciklopentil·, eíklohexíl·, ciklohepttl·, eiklooktik antraeeník índolíl·, naftil·, benzoforaníl·, benzolíofeník índanik benzodioxanil·, benzodioxolanik aeenaftil·, karbazoíik fenik tiofenik ibrik plriöil·, pirrolik pirazinil· vagy pirirnidik íluorenik finoranteni'l·, benzotíazolik benzotnazolil· vagy benzo[i,2,5]tiazoíi.l- vagy * * * * « φ ΦΦΦ * φ φφ
Φ Φ X Φ X Φ Φ Φ * φφ φφ φ χφ
1,2-díhidroaeenaflenil·» pináinál», fnranil», benzofbranil·, pirazolinonil·, oxopírazolínoníl-» dioxolanil·, adamantil-» pirimidioil·, kinnbnil·, izokhtolinil-, ftalazinil- vagy kinazoI in.il»-csoport;
különösen előnyösen
-f
R jelentése helyettesítetíen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített cik~ lopenbl-, ciklohexíl·, cikloheptil-, eiklooktil·, antracenil·, kidőli!-, naibl·, benzofuraníl-, benzotiofenil·, indaníl·» feenzndioxanil-, benzodíoxoianil·, aeenaftil·, karbazolil-, fenil·, tiofenil-, fnril·, piridil·, pirmhl·, pírazinil· vagy pirinhdii-csoport,
A fenti vegyületcsoportba tartozó vegyületek különösen előnyős képviselői az alábbi (I) általános képietű helyettesített 4-amitio-ciklohexanolok;
• 4~όίηιβη^·η1ηο-1-(1~ηιβηΜΉ-ίη4οΙ-2~ϋ)-4-£β«ί1-οίΚ1οΐΊίθχηηο1;
• l-benzo(b]tioieíi“2-il-4~dimetílamino“4-fenil-ciklohexanol;
• l-bmzoíb]ti.ofen~3-il-4-dímetilanáno-4-lenil-eiklohexanol;
• 1 -(1 -benzolszulfoníl-1 H~indol-'2-íl)-4-dimétilamino-4« feníl-ciklohexanol;
• 1^οζο&^η-2-ί1-4-όΙι»βύΐ3ηι1ηο-4-ίοη.ί1-ο.^^οχ8ηο1;
• Í»benzotiazol2il-”4“dimetilami.no-4-fe.niÍ~dklohoxanoÍ;
adott esetben a raeemátok, tiszta sztereoizomerek - különösen enantiomerek vagy diasztereomerek vagy a sztereoízonwek - különösen enantiomerek vagy díasztereomerek tetszés szerinti arányú keverékei alakjában; a megadott tonnában vagy a savak vagy bázisok vagy sóik ~ különösen gyógyászatüag alkalmas sóik - vagy szolvátjaík, különösen hidrátjaík alakjában.
A találmány szerinti vegyületek toxikológiai szempontból megfelelőek és a gyógyászatbán gyógyászati hatóanyagként alkalmazhatok.
Találmányunk tárgya továbbá gyógyszer, amely legalább egy találmány szerinti (I) általános képíetü txetyettésített 4-anhnp-eikIohexanoít tartalmaz, adott esetben a racemátok, tisrtaMterédizortWek - különösen enantiomerek. vagy díasztereomerek -, vagy a sztereoízomerek - különösén enantiomerek vagy diasztemonxerek - tetszés szerinti arányú keveréket alakjában; a megadott tormában vagy a savak vagy bázisok vagy sóik - különösen gyögyászaölag alkalmas sóik - vagy szolvátjaik, különösen hidrád aik alakjában, adott ***Χ ΦΧΧΦ X χχ * * » * X
X * X φ.* φ .φ φ ΦΧΦΦ * φ
X* ΦΧ φ χχ esetben megfelelő adalékanyagokkal és/vagy segédanyagokkal és/vagy adott esetben további hatóanyagokkal együtt,
A találmány szerinti, gyógyszerek legalább egy találmány szerinti (I) általános képletű helyettesített Ganrino-elklohexanol mellett adott esetben megfelelő adalékanyagokat érivagy segédanyagokat tari.almazn.akx B célra pl, hordozóanyagok, töltőanyagok, oldószerek, Ingltósnyagök, szlnezriatgsagok és/vagy kötőanyagok alkalmazhatók, A gyógyászati kószkmények folyékonyak (pl. injekciós oldatok, eseppek vagy ivófolyadékok) vagy íélszilárdak (pl, granulátumok, tabletták, peiletek, tapaszok, kapszulák vagy aeroszolok) lehetnek,, A segédanyagok és mennyiségük megválasztása, az adagolás módjától tngg, A találmány szerinti gyógyszerek orálisan, peroráÜsan, parenterálisan, intravénásán, intraperitoneállsan, inriadermálisan, mtramnszktdárisan, intranazáhsan, hnkkáhsan, rektálisan vagy helyileg (pk a bőrön, nyálkahártyákon vagy szemen) adagolhalök, Orális célokra előnyösen tablettákat, drazsékat, kapszulákat, granulátumokat, cseppeket, ivőfolyadékokát vagy szirupokat alkalmazhatunk, A parentamlis, helyi úton vagy beléfegeztefesael történő adagoláshoz előnyösen oldatokat, sznszpenzlökat, könnyen összeállítható szárazkészihnéoyskei, valamint sprayt alkalmazbahmk. ifofkntáns adagoláshoz a találmány szerinti (I) általános képletű helyettesített 4-ammn-ciklnhexanolt. előnyösen depóiban, oldott formában vagy tapaszban, adott esetben a bőrbe történő behatolást elősegítő adalékok jelenlétében alkalmazhatjuk, A találmány szerinti (I) általános képletn helyettesített 4-a.orino-cíklohexanolok az orális vagy perkutáos adagolási formákból késleltetve is felszahadkhatők, A találmány szerinti gyógyszerek elvileg a szakember által ismeri további hatóanyagokat is tartalmazhatnak,
A betegeknek beadandó hatóanyagmennytsőg a befog testtömegétől, az adagolás módjától, az indikációtól és a betegség súlyosságától függ, A találmány szerinti (I) általános képlom; helyettesíted 4-amluo-eikfohezanolok dózisa általában 0,005-1000 mg/kg, előnyösen 0,05-5 mg/kg,
A találmány szerinti gyógyszerek előnyösen sz (I) általános képletö helyettesített 4-arnino-eiklohezanol melled valamely oploldot, előnyösen erős opioidoi, különösen előnyösen morfint, vagy valamely érzéstelenítő!, előnyösen hexobarbitált vagy haloíhánt tartalmazhatnak.
A találmány szerinti gyógyszerek az (I) általános képletü helyettesített 4-am.ino-ciklohexanolt előnyösen tiszta diasztereomer és/vagy enantiomer, racemát vagy a diasztereo* merek és/vagy enantiomerek nem-ekvimolárts vagy ekvímoláris keverékei formájában tartalmazhatják.
A technika állásának ismertetéséből kiolvasható, hogy az ÖRL1-receptort különösen fájdalomtörténéseknél azonosították. Ennek megfelelően a találmány szerinti (I) általános képletü helyettesített 4-amíno-eiklohexanol-szánnazékok fájdalom, különösen akut, viszkerálts, neuropátiás vagy krónikus fájdalom kezelésére alkalmas gyógyszerek előállítására alkalmazhatók.
Találmányunk tárgya továbbá a találmány szerinti (1) általános képletü helyettesített
4-amino-ciklohex^ol-szánmzékok felhasználása, adott esetben a raeemátok, tiszta sztereoizomerek - különösen enantiomerek vagy diasztereomerek -, vagy a sztereoizomerek - különöset! enantiomerek vagy diasztereomerek - tetszés szerinti arányú keverékei alakjában; a megadott formában vagy a savak vagy bázisok vagy sóik - különösen gyógyászatilag alkalmas sóik - vagy szoivátjalk, különösen hidrátjaik alakjában, fájdalom, különösen akut, víszkerális, neuropátiás. vagy krónikus fájdalom kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.
Az ORL1 -receptor - mint a bevezetésben már említettük - a fájdalomtörténésben betöltött funkcióján kívül számos más fiziológiai folyamatban - különösen gyógyászatiiag fontos indikációkban - is szerepet játszik.
Találmányunk tárgya továbbá (I) általános képlete helyettesített 4-amino-ciklohexanol-szánnazékok felhasználása [mely képletben ! 'ϊ
R' és R” jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncű, helyettesítette vagy egyszeresen vagy többszörösen helyet«φφφ φ φ φ « φ φ ,φ φ φ >· φ Φ«φ Φ φ φφ φ φ φ ΦΦΦΦ X Φ φφ φφ « φφ testet 1-8 szénatomos alkil· vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítette vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkllén-caoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítette vagy egyszeresen vagy tobfeszöróson helyettesített aril-, 3-8 szénatomos eikloaíkil- vagy heteroaril-csoport; mimellett R* és B* közöl legalább az egyik hi<frogénatomtél eltérő jelentésű; vagy Rl és R2 együtt aiyClbOCHyöH, €Η2€Β2ΝΚ5€Β2€Ή2 vagy <€H2>m W«tö gyűrűt képez; ahol
IV jelentése· hidrogénatom; teltet vagy telítette, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítette vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítette vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkite-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítette vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril·, 3-8 szénatomos ciktoalkil· vagy betoroaril-csopori;
R^ jelentése helyettesítette vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport;
R jelentése helyettesítette vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített
3-8 szénatomos eikloaíkil-, aril· vagy hetezoaril-csoport; -CHR^R, ~CHRV-CH2R', -€HRe-CH2-CH2R?, -CfíRS-CH2-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -€(Y)-CH2R?, -€(Y)-CH2-€H2R7 vagy -C(V)-CH2-CH2-CH2R?; vagy -R8-L-R9 (ahol Y jelentése O, S vagy H2); ahol
R'* jelentése hidrogénatom; telített vagy telítette, egyenes- vagy elágazóláncö, helyettesítette vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített í-7 szénatomos alkil-csoport; vagy telített vagy telítette, egyenes- vagy elágazöíáneú, helyettesítette vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített €(0)0-(1-6 szénatomos aíkiíj-csoporí; és R jelentése hidrogénatom; helyettesítette vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatom®» eikloaíkil·, aril- vagy heieresril-csoport; és a
R jelentése helyettesítette vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril· vagy hetewaril-csoport;
t jelentése -€(0>NH-, -NH-C(0>, -€(0)-0-, -0-C(0)-, -0», -S- vagy -S(0)2-; és K jelentése helyettesítette vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril· vagy hetoroaril-oítoport;
ahol az “egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril· vagy heteoanl-csoport” megjelölés R82, OR82, halogén, CF3, NO2, NR®N&M, 1- 6 szénatt>mos alkil, 1-6 szénatomos alkoxi, 38 szénatomos cíkloalkoxí, 3-8 szénatomos cikíoalkil és/vagy 2-6 szénatomos alkilén szub» sztíinenssel egyszeresen vagy többszörösen helyettesített alkil- vagy heteroaríhesoportot jelenő chol jelentése hidrogénatom, l-ií) szénatomos alkil-, aril· vagy heteroaril-esoport, vagy telített vagy telítetten 1-3 szénatomos alkilesoporton vagy 1-3 szénatomos ailtíiénesoportón keresztül kapcsolódó aril· vagy heieroaril-csoport, mimellett ezek az aril- és h.eteroaríi-csoportok maguk nem lehetnek aril· vagy hetomaril-esoportokkal szubsztltuáiva; te és íré5 azonos vagy eltérő, és jelentésük hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil·, arilvagy beteroanl-csoport, vagy telített vagy telítetlen 1-3 szénatomos alkilesoporton vagy 1 -3 szénatomos alkilénesoporton keresztül kapcsolódó aril- vagy beteroanl-csoport, mimellett ezek az aril- és heteroarihcsoportok magok nem lehetnek aril· vagy heteroaril· csoportokkal szubsztitttólva;
vagy R*2 és R84 együtt €%CH20CH2CH2, CH2CH2NR85CH2CH2 vagy (€H2)M csoportot alkot, és
R^ jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil·, aril· vagy heteroaril-csoport, vagy telített vagy telítetlen 1-3 szénatomos alkilesoporton vagy 1-3 szénatomos aikilénesoporton keresztül kapcsolódó aril- vagy hoteroaril-esoport, mimellett ezek az aril- és heteroaril-csoportok magok nem lehetnek aril· vagy hcteroaril-csoportokkal szubsztltuáiva; az “egyszeresen vagy többszörösen helyettesített eikloalkil-osoport megjelölés F, Cl, Br, I, 'NH2, SH, OH, 0-1-3 szénatomos alkil és/vagy 1-3 szénatomos alkil sznbsztituenssel egyszeresen vagy többszörösen helyettesített cíkloalkíl-esoportot jelem; és az “egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aikilcsoport” megjelölés F, Cl, Br, k bdl·, SH ós/vagy OH szubsztiinenssét egyszeresen vagy többszörösen helyettesített alkil· csoportot jelent;
adott miben a racemátok, tiszta sztereoizomerek - különösen enanttomerek vagy díasztereomerek -, vagy a sztereoizomerek - különösen enantiomerok vagy diasztereomerek tetszés szerinti arányú keverékei alakjában; a megadott formában vagy a savak vagy bázisok vagy sóik - különösen gyógyászatilag alkalmas sóik - vagy szolvátjaik, különösen hidrétjaik alakjában, szorongásos állapotok, stressz és stresszel kapcsolatos szindrómák, depressziók, epilepszia, Álzheimer-betegség, szenilis domeneia, általános kognitív zava,*rt rok, tanulási- és emlékezet-nehézségek (nootropikumként), elvonási jelenségek, alkoholés/vagy kábítószer- és/vagy győgyszervísszaéiés és/vagy -függőség, szexuális zavarok, kardiovasxkulárts megbetegedések, hipotemdő, hipcrtesdé, /kicsengés, bőrviszkétés, migrén, hallási zavarok, meggyengüli bélmokődés, táplálékfelvételi zavarok, anorexia, elhízás, lokomotoros zavarok, hasmenés, kacbsxia, vizelet-inkontineneia kezelésére alkalmas gyógyszerek eiűállMsM, illetve izoonclaxánsként, antfeonvulzív szerként, köhögésellenes szerként vagy aneeztehknmként, illetve valamely opioid analgetíknrmnal vagy érzéstelenítövel történő együttes adagoláshoz, dlorézishez vagy antínatríurézishez és/vagy anxiolíztshez.
A lenti felhasználásoknál az (I) általános képiéin helyettesített 4-anáno-eíklohexanoIí a tiszte diasztereomer és/vagy enanfiomer, rácomé/ vagy a díaszfereomerek és/vagy euantiomerek oem-ekvimolárie vagy ekvimelám keverékei formájában alkalmazhatjuk és a készítmények az (I) általános képietű helyettesített 4-anüno-cíklnhexanöl melled valamely további opioldot (előnyösen erős opioidet, különösen morfint) vagy aneszietikumot (előnyösen hexofearbitalt vagy halóiként) tartalmazhatnak.
Találntónyunk tárgya továbbá nem-humán emlősállatok vagy ember kezelési eljárása a fenti indikációkban, azzal jellemezve, hogy a kezelésre rászoruló egyénnek - különösen fájdalom, különösen előnyösen krónikus fajdalom - kezelése esetén gyógyászatílag hatékony mennyiségben valamely találmány szériád (I) általános képletö helyettesített 4-amino-ciklohexanolt vagy azt tartalmazó találmány szerinti gyógyszert adunk be.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletö helyettesített 4-ammo-ciklohewtolok élöúli/iásárm
Az eljárást a jelen szabadalmi leírásban és a példákban ismertetjük.
Az éljárás külőr^daea az alábbi lépésekből áih
a) az 1« reuke/öeéma.szerint valamely fii) általános képletö, az S* és S* csoportokkal m O’>
védett eiklohexán»I,4-dioM valamely BWR általános képletö vegyület jelenlétében valamely eíaníddal, előnyösén kskmmciamddai reagáltatva (111) általános képietű védett φφφ-φ Φφφ-χ φ χχ, . .χ Φ Φ Φ. X χ f-kJ Φ ΦΦΧ φ Φ φί«
Χν ,·· X -X X χφφφ. φ χ
ΦΦ ΦΦ X ΦΦ
| ezután at | lőtt esetben tetszés szerinti sorrendben ás adott esetben Ismételten ucilezzök, |
| alkilezzó | m pr n$ k vagy szuldmáljok és/vagy valamely, R ‘ és/vagy R'“ éa/vagy 1Γ' helyén |
| védőcső^ | arrtot tartalmazó vegyületböl legalább egyszer egy védöesoportot lebasldmk, és „·> s <v> |
| és/vagy 1 | F helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyüleibe legalább egyszer egy |
| védöesrg | xortm bevlszónk és adott esetben sebezzük, alkilezzók vagy sznltbnáljok; |
| b) a | 2. reakelósétna szerint egy (Ul) általános képletó amino-nitrilt valamely szerves |
| fém-vagt | Állottéi - előnyösen feníC általános képletó Grignard-vegyóledel vagy szerves |
| lihum-'Vt esetben t | jgyólettel --- reagaltatva (Iva) általános képletü vegyóletté alakítunk, ezután adott etszés szerinti sorrendben és adod esetben ismételten acllezzük, alkilezzók vagy |
| szulíboál | íjuk és/vagy valamely, * és/vagy RU és/vagy helyén védöesoportot |
| tartalmm | tó vegyületböl legalább egyszer egy védöesoportot lebénítunk én adott esetben |
. 'Η ν ν lezzüL alkilezzók vauv szrdíbnálink énówv valamely. R' és/vanv R v és
| ΑνΜίΆ ViV..Ml>*AVA | Φ,γ ***·$%,' WW ' A V Ά'.Χ·.· v ^''^í ·<>· ν'Λ ’ Λ v' |
| helyén fej bevi szint e) a | idrogénatomot tartalmazó vegyüleibe legalább egyszer egy védöesoportot k és adod esetben aeilezzük, alkilezzók vagy sznlfonáljuk; 3. reakciósén® szerint egy (IVa) általános képletü vegydletból ez S ‘ és Sx védő- |
| csoportú | t lehasbva (IV) általános képletü vegyületet állítunk elő, ezután adod esetben |
| tetszés s; s:zsh fh«A< | terirbi sorrendben és adott esetben ismételten aebezzök, alkilezzük vagy Ibik ártÓAöwsslemídv RVx és/wov R ésÁnnm d“'x' kelvén véd&ooonrtot |
xStf V *
| tartalma; aeiiezziü | to vegyületbdl legalább egyszer egy védéosnportet lebasitnnk és adott esetben e, alkilezzók vagy sznlfonáljuk és/vagy valamely, R*M és/vagy és/vagy R.^ |
| helyén h | Idrogénatomot tartalmazó vegyüleibe legalább egyszer egy védöesoportot |
| bevlszün | k és adott esetben aeilezzók, alkilezzók vagy sztdlbnáliuk; |
| d) a | 4, reakelósétna szerint egy (IV) általános képletó 4-belyertesitetrt4-aunnO'-eiklO |
| liezanen | -származékot valamely szerves fenuvegyniettel - előnyösen fém-R^ általános |
| kénletü < | árignard-vegyólettel vagy szerves hbnrmvegyólettel reagáltatva (V) általános |
| képiéin. 4 | fegyőierte alakítunk, adott esetben ezután tetszés szerinti sorrendben és adod |
| esetben i | .snmtellen aerlezzük, alkilezzók vagy sztdihnáljuk és/vagy valamely, Rv ‘ és/vagy |
| sw tó'** áaóraev R.^ és/vaov R^ halván védőswanortot OsOídsoozh vooviüsuhöl |
| legalább | egyszer egy védöesoportot lebasitnnk és adott esetben aedezzdk, alkilezzók » ^ΐ'ί |
| vagy szu | ilibnaijuk és/vagy valamely, Rés/vagy 1ΓΑ és/vagy IV és/vagy R’' és/vagy |
φφ φ φ Φφ
ΦΦ*Φ Χ.ΦΦΦ φ φ φ φ φ ΦΦΦ φ φ
Φ φ Φ ΦΧΦΦ Φ φ
ΦΦ Φ.Φ φ .ΦΦ
R helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyöletbe legalább egyszer egy védücsoportot beviszíink és adott esetben acilezzük, alkílczzűk vagy szulfónáljuk és ily módon (I) általános képletü vegyületet állítunk elő.
(mely képletekben
R?, R\ R' és R4 jelentése az (1) általános képletnél megadott; és
RVi és RU jelentése egymástól függetlenül birbogémkom; védőcsoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazólánoü, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil» vagy 3-8 szénatomos elkloalkll-csoport; helyettesitetten vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aríl- vagy beteroaríl-esoport; vagy 1-3 széoatomos aiktlén-esoport.on keresztel kapcsolódé, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril», 3-8 szénatomos cikioalkll- vagy heteroanl-csoport;
vagy R0* és R02 együtt CH2CH2OCH2€H2s CH2CH2NRmai2CH2 vagy' (CH2)3-6 képlett! gyűrűt képez; ahol
Rjelentése hidrogénatom; védőcsoport; telíted vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncé, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1 -8 szémhomos alkil- vagy 3-8 szésatotnos oikloalkll-esoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy hóieroarti-esöpört; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporfon keresztit! kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos dkloaíkil- vagy hoteroaril-esoport;
10' jelentése hidrogénatom; védőcsoport; vagy helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomé® eiklcalkil-, aril- vagy heteroarü-csoport;
-€HRÖR.7 -CHR6-CH2R7, -Crf-Cbiy-CHgk7, »€HR$-CHrCH2-CH2R7, ~C(Y)R7, »C(Y>CH2R?, »C(Y)~QI2~CH2R7 vagy -Ca>CHr€H2»€H2R7; vagy A,-R7 (ahol Y jelentése 0, S vagy B2); ahol
Rfe jelentése hidrogénatom; telített vagy telítette, egyenes- vagy elágazóláncá, helyettesítette» vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-7 szénatomos alkd-csoport; és
R.' jelentése hidrogénatom; hölyotteaitetlon vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos eikloalki!-, aril- vagy heleroerii-esogort;
R jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesíted aril- vagy hetemen! -csoport;
fcfcMXfcXfcfcfc fc >· fc fc A fc fc fc fcfcfc fcfc fc* fc A fc fcfcfc'X fc fc fcfc x fc fc fc X
L jelentése -C(0)~NH-» -ΗΗ~€(0)-, -0(0)-0-, ~0-C(0)-; -0-, -S» vagy S(0>2S R jelentése helyettesi tette vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroariLcsopuri; és
S1 és 3* jelentése egymástól függetlenül valamely vódöesoport vagy $“ és ST együtt valamely vAtöosopöAnt - előnyösen monoaeetált - képez).
Találmányunk során előnyösen járhatunk eí oly mádon, hogy védÓesoportként R' \ ίΓ'\ (í4
R. és/vagy R helyén valamely alkiK benzil- vagy karbamáf-esoponot (pt FM0C, Z vagy Bee) tartalmazó kiindulási anyagokat alkalmaznak.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük. anélkül, begy a találmányt a példákra korlátoznánk.
Á példákra vonatkozó általános ismertetés;
A felhasznált vegyszerek és oldószerek kereskedelmi forgalomban a szokásos szállítóktól (Áeros, Ávooado, Áídrieh, Floka, Laneasier, Maybridge, Merők, Sigma, TC1 stb.) beszerezhetők vagy szintotlzáibatök.
Az elemzéseket bíMR-spektroszkoptávai, adob esetben más analitikai eljárásokkal (pl, vékonyrétegkromatografolás, tőmegspektrometria vagy HPLC) kombinálva végeztük el, n ©ai
A találminy szerinti vegyületek előállításának .általános leírása
A találmány azermtl vegyületek előállításánál kiindulási anyagként pl, rnonnaeeiál formájában védett (H> általános képletö eiklöbexán-Lá-díonokat aikalnwtnnk, amelyeket valamely azekendeemmln jelenlétében káiimn-eianiödal reagákatunk, Az L reakeidsémán.
feltüntetett módon valamely (IS) általános képletö l-amino-4-ono-eifoohozán-kamonitril0**0 0 0** * »0 0
-származékot kapunk,
A (ΙΠ) általános képietű amínonitrilt az 5. reakciósémán feltüntetett módon valamely szerves fém-vegyűlettel ·· előnyösen Grignard-vegyülettel vagy szerves lítium-vegyülettel reagáltatjuk. A mini-csoport szubsztitúciója, majd a karbonil-védöcsoport azt követő lehasítása után (IV) általános képietű 4-helyettesített-4-ammo~ciklohexanon“Származékot
A kapott. (ÍV) általános képietű vegyületet a 6, reakeiősémán feltüntetett módon valamely szerves fém-vegyület ~ előnyösen örignard-vegyület vagy szerves lítium- vegyüiet addíciójával találmány szerinti (I) általános képietű 4-amíno-cikíohexanol-származékká alakítjuk, A példa
Az (1) általános képietű 4-amínö-ciklohexanoUszármazékok aktivitását Ή-nocíceptin/orfanfo FQ~val végzett receptorkötődési tesztben rekombináns CHOORLI sejtek membránjaival határozzuk meg. Ezt a teszt-rendszert az alábbi irodalmi helyen leirt módszerrel végezzük eb Ardati és inai: AfoX Páorwcoá, 51, 816-824 (1997). Ennél a tesztnél a 3H-nociceptin/otfanin FQ koncentrációja 0,5 «Μ. A kötődési tesztet 20 pg nrembránfehérjével 200 μΐ-es elegyben 50 mM Hepes-hen (pH 7,4,10 mM magnézinm-klorid és.
mM EDTA) hajtjuk végre, Az ŐREI-receptorhoz való kötődés meghatározását 1 mg WGA-SPÁ Beads (Amersham-Pharmacía, Freiburg) felhasználásával az elegy szobahőmérsékleten végzett 1 órás ínkubálásával, majd Trilux (Wallac, Finnország) szcinitllácíés számlálóban végrehajtóit méréssel végezzük el, Az affinitást Kpérték formájában μΜ-ben adjuk meg. Az eredményéket az alábbi táblázatban foglaljuk össze.
A 4-12. példa szerinti vegyületeknek az OKI 1-receptorhoz mutatott affinitását a fenti moiekulárfarmakológlal vizsgálatokkal határozzuk meg. A megfelelő Kp-értékeket az alábbi
1. táblázatban tűntetjük fok χχχ* *
1, táblázat
ORLI-kötödésl teszt eredményei
| Teszí-vegydlet példa sorszáma | Ml (női) |
| 4, | 4,4 |
| 5. | 19 |
| ö. | ............M................................. |
| 7, | 24 |
| S, | 7,2 |
| 9. | 5,4 |
| 10, | 1.10 |
| 11. | Őé |
| 12. | 430 |
A találmány szerinti vegyüietek amlgetiküs hatékonyságát egéren ne egetösugaras (farokoséválásos) teszttel Dbkmour és Smilb módszerével [J. Mám. éxy 7hem 72> 74-79 (1941)3 bntirozznk meg. A teszthez 20-24 g tesndmegü NMRi-egezeket alkalmaznak. Az egereket egyesével speciális tezt-ketreeekbe helyezzük és a iaroktőre vökmylámpa (Tail-fliek Typ 55/12/1 ÜJI, Laötee, Dr, Hess) fókuszált hásugarát Irány ltjuk, A lámpa intenzitását oly módon áilítjuk be, hogy kezeletlen állatoknál a lámpa bekapcsolása és a tarok hirtelen elránlásn. (f&ldalondátencia) között 3-5 másodpere teljen el, A találmány szerinti vegyüietek beadása előtt ez állatokat 5 percen bellii két elő-vizsgálatnak vetjük alá és e mérések középértékét efóteszi-kőzépértéknek fókúrtjök, A fajdalom mérését a fószk vegyidet intravénás beadása cián 20, 40 és öö perccel végezzük el. Az analgetlkns hatást a fójdalonüáteneia növekedésével (százalék szárán) az alábbi egyenlet segítségével számítjuk ki:
«Τι- w / <r2 -1¾)] z 100 ahol jelentése a láiermisidő a ieszt-vegyőlel beadása elölt;
ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ Φ Φφ φ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φφφφ φ φ
ΦΦ Φφ Φ ΦΧ
Τι jelentése a láteneiaidő a teszi-vegyület beadása után; T2 jelentése a maxunális expozíciós idő (12 nnfendpem).
A dózfeídggOség meghatározása céljából a tmt-ve^ületeket a küszöb- és maximális haíásdózist magában Bglaló 3-5 logaritmikusén emelkedő dózisban adagoljuk és az BDso-étékeket regressziós analízis segítségével határozzuk meg. Az BD50 kiszámítását a batásmaxhnumban, 20 perccel a ieszt-vegyoiet intravénás beadása után számítjuk ki,
Á megvizsgált találmány szerinti vegyületek kifejezett analgebkus hatást mutatnak. Az eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze:
| Teszt-vugyülat példa sorszáma | MFB% (adagolás mg/kg-han | mg/kg Intravénás |
| 4. | ’ 100 (0,1) | 0,009 | |
| ,1. | 35 (0,001) 79(0,01) | 0,000,001 |
| 6. | 43(0,001) 9b (0,01) | 0,001 |
| | 7. | 100 (t) | |
| 9, | iöoíD |
4, példa
4-DI média mlno-1 -fened M~fen Il-elklehexanel
A lombikba 2<M> g 1,4-dioxa^!r<4 Jjdekán-S-ont bemérünk» mfed egymásután I,bb liter 40 ferfegatfe-na vizes dimutihsnbnmídzfet, 200 ml metanolt. 200 g kéliunneiznidut és 303 ,g dbnsrilmmm-bídmklnridm adunk hozzá, A reakcióelegyet szobahbmérséklebm 05 órán át keverjük. A kapott fehér szuszpenziéé 4x000 ml diedl-éteel exttaháljuk. Az egyesített extmktumokat bugásuljak és a maradékot 500 ml diklórnnufenben felvesszük. A szerves tézist elvitattok, nétriunnszulfet feled szárítjuk, szűrjük, bupámíluk és az oh unszurmomdékofobi vafonanfem mmzzmunOen mágszzbsdiguk. Fehér szilárd anyag alakjában 2Ó5 g b“dbnubfentme0»4feinxasgim(4J|dukámd-karhonitrih kapunk.
Φ Φ Φ Φ Φ « Φ * X φ φ
Φ Φ X Φ φ
X Φφφ * Φ χ« φ » φ φφφφ * φ φ« φ« φ φφ g 8-dimetilamino-l,4-díoxaspíro[4.5]dekán-8-karbonítrilt 300 mi p.a. tetrahidrofuránbán oldunk, nitrogén-atmoszférában 143 ml 2,0 mólos ietrahidrotórános fenil-magnézium-klorid oldatot adunk hozzá. A reakciőeiegyet szobahőmérsékleten egy éyelen át keverjük., majd feldolgozás céljából jéghötés közben IÖÖ ml 20 tömeg%-os ammónium-klorid oldatot adunk hozzá. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes réteget 2x250 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és az oldószermaradékoktól vákuumban messzemenően megszabadítjuk. A kapott nyers dlmottl-CS-fenil-l A-dioxaspirok.S jdec-S-ilj-'am.int (34,5 g) további tisztítás nélkül 83 ml 32 tömeg%-os tömény sósav és 48 ml víz elegyéhen szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük, A reakciőeiegyet 3x50 ml diedl-éterrel mossuk, majd jéghütés közben 100 ml 32 tömeg%~o$ nátrium-hidroxíd oldattal meglúgosítjuk és 3x100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános extraktumokat nátrium-szulfát feleit szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és az oldószemyomoktól vákuumban messzemenően megszabadítjuk. 18,8 g 4-dimetüamíno-4-fenií-cíklohexont kapunk.
A lombikba 21 ml 1,0 mólos tetrahidro&rános fenetil-magnézium-klorid oldatot bemérünk, majd 3,83 g 4-dimetilammo-4-fenil-cíklehexanon 10 ml. tettahidroíuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá, A reakciőeiegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. Feldolgozás céljából 15 ml 20 tömeg%-os atnmónkun-ki oríd oldatot adunk hozzá, 3x15 ml etil-acetáttal extraháljuk, Az extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szögük, bepároljuk és az oldószernyomoklöl vákuumban messzemenően megszabadítjuk. Barna olaj alakjában 5,75 g nyers 4-dímetilamíno-í-fenetil-4-fenil-ciklobexanolt kapunk, amelyet kovasavgélen kromatografálunk ás 1:1 térfogatarányú díetíl-éter/hexán eleggyel eluálunk. Sárga kristályok alakjában 1,71 g 4-dimetílamino-l-feneb'l-4-fenil-ciklohexanőit kapunk, amelyet 6,8 ml 2-butanonhan oldunk, 26 ni vízzel és 366 μΐ klór-trímetil-szilánnal elegyítünk, egy éjjelen át keverünk, majd a kiváló terméket leszűrjük.
838 mg megfelelő hidrokloridot kapunk.
5, példa
4-(4-Klőr~fe«il)~4-dimetÍlanm®o~I-fe»etíl-elkinhexaaol
A lombikba 38 ml 1,0 mólos díetil-éteres 4-(klór-fenil)-mágnézium-kloríd oldatot bemérünk, majd 4,00 g 8-dimeulamino«l,4-dio'xaspiro[4.5]dekán-8-karbonittil 60 ml díetiiΧΦ*Χ «««« X χχ
Φ Φ X Φ χ <, . X XXX * * χχ <Φλ. X χ· φ Λ-Χχχ φ φ sk'V φ« XX χ XX
-éterrel képezett oldatát csepegtetjük hozzá, A reakcióelegyet egy éjjelen át keverjük. Feldolgozás céljából 30 ml 20 tömeg%-os ammóaium-klorid oldatot adunk hozzá. A fázisokat szétválasztjuk, az éteres fázist egymásután 30 ml vízzel és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, betároljuk és az oldószermamdékoktól vákuumban messzemenően megszabadítjuk. A. kapott nyers [8-(4-k!ór-fenÜ)-1,4-diox^pÍro[4.5jdec-8-iíj-dímetilamínt(43.3 g) további tisztítás nélkül 10 ml 32 tömeg%-os tömény sósav és 6,0 ml víz elegyében szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd vísszafolyató hűtő alkalmazása mellett 3 órán át förraljuk. Á reakcióelegyet .3x50 ml díetil-éferrol mossuk, majd jéghötés közben 25 tómegfe-os tömény ammónia-oldat hozzáadásával meglűgmatjuk. Az elegyet 3x500 ml díetil-éterrel exir&háljuk, Az egyesített dietíl-éteres extrakturnokat náíóum-szulfet felett szántjuk, szűrjük, bepároljuk és vákuumban az öldószemyomokíól messzemenően megszabadítjuk. Barna olaj alakjában 3,M g 4-(4-klór-tenil)-4-dimetílanuno-ciklohexauontks|Hmk.
A lombikba 1 2 ml 1,0 mólos tetmhidroíbráoos tenetil-n^^iézíum-klorid oldatot bemérünk, majd 3,50 g 4-(4-klór-feníl)-4-dimetíIatnmo-eíkbhexmon 20 ml tetrahídroferánnnl képezett oldatát csepegtetjük hozz! A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. Feldolgozás céljából jéghötés közben 25 ml 2ö tőmeg%-os ammóníum-kloríd oldatot adunk hozzá, A fázisokat szétválasztjuk és 3x25 ml dietil-éterrel exíraháljnk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szőrjük, bepároljuk és az oldószemvomokat vákuumban messzemenően eltávolítjuk. A kapott nyersterméket (4,54 gj 50 mi dietibéterbeó felvesszük, 3x40 ml 5 fómegbfeos sósavval extraháljuk, és az egyesített extraktumokat 2x40 ml díklór-metánnal mossuk.. A díklór-metános eztraktemokat nátrium-sztdfet felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és az oldószcrnyomokat vákuumban messzemenően eltávolítjuk, i.,77 g sárga gyantát kapunk, amelyet kovasavgélen kmmatogtafáljuk éa 2:1 térfogatarányó dieiií-éter/hexán deggyeí elválunk. 417 mg 4-(4-klór-fenil)-4-dimetilammOfefettefll~ciklohexanoltkapunk, amelyet 4,8 ml 2-butanonban oldunk és 162 pl klór-trintetíl-szilánnal és 12 u! vízzel rcogáltateuk.. A reakoióelegyet egy éjjelen át keverjük, majd a kiváló terméket leszűrjük, dietH-éferrei mossuk és vákuumban szárítjuk. 416 mg megfelelő hldrokloridot kapaok.
4-(4-Brőm-fenSH-dimetlÍambm-t-fenetlltelkiohexauoí
2ó,ő g 4-hróm~jód-betK®ött 150 ml p,a. díehl-étedse bemérünk és szobaltómémékleten 47 ml 2,0 mólos fepjttqsíl-ntegsé^nm-klnríd oldatot esepegfeülnk hozzá. Az elegyhez további 1 ónt elteltével 13 g 3-dintetilamino-Í,4-dioxaspiro(4<5jdekán-§-karbonitril 250 ml diehí-áterrel képezett oldatát eaepegíetjük, A reakeiőelegyet egy éjjelen át követjük. Földolgozás céljától jégbOtés közben 20 tol 20 tdmeg%-os ammóninm-kloríd oldatot adunk hozzá. 3x100 ml diefil-éáerre! exkabáimk. Azegyesített szerves fázisokat nátríuonsznlfet felett szárítjuk, szikjük, begéroljuk éa azoiddszermaradékoktól vákuumban messzemenően megszabadítjuk, A kopott nyersterméket (21,5 g) kovaaavgélen krorntdografaljuk és dietb-eterrel ©báljuk, Színtelen folyadék alakjában 7,49 g 4~(4~brónt-fenii}-4-díruedÍand~ no-1 -fened 1 -eiklohexímol i kapunk.
7,43 g 4-(4-kmm fenil)~4-dimebiammo-1 -fenetil-eiklohexanolt 30 ml diizopropil-éferben és 10 ml dieíd-éterben oldunk és sz oldatot 13 ml 4 mólos sósavval 4 napon át keverjük. Feldolgozás obijából a reakcióelegyet 32 tümegú-os nátríum-hidroaid oldattal meglugosítjnk és 3x30 ml dietil-éterrei ezírafedjuk. Az egyesített extrákiinnokai náüiotmsxalfet felett szárítjuk, szűrjük, bepótoljuk és az oldószemyomokfel vákuumban messzemenően ntegazabadiíjnfc, 5,02 g 4rí4-bróm-fenii)-4-dimebÍsnüno-eiklohexanm3t lomunk, amelyet. 22 ml tebuhidrofurónban oldunk, majd nitrogéa-atmoszfefeban szohah&nénfekfeten 13 ml 1,0 mólos fetrahídroferános fenetíl-magnézinnt-kloríd oldathoz csepegtetjük, A reakdóelegyet egy éjjelen át keverjük, Feldolgozás céljából jéghdtés közben 23 ml 22 tik meg%-oa ammótúom-kloríd oldatot adunk hozzá. A fázisokat szétválasztjuk, 3x25 mi dl· etil-éterrel eatrabáljuk, Az egyesített szerves fázisokat nátríum-sznlfef felett szárítjuk, szűrjük, bepároljnk és az oldószermaradéfeAal vákuumban messzemenóea eltávolítjuk. A kapott nyersterméket (5,33 g) 50 nd dfetd-óterhen felvesszük, majd 3x40 ml 5 f0meg%-ös sósavval extmháljnL Az egyesített exteákmmokM 2x40 ml dlklót-matátmal mossuk. A dl· klór-metános exteaktemokaf nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és az ob dószermaraddkotóóí vákuumban messzemenően megszabadítjuk, 3,60 g világosbarna gyantát kapunk, amelyet kovasavgéfen kromatografeiunk és 2; 1 ferfegatatányn dfeill-éferíhexia eleggyel elnálunk, A kapod 4-(4-bróm-fenil)-4-dimetÍlanbno-i-fenebl-oiklohexanolt (1.,33 g) 21) ml 2-baíanoaban oldjuk, 474 pl klór-trlmetd-azdant ás 34 frí vizet adunk hozzá, szobabőmémékleteO: egy éjjelen át keverjük, majd szűrjük, dfedbeiertel mossuk és vákuumban szárítjuk, 1,42 mg megfelelő bldrdkferídot kapunk.
-te »*♦4 Φ φφ
Φ Φ Φ'· X φ
Φ φφφ Φ Φ φ^
Φ φί « ΦΦΦΦ Φ Φ
ΦΦ ΦΦ Φ ΦΦ
7« példa
4-Dimetííamlno»l«(Í’«metlMII4ndeI-24S}-‘4-fenO»elkÍohexanol
400 mg (3,05 milíimól) N-metil-indol 20 ml száraz tewahidroíuránnai képezett oldatát argon-áramban -S °C-ra hűljük, majd 2,13 ml (3,65 müiimóí) 1,7 mólos pemános tercier-hatil-lítium oldatot csepegtünk hozzá olyan ütemben, hogy a reakcióhómérséklet 0 aC fölé ne emelkedjék. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 2 órán át 0 °C-on keverjük, majd 0 ^C-on 662 mg (3,05 nűllimól) 4-dinn:ülamino-4»fenil-eíklohexanon 5 ml száraz teírabídro&rteal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. Á reakcióelegyet 0 vC-on 13 percen át, majd szobdiőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük. Á reakciót 20 mi telített ammótúum-kioríd oldat hozzáadásával leállítják A szerves fázist elválasztjuk A vizes réteget 4x20 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, A terméket. kovasavgélen végzett fíash-kromatögraíálással és 7:3 térfog&íarányó eiklohexán/etíl-aeetát eleggyel végrehajtott elválással tisztítják. 31S mg 4-dímeüísmino-1.-(1-mehl-l H-indol-2-ii)-4~ -fenif-ciklolwonolt kapunk. Op,: 103-105 °C í-Üenze(bjÜofen-2-0-4-dlmedbmlno4-fenll“Ciklohezanol
400 mg (2,98 milíimól) benzo[b]tiofen 20 ml száraz teüahidroferánnal képezed oldatát, argon-áramban -5 ^C-ra hütjük, majd óvatosan 2,11 ml (3,58 míttimől) 1,7 mólos pentános tercier-butíl-lítlum oldatot csepegtetünk hozzá olyan ütemben, hogy a reakcíóhőmérsékiet 0 °C lóié ne emelkedjék. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 2 órán át 0 °C-on keverjük, majd 0 feC-on 648 mg (3,63 mffiimói) 4-dtmetilamino-4-fenil-eiklobexanon 3 ml száraz tetrafeidroftaránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá, A reakcióelegyet 0 <sC' 0n 15 porcán át, majd szohahornérsékfelaa 0 órán keresztül keverjük. A reakciót 20 ml telített smtuóniom-klorid oldat hozzáadásává leálltuk. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes réteget 4x20 ml dlklór-mtefetal mdraháijuk Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szütjük és az oidtert vákuumban eltávolhjuk. A terméket kovasavgélen végzett fíasb-ktúmatograSlásssl és bl lérfegataráuyú cikiohexán/etil-aeetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 345 mg í-bmzo|hjtlofen-2-íl-dhnetílsn!feo-4-fetiÜ-eikÍob§z.anoltkapünk. Op,: 183485¾.
.· φ yA ΑΑ Φ
A ««ΑΑ *
AAA
A
ΑΑ »
A A AAA* A A
A* •A **
A
A A példa
Í-Benzo(bÍtioíen-34Í-4-dÍmettÍammo-4-'fenií-aikÍohexannl
1,00 mg(4,ü9 mlilimól) 3-brőm-l~benzo(h]tioien 30 rnl száraz tetrahidrohnánoal képezett oldatát argon-áramban -78 °C-ra hűljük, majd 3,52 ml (3,ó3 millimől) 15 tümegkfeets hexános n-hutii-htimn oldatot csepegtetünk hozzá olyan ütemben, hogy a reakciőhőmérséklet -75 °C Blé ne emelkedjék. A reakeióelegyef ez adagolás befejezése után -78 vC-on 2 órán át keverjük, majd 1,02 g (4,69 míílimól) 4-dimettlamino-4-fenil-oikIoltexanon 15 ml száraz tetrabidrotoánnal képezett oldatát -78 °€-o.n hozzáesepegfetjük, A reakcióelegyet -78 0C»on 2 órán át keverjük, majd szobahőmérsékleten kh, 1(1 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A. reakciót 30 ml telített ammőnium-klorid oldat hozzáadásával leállítjuk. A szerves fázist elválasztjuk. A vizes réteget 4x25 ml diklót-metám nal extraháljnk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószertől vákuumban megszabadítjuk., A terméket, kovasavgélen végzett ílash-krometogmfálássnl és 7:3 atarányö ciklohexás/ettl-acetát eleggyel végrehajtott eloltással hsztltjuk.,445 mg l-benzt>4bjtiotim-3-il-4-dimetiÍattn.no-4-fenil-elklohexauoli kapunk.
Op.; 170-178¾.
10. példa mg (2,33 midiméi) 1-benzotolfoml-lH-índol 30 ml száraz tetrahidrofuránnal képezett oldatát argon-áramban -5 MC-ta hütjük, majd 1,75 ml (2,77 millmtól) 1,6 mólos hexánom n-btttíl-lítium oldatot csepegtetünk hozzá olyan ütemben, hogy a reakcióhőmérséklet Ö fölé ne emelkedjék, Az adagolás befejezése után a reakeioelegyet Ö °C-on keverjük, majd 493 mg (2,33 mtlhmól) 4-dimetílamino-4~feml-cíklohexanon 8 ml száraz tekuhidrofhrámmt képezett oldatát 0 °C-on feozzácsepegtetjOk. A reakoióeiegyet 0 *C-on 1 órán át, majd azobahbmémékloteo 3 napon keresztül keverjük. A reakciót 20 ml telített ammóninm-klorid oldat hozzáadásával leállítjuk, Á szerves fázist elválasztjuk és a vizes réteget 4x20 ml dikidr-metánnat extraháltjuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Á terméket kovasavgélen végzett dasb-kromaiografalással és I: I arányú, etklühexánfetihaeeiát eleggyel végrehajtott elválással tisztttjuk, 232 mg l-(Í-henzoiszutfontl-iH»iodol“2-iÍ)-4-dirneülami.no-4-fénil-cikiohexanolt kapunk, Op,; 173-1.76¾.
Φ*φφ φφ«·>' φ * φ φ « * * * Φ * *Φ ΦΦ
ΦΦ $ Φ * ΦΦ
ΦΦ Φ ,-.Λ ΦΦ l-Benzofuran-Z-IM-dimetílamlno-Gfenll-elklohexanoí
1,50 g (12,7 millimél) benzo(b]íután 50 ml száraz tetrahidrofutátmai képezett oldatát argon-áramban -8 °Ora hütjük, majd 10,2 ml (15,2 millimól) 1,5 mólos pentános tercier-bntil-litium oldatot csepegtetünk hozzá olyan ütemben, hogy a reukolőhőmérséklet -5 °€ fölé ne omolkeájék. Az adagolás befejezése után a reakeiéelegyet 2,5 érán át -5 ώΟ»η keverjük, majd 2,76 g (1.2,7 millimél) 4-dínmtilamino«4»feníl-oíklohexanon 15 ml száraz tetmhídrofuránnal képezett oldatát 0 *C-on hozzáesepegtetfük. A reakeiéelegyet 0 ^C-on 1 órán át, majd szobahőmérsékleten 4 napon keresztök kevegük. A reakciót 50 ml telített amménmm-kloríd oldat hozzáadásával leállítjuk. Á szerves fázist elválasztjuk és a vizes réteget 4x30 ml díklér-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szívjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A terméket kovasavgélen végzett Ba&h-kromatografAlássat és 7:3 térfögntutinyú cödohexán/etil-acetát elegygyei végrehajtott eluálással tisztítjuk. 1,02 g l-benzofton-2-il-4-dítneti.lamino-4-fenil-ciklohexanolt kapunk. Op,: 134-137
12. példa l-Benzotíazol-l-ll-Gdlmetllamlno-d-fenlGciklehezanol
622 mg (4,60 míllimól) beuzutiazul 30 ml száraz teirahídrofuráonat képezett oldatát argon-áramban -85 °C-ra hütjük, majd 3,45 ml (5,52 midiméi) 1,6 mólos hexános n-hutil-lítium oldatot csepegtetünk hozzá olyan ütemben,, hogy a reakcíéhómérséklef -78 VC fölé ne emelkedjék. Az adagolás befejezése után a reakeiéelegyet' 00 percen át -Sí) °C-o« keverjük, majd 1,00 g (4,6 í millimól) 4-dimetilamíno-4»fenü-eiklohexanon 8 ml száraz tétrshidtoföránual képezett oldatát -80 °C-on kuzzácsepcgtctjük. A reakeiéelegyet -80 °C-oo 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 3 napon keresztül keverjük. A reakciót 30 túl telített ammóníum-klorid oldat hozzáadásával leállítjuk. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes réteget 4x30 ml diklór-mutáunsl extraháljuk, Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát ízlett szárítjuk, szögök és az oldószert váfemmban eltávolítjuk. Á termeket kovasavgélen végzett Sssb-kmmatogruBlásstó ós 7:3 térBgátarányé cíklohexán/etil-acetáí eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 740 mg Gbenzotíazol-2~il-4-dímetilamino-4-feml-eíklohexanolt kapunk. Öpz 155-157 *03, * X·
Χ;,ΧΧ $
X *χ
Χ£
1, (1) általános képletö helyettesített 4-amm0-eiklőhexanolek [mely képletben
R és R jelentése egymástól fnggetfenül hklrogénatorn; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elagazöláneú, helyetteseden vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-3 szénatornos alkík vagy 3-8 szénatomon eikloalkíl-esoport; helyettesltetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril· vagy heteroarikesoport; vagy 1-3 szénatnmos alkilén-esoporton keresztül kapeselődö, belyettesltetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesíted aril·, 3-8 azénadmios eikloalkll- vagy beteroarh-eeoport; l rnhnellett R és R~ közöl legalább az egyik hítkogénatorntol eltérő jelentésű; vagy
R1 és R2 együtt CH^QbOCHsCBy, áRCHyHR^abCHy vagy (CK2Xm 8>«t képez; ahol
R jelentése hidmgéoaíorn; telített vagy telítetten, egyenes- vagy elágazöláneá, helyetteaitetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-g szénatomos aikll- vagy 3-8 szénatnmos eikloalkil-esopod; helyedealtetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesíted aril· vagy heteroarikosoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-esoporton keresztül kapesolödö, helyettesltetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril·, 3-8 szénatomos eikloslklk vagy heíeroarihesoport;
W jelentése helynResltetleo vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy Imtetoaril-esopotí;
R jelentése helyettesltetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített
3-8 szénatomos oikloalkik, aril- vagy heteroarikesoport; -CBR^Rk -CHR^-CHsRk -CRR^CHy-CHaR7, -CHR^CHs^b-ahR7, -C(Y)R?, -C(Y>CH2R?, -C(Y>CBrCHyR7 vagy -C(Y)-CHy-€Bz-CHyR7; vagy -R8-L-R7 (ahol Y jelentése O, S vagy B2); ahol
Rx jelentése hidrogénatom; telíted vagy teíheüea, egyenes- vagy elágazétáueö, heíyedeanetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyebesíleit 1-7 szénaínmos alkil-esoport; vagy telked vagy telkeden, egyenes- vagy elágazöláneá, helyníteiíeílen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesíted C(OX>-(l-ö szénslotnos alküj-oseport; és Rf jelentése bidrogénatom; helyebesíletlen vágy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-3 szénatomos oikloalkik, aril- vagy beternaril-esoport;
•Φ φ φ φ φφφφ φ φ* φ ·φ * φ φφ * φ φ φ « * φ
Φ X ΦΦΦΦΧΦ φ φφ φφ φ φφ·
R;' jelentése helyettesítette vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril· vagy hetomariRcseport;
t jelentése -C<0>NB-, -ΝΗ-€(0>, ~€<0>0~, -0-Q0)-, -0-, -S~ vagy -S(0>2-; és R' jelentése helyettesítettem vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril· vagy hctoröarii-csoport;
azzal a feltétellel, hogy
4 ♦ ha R jelentése helyettesltetlen. vagy helyettesített teil-csoport és R jelentése fenik csoport vagy -CBrV, -€HR6-CH2R7, -€HRé~CH2- -CK2R7 -CHR6-CH2-CH2CH2R?, -€<¥)R7 -C<Y)-€M2K7 -C<Y><^2-CH2R7 vagy -C(V)-CH2-CH2-CH2R7 (ahol Y jelentése H2);
R° jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy eMgazóláncö, helyettesítette vagy egyszeresen. vagy többszörösen helyettesített Í-S szénatomos alkíl-esoport; és/vagy v
R jelentése hidrogénatom; helyettesítetlen vagy helyettesített 3-8 szénatomos eíkloalkil· vagy teil-csoport;
R és R' közül egymástól függetlenül legalább az egyik 1-5 szénatomos alkil-esoporttél eltérő jelentésű;
♦ ha R~ jelentése helyetteshetíee vagy helyettesített ttoteibosoport és R jelentése CH2-€H2-fenil,
R1 és R* együtt nem képezhet valamely gyűrik ami (CH2)$ képletű' ahol az Egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy hcteroartbesoport” megjelölés R*\ ÖR^, halogén, CF3, N02, NR^^NR84, l-ö szénatomos alktt, 1-6 szénatomos alkoxi, 38 szénatomos cikloalkoxi, 3-8 szénatomos eikloaíkil tevagy 2-6 szénatomos alkilén szubsztituenssel egyszeresen vagy többszörösen helyettesített alkil- vagy heteroaril-csoportot jelent, ahol
Bejelentése hidrogénatom, 1-tÖ szénatomos alkil·, aril- vagy het<osril-esopori, vagy telített vagy telítette 1-3 szénatomos alkilcsoporton vagy t-3 szfoaiomoe alkiléttcsoportón keresztül kapcsolódó aril- vagy heteroaril-esoport, temetett ezek az aril- és heterotel-csoportok maguk, nem tetetek aril· vagy tetertteimsoportekte szubsztiteövá;
R^ és R84 azonos vagy eltérő, és jelentésük bítkogénatóm, 1.-4Ö szénatomos alkil-, arilvagy tteteroaril-csoport, vagy telített vagy telítetlen 1-3 szénatomos alkílcsöfHTrten vagy
ΦΦΧ* Χ.ΦΦΦ φ φφ
X Φ Φ Φ Φ φ ΦΦΧ Χ Φ Φφ * * *♦<>*«♦ S
Φ Φ Φ φ X Φ φ
1-3 szénatomos alkilénesnporton keresztül kapcsolódó aril·· vagy heteroaril-csoport, mimeiletí ezek az aril- és heíeröaril-csoporiok magok nem lehetnek aril- vagy heteroarílcsoportokkal sznbsztifoálva;
vagy RSÍ a R*3 4 együtt CH2CH2tOT2CH2, CH2CH2NR85CH2CH2 vagy (CH2)M csoportot alkot, éa
R§> jetentéae hidrogénatom» 1-W szénatomos alkil-, aril· vagy hetewaril-csoport, vagy telitek vagy telítetlen 1-3 szénatomos dkllcsoportoti vagy 1-3 szénatomos alkíléncsoporfon keresztül kapcsolódé aril- vagy heteroaril-csoport, niimelleti ezek az aril- éa hetemaril-caoporiok magok nem lehetnek aril· vagy heteroaríl-csoportekkal szebsztiiuálva; az “egyszeresen vagy többszörösen helyettesített cikloalkil-csoporT megjelölés F, Ck Br,
Claims (32)
1, NH2, SH, OH, ö-t-3 szénatomos alkil és/vagy 1-3 szénatomos alkil sznbsztítuenssel egyszeresen vagy többszörösen helyettesített cikloalkíl-esoportot jelent; és az “egyszeresen vagy többszörösen helyettesített alkiícsoport’' megjelölés F, Cl, Br, I, HH3, SH és/vagy OH sznbsztítuenssel egyszeresen vagy többszörösen helyettesített alkil» esöportot jelent:
adott esetben a raeemátok, tiszta aztereolzomemk - különösen enantiomerek vagy diasztereomerek ♦, vagy a sztereoizomerek - különösen enantiomerek vagy díasztereomerek - tetszés szerinti arányé keverékei alakjában; a megadott formában vagy a savak vagy bázisok vagy sóik. - különösen gyngyászabiag alkalmas sóik - alakjában, vagy a szolvátok, különösen hidrátok formájában.
2, Az 1. igénypont szerinti (1) általános képíetü helyettesített 4-amíno-ciklohexanolok, amelyekben
R* és R* együtt CÍ^CWÖCIfoCHy, CH2€H2W5CH2CH2 vagy (CH2)3..6 képíetü gyűrűt képez.
3, Áz L igénypont szerinti (1) általános képíetü helyettesített 4-amino-ciklohexanőink, amelyekben t 3
R és R' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; telíted vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazölánoü, helyettesítetíen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesíted i-B szénatomos alkil» vagy 3-8 szénatomos ΗΜηΗΜΠ»ο§ηροΗ; helyettesítetíen vagy egyszeresen vagy tolfoszOrÖseo helyettesített aril- vagy heteroaril-osoport; vagy 1»3
X fcfc fc X fc X * fcfcfc fc fcfcfc fcfc fc fcf fc fc fcfc fcXfc fcfcfc fcfc szénatomos alkilén-osoporton keresztül kapcsolódó, belyettesiteiien vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril·, 3-8 szénatomos eikloalldí- vagy heteroerti-esopori;
$ ?
nwiellett R' és R~ közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltörő jelentésű.
4, Az 1., igénypont szerinti (I) általános képletö helyettesített 4-amino-cí.klohexmolek, amelyekben a
RT' jelentése helyettesítette vagy egyszeresen vagy többszörösen helyetteshett beteroatil-raoport,
5, Az L igénypont szerinti (I) általános képiéin helyettesített á-amino-dkioiiexanolók, amelyekben 4
IC jelentése helyettesítette vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített arll-esoporü
6, Az 1, igénypont szerinti (1) általános képletö helyettesített 4-amino-cikl.ohexanolók, amelyekben B5 és R* együtt gyűrni alkot és CHtCHíOCHATU CBiCI^N^CHsCHx vagy (CH^ csoportot jelent, és
R jelentése belyetteahetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített arü-csoport,
A Az L igénypont szerinti (1) általános képiéin helyettesített 4-anhno~clkicfoexano·lók, amelyekben
R* és R* jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazéláneú, helyettesítette vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített í-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkll-csoport; helyettesítette vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril· vagy beteroarti-esoport; vagy 1-3 szénatomos alkllén-esoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítette vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkll- vagy beteroaril-csoporti s a rnnnollett R' és R“ közül legalább ez egyik hlérogénatemtél eltérő jelentésű; és t
IC jelentése helyettesítette vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített heieroaril-csoport φ Φ XX XX φ Φ X
XX * Φ φ φ Φφφ φ χ χ φ χ φ φ ΧΧ<ί* χ Φ * * * Φ φ φ χ
8, Az L igénypont szerinti (1) általános képletű helyettesített 4-anáno-ciklohexanotok, amelyekben
R’ jelentése heíyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített heteroarií-esopott
9, Az 1, igénypont szerinti (í) általános képletű helyettesített 4-ammo-cíklohexanolók, amelyekben
R4 jelentése-OB.V, -CHR^CO^M \-€HRö-€fI2-€B2R? vagy -€ΗΚΰ-€Η2-€Η2-€Κ2Κ7; ahol
Rví jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazöíáneő, heíyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített €(0)0-( téö szénatomos alkti)-csoport
10. Az t. igénypont szerinti (I) általános képletű helyettesített 4-amino-ciklohexanolok, amelyekben.
R4 jelentése -C(Y)R75 -C{Y}-QI2R?, -€(Y)-€S2-€H2R? vagy ~€{Y>CI% ~CH2~Qí2R' Y jelentése O vagy S).
11. Áz I,, 4,.s 5,, 8., A vagy 10, igénypont szerinti helyettesített 4-amíno-ciklohexanolok, amelyekben s a
R‘ és R~ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazólánoú, heíyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyett v letétéit 1-8 szénatomos aíkil-esoport; mimelleti R és R'v közöl legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű; vagy
R1 és R2 együtt ai2Oi2ÖC»2CH2, CH2CH2NRS€H2CH2 vagy (€H2)3„6 képlett! gyűrűt képez; ahol
R~ jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen» egyenes- vagy eíágazéláneá, helyettesitetten vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos altéi-csoport;
előnyösen
1 . . 2
R és R* jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; telített vagy telítetten, egyenes- vagy elágazóláneó, belyohesltettén vagy egyszeresen vagy többszörösen helyetΪ 7 tesitétt 1-4 szénatomos alkil-esoport; mimellett í€ ás R~ közöl legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű; vagy
R1 és IV együtt (€£(2)4,5 képietű gyűrűt képez;
különösen előnyösen R1 és A' jelen (Ckbjs képietű gyűrűt képez.
I -7 5 és R~ jelentése kűlön-külön meiil- vagy etil-csoport; vagy R.‘ és R~ együtt
12. A. 3. vagy 7. igénypont szerinti helyettesíted 4-amino-ciklohexanolok, amelyekben
Rx és R* jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport; mimellett R1 és fV közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű;
előnyösen
R* és R~ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóiáncű, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyet? ·>
tesített 1-4 szénatomos alkil-csoport; mímelled R és R közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű;
különösen -előnyösen 1 7
R és R~ jelentése egymástól függetlenül metál- vagy etil-csoport.
13. A 2. vagy ű. igénypont szerinti helyettesíted 4-amino-ciklohexanolok, amelyekben
R1 és R2 együtt CH2CH2OCH2CH2,CHiCHyHR^Cl^CHy vagy <CH2)3„6 képletü gyűrűt képez; ahol
R jelentése hidrogénatom; telíted vagy telítette, egyenes- vagy elágazóiáncű, helyettesítetlen vagy .egyszeresen vagy többszörösen helyettesíted 1-8 szénatomos alkil-csoport; előnyösen
R* és IV együd (€£(2)4,5 képietű gyűrűt képez; különösen előnyösen
R? és RA együtt (CH'2)5 képletü gyűrűt képez,
14. Áz L, 2., 3., 8., 9. vagy 10. igénypont szerinti helyettesített 4-amino-cíklohexanolók, -amelyekben
R^ jelentése helyedesítetien vagy egysZéiésen. vagy többszörösen helyettesített fenil-, naftil-, antracen.il-, boténál-, henwiofötűk piridik, furái-, benzofuranü-, benzodíoxolanil-, indolil-, indanil-, hehzbdióxanil-, pirrolO-, pírimidil- vagy pírazíníl-csoport;
* * * < φ Φ φ Φ φ
4’
Φ Φ φ χ φ < «φ* Φ χ χ.φ
X χ φ «Χφφ X X
ΦΦ X Φ Φ ΦΦ előnyösen
Λ
R jelentése helyettesttetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített fenik tíofeníl·, pináik férik benzofbraník feenzeöloxolanih, índölik isdmnk benzoáiezanil·, pirrolíb, plrhoidik vagy pirszmi besöpört;
különösen előnyösen
R5 jelentése helyettesttetlen vagy egyszeresei? vagy többszörösen helyettesített fenil·, piridil·, feríl· vagy nofeikesoport
15. A 4. vagy 7, igénypont szerinti helyettesített kamino-eiklohextatolok, amelyekben
R5 jelentése helyettesíteüen vagy egyeseresen vagy többszörösen helyettesített tiolénlk benzottofeník pináik haríl·, benzofeanik benzodioxolanll·, rnáolil·, indáink benzodionarák pírrohl·, pinnbdil· vagy pttazitnhesopott:;
előnyösen tt? jelentése belyetteehetlett vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített botók piriáik ibrik benzofbtaaik benzMteoIaník bedőlik índantk benzodioxanil·, pbrblik pttimldíl· vagy píraoiUcsop^t;
különösen előnyösen
R5 jelentése helyettesltetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített pináik Őníl· vagy ttefenihesöpett
16, Az 5. vagy ö, igénypont szerint? helyettesített 4«amínoeíklohexanolok, nnmlyek bee lk jelentése fenik nafbl· vagy anttaeeíaibsaopnrt;
előnyösen ·;
R jelentése helyettesttetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített fenil· vagy nníbbnsopnrb különösen előnyösen x
R jelentése helyettesltetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített Ιζηΐί-ηζοροη,
17, Ázik, igénypontok bérmelyitte szerinti helyettesített 4-amino-e?kkbesa?mÍok, amelyekben *XXX χ .·% Ö χ * * * « χ χχ * χ χχχχχχ Φ χ * * ψ * φ φ
R jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3~8 szénatornos cikloalkil·, árit- vagy beteroanl-csoport; vagy -R-L-R'';
előnyösen
R jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített ciklobudl·, ciklopropil-, eíklopentil·» ciklohexil-, eikloheptíl-, eikrónkfik antraceról-» fedőül·, naftll-, benzoftíraról·» benzotíofénil·» fedanil·, benzodioxan.il·, benzodíoxolanil-, aeenaftil-» karbazolil-, fenil·, tíofenil-, feril·, piridil·, pirrolil-» pirazinil· vagy pirimidil·, fluoréról-, fluotanteról-» benzotiazolil·, benzotriazolil· vagy benzo[ 1,2,5 Jtiazoül· vagy
1.2- dihidroacenaftenil·, púiéiról··, furáról·» benzofuraról·» pirazolinonil-, oxopirazohnonik díöxolaról·, adamanbl·, pirimidinil-, kinoliról-, ízokínoliról·» ftalazinil- vagy kínazog § ünil-csoport; vagy -R“~L-R*';
különösen előnyösen 4
R jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített ciklopentil-, eiklohexii-» ciklohept.il·, ciklooktll-, antraceról-, indolil·, naftll-, benzoróraníl-, benzotiazolil·» benzotíofenil-, indáról·, benzodioxaról·, benzodíoxolanil-, aeenaftil·, 'karbazolil-, fenil·, íróiéról·, furil-, piridil·, pirrolik pirazinil- vagy pirimidil-csoport; vagy -r8-l-r9
18, A 17. igénypont szerinti helyettesített 4-amino-cíkÍohexanolok» amelyekben
R/ jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített indolil·, naftll·, benzofuraról·» henzotíoíeról·, indáról·, benzodioxaról·, benzodioxolaról·, aeenaftil-, karbazolil·, fenil·, tíofenil-» furil·, piridik pirrolil-, pirazfeil· vagy pirimidil-, fluoréról-, fluorantenil-, benzotiazolil-, benzotriazolil· vagy benzo[1,2,5‘jtíazolil- vagy
1.2- dibidroacenaftenil·, píridinil·» turáni!-, benzofuraról-, pirazolinonil-, oxopirazolinonil·, piritródiról-, kinoliról-, izokinoiinil·» ftalazinil- vagy kinazoliról-csoport;
L jelentése -€(0)-ΝΉ~, -NH-C(0)-, -0(0)-0-, -0-0(0)-» -0-, -S- vagy -S(0)2S és/vagy
R' jelentése, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített indölik nróbl-, henzofuraró!-, benzotioferól-» indán? 1-, benzodioxaról-, benzodioxolaról·, aeenaftil-, karbazolil-, fenil·, Poféról·» furil·, piridil·, pirrolil-, pírazíról- vagy pirimidil·» fluoréról-, fluorantenil·, benzotiazolil-, benzotriazolil- vagy benzo[l,2,5]tiazoül· vagy
1.2- dihidroaeenafteról·, píridinil·, turáni!-, benzofuraról-, pirazolinonil·, oxopírazolfeonil·, pirimidiróí-» kinoliról·» izokinoiinil·, ftalazinil- vagy kinazolfeil-csoport; előnyösen
XX ΦΧ ΦΧΧΧ χ χχ
X X Φ χ χ
X XXX Φ χ Χ>
* Φ » X X Φ Φ Φ X
Χ.φ ΦΧ Φ XX $
R'- jelentése helyettesítette vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített indolik henzotioíémk fenik tiofenik ibrik píridil-, pirroíik pirazinil· vagy pirimidit-csoport;
1 jelentése -€{0>Nhk -MH-C(O)-, -C(ö>Ck 4>C(0> vagy -S(0)r; és/vagy íj
R jelentése hehteesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített indollk benzöböftnlk fenil·, tioteik foril·, piridil·, plrrohl·, pirazinil- vagy pinmidil· -csoport;
különösen előnyösen
R jelentése helyettesítette indoh 1-esnport:
t jelentése -S(0)2-; és
R” jelentése helyettesítette fenh-esopett.
19.. Az l-A Igénypontok bfenéiyike szerinti helyettesített b-anbun-eiklohexanoíok, autelyekben
R4 jelentőse 4 :HR&R7, -CHR6-CH2Ry -COR4-CH2-CH2R7, -CHR6~CHrCH2♦CH2R7S -C(Y)R7 -C(Y)-CH2R7 -C{Y)-CHrCB2R7 vagy -CCY)-€H2-CH2-Oí2H? (ahol Y jelentése 0, S vagy H2);
előnyösen
R4 jelentése -CHrV, -CHR4-CH2R7, -aiM6-CH2-CH2R7s C(Y)R7 -QY>CH2R7 vagy -€(Y)-CH2-CH2R7 (ahol Y jelentése 0 vagy S); különösen előnyösen
R4 jelentése ~CHR6R7 -CÖR§-CH2R7 -C(Y)R7 vagy ~C(Y>CH2R7 (ahol Y jelentése 0).
20. A 19. igénypont szerinti helyettesített 4-nmino-eiklohezanolok, amelyekben
10' jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazöíánen, hetyeltesítetíen vagy egyszeresen vagy többszörösen heiyelteeitett 1-4 szénatmnoe alkil· esoporh vagy teltet vagy telítetlen, egyenes- vagy elágszöléneü, belyettesltetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyetteshett Q0)0-(M szénatomos tefcil)-esopork előnyösen
ÍS
Ru jelentése hidrogénatom; telített vagy telítette, egyenes- vagy elégnzölánen, helyettesítette vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-4 szénatomos alkil·
Φ ΧΦ φ φ φ Φ « φ φ φ χ φ Φ φφ χ φ * Φ Φ ΦΦΦΦ Φ Φ χ Φ Φ φ φ Φ φ
-csoport;
különösen előnyösen
Λ
R jelentése hidrogénatom, módi- vagy etil-csoport.
21. Á .19, igénypont szerinti helyettesített 4-anttno-ciklobcxanolok, amelyekben
R' jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített. 3-8 szénatomos eikloalkd-, aril - vagy heieroaríl-oröpört;
előnyösen ?
R' jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített ciklobnt.il-, cikiopropi!-, cikiopentil-, csklohexik cikloheptíl-, cikiookt.il-, anhttceoik ínáolil-, naflik benzo&ranil-, benzottoíend-, ínöanik benzodioxani!-, bcnzodioxolan.il-, aeenattik karbazolil-, fenik tto.feo.il-, túrd-, pbidil-, pirrolik pirazinil- vagy piriniiöi!-, fluorom!-, íluoranteuik henzotiaxolll-, benzottiazolil- vagy benzo( 1,2,5 jiiazolil- vagy
1.,2-dibiclroacenaRenii-, piridinü-, ibranil-, beozofnrand.-, pirszoiinonik oxopttazobnooil-, dioxolan.il-, adarnauid-, pirtmidinik kinobnik izokinobnd-, ilalaxinil- vagy kíoazolínd-csoport;
különösen előnyösen 7
R jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített ciklopeotil-, ciklohexd-, cikloheptíl-, cíklooktil-, aoteaeerhl-, indol.il-, nádik benzofurand-, benzotiofenil-, rndanil-, benzodioxaníl-, benzodioxolauik aeenatti!-, karbazoíd-, feni!-, tioíenil-, íuril-, píridil-, pirroli!-, pirazinil- vagy pirt midii-csoport
22, A 8. igénypont szerinti helyettesített 4-arníno-cildohexanoiok, amelyekben 4
R jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített heteroaril-csoport; vagy «¥, -€HR&-€«2R7 -CHR6-CH2«CH2R7> -CHR6-CH2-CH2»CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y>CH2R7 -C(Y>CH2-€H2R7 vagy -C(Y>CH2-CH2-€H2R?; vagy -R^-t-R7 (ahol Y jelentésé hh)l előnyösen
R jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített imlohk bonzoferanik benzottoRnd-, mdantt-, benzodioxanik benzodioxolanil-, acenaftik karbaxolik tíofenik ibrik pirldik parolik pirazinil- vagy pirunidil-, ílnorenik duorantenil-, benzotiazolü-, henzotriazolii- vagy bermof 1,2,5 jiiazoltt- vagy 1,2-dihídro* *
Φ Φ «·$·
Φ ΦΦΦΦ φ φ φφ acenaftctok piridiník furatok benaoferaoík pirazolínotok, oxopímzolitionik pítomiXs. 7 dtoib·, kmolitok, ieeklntoinik, fialazitok vagy kimzolitol-csoport; vagy -CHíT R ', ~CHR^CH2R7, -CHR^CH2»CH2R7, -C<Y)R7 -CCY>CH2R7 vagy -C(Y>-€H2-CH2R7 (ahol Y jelentése H2);
különösen előnyösen
R jelentése helyettesítette vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített ínöníil·, feenzofenmik benzohofenil·, benzotiazellk, bántok beazodioxanik, kenutok oxofetol·, acenafiik tebazolik tiofenik fűnk púitok pirrolik, pirazinik vagy pirímldil-esoporhvegy -CHrV, -CHR^-CH2R7 W? W -C(Y)-CH2R7 (ahol Y jelentése H2).
23, A 22, igénypont szerinti helyettesített 4»attono-ebdobexanoiok, amelyekben
Rv jelentése hidrogénatom telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágnzáláneű, helyettesítette vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-4 szénaíomos alhikesopót ·,, előnyösen
Ru jelentése ládrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágnzőiáneú, heíyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-4 szénatomot? alkík -csoport;
különösen előnyösen
R® jelentése hidrogénatom, metik vagy etíl-esopoto; és/vagy
Rr jelentése heíyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített todöük benzofemnlk, henzoíiofetok indátok beuzodioxatok benzodiozoiatok aeenafiik karbazolik tiofenik, futok, pirítok» pirrolik pántotok vagy pirímitok ftuorenik, ílnnranténík, benzotoazolik, bonzotrlnzohl- vagy fesnzep ,2Jjttoztolk vagy Ij-diinörnseenatietok, pirítotok, tonik, henzofennul·, girszoitoonil·, oxopirnvtoinrerik, pirirnk totok, ktoohtok, izokfeniitok hatótok vagy ktneznltoil-eseport;
előnyösen
JT jelentése belyettésitéilen vágy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített indohk, henzntoranik, benzotiofeoík indátok btmzotooxatok henzodíoxolenlk, seenafiik knrbszohl·, tiofenik, fedi-, pirítok ptrrnlik, pirazinik vagy pirhtotokesoperh φφ « φφ
Φ X φ φ «
Φ Φφχ φ φ «X
Φ Φ ΧΦΦΦ Φ Φ
Φ Φφ Φ ΦΦ különösen előnyösen
R' jelentése helyettesitetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített tiofetól-, tóríl-, piridiK pirrolil-, .plwitól· vagy pírhtódil-esoport.
é
24. Á 22. igénypont szerinti helyettesített é-artóno-cíklohexanolok, amelyekben g
R' jelentése helyettesitetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített tüdőül-, nafbl·, benzotóratól·, benzotíöfetól·, indától-, benzodioxaníl-, benzodioxolaníl-, aeenaftil-, karbazölil-, fenil-, tiofetól·, furíl·, piridil·, pirrolil-, pirazitól- vagy pirmridil·, fluorétól-, fluoranteníl·, benzotiazoül·, bmzotriazolil- vagy benzo[l ,2,S]tiazoül· vagy
1,2-dihidroacenaítenil·, plrídtóil·, tórától-, benzo&ranil·, pírazolinonil·, oxopítazolteönil-, pirirtóditól·, kinolitól-, izokinolinil-, tódazitól- vagy kínazolínil-esoport;
1, jelentése -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -0(0)-0-, -0-0(0)-,-O-,-S- vagy~S(O)2s és/vagy
R' jelentése helyettesitetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített indoül-·, ősiül·, benzotóratól·, benzohofetúl·, indától-, benzodioxaníl-, benzodioxolatól-, aeenafül-, karbazotil-, fenil-, tiofetól·, tóríl-, piridil·, pirrolil-, pirazitól- vagy pirimidíl-, fluorétól-, fluoranteníl·, benzoiiazolil·, benzötríazeül· vagy benzo[l,2,$]tiazolil· vagy
1,2-dihidreaeenaftenil·, púidtól!», furatól-, benzotóratól-, pirazolisotól·, oxopirazolinonil-, pirimiditól·, któolitól-, izoktóoltói!-, fedazitól- vagy kinazolitól-esoport; előnyösen g
tó jelentése helyettesitetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített tódoül·, benzotíotetól-, fenil·, hóiétól-, tóríl-, piridil-, pirrolil-, pirazitól· vagy pirimidilOsoport;
L jelentése-C(0)-NH-, -NH-C(0)-, -0(0)-0-, -O-C(O)- vagy -S(0)2-;
és/vagy
R' jelentése .helyeftesiteile» vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített tüdőül·, bénzotioífetól·, fenil-, üofégil·, feni-, piridil·, glnoül·, pirazitól- vagy pirimidil-esopnrt;
különösen előnyösen
R' jelentése hélyettesííéflen indoül-osoporí;
L jelentése-S(Ö)a-; éa tó jelentése helyettesítette® feníl-esoport.
χφφ φφφφ φ
Φ * φ φ φ φ φ φ φ φ φ X φ φ φ φ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ
25, Α 9. igénypont szerinti helyettesített 4-amino~cíklohexasolok, amelyekben R4 jelentése -CHrV, -€HR6-CH2R7 vagy -CHR^fí2-CH2R7;
előnyösen
R4 jelentése -CHR^R7 vagy -€HRÖ-CH2R7, különösen előnyösen
R4 jelentése ~CHR6R7
26. A 25, igénypont szerinti helyettesített 4-amino-cíklohexanolok, amelyekben R6 jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy eíágazóláncü, heiyettesitetíen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített €(0)0-(1-4 szénatornos aikiij-csopurt; előnyösen ,RÖ jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncő, heiyettesitetíen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített €(0)0-( 1-3 szénatnmos alkil)~csoport;
különösen előnyösen
S
Kijelentése metoxi-karbonil- vagy etoxi-karboníí-csoport;
és/vagy
R' jelentése heiyettesitetíen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-S szénatnmos eikloalkil-, arií- vagy heteroaril-csoport;
előnyösen ·?
R ' jelentése heiyettesitetíen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített cikiobutil·, cikiopropil·, eiklopentik, ciklohexíl·, oiklohept.il-, ciklonki.il·, antracen.il-» indol.il-, naftil-, benzo&ranil-, benzotiofenil, indsník benzodioxani!-, bettzodioxolan.il-, acenad.il-, karbazolil·, fenik, tiofenil-, ibrik, piridik, pirrolil-, pírazínik vagy piri.midi.l-, fluorenil-, íiuoranteník, benzotíazolik, benzotnazolil- vagy benzo[Í,2,S]tíazolík vagy
1,2-dihidroaeenaftenil-, pttídínil-, tonik, benznöonil-, píraznlínnnik, oxopirazollnonik, dinxniaoik, adamantií-, pirimldinik, kipolinik, izokmotmií-, fbüazinik vagy fcinazoifeikesoporí;
különösen előnyösen
R* jelentése heiyettesitetíen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített cíkiopentik, cíklohexll-, eíklobnptik, niMnokdl·, adranenik, indolil·, naftil-, benzoferanik, benzotiofenil·, índanií-» benzoáloxanik, beüzodioxolzoí!-, acenafi.il·, karbazolil-, feni!-, tiofenik, ibrik, piridik, pirrolil·,. piraxteil· vagy. pirinádil-cseport
ΦΦΦΦ * , φφ φ φφ φ φ φί φ φ φ ΦΦΦ φ φ φφ φ * φ ΦΦΦΦ φ φ φφ φφ φ φφ
27. A Κ). igénypont azednh helyettesített 4-annne-eíkIehexanelok, amelyekben
R4 jelentése -C(Y)RY -C(Y>CH2R?, -€(Y>€WCH2.R7 vagy »C(Y)-CH2-CHa-CMaR7 (ahol Y jelentése 0);
előnyösen
R4je]«atsse -C(Y)R7» -C(Y)-CH2R7 -C(Y)-CH2-CH2R '' (ahol Y jelentése 0); különösen előnyösen
R4 jelentése -C(Y)RÍ vagy ~€(¥>CH2R# (almi Y jelentése 0).
28. A 27. Igénypont szerinti helyettesített 4-mtnnö-eíkfebexanoIok, amelyekben ?
R.' jelentése helyettesítette vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített
3-3 szénatames eüdnalkil-, arái- vagy beteroarikesopórd előnyös»
R’ jelentése helyettesítatlen vagy egyszeresen vagy többszürösext helyettesített eikbbuhk eíkloproplk ciklopenítk etklottezik, ciklohepttk eődooktik antracenü-, indelik naftlk benzofursnik benzötiöfetnk, índanil·, benzodioxanh-, benzodlozohmil-, seenzíhk karbazolik fenő-, ttoféník, tűrő-, píridík pirrölil·, pózéul- vagy pinmidik, Snotetuk fcorautenik benzotíazoiő-, benzntónzolO- vagy benzöfl,2,51tíazőlil- vagy
1,2-ttibittroaeenattenlk, pindinő-, fnranü-, benzeftonil-, pirazobnontk, ozopi.razöénoóik dioxeteik aőarnaníik pmmídíníl-» kinolinÖ-, izökinolioh-, íhdazttdk vagy klnazolínő-esöport;
különösen előnyösen
R' jelentése helyettesttatlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített eiklopentik eikíohexik, eddohepíík eikloktik antraeenik, Indelö», nsttil-, benzeöonik beozohöteik indatők benzodlozaoík, benzödioxeteik aeenafhk kafbaznlik fenő», heteik fed!-, pináik pimalík pózunk vagy ptdodü-esopntt.
27, Az 1-28, igénypottídk bánnelylke szedeti alábbi helyettesített 4-atnino-eiklobezettttköc dfeuneli'laudnu- Hl -mettk.lÍkttdoi-2-ilY4-faél-eikbéezettöt'
1 feeoö[bjdöte4dM-ttteédlafeino>d-fcniheikbbezMök kbenzö(bjhöfetv34H-dinteŐlannnni4*fenil*eőtbbezanöl;
« « « l-(l~benzolszulfonÍl-lH-indol-2-il)-4-dímetilamíno-4“feníl-ciklohe.xanoÍ;
l-benzofuran-2-il-4~.dimetílamino-4-fenil~ciklohexanol;
l-henzo'tiazol-2-il-4~dimetilamino-4-fenil~ciklohexanol;
adott esetben a racemátok, tiszta sztereoizomerek - különösen enantíomerek vagy díasztereomerek ·, vagy a sztereói zomerek - különösen enantíomerek vagy diasztereomerek - tetszés szerinti arányú keverékei alakjában; a megadott formában vagy a savak vagy bázisok vagy sóik - különösen gyógyászatilag alkalmas sóik - alakjában, vagy a szolvátok, különösen hidrátok formájában.
30. Gyógyszer, amely legalább egy, az 1-29. igénypontok bármelyike szerinti helyettesített 4-amíno-ciklohexanolt tartalmaz, adott esetben a racemátok, tiszta sztereoizomerek
- különösen enantíomerek vagy diasztereomerek vagy a sztereoizomerek - különösen enantíomerek vagy diasztereomerek - tetszés· szerinti arányú keverékei alakjában; a megadott formában vagy a savak vagy bázisok vagy sóik -· különösen gyógyászatilag alkalmas sóik - alakjában, vagy a szolvátok, különösen hidrátok formájában, adott esetben megfelelő adalékanyagokkal és/vagy segédanyagokkal és/vagy adott esetben további hatóanyagokkal együtt
31. A 30, igénypont szerinti gyógyszer, amely legalább egy helyettesített 4-amino-cik.lohexanoi mellett valamely opioidot, előnyösen erős opioidot, különösen morfint, vagy anesztetikumot, előnyösen hexobarbitalt vagy halothant tartalmaz.
32. Az 1-2.9, igénypontok bármelyike szerinti helyettesített 4-amino-cíklohexanolök felhasználása, adott esetben a racemátok, tiszta sztereoizomerek - különösen enantiomerek vagy diasztereomerek ··, vagy a sztereoizomerek - 'különösen enantíomerek vagy diasztereomerek - tetszés szerinti arányú keverékei alakjában; a megadott, formában vagy a savak vagy bázisok vagy sóik - különösen gyógyászatilag alkalmas sóik - alakjában, vagy a szolvátok, különösen hidrátok formájában, antikonvulzív vagy ízomrelaxáns hatású, továbbá fájdalom, különösen akut, viszkerálís, aeuro-pátiás vagy krónikus fájdalom, migrén vagy lokomotoros zavarok kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.
(1) általános képletű helyettesített 4-amino-ciklohexanolok fcfcfc# fc,fcfcfc fc fcfc
A fc fc fc fc fc fcfcfc fcfc fcfc fc fc fc fc fcfcfc fc X
XX fcfc fc fcfc mely képletben
A -A
R és R* jelentése egymástól iiíggeíteül hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy eUgazótecú, helyettesítette vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos eikkndkit-esoporí; helyettesítette vagy egyszeresen, vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-esoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-osoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítette vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos eikloalkü- vagy heteroarihcsöport; mimelleit R* és R* közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű; vagy R5 és R2 együtt CByCHyOCHyCHss CB2CH2NRSCH2CH2 vagy (CH2)3.6 képletö gyűrűt képez; ahol
1Γ jelentése hidrogénatom; telített vagy telítette, egyenes- vagy elágazöláneű, helyettesítem vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített. 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos oikloalkil-e-soport; helyettesítette vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy feeteroaril-esoport; vagy 1-3 szénatomos alkite-csoporíon keresztül kapcsolódé, helyettesítette vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített arik 3-8 szénatomos cíkloalkil- vagy beieroarll-osoporb
R2 jelentése helyettesítette vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaribeaoporí;
R jelentése helyettesítette vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített
3-8 szénatomos eikioalkil-, aril- vagy beleroaril-csoporb -CHR -CHR '-CH2R.\ -CHR6-CH2-CH2R7, -CSR^-CHrCBy-C&lA -C(Y)R7, -C(Y>CH2R?, -C(Y)-CH2-CB<? vagy -0(^)-0¾^¾^¾^ vagy -R^L-R9 (ahol Y jelentése 0, S vagy Rh); ahol χ;
It jelentése hidrogénatom; telített vagy telítette, egyenes- vagy elágazöláneű, helyettesítette vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-7 szénatomos alkibesopon; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazöláneű, helyettesítette vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített C(0)0-(1-Ó szénatomos alki!)-esoport; és R/ jelentése hidrogénatom; helyettesítette vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos dkteíkíb, aril- vagy heteroaríbesopott;
R jelentése helyettesítette vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heíemard-csoport;
L jelentése -C(0)-HH-, -HB-C(0)-, -€<Ö)-<k -0-0(0)-, -0-, -S- vagy -S(0)2-;
* a α φ φ « $
5?
♦ ·* A * A
A *»A A A *A * A A «ΑΑΑ A A
A* A* A AA
R jelentése belyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heferoaril-esoport» ahol az “egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport” megjelölés R82, OR82» balogén, CF3> NO2> NRS3NR84» 1-6 szénatomos alkil, 1-6 szénatomos aikoxi, 38 szénatomos cikloalkoxi, 3-8 szénatomos cikloalkil és/vagy 2-6 szénatomos alkiléu szabsztituenssel egyszeresen vagy többszörösen helyettesített alkil- vagy heteroaríl-csoportot jelent, ahol
R*” jelentése hidrogénatom, l-W szénatomos alkil-, aril- vagy heteroaril-csoport» vagy telített vagy telítetlen 1-3 szénatomos alkilcsoporton vagy 1-3 szénatomos alkilénesoporton keresztül kapcsolódó aril- vagy heteroaril-csoport., mimellett ezek az aril- és heteroaril-csoportok maguk nem lehetnek aril- vagy heteroaril-csoportokkal szubszűtuálva;
R83 és R84 azonos vagy eltérő, és jelentésük hidrogénatom, 1-10 szénatomos aikil-, arilvagy heteroaril-csoport» vagy telített vagy telítetlen 1-3 szénatomos alkilcsoporton vagy
1-3 szénatomos alkiléncsoporton keresztül kapcsolódó aril- vagy heteroaril-csoport» mímeOett ezek az aril- és heteroarikcsoportokmagnk nem lehetnek aril- vagy heteroarilcsoportokkal szubszbmálva;
vagy R83 és R84 együtt CH2CH2OCH2Cfí2» CHjCH2HR85CH2CH2 vagy (CH2).M csoportot alkot, és
Kijelentése hidrogénatom, 1-1Ö szénatomos alkil-, aril- vagy heteroaril-csoport, vagy telített vagy telítetlen 1-3 szénatomos alkilcsoporton vagy 1-3 szénatomos alkiléncsoporton keresztül kapcsolódó aril- vagy heteroaril-csoport, mimellett ezek az aril- és heteroaril-csoportok maguk nem lehetnek aril- vagy heteroaril-csoportokkal szuhsztitnálva; az “egyszeresen vagy többszörösen helyettesített cikloaikil-csoport” megjelölés P, Cl, Br, 1, NH2, SH, OH, 0-1-3 szénatomos alkil és/vagy 1-3 szénatomos alkil szubsztHneusseí egyszeresen vagy többszörösen helyettesített cikloalkil -csoportot jelent; és az “egyszeresen vagy többszörösen helyettesített alkiícsoport’' megjelölés F, Cl, Br, 1, NH2, SH és/vagy OH szubsztitnenssel egyszeresen vagy többszörösen helyettesített alkilcsoportot jelent;
felfeasználW adott esetben, a racemátok, bsztásztereoizomerek - különösen enantiomerek vagy diasztereomerek -»vagy a sztereoízomerek - különösen enantiomerek vagy diaszte.reomerek - tetszés- szerinti aránya keverékei alakjában; a megadott formában vagy a savak * * « * » « vagy bázisok vagy sóik - különösen gyógyászatüag alkalmas sóik - alakjában, vagy a szolvátok, különösen hidrátok formájában, szorongásos állapotok, stressz és stresszel összefüggő szindrómák, depressziók, epilepszia, Alzheimer-betegség, szenilis demencia, általános kognitív működési zavarok, tanulási- és emlékezet-nehézségek (nootropikumként), elvonási jelenségek, alkohol- és/vagy kábítószer- és/vagy gyógyszervisszaólés és/vagy -függőség, szexuális zavarok, kaniíovaszkuláris megbetegedések, hipotenziö, hípertenzió, fíüesengés, börviszfceíés, hallási zavarok, gyenge bélmoti litás, megzavart táplálékfélvétel, anorexia, elhízás, hasmenés, kachexia, vizelet-mkontínencia kezelésére alkalmas, illetve köbögésesillapító hatósó vagy aneszietikus hatású, illetve valamely opioid analgetíkummal vagy anesztetikommal végzett együttes kezelésre történő felhasználásra szolgáló, továbbá diurézisnél vagy anűnatriurézisné! és/vagy anxioKzisnél alkalmazható gyógyszerek előállítására,
34, Eljárás az i-29, igénypontok bármelyike szerinti helyettesített 4-amíno-ciklohexanolok előállítására, nszof/W/emesve, ángy
5 7
a) az 1. reakcióséma szerint valamely (II) általános képletig az S' és S~ csoportokkal
Ο! OV védett ciklohesán-l,4-díont valamely HNR' ‘ R “ általános képietű vegyület jelenlétében valamely eíaniddal, előnyösen kálium-cianiddal reagáltafva (III) általános képiem védett N-szubsztiiuáli l-ammo-4-oxo-ciklohexán-karbonitril~származékká alakítunk, ezután adott esetben tetszés szerinti sorrendben és adott esetben ismételten acilezzük, alküezzük vagy szulfbnáljuk és/vagy valamely, Rtu és/vagy RÖA és/vagy R0$ helyén védöcsoportot tartalmazó vegyidéiből legalább egyszer egy védőcsoportot lehasítunk, és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk és/vagy valamely, R°* és/vagy Rv“ és/vagy R'50 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegytiletbe legalább egyszer egy védöcsoportot beviszünk és adott esetben acilezzük, alküezzük vagy szulfonáljuk;
b) a 2. reakcióséma szerint egy (ΙΠ) általános képietű amino-nitrilt valamely szerves fém-vegyülettel - előnyösen fém-R' általános képíetü Grignard-vegyülettel vagy szerves Ktíum-vegyülettel - reagáltótva (Iva) általános képletó vegyületet állítunk elő, ezután adott esetben tetszés szerinti sorrendben és adott esetben ismételten acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk és/vagy valamely, Rv és/vagy Rés/vagy Rv' helyén védöcsoportot tartalmazó vegyütotböl legalább egyszer egy védöcsoportot leíxasítunk és adott esetben ** φφ sebezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk és/vagy valamely, Rö} és/vagy és/vagy Rö>s helyén hidrogénatomöt tartalmazó vegyületbe legalább egyszer egy védőosoportot beveszünk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk;
i 7
c) a 3. reakcióséba szerint egy (ÍVa) általános képletű vegyületből az S és S védöcsoportot lehasítva (IV) általános képletű vegyületet állítunk elő, ezután adott esetben tetszés szerinti sorrendben és adott esetben ismételten acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk és/vagy valamely, Rv)l és/vagy Ru' és/vagy r'6 helyén védőcsoportot tartalmazó vegyületből legalább egyszer egy védőcsoportot lehasitunk és adott esetben acilezzük, alkilezzük. vagy szulíbnáljuk és/vagy valamely, Rvl és/vagy Ru és/vagy RU helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületbe legalább egyszer egy védöcsoportot beviszünk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulíbnáljuk;
d) a 4, reakcióséba szerint egy (IV) általános képletű 4-helyettesítetí-4-amíno~
-ciklohexanon-származékot valamely szerves fém-vegyülettel - előnyösen fé.m-R' általános képletű Grignard-vegyülettel vagy szerves lítium-vegyülettel - reagáltatva (V) általános képletű vegyületet állítunk elő, adott esetben ezután tetszés szerinti sorrendben és adott esetben ismételten acilezzük, alkilezzük. vagy szulfonáljuk és/vagy valamely, R.O í és/vagy RVa és/vagy R és/vagy Rv* és/vagy R'v helyén védőcsoportot tartalmazó vegyületből legalább egyszer egy védőcsoportot lehasitunk és adott esetben acilezzük, alkilezzük 0? (P 04 05 vagy szulfonáljuk és/vagy valamely, R'' és/vagy R és/vagy R és/vagy R ” és/vagy R** helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületbe legalább egyszer egy védöcsoportot beviszünk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk és ily módon (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, (mely képletekben
R\ IV, R és R jelentése az l. igénypontban megadott; és
R01 és Ru jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; védöesoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncó, heíyettesítetlen vagy egyszeresen, vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkii- vagy 3-8 szénatomos eikloalkil-csoport; helyettesitetten vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkílén-esoportön keresztül kapcsolódó, heíyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos eikloalkil- vagy heteroaríl-csoport;
*»*Φ Φ;:. φφ « «ψ
Φ Φ Φ » Φ * «ΦΦ Φ φ ΦΦ * .* Φ ΦΦΦΦ Φ *
ΦΦ ΦΦ φ ΦΦ vagy R01 és R02 együtt C&CIGOCHzCHy CH2CH2NRÖSCH2CH2 vagy (CH2)3^ képlető gyűrűt képez; tótól
IC jelentése hidrogénatom; védőcsoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesíteden vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1 -8 szénatomos alkíl- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesíteden vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített árit- vagy helernaril-osopori; vagy 1-3 szénatomos aikiien-csoporton keresztül kapcsolódé, helyettesíteden vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített ar.il-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroarü-esoport;
R' ’ jelentése hidrogénatom; védőcsoport; vagy helyettesíteden vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos eikíoaiktk anl- vagy heteroaril-csoport;
-CHRÖR?, ~CHR6-CH2R?> ‘€HR6-CH2-CH2R7, -CHR^-CMa-CIh-CHyRk -C(Y)R7,
-C(Y)-CH2R\ -C(Y)-€H2-€H2R7 vagy -€(Y)-€H2-CB2-CH2R7; vagy -R8-L-R9 (ahol Y jelentése O, S vagy H2); tótól '5 ·
IC jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóiáneö, heiyettcsítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1 -7 szénatomos aikd-esoport; és
ΙΓ jelentése hidrogénatom; helyettesíteden vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített .3-8 szénatomos cikloalkil·, aríl- vagy heteroaril-csoport;
IC jelentése helyedesbetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroard-csoport;
L jelentése »C(0)»HH», -HH-C(O)-, -€(O)~C)-, -O-CÍ0)-, -O~, -S- vagy SÍ0>2S R jelentése helyettesíteden vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített anl- vagy heteroaril-csoport; és
Sx és S jelentése egymástól függetlenül valamely védőcsoport vagy S' és S együtt valamely védöcsoportot. - előnyösen monoacetált - képez],
35. A 34. igénypont szerinti eljárás helyettesített 4-amino~ciklohexanolok előállítására, oaztó/o/femeevg hogy olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyekben az R \
R C IC ' és/vagy R helyén levő védöcsoport valamely alkíl», bcnzil- vagy karöamát-csoport, pl. FMOC, 2 vagy Boc.
.<&· · :.'0·
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10135636A DE10135636A1 (de) | 2001-07-17 | 2001-07-17 | Substituierte 4-Aminocyclohexanole |
| PCT/EP2002/007842 WO2003008370A1 (de) | 2001-07-17 | 2002-07-15 | Substituierte 4-aminocyclohexanole |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0401082A2 HUP0401082A2 (hu) | 2004-08-30 |
| HUP0401082A3 HUP0401082A3 (en) | 2011-07-28 |
| HU228911B1 true HU228911B1 (en) | 2013-06-28 |
Family
ID=7692668
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0401082A HU228911B1 (en) | 2001-07-17 | 2002-07-15 | Substituted 4-aminocyclohexanols |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7183436B2 (hu) |
| EP (1) | EP1406858B1 (hu) |
| JP (1) | JP4208139B2 (hu) |
| AR (1) | AR036172A1 (hu) |
| AT (1) | ATE435197T1 (hu) |
| AU (1) | AU2002321215B2 (hu) |
| CA (1) | CA2453901C (hu) |
| CY (1) | CY1109361T1 (hu) |
| DE (2) | DE10135636A1 (hu) |
| DK (1) | DK1406858T3 (hu) |
| ES (1) | ES2329017T3 (hu) |
| HU (1) | HU228911B1 (hu) |
| MX (1) | MXPA04000446A (hu) |
| PE (1) | PE20030325A1 (hu) |
| PL (1) | PL208676B1 (hu) |
| PT (1) | PT1406858E (hu) |
| SI (1) | SI1406858T1 (hu) |
| WO (1) | WO2003008370A1 (hu) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040186310A1 (en) * | 2001-06-22 | 2004-09-23 | Kim Keun-Sik | Process for preparation of cyclohexanol derivatives |
| PE20030320A1 (es) * | 2001-07-17 | 2003-04-03 | Gruenenthal Chemie | Derivados sustituidos de 4-aminociclohexanol |
| DE10153346A1 (de) | 2001-10-29 | 2004-04-22 | Grünenthal GmbH | Substituierte Indole |
| DE102006033109A1 (de) * | 2006-07-18 | 2008-01-31 | Grünenthal GmbH | Substituierte Heteroaryl-Derivate |
| KR101608702B1 (ko) * | 2007-06-05 | 2016-04-04 | 사노피 | 디(헤테로)아릴사이클로헥산 유도체, 이들의 제조방법, 이들의 용도 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물 |
| SI2271613T1 (sl) * | 2008-03-27 | 2014-08-29 | Grunenthal Gmbh | Hidroksimetilcikloheksilamini |
| ES2375543T3 (es) | 2008-03-27 | 2012-03-01 | Grünenthal GmbH | Derivados de espiro(5.5)undecano. |
| EP2260022B1 (de) | 2008-03-27 | 2017-01-04 | Grünenthal GmbH | Substituierte cyclohexyldiamine |
| NZ600207A (en) | 2008-03-27 | 2013-09-27 | Gruenenthal Chemie | Substituted 4-aminocyclohexane derivatives |
| SI2260042T1 (sl) | 2008-03-27 | 2011-11-30 | Gruenenthal Gmbh | Substituirani spirociklični cikloheksanski derivati |
| CA2718209A1 (en) * | 2008-03-27 | 2009-10-01 | Gruenenthal Gmbh | (hetero)aryl cyclohexane derivatives |
| HUE051642T2 (hu) * | 2016-01-13 | 2021-03-01 | Gruenenthal Gmbh | 8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4,5]-dekán származékok |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4115589A (en) * | 1977-05-17 | 1978-09-19 | The Upjohn Company | Compounds, compositions and method of use |
| US4366172A (en) * | 1977-09-29 | 1982-12-28 | The Upjohn Company | 4-Amino-cyclohexanols, their pharmaceutical compositions and methods of use |
| US4212878A (en) * | 1978-01-26 | 1980-07-15 | The Upjohn Company | Phenylacetamide derivative analgesics |
| US4346101A (en) * | 1980-12-08 | 1982-08-24 | The Upjohn Company | Benzamide derivative analgesics |
| DE3924304A1 (de) * | 1989-07-22 | 1991-01-31 | Bayer Ag | Neue fluorierte cyclohexanderivate, verfahren und zwischenprodukte zu deren herstellung und die verwendung der neuen fluorierten cyclohexanderivate als fungizide und zwischenprodukte |
| US5304479A (en) * | 1991-12-06 | 1994-04-19 | Diagnostic Reagents, Inc. | Phencyclidine compounds and assays for its determination |
| US5239110A (en) * | 1992-12-30 | 1993-08-24 | Sterling Winthrop, Inc. | Phenylcyclohexanol derivatives as agents for treating CNS disorders |
| DE19939044A1 (de) * | 1999-08-18 | 2001-03-15 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung von Morphinanderivaten als Arzneimittel |
| DE19963175A1 (de) * | 1999-12-27 | 2001-07-12 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung von substituierten 4-Amino-1-phenylbutan-2-ol-Verbindungen als Arzneimittel |
-
2001
- 2001-07-17 DE DE10135636A patent/DE10135636A1/de not_active Ceased
-
2002
- 2002-07-12 PE PE2002000625A patent/PE20030325A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-07-15 ES ES02754882T patent/ES2329017T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-15 DK DK02754882T patent/DK1406858T3/da active
- 2002-07-15 JP JP2003513931A patent/JP4208139B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-15 MX MXPA04000446A patent/MXPA04000446A/es active IP Right Grant
- 2002-07-15 SI SI200230850T patent/SI1406858T1/sl unknown
- 2002-07-15 PL PL368050A patent/PL208676B1/pl unknown
- 2002-07-15 AT AT02754882T patent/ATE435197T1/de active
- 2002-07-15 PT PT02754882T patent/PT1406858E/pt unknown
- 2002-07-15 CA CA2453901A patent/CA2453901C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-15 DE DE50213651T patent/DE50213651D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-15 WO PCT/EP2002/007842 patent/WO2003008370A1/de active IP Right Grant
- 2002-07-15 EP EP02754882A patent/EP1406858B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-15 AU AU2002321215A patent/AU2002321215B2/en not_active Ceased
- 2002-07-15 AR ARP020102649A patent/AR036172A1/es unknown
- 2002-07-15 HU HU0401082A patent/HU228911B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-01-16 US US10/758,242 patent/US7183436B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-09-08 CY CY20091100934T patent/CY1109361T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK1406858T3 (da) | 2009-11-23 |
| ATE435197T1 (de) | 2009-07-15 |
| ES2329017T3 (es) | 2009-11-20 |
| PL208676B1 (pl) | 2011-05-31 |
| DE50213651D1 (de) | 2009-08-13 |
| PE20030325A1 (es) | 2003-04-03 |
| CY1109361T1 (el) | 2014-07-02 |
| PL368050A1 (en) | 2005-03-21 |
| EP1406858B1 (de) | 2009-07-01 |
| JP4208139B2 (ja) | 2009-01-14 |
| CA2453901A1 (en) | 2003-01-30 |
| PT1406858E (pt) | 2009-09-21 |
| MXPA04000446A (es) | 2004-03-18 |
| JP2004534858A (ja) | 2004-11-18 |
| EP1406858A1 (de) | 2004-04-14 |
| CA2453901C (en) | 2011-05-24 |
| SI1406858T1 (sl) | 2009-12-31 |
| US7183436B2 (en) | 2007-02-27 |
| DE10135636A1 (de) | 2003-02-06 |
| AU2002321215B2 (en) | 2007-08-02 |
| WO2003008370A1 (de) | 2003-01-30 |
| HUP0401082A2 (hu) | 2004-08-30 |
| HUP0401082A3 (en) | 2011-07-28 |
| US20040236104A1 (en) | 2004-11-25 |
| AR036172A1 (es) | 2004-08-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2291486T3 (es) | Derivados sustituidos de 2-piridinciclohexan-1,4-diamina. | |
| US7759385B2 (en) | 4-substituted 1-aminocyclohexane compounds for utilization as ORL1-receptor and mu-opiate receptor ligands | |
| DE10252667A1 (de) | Spirocyclische Cyclohexan-Derivate | |
| HU228911B1 (en) | Substituted 4-aminocyclohexanols | |
| DE10252665A1 (de) | 4-Aminomethyl-1-aryl-cyclohexylamin-Derivate | |
| ES2340766T3 (es) | Derivados de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina. | |
| DE10252650A1 (de) | Cyclohexyl-Harnstoff-Derivate | |
| AU2001293852B2 (en) | Sulfonylguanidine | |
| JP4663239B2 (ja) | 置換された４−アミノシクロヘキサノール | |
| AU2002328894B2 (en) | Substituted 4-aminocyclohexanol derivatives | |
| DE10253323A1 (de) | 4-Oxymethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |