ES2340766T3 - Derivados de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina. - Google Patents
Derivados de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina. Download PDFInfo
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Abstract
Derivados de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina de fórmula general I, **(Ver fórmula)** donde R1 y R2 representan, independientemente entre sí, H; alquilo(C1-8) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o los grupos R1 y R2 forman juntos un anillo y representan CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 o (CH2)3-6; siendo R6 igual a H; alquilo(C1-8) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; R3 representa alquilo(C1-8) o cicloalquilo(C3-8), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo, heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo, cicloalquilo(C3-8) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C1-4) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; R5 representa cicloalquilo(C3-8), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; -CH2R12, -CH2-CH2R12, -CH2-CH2-CH2R12; siendo R12 igual a cicloalquilo(C3-8), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; y, en relación con el concepto "cicloalquilo", éste también incluye cicloalquilos saturados en los que uno o dos átomos de carbono se han sustituido por un heteroátomo, S, N u O; en caso dado en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; en forma de sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles o sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles; o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos.
Description
Derivados de
4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina.
La presente invención se refiere a derivados de
4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina,
a procedimientos para su preparación, a medicamentos que contienen
estos compuestos y a la utilización de derivados de
4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina
para la producción de medicamentos.
El heptadecapéptido nociceptina es un ligando
endógeno del receptor ORL1
(Opioid-Receptor-Like-
similar a receptor opioide) (Meunier y col., Nature 377, 1995, pp.
532-535) que forma parte de la familia de los
receptores opioides y se encuentra en muchas regiones del cerebro y
la médula espinal, y que presenta una alta afinidad por el receptor
ORL1. El receptor ORL1 es homólogo a los receptores opioides \mu,
\kappa y \delta y la secuencia de aminoácidos del péptido
nociceptina presenta una gran similitud con la de los péptidos
opioides conocidos. La activación del receptor inducida por
nociceptina conduce a una inhibición de la
adenilato-ciclasa mediante el acoplamiento con las
proteínas G_{i/o} (Meunier y col., Nature 377, 1995, pp.
532-535).
Después de una administración
intercerebroventricular, el péptido nociceptina muestra una
actividad pronociceptiva e hiperalgésica en diferentes modelos
animales (Reinscheid y col., Science 270, 1995, pp.
792-794). Estos resultados se pueden explicar como
inhibición de la analgesia inducida por estrés (Mogil y col.,
Neuroscience 75, 1996, pp. 333-337). En este
contexto también se ha podido identificar una actividad ansiolítica
de la nociceptina (Jenck y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94,
1997, 14854-14858).
Por otra parte, en diferentes modelos animales
también se ha podido demostrar un efecto antinociceptivo de la
nociceptina, en especial después de una administración intratecal.
La nociceptina tiene un efecto antinociceptivo en diferentes
modelos de dolor, por ejemplo en el ensayo Tail Flick en
ratones (King y col., Neurosci. Lett., 223, 1997,
113-116). También se ha podido identificar un efecto
antinociceptivo de la nociceptina en modelos de dolor neuropático,
que es especialmente interesante teniendo en cuenta que la eficacia
de la nociceptina aumenta después de una axotomía de los nervios
espinales, al contrario que en el caso de los opioides clásicos,
cuya eficacia disminuye bajo estas condiciones (Abdulla y Smith, J.
Neurosci., 18, 1998, pp. 9685-9694).
El receptor ORL1 interviene además en la
regulación de otros procesos fisiológicos y fisiopatológicos. Éstos
son, entre otros, el aprendizaje y la memoria (Manabe y col.,
Nature, 394, 1997, pp. 577-581), la capacidad
auditiva (Nishi y col., EMBO J., 16, 1997, pp.
1858-1864) y muchos otros procesos. En un artículo
general de Calo y col. (Br. J. Pharmacol., 129, 2000,
1261-1283) se muestra una sinopsis de las
indicaciones o los procesos biológicos en los que el receptor ORL1
desempeña o muy probablemente podría desempeñar un papel. Entre
otros se mencionan: analgesia, estimulación y regulación de la
conducta alimentaria, influencia en \mu-agonistas
como la morfina, tratamiento de síndromes de abstinencia, reducción
del potencial de adicción a opioides, ansiolisis, modulación de la
actividad motora, trastornos de la memoria, epilepsia; modulación de
la distribución de neurotransmisores, en particular de glutamato,
serotonina y dopamina, y, en consecuencia, enfermedades
neurodegenerativas; influencia en el sistema cardiovascular,
provocación de erecciones, diuresis, antinatriuresis, economía
electrolítica, presión arterial, enfermedades de reservorios de
agua, motilidad intestinal (diarrea), efectos relajantes de las
vías respiratorias, reflejo de micturición (incontinencia urinaria).
También se discute la utilización de agonistas y antagonistas como
anoréxicos, analgésicos (también en administración conjunta con
opioides) o nootrópicos.
Así, las posibilidades de utilización de los
compuestos que se unen al receptor ORL1 y lo activan o inhiben son
correspondientemente variadas. Junto a éstos, los receptores
opioides, como el receptor \mu y también otros subtipos,
desempeñan igualmente un papel importante precisamente en el campo
de la terapia del dolor, pero también en otras de las indicaciones
arriba mencionadas. Por consiguiente, resulta favorable que el
compuesto también tenga efecto sobre estos receptores opioides.
La solicitud WO 99/36421 da a conocer derivados
de
4-(2-ceto-1-benzimidazolinil)piperidina
y describe un efecto agonista de ORL1 sobre los mismos.
Un objetivo de la presente invención consistía
en proponer principios activos que actuaran sobre el sistema
nociceptina/receptor ORL1 y, en consecuencia, fueran adecuados para
medicamentos, en particular para el tratamiento de las diferentes
enfermedades relacionadas con este sistema de acuerdo con el estado
actual de la técnica, o para utilizarlos en las indicaciones
mencionadas en éste.
\newpage
Por consiguiente, un objeto de la invención
consiste en derivados de
4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina
de fórmula general I,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{1} y R^{2} representan,
independientemente entre sí, H;
alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado,
ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o
no sustituido; o los grupos R^{1} y R^{2} forman juntos un
anillo y representan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2},
CH_{2}CH_{2}NR^{6}CH_{2}CH_{2} o
(CH_{2})_{3-6};
- siendo R^{6} igual a H; alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
- R^{3}
- representa alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo, heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido;
- R^{5}
- representa cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; -CH_{2}R^{12}, -CH_{2}-CH_{2}R^{12}, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{12};
- siendo R^{12} igual a cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
en caso dado en forma de sus
racematos, sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros
o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en
particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier
proporción de
mezcla;
en forma de sus ácidos o sus bases o en forma de
sus sales, en particular sales fisiológicamente compatibles o sales
de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles; o en forma de sus
solvatos, en particular de hidratos.
Todos estos compuestos según la invención
muestran una buena unión con el receptor ORL1, pero también con
otros receptores opiáceos.
En el sentido de esta invención, por el concepto
"grupos alquilo o cicloalquilo" se entienden hidrocarburos
saturados e insaturados (pero no aromáticos), ramificados, no
ramificados y cíclicos, que pueden estar sustituidos de forma
simple o múltiple o no estar sustituidos. En este contexto,
alquilo(C_{1-2})o representa C1- o
C2-alquilo,
alquilo(C_{1-3}) representa C1-, C2- o
C3-alquilo,
alquilo(C_{1-4}) representa C1-, C2-, C3-
o C4-alquilo,
alquilo(C_{1-5}) representa C1-, C2-, C3-,
C4- o C5-alquilo,
alquilo(C_{1-6}) representa C1-, C2-, C3-,
C4-, C5- o C6-alquilo,
alquilo(C_{1-7}) representa C1-, C2-, C3-,
C4-, C5-, C6- o C7-alquilo,
alquilo(C_{1-8}) representa C1-, C2-, C3-,
C4-, C5-, C6-, C7- o C8-alquilo,
alquilo(C_{1-10}) representa C1-, C2-,
C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9- o C10-alquilo y
alquilo(C_{1-18}) representa C1-, C2-, C3-,
C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9-, C10-, C11-, C12-, C13-, C14-, C15-,
C16-, C17- o C18-alquilo. Además,
cicloalquilo(C_{3-4}) representa C3- o
C4-cicloalquilo,
cicloalquilo(C_{3-5}) representa C3-, C4- o
C5-cicloalquilo,
cicloalquilo(C_{3-6}) representa C3-, C4-,
C5- o C6-cicloalquilo,
cicloalquilo(C_{3-7}) representa C3-, C4-,
C5-, C6- o C7-cicloalquilo,
cicloalquilo(C_{3-8}) representa C3-, C4-,
C5-, C6-, C7- o C8-cicloalquilo,
cicloalquilo(C_{4-5}) representa C4- o
C5-cicloalquilo,
cicloalquilo(C_{4-6}) representa C4-, C5- o
C6-cicloalquilo,
cicloalquilo(C_{4-7}) representa C4-, C5-,
C6- o C7-cicloalquilo,
cicloalquilo(C_{5-6}) representa C5- o
C6-cicloalquilo y
cicloalquilo(C_{5-7}) representa C5-, C6-
o C7-cicloalquilo. En cuanto al término
"cicloalquilo", éste también incluye cicloalquilos saturados
en los que 1 ó 2 átomos de carbono se han sustituido por un
heteroátomo, S, N u O. No obstante, el concepto "cicloalquilo"
también abarca en particular cicloalquilos insaturados de forma
simple o múltiple, preferentemente de forma simple, sin heteroátomo
en el anillo, siempre que el cicloalquilo no constituya ningún
sistema aromático. Preferentemente, los grupos alquilo o
cicloalquilo son metilo, etilo, vinilo (etenilo), propilo, alilo
(2-propenilo), 1-propinilo,
metiletilo, butilo, 1-metilpropilo,
2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo,
pentilo, 1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo,
2,2-dimetilpropilo, hexilo,
1-metilpentilo, ciclopropilo,
2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
ciclooctilo, pero también adamantilo, CHF_{2}, CF_{3} o
CH_{2}OH, y también pirazolinona, oxapirazolinona,
[1,4]-dioxano o dioxolano.
En relación con alquilo y cicloalquilo, siempre
que no se defina expresamente de otro modo, por el concepto
"sustituido" en el sentido de esta invención se entiende la
sustitución de al menos mínimo un grupo hidrógeno (en caso dado
varios grupos hidrógeno) por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH,
debiendo entenderse por "sustituido de forma múltiple" o
"sustituido" en caso de sustitución múltiple que la sustitución
tiene lugar tanto en átomos diferentes como en átomos iguales, de
forma múltiple con sustituyentes iguales o diferentes, por ejemplo
de forma triple en el mismo átomo de C, como en el caso del
CF_{3}, o en diferentes lugares, como en el caso del
-CH(OH)-CH=CH-CHCl_{2}. Los
sustituyentes especialmente preferentes en este contexto son F, Cl
y OH. En cuanto al cicloalquilo, el grupo hidrógeno también puede
estar sustituido por
O-alquilo(C_{1-3}) o
alquilo(C_{1-3}) (en cada caso sustituido
de forma simple o múltiple o no sustituido), en particular metilo,
etilo, n-propilo, i-propilo,
CF_{3}, metoxi o etoxi.
Por el concepto
(CH_{2})_{3-6} se ha de entender
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
y
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
por (CH_{2})_{1-4} se ha de entender
-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
por (CH_{2})_{4-5} se ha de entender
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
y
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
etc.
Por "grupo arilo" se entienden sistemas de
anillo con al menos un anillo aromático, pero sin heteroátomos en
ninguno de los anillos. Como ejemplos se mencionan los grupos
fenilo, naftilo, fluorantenilo, fluorenilo, tetralinilo o indanilo,
en particular grupos 9H-fluorenilo o antracenilo, que pueden
estar sustituidos de forma simple o múltiple o no estar
sustituidos.
Por "grupo heteroarilo" se entienden
sistemas de anillo heterocíclicos con al menos un anillo insaturado,
que contienen uno o más heteroátomos del grupo formado por
nitrógeno, oxígeno y/o azufre y que también pueden estar
sustituidos de forma simple o múltiple. Como ejemplos del grupo de
los heteroarilos se mencionan: furano, benzofurano, tiofeno,
benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina,
isoquinolina, ftalazina, benzo[1,2,5]tiadiazol,
benzotiazol, indol, benzotriazol, benzodioxolano, benzodioxano,
carbazol, indol y quinazolina.
En relación con arilo y heteroarilo, por el
concepto "sustituido" se entiende la sustitución en el arilo o
heteroarilo con R^{22}, OR^{22}, un halógeno, preferentemente F
y/o Cl, un CF_{3}, un CN, un NO_{2}, un NR^{23}R^{24}, un
alquilo(C_{1-6}) (saturado), un
alcoxi(C_{1-6}), un
cicloalcoxi(C_{3-8}), un
cicloalquilo(C_{3-8}) o un
alquileno(C_{2-6}).
En este contexto, el grupo R^{22} representa
H, un grupo alquilo(C_{1-10}),
preferentemente un grupo alquilo(C_{1-6}),
un grupo arilo o heteroarilo, o un grupo arilo o heteroarilo unido a
través de un alquilo(C_{1-3}) saturado o
insaturado, no pudiendo estos grupos arilo y heteroarilo estar
sustituidos a su vez con grupos arilo o heteroarilo;
los grupos R^{23} y R^{24}, iguales o
diferentes, representan H, un grupo
alquilo(C_{1-10}), preferentemente un
radical grupo alquilo(C_{1-6}), un grupo
arilo, un grupo heteroarilo, o un grupo arilo o heteroarilo unido a
través de un alquilo(C_{1-3}), saturado o
insaturado, no pudiendo estos grupos arilo y heteroarilo estar
sustituidos a su vez con grupos arilo o heteroarilo;
o los grupos R^{23} y R^{24} significan
conjuntamente CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2},
CH_{2}CH_{2}NR^{25}CH_{2}CH_{2} o
(CH_{2})_{3-6}; y
el grupo R^{25} representa H, un grupo
alquilo(C_{1-10}), preferentemente un grupo
alquilo(C_{1-6}), un grupo arilo o
heteroarilo, o un grupo arilo o heteroarilo unido a través de un
alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado, no
pudiendo estos grupos arilo y heteroarilo estar sustituidos a su vez
con grupos arilo o heteroarilo.
Por el concepto "sal" se ha de entender
cualquier forma del principio activo según la invención en la que
éste adopte una forma iónica o esté cargado y acoplado a un
contraión (un catión o anión) o se encuentre en solución. Por este
concepto también se han de entender complejos del principio activo
con otras moléculas e iones, en particular complejos formados a
través de interacciones iónicas. Principalmente, por este concepto
se entienden (y esto constituye también una forma de realización
preferente de esta invención) sales fisiológicamente compatibles,
en particular sales fisiológicamente compatibles con cationes o
bases y sales fisiológicamente compatibles con aniones o ácidos, o
también una sal formada con un ácido fisiológicamente compatible o
un catión fisiológicamente compatible.
En el sentido de esta invención, por el concepto
"sal fisiológicamente compatible con aniones o ácidos" se
entienden sales de al menos uno de los compuestos según la invención
-en la mayoría de los casos protonizado, por ejemplo en el
nitrógeno- como catión, con al menos un anión, que son
fisiológicamente compatibles, principalmente en caso de utilización
en humanos y/o mamíferos. En particular, en el sentido de esta
invención, por dicho concepto se entiende la sal formada con un
ácido fisiológicamente compatible, es decir, sales del principio
activo correspondiente con ácidos inorgánicos u orgánicos que sean
fisiológicamente compatibles, principalmente en caso de utilización
en humanos y/o mamíferos. Como ejemplos de sales fisiológicamente
compatibles de determinados ácidos se mencionan las sales de los
ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, metanosulfónico,
fórmico, acético, oxálico, succínico, málico, tartárico, mandélico,
fumárico, láctico, cítrico, glutámico,
1,1-dioxo-1,2-dihidro1b6-benzo[d]isotiazol-3-ona
(ácido sacárico), ácido monometilsebácico,
5-oxoprolina, ácido
hexano-1-sulfónico, ácido
nicotínico, ácido 2-, 3- o 4-aminobenzoico, ácido
2,4,6-trimetilbenzoico, ácido
a-lipoico, acetilglicina, ácido acetilsalicílico,
ácido hipúrico y/o ácido aspártico. La sal clorhidrato y la sal
citrato son especialmente preferentes.
En el sentido de esta invención, por el concepto
"sal formada con un ácido fisiológicamente compatible" se
entienden sales del principio activo correspondiente con ácidos
inorgánicos u orgánicos que sean fisiológicamente compatibles,
principalmente en caso de utilización en humanos y/o mamíferos. El
clorhidrato y el citrato son especialmente preferentes. Como
ejemplos de ácidos fisiológicamente compatibles se mencionanlos
ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, metanosulfónico,
fórmico, acético, oxálico, succínico, tartárico, mandélico,
fumárico, láctico, cítrico, glutámico,
1,1-dioxo-1,2-dihidro1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-ona
(ácido sacárico), ácido monometilsebácico,
5-oxoprolina, ácido
hexano-1-sulfónico, ácido
nicotínico, ácido 2-, 3- o 4-aminobenzoico, ácido
2,4,6-trimetilbenzoico, ácido
\alpha-lipoico, acetilglicina, ácido
acetilsalicílico, ácido hipúrico y/o ácido aspártico.
En el sentido de esta invención, por el concepto
"sal fisiológicamente compatible con cationes o bases" se
entienden sales de al menos uno de los compuestos según la invención
-en la mayoría de los casos un ácido (desprotonizado)- como anión,
con al menos un catión preferentemente inorgánico, que son
fisiológicamente compatibles, en particular en caso de utilización
en humanos y/o mamíferos. Son especialmente preferentes las sales
de metales alcalinos y alcalinotérreos y también con NH_{4}^{+},
pero en particular sales (mono) o (di)sódicas, sales (mono)
o (di)potásicas, sales de magnesio o sales de calcio.
En el sentido de esta invención, por el concepto
"sal formada con un catión fisiológicamente compatible" se
entienden sales de al menos uno de los compuestos correspondientes,
como anión, con al menos un catión inorgánico que sea
fisiológicamente compatible, principalmente en caso de utilización
en humanos y/o mamíferos. Son especialmente preferentes las sales
de metales alcalinos y alcalinotérreos y también con NH_{4}^{+},
pero en particular sales (mono) o (di)sódicas, sales (mono)
o (di)potásicas, sales de magnesio o sales de calcio.
Son conforme a la invención los derivados de
4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina
en los que
R^{1} y R^{2} representan,
independientemente entre sí, H;
alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado,
ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o
no sustituido; o los grupos R^{1} y R^{2} forman juntos un
anillo y representan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2},
CH_{2}CH_{2}NR^{6}CH_{2}CH_{2} o
(CH_{2})_{3-6};
- siendo R^{6} igual a H; alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
preferentemente
R^{1} y R^{2} representan,
independientemente entre sí, H;
alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado,
ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o
no sustituido; no pudiendo R^{1} y R^{2} ser iguales a H al
mismo tiempo; o los grupos R^{1} y R^{2} forman conjuntamente un
anillo y representan
(CH_{2})_{4-5}.
\vskip1.000000\baselineskip
Son especialmente preferentes los derivados de
4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina
en los que
R^{1} y R^{2} representan,
independientemente entre sí, metilo o etilo, o los grupos R^{1} y
R^{2} forman juntos un anillo y representan
(CH_{2})_{5}; o R^{1} y R^{2} representan,
independientemente entre sí, CH_{3} o H, no siendo R^{1} y
R^{2} iguales a H al mismo
tiempo.
\vskip1.000000\baselineskip
En el sentido de esta invención también son
preferentes los derivados de
4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina
en los que
- R^{3}
- representa cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-2}) saturado o insaturado, no ramificado, sustituido o no sustituido;
preferentemente
- R^{3}
- significa ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, naftilo, antracenilo, tiofenilo, benzotiofenilo, furilo, benzofuranilo, benzodioxolanilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, pirrolilo, piridilo, pirimidilo o pirazinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{5-6}), fenilo, naftilo, antracenilo, tiofenilo, benzotiofenilo, piridilo, furilo, benzofuranilo, benzodioxolanilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, pirrolilo, pirimidilo o pirazinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-2}) saturado no ramificado;
en particular
- R^{3}
- significa fenilo, furilo, tiofenilo, naftilo, bencilo, benzofuranilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo o benzotiofenilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo, furilo o tiofenilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-2}) saturado no ramificado.
\vskip1.000000\baselineskip
Son especialmente preferentes los derivados de
4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina
en los que R^{3} representa fenilo, tiofenilo, piridilo o
bencilo, en cada caso sustituido o no sustituido, de forma
especialmente preferente fenilo.
También son preferentes los derivados de
4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina
en los que
- R^{5}
- representa cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
- \quad
- preferentemente
- R^{5}
- es ciclobutilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, fluorenilo, fluorantenilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo o benzo[1,2,5]tiazolilo o 1,2-dihidroacenaftenilo, piridinilo, furanilo, benzofuranilo, pirazolinonilo, oxopirazolinonilo, dioxolanilo, adamantilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo o quinazolinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
- \quad
- en particular
- R^{5}
- es ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
De forma totalmente preferente, R^{5} se
selecciona entre fenilo o indolilo, en cada caso sustituido de
forma simple o múltiple o no sustituido, siendo particularmente
preferente según la invención fenilo o indolilo no sustituidos,
fenilo sustituido de forma simple en posición "para" con
metilo, metoxi, cloro, flúor o CF_{3}, o indolilo sustituido en
posición 5 con metilo, metoxi, cloro, flúor o CF_{3}.
También son preferentes los derivados de
4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina
en los que
- R^{5}
- representa -CH_{2}R^{12}, -CH_{2}-CH_{2}R^{12}, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{12};
- \quad
- preferentemente R^{5} representa -CH_{2}R^{12}, -CH_{2}-CH_{2}R^{12};
- \quad
- en particular R^{5} representa -CH_{2}R^{12};
- \quad
- siendo R^{12} igual a cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
- preferentemente R^{12} es ciclobutilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, fluorenilo, fluorantenilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo o benzo[1,2,5]tiazolilo o 1,2-dihidroacenaftenilo, piridinilo, furanilo, benzofuranilo, pirazolinonilo, oxopirazolinonilo, dioxolanilo, adamantilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo o quinazolinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
- en particular R^{12} es ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
Son totalmente preferentes los derivados de
4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina
de entre el grupo formado por:
clorhidrato de
(4-benciloximetil-1-fenilciclohexil)dimetilamina,
diastereoisómero apolar;
clorhidrato de
(4-benciloximetil-1-fenilciclohexil)dimetilamina,
diastereoisómero polar;
clorhidrato de
[4-(4-fluorobenciloximetil)-1-fenilciclohexil]dimetilamina,
diastereoisómero apolar;
clorhidrato de
[4-(4-fluorobenciloximetil)-1-fenilciclohexil]dimetilamina,
diastereoisómero polar;
en caso dado también en forma de mezclas de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Las sustancias según la invención actúan por
ejemplo sobre el receptor ORL1, que es relevante en relación con
diferentes enfermedades, de modo que son adecuadas como principios
activos farmacéuticos en medicamentos. Por consiguiente, otro
objeto de la invención consiste en medicamentos que contienen al
menos un derivado de
4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina.
Además de al menos un derivado de
4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina
según la invención, los medicamentos según la invención contienen
en caso dado aditivos y/o sustancias auxiliares adecuados, es decir,
materiales vehículo, materiales de carga, disolventes, diluyentes,
colorantes y/o aglutinantes, y se pueden administrar como
medicamentos líquidos en forma de soluciones para inyección, gotas o
jugos, como medicamentos semisólidos en forma de granulados,
pastillas, pellets, parches, cápsulas, apósitos o aerosoles. La
selección de los materiales auxiliares, etc. y de la cantidad a
utilizar de los mismos depende de la forma de administración del
medicamento, es decir, por vía oral, peroral, parenteral,
intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular,
intranasal, bucal, rectal o local, por ejemplo sobre la piel, las
mucosas o los ojos. Para la administración oral son adecuados los
preparados en forma de pastillas, grageas, cápsulas, granulados,
gotas, jugos y jarabes; y para la administración parenteral, tópica
y por inhalación son adecuadas las soluciones, suspensiones,
preparados secos de fácil reconstitución y aerosoles. Los derivados
de
4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina
según la invención en un depósito, en forma disuelta o en un
apósito, dado el caso añadiendo agentes promotores de la
penetración en la piel, son preparados adecuados para la
administración percutánea. Los preparados a utilizar por vía oral o
percutánea pueden liberar los derivados de
4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina
según la invención de forma retardada. En principio también se
pueden añadir a los medicamentos según la invención otros principios
activos conocidos por los especialistas.
La cantidad de principio activo a administrar a
los pacientes varía en función del peso del paciente, del tipo de
administración, de la indicación y de la gravedad de la enfermedad.
Normalmente se administran de 0,005 a 1.000 mg/kg, preferentemente
de 0,05 a 5 mg/kg, de al menos un derivado de
4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina
según la invención.
Para todas las formas de los medicamentos según
la invención arriba indicadas puede resultar ventajoso que el
medicamento, además de al menos un derivado de
4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina,
también contenga otro principio activo, principalmente un opioide,
preferentemente un opioide fuerte, en particular morfina, o un
anestésico, preferentemente hexobarbital o halotano.
En una forma preferente del medicamento, éste
contiene un derivado de
4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina
según la invención en forma de enantiómero y/o diastereoisómero
puro, en forma de racemato o en forma de mezcla equimolar o no
equimolar de diastereoisómeros y/o enantiómeros.
Como se puede leer en la introducción, en la
descripción del estado actual de la técnica el receptor ORL1 ha
sido identificado principalmente en casos de dolor. En consecuencia,
los derivados de
4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina
según la invención se pueden utilizar para producir un medicamento
para el tratamiento del dolor, en particular del dolor agudo,
neuropático o crónico.
Por consiguiente, otro objeto de la invención
consiste en la utilización de un derivado de
4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina
según la invención para producir un medicamento para el tratamiento
del dolor, en particular del dolor agudo, visceral, neuropático o
crónico.
En consecuencia, otro objeto de la invención
consiste en la utilización de un derivado de
4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina
según la invención para producir un medicamento para el tratamiento
de estados de ansiedad, estrés y síndromes relacionados con el
estrés, depresiones, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, demencia
senil, disfunciones cognitivas generales, trastornos del
aprendizaje y la memoria (como nootrópico), síndromes de
abstinencia, abuso y/o dependencia de alcohol y/o drogas y/o
medicamentos, disfunciones sexuales, enfermedades cardiovasculares,
hipotensión, hipertensión, tinnitus, prurito, migraña, sordera,
motilidad intestinal deficiente, trastornos de la conducta
alimentaria, anorexia, obesidad, trastornos locomotores, diarrea,
caquexia, incontinencia urinaria, o como relajante muscular,
anticonvulsivo o anestésico, o para la administración conjunta en
caso de tratamiento con un analgésico opioide o con un anestésico,
para la diuresis o antinatriuresis, como ansiolítico, para la
modulación de la actividad motora, para la modulación de la
distribución de neurotransmisores y el tratamiento de enfermedades
neurodegenerativas relacionadas con ésta, para el tratamiento de
síndromes de abstinencia, y/o para reducir el potencial de adicción
de opioides.
En una de las utilizaciones arriba indicadas
puede ser preferible que el derivado de
4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina
utilizado se encuentre en forma de enantiómero y/o diastereoisómero
puro, en forma de racemato o en forma de mezcla equimolar o no
equimolar de diastereoisómeros y/o enantiómeros.
Otro objeto de la invención consiste en un
procedimiento para el tratamiento, en especial en una de las
indicaciones arriba mencionadas, de un mamífero no humano o un
humano que requiera un tratamiento para el dolor, en particular
dolor crónico, mediante la administración de una dosis
terapéuticamente eficaz de un derivado de
4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina
según la invención, o de un medicamento según la invención.
Otro objeto de la invención consiste en un
procedimiento para la preparación de los derivados de
4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina
según la invención tal como se indica en la siguiente descripción y
los ejemplos. En este contexto son particularmente adecuados los
dos procedimientos designados en lo sucesivo como Procedimiento I y
Procedimiento II para la preparación de un derivado de
4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina
a partir de 4-aminociclohexanonas adecuadamente
sustituidas, que incluye los pasos indicados más abajo,
- teniendo R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{5} el significado indicado para los compuestos de la fórmula I según la invención,
- y
- representando R^{01} y R^{02} un grupo protector o teniendo éstos el significado indicado para R^{1} y R^{2} en los compuestos de fórmula I según la invención:
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
I
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
II
En los dos procedimientos se someten a reacción
derivados de 4-aminociclohexanona con cloruro de
metoxitrifosfonio y una base, por ejemplo hidruro de sodio, y a
continuación con un ácido acuoso, por ejemplo HCl, para obtener los
aldehídos correspondientes.
En el procedimiento I se reducen los derivados
de 4-aminociclohexanocarbaldehído con un agente
reductor, por ejemplo un hidruro tal como borohidruro de sodio o de
litio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio,
hidruro de diisobutilaluminio,
tri(sec-butil)-borohidruro de
litio (L-Selectride®) o hidruro de
litio-aluminio, en caso dado en presencia de ácidos
de Lewis, por ejemplo ZnCl_{2}, Ni(OAc)_{2} o
CoCl_{2}, o mediante hidrogenación catalítica en metales nobles,
por ejemplo paladio o platino, con hidrógeno; y a continuación se
someten a reacción en presencia de una base, por ejemplo
terc-butanolato de potasio, hidruro de litio o
sodio, hidróxido de potasio o sodio, butil-litio u
otros compuestos organometálicos básicos, por ejemplo reactivos de
Grignard tales como cloruro o bromuro de etilmagnesio, con un agente
de alquilación
R^{5}CH_{2}X
\hskip0.5cmcon X = Cl, Br
para obtener los derivados de
4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina
según la
invención.
En el procedimiento II se reducen los derivados
de 4-aminociclohexanocarbaldehído mediante la
adición de un agente reductor, por ejemplo un hidruro tal como
borohidruro de sodio o litio, cianoborohidruro de sodio,
triacetoxiborohidruro de sodio, hidruro de diisobutilaluminio,
tri(sec-butil)-borohidruro de
litio (L-Selectride®) o hidruro de
litio-aluminio, en caso dado en presencia de ácidos
de Lewis, por ejemplo ZnCl_{2}, Ni(OAc)_{2} o
CoCl_{2}, o mediante hidrogenación catalítica en metales nobles,
por ejemplo paladio o platino, con hidrógeno, para obtener los
alcoholes correspondientes; y acto seguido los alcoholes se someten
a reacción con trimetilclorosilano, hexametildisilazano y a
continuación con un aldehído R^{5}CHO, añadiendo triflato de
trimetilsililo y trietilsilano, para obtener los derivados de
4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina
según la invención.
La literatura da a conocer la preparación de
4-aminociclohexanonas adecuadas (Lednicer y col., J.
Med. Chem., 23, 1980, 424-430; WO 0290317). El
aislamiento de los compuestos según la invención mediante
cromatografía en columna, con gel de sílice como fase estacionaria
y acetato de etilo, metanol, mezclas acetato de etilo y metanol o
mezclas acetato de etilo y dietil éter como eluyentes, conduce a una
separación de los diastereoisómeros de diferente polaridad. Éstos
se caracterizaron conforme a su tiempo de recorrido durante la
separación como "diastereoisómero con la mayor apolaridad"
(tiempo de recorrido más corto) hasta "diastereoisómero con la
mayor polaridad" (tiempo de recorrido más largo).
La invención se explica adicionalmente a
continuación por medio de ejemplos, sin limitarla a los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los rendimientos de los compuestos producidos no
han sido optimizados.
Todas las temperaturas están sin corregir.
La indicación "éter" significa dietil éter,
"EE" acetato de etilo, "DCM" diclorometano, "DMF"
dimetilformamida, "DMSO" sulfóxido de dimetilo y "THF"
tetrahidrofurano. La indicación "equivalentes" significa
equivalentes de cantidades de sustancia, "p. f." punto de
fusión o intervalo de fusión, "desc." descomposición, "TA"
temperatura ambiente, "abs." absoluto (anhidro), "rac."
racémico, "conc." concentrado, "min" minutos, "h"
horas, "d" días, "% en volumen" por ciento en volumen,
"% en masa" por ciento en masa, y "M" es una indicación de
la concentración en mol/l.
Como fase estacionaria para la cromatografía en
columna se utilizó Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) de
la firma E. Merck, Darmstadt.
Los análisis por cromatografía de capa fina se
llevaron a cabo mediante placas preparadas para HPTLC, Kieselgel 60
F 254, de la firma E. Merck, Darmstadt.
Las proporciones de mezcla de los agentes
eluyentes para los análisis cromatográficos están indicadas siempre
en volumen/volumen.
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo atmósfera de argón se disolvió cloruro de
metoximetiltrifenilfosfonio (6,3 g, 18,4 mmol) en DMF (25 ml) y se
añadió hidruro de sodio (al 60 por ciento en masa en aceite mineral,
737 mg, 18,4 mmol). A lo largo de 30 minutos se añadió gota a gota
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona
(2,0 g, 9,2 mmol) disuelta en 25 ml de DMF y la suspensión se agitó
durante 3 días a TA. Para la elaboración, la suspensión se vertió
lentamente en HCl 2M (50 ml) enfriado con agua helada, se agitó a
TA durante 2 horas y a continuación se extrajo con dietil éter (5 x
25 ml) y EE (6 x 20 ml). Después, la fase acuosa se ajustó a un pH
10-11 con NaOH 1M y se extrajo con EE (5 x 20 ml).
Los extractos reunidos se secaron con sulfato de sodio, se filtraron
y se concentraron. El residuo consistía en
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanocarbaldehído
(2,0 g de un aceite marrón) en una relación diastereoisomérica
55:45 (^{1}H-NMR).
Bajo atmósfera de argón se disolvió cloruro de
metoximetiltrifenilfosfonio (2,7 g, 8 mmol) en DMSO abs. (5 ml) y
THF (10 ml) y la solución se enfrió a < 0ºC. Después se añadió
gota a gota terc-butanolato de potasio (900 mg, 8
mmol) disuelto en THF (10 ml) y se agitó durante 15 minutos a 0ºC.
Después de calentar la mezcla a TA, se añadió gota a gota
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona
(870 mg, 4 mmol) disuelta en THF (6 ml) y se agitó a lo largo de la
noche. Para la elaboración, la mezcla de reacción se combinó con
agua (5 ml) y HCl 5,5M (15 ml) bajo enfriamiento con agua helada y
se agitó. Una hora después se extrajo a TA con éter (10 x 20 ml).
La fase acuosa se ajustó a un pH 10 con NaOH 5M y se extrajo con EE
(5 x 15 ml). Los extractos reunidos se secaron, filtraron y
concentraron. Se obtuvo una mezcla 32:68 de los diastereoisómeros de
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanocarbaldehído
(850 mg de un aceite marrón).
En THF abs. puro se obtuvo una mezcla de
diastereoisómeros 60:40 análogamente al método B y con un tamaño de
carga, una realización y un rendimiento análogos.
El
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanocarbaldehído
(2,35 g, 10,2 mmol) se agitó durante 30 minutos a TA en una mezcla
de NaOH 1M (10,2 ml) y etanol/agua (2:1, 60 ml) bajo gas protector
argón. A continuación se añadió gota a gota a lo largo de 60
minutos una solución de borohidruro de sodio (769 mg, 20,3 mmol) en
agua (40 ml) a TA. Para la elaboración, el etanol se retiró en
vacío y el residuo acuoso se extrajo con EE (6 x 20 ml). Los
extractos reunidos se lavaron con una disolución saturada de NaCl (2
x 20 ml) se secaron y se concentraron. El residuo obtenido (2,2 g
de aceite marrón) consistía en una mezcla de los dos
diastereoisómeros de
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)metanol.
El
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)metanol
(1,8 g, 7,7 mmol) se cargó en DMSO abs. (10 ml) y a lo largo de 15
minutos se añadió gota a gota una solución de
terc-butanolato de potasio (1,73 g, 15,4 mmol) en
DMSO (20 ml). La mezcla se calentó a 50ºC y se agitó durante 30
minutos antes de añadir gota a gota a lo largo de 15 minutos
cloruro de bencilo (1,46 g, 11,6 mmol) en DMSO (10 ml). Después de
agitar la mezcla a lo largo de la noche a 50ºC, se añadió agua (20
ml) y se extrajo con éter (3 x 30 ml) seguido de DCM (3 x 30 ml).
Los extractos reunidos se lavaron con agua (20 ml) y se secaron,
filtraron y concentraron. El residuo obtenido (2,85 g) se calentó a
reflujo con EE (30 ml) y se filtró en caliente. El filtrado se
guardó a 4ºC a lo largo de la noche. El sólido precipitado se
aspiró y se secó (960 mg de una mezcla de los productos
diastereoisoméricos buscados), la lejía madre se concentró hasta
sequedad y el residuo obtenido (1,37 g) se cromatografió en gel de
sílice con éter bajo adición creciente de metanol. Se obtuvieron 308
mg del diastereoisómero apolar de
(4-benciloximetil-1-fenilciclohexil)dimetilamina,
que se disolvieron en 2-butanona (2 ml). Mediante la
adición de clorotrimetilsilano (129 \mul) y agua (9 \mul) se
obtuvo un residuo aceitoso que, después del secado, dio como
resultado 258 mg del clorhidrato correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se ha descrito para el Ejemplo 1
también se obtuvieron 278 mg del diastereoisómero polar de
(4-benciloximetil-1-fenilciclohexil)dimetilamina,
que se transformaron análogamente en 305 mg del clorhidrato
correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se describe para el Ejemplo 1 también
se sometió a reacción cloruro de 4-fluorobencilo
(1,67 g, 11,6 mmol) con
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)metanol
(1,8 g, 7,7 mmol) y terc-butanolato de potasio
(1,73 g, 15,4 mmol). Después de la purificación cromatográfica del
producto crudo (2,78 g) se obtuvieron 480 mg del diastereoisómero
apolar de
[4-(4-fluorobenciloximetil)-1-fenilciclohexil]dimetilamina,
que se transformaron análogamente en 348 mg del clorhidrato
correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
El
(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)metanol
(2,2 g, 9,4 mmol) se disolvió en THF abs. (25 ml) y se mezcló a TA
con hexametildisilazano (10,3 ml, 49,8 mmol) y clorotrimetilsilano
(2,35 ml, 25,1 mmol). Después de 18 h a TA, la mezcla se concentró
por evaporación en vacío hasta sequedad. El residuo se recogió en
éter (35 ml) y se lavó con una disolución de NaHCO_{3} 1,1M (2 x
5 ml). La fase orgánica se diluyó a 50 ml con éter, se secó con
sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La
dimetil-(1-fenil-4-trimetilsilanoximetilciclohexil)-amina
obtenida (2,4 g de un aceite marrón) se utilizó sin ninguna
purificación adicional.
Bajo atmósfera de argón se disolvieron
4-fluorobenzaldehído (149 mg, 1,2 mmol) y
dimetil-(1-fenil-4-trimetilsilanoximetilciclohexil)amina
(306 mg, 1 mmol) en DCM abs. (20 ml) y la solución se enfrió a 0ºC.
Después se añadió triflato de trimetilsililo (387 \mul, 2 mmol)
gota a gota a 0ºC y la mezcla se agitó a esa temperatura durante 60
minutos antes de añadir gota a gota trietilsilano (319 \mul, 2
mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó a lo largo de la noche bajo
calentamiento lento a TA. Para la elaboración se añadió DCM (10 ml),
la mezcla se combinó con NaOH 1M (5 ml) y se agitó enérgicamente
durante 15 minutos. La fase orgánica se separó, se lavó con NaOH 1M
(2 x 2 ml) y con agua (1 x 2 ml), y se secó, filtró y concentró. El
residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [40 g
Kieselgel 60; eluyente: 600 ml EE/MeOH (1:1) y 600 ml de
MeOH/NH_{3} conc. (400:1)]. Se aislaron los dos diastereoisómeros
de
[4-(4-fluorobenciloximetil)-1-fenilciclohexil]dimetilamina
(17 mg de diastereoisómero apolar (aceite amarillo) y 106 mg de
diastereoisómero polar (aceite amarillo)). Después se disolvieron 75
mg del diastereoisómero polar en 2-butanona (2 ml)
bajo calentamiento, se añadió clorotrimetilsilano (83,4 \mu) gota
a gota a TA y se agitó durante 2 horas. El disolvente se eliminó por
completo por destilación y el residuo se cubrió con éter seco y se
separó mecánicamente de la pared del matraz. El sólido así obtenido
se aspiró, se lavó con éter (4 x 2 ml) y se secó. Se obtuvieron 79
mg del clorhidrato del diastereoisómero polar de
[4-(4-fluorobenciloximetil)-1-fenilciclohexil]dimetilamina
(sólido blanco grisáceo, p.f. 176-181ºC).
Los datos recogidos en los siguientes ensayos y
modelos están resumidos en la Tabla 1.
Los derivados de ciclohexano de fórmula general
I se analizaron en un ensayo de unión a receptor con
^{3}H-nociceptina/orfanina FQ con membranas de
células ORL1 CHO recombinantes. Este sistema de ensayo se llevó a
cabo de acuerdo con el método presentado por Ardati y col. (Mol.
Pharmacol., 51, 1997, pp. 816-824). La concentración
de ^{3}H-nociceptina/orfanina FQ en estos ensayos
era de 0,5 nM. Los ensayos de unión se llevaron a cabo en cada caso
con 20 \mug de proteína de membrana por cada 200 \mul de carga
en Hepes 50 mM, pH 7,4, MgCl_{2} 10 mM y EDTA 1 mM. La unión con
el receptor ORL1 se determinó utilizando en cada caso 1 mg de perlas
WGA-SPA (Amersham-Pharmacia,
Freiburg), mediante una hora de incubación de la carga a TA y
medición subsiguiente en un contador de escintilación Trilux
(Wallac, Finlandia). La afinidad se indica en la Tabla 1 en forma de
valor K_{i} nanomolar o en % de inhibición con c = 1 \muM.
La afinidad de receptor por el receptor
opiáceo-\mu humano se determinó en una carga
homogénea en placas de microtitulación. Para ello, unas series de
diluciones del derivado de ciclohexano espirocíclico sustituido a
ensayar en cada caso se incubaron durante 90 minutos a temperatura
ambiente con una preparación de membrana receptora
(15-40 \mug proteína por 250 \mul de carga de
incubación) de células K1 CHO, que expresan el receptor
opiáceo-\mu humano (preparación de membrana
receptora RB-HOM de la firma NEN, Zaventem,
Bélgica), en presencia de 1 nmol/l del ligando radiactivo
[^{3}H]-naloxona (NET719, firma NEN, Zaventem,
Bélgica) y 1 mg de perlas WGA-SPA (Wheat germ
agglutinin SPA Beads de la firma Amesham/Pharmacia, Freiburg,
Alemania), en un volumen total de 250 \mul. Como tampón de
incubación se utilizaron 50 mmol/l de Tris-HCl
complementados con un 0,05% en peso de azida sódica y un 0,06% en
peso de seroalbúmina bovina. Para determinar la unión no específica
se añadieron además 25 \mumol/l de naloxona. Después de
transcurrir noventa minutos de incubación, las placas de
microtitulación se centrifugaron durante 20 minutos a 1.000 g y la
radiactividad se midió en un ß-counter
(Microbeta-Trilux, firma PerkinElmer Wallac,
Freiburg, Alemania). Se determinó el desplazamiento porcentual del
ligando radiactivo de su unión al receptor
opiáceo-\mu humano con una concentración de las
sustancias de prueba de 1 \mumol/l, y se indicó como la inhibición
porcentual (% de inhibición) de la unión específica. Partiendo del
desplazamiento porcentual, mediante diferentes concentraciones de
los compuestos a ensayar de fórmula general I se calcularon en
parte las concentraciones de inhibición IC_{50}, que provocan un
desplazamiento de un 50 por ciento del ligando radiactivo. A través
de una conversión mediante la relación de
Cheng-Prusoff se obtuvieron los valores K_{i} para
las sustancias de ensayo.
Los ratones se colocaron individualmente en una
jaula de ensayo y la base de la cola se sometió a un rayo de calor
enfocado desde una lámpara eléctrica (tipo
tail-flick 55/08/1.bc, Labtec, Dr. Hess). La
intensidad de la lámpara se ajustó de tal modo que el tiempo
transcurrido desde el momento de encender la lámpara hasta la
retirada repentina de la cola (latencia de dolor) fuera de 3 a 5
segundos en el caso de los animales no tratados. Antes de la
administración de las soluciones que contenían el compuesto según la
invención o de las soluciones comparativas correspondientes, los
ratones se sometieron dos veces a un ensayo previo en un plazo de
cinco minutos y se calculó el valor medio de estas mediciones como
valor medio previo al ensayo.
Después se administraron vía intravenosa las
soluciones del compuesto de fórmula general I según la invención y
las soluciones comparativas. La medición del dolor se llevó a cabo
en cada caso 10, 20, 40 y 60 minutos después de la administración
intravenosa. El efecto analgésico se determinó como el aumento de la
latencia del dolor (% del efecto antinociceptivo máximo posible) de
acuerdo con la siguiente fórmula:
[(T_{1} - T_{0})/(T_{2} - T_{0})]
x
100
El tiempo T_{0} es el tiempo de latencia antes
de la administración, el tiempo T_{1} es el tiempo de latencia
después de la administración de la combinación de principios activos
y el tiempo T_{2} es el tiempo de exposición máximo (12
segundos).
1 g de uno de los derivados de
4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina
según la invención, en este caso del compuesto del Ejemplo 1, se
disuelven en 1 l de agua para inyección a temperatura ambiente y a
continuación se ajusta a condiciones isotónicas mediante adición de
glucosa anhidra para inyección.
Claims (15)
1. Derivados de
4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina
de fórmula general I,
donde
R^{1} y R^{2} representan,
independientemente entre sí, H;
alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado,
ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o
no sustituido; o los grupos R^{1} y R^{2} forman juntos un
anillo y representan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2},
CH_{2}CH_{2}NR^{6}CH_{2}CH_{2} o
(CH_{2})_{3-6};
- siendo R^{6} igual a H; alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
R^{3} representa
alquilo(C_{1-8}) o
cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso
saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de
forma simple o múltiple o no sustituido; arilo, heteroarilo, en cada
caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo,
cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en
cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido,
unido a través de un grupo alquilo(C_{1-4})
saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido o no
sustituido;
R^{5} representa
cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo,
en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
-CH_{2}R^{12}, -CH_{2}-CH_{2}R^{12},
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{12};
- siendo R^{12} igual a cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
y, en relación con el concepto
"cicloalquilo", éste también incluye cicloalquilos saturados en
los que uno o dos átomos de carbono se han sustituido por un
heteroátomo, S, N u O;
en caso dado en forma de sus racematos, sus
estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o
diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en
particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier
proporción de mezcla;
en forma de sus ácidos o sus bases o en forma de
sus sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles o
sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles; o en forma
de sus solvatos, en particular de hidratos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Derivados de
4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina
según la reivindicación 1, caracterizados porque
R^{1} y R^{2} representan,
independientemente entre sí, H;
alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado,
ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o
no sustituido; no pudiendo R^{1} y R^{2} ser iguales a H al
mismo tiempo; o los grupos R^{1} y R^{2} forman conjuntamente un
anillo y representan (CH_{2})_{4-5}.
en particular
R^{1} y R^{2} representan,
independientemente entre sí, metilo o etilo, o los grupos R^{1} y
R^{2} forman juntos un anillo y representan
(CH_{2})_{5}.
3. Derivados de
4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina
según la reivindicación 1, caracterizados porque R^{1} y
R^{2} representan, independientemente entre sí, CH_{3} o H, no
siendo R^{1} y R^{2} iguales a H al mismo tiempo.
4. Derivados de
4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina
según una de las reivindicaciones 1-3,
caracterizados porque
R^{3} representa
cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo,
en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo,
en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido,
unido a través de un grupo alquilo(C_{1-2})
saturado o insaturado, no ramificado, sustituido o no
sustituido;
preferentemente
R^{3} significa ciclopentilo, ciclohexilo,
fenilo, bencilo, naftilo, antracenilo, tiofenilo, benzotiofenilo,
furilo, benzofuranilo, benzodioxolanilo, indolilo, indanilo,
benzodioxanilo, pirrolilo, piridilo, pirimidilo o pirazinilo, en
cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
cicloalquilo(C_{5-6}), fenilo, naftilo,
antracenilo, tiofenilo, benzotiofenilo, piridilo, furilo,
benzofuranilo, benzodioxolanilo, indolilo, indanilo,
benzodioxanilo, pirrolilo, pirimidilo o pirazinilo, en cada caso
sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a
través de un grupo alquilo(C_{1-2})
saturado no ramificado;
en particular
R^{3} significa fenilo, furilo, tiofenilo,
naftilo, bencilo, benzofuranilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo,
benzodioxolanilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo o
benzotiofenilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple
o no sustituido; fenilo, furilo o tiofenilo, en cada caso sustituido
de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un
grupo alquilo(C_{1-2}) saturado no
ramificado.
5. Derivados de
4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina
según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados
porque R^{3} representa fenilo, tiofenilo, piridilo o bencilo, en
cada caso sustituido o no sustituido, de forma especialmente
preferente fenilo.
6. Derivados de
4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina
según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados
porque
R^{5} representa
cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo,
en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no
sustituido;
preferentemente
R^{5} es ciclobutilo, ciclopropilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo,
indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo,
benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo,
tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo,
fluorenilo, fluorantenilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo o
benzo[1,2,5]tiazolilo o
1,2-dihidroacenaftenilo, piridinilo, furanilo,
benzofuranilo, pirazolinonilo, oxopirazolinonilo, dioxolanilo,
adamantilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo
o quinazolinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple
o no sustituido;
en particular
R^{5} es ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo,
benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo,
benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo,
furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, en cada caso
sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.
7. Derivados de
4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina
según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados
porque
R^{5} representa -CH_{2}R^{12},
-CH_{2}-CH_{2}R^{12},
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{12};
preferentemente R^{5} representa
-CH_{2}R^{12}, -CH_{2}-CH_{2}R^{12};
en particular R^{5} representa
-CH_{2}R^{12};
- siendo R^{12} cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Derivados de
4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina
según la reivindicación 7, caracterizados porque
R^{12} es ciclobutilo, ciclopropilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo,
indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo,
benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo,
tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo,
fluorenilo, fluorantenilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo o
benzo[1,2,5]tiazolilo o
1,2-dihidroacenaftenilo, piridinilo, furanilo,
benzofuranilo, pirazolinonilo, oxopirazolinonilo, dioxolanilo,
adamantilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo
o quinazolinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple
o no sustituido;
\newpage
en particular R^{12} es ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo,
naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo,
benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo,
furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, en cada caso
sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.
9. Derivados de
4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina
según una de las reivindicaciones 1-8, que forman
parte del siguiente grupo:
clorhidrato de
(4-benciloximetil-1-fenilciclohexil)dimetilamina,
diastereoisómero apolar;
clorhidrato de
(4-benciloximetil-1-fenilciclohexil)dimetilamina,
diastereoisómero polar;
clorhidrato de
[4-(4-fluorobenciloximetil)-1-fenilciclohexil]dimetilamina,
diastereoisómero apolar;
clorhidrato de
[4-(4-fluorobenciloximetil)-1-fenilciclohexil]dimetilamina,
diastereoisómero polar;
en caso dado también en forma de mezclas de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Medicamento que contiene al menos un
derivado de
4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina
según una de las reivindicaciones 1 a 9 y en caso dado también
aditivos y/o sustancias auxiliares adecuados y/o en caso dado otros
principios activos.
11. Utilización de un derivado de
4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina
según una de las reivindicaciones 1 a 9 para la producción de un
medicamento para el tratamiento del dolor, en particular del dolor
agudo, visceral, neuropático o crónico.
12. Utilización de un derivado de
4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina
según una de las reivindicaciones 1 a 9 para producir un
medicamento para el tratamiento de estados de ansiedad, estrés y
síndromes relacionados con el estrés, depresiones, epilepsia,
enfermedad de Alzheimer, demencia senil, disfunciones cognitivas
generales, trastornos de aprendizaje y memoria (como nootrópico),
síndromes de abstinencia, abuso y/o dependencia de alcohol y/o
drogas y/o medicamentos, disfunciones sexuales, enfermedades
cardiovasculares, hipotensión, hipertensión, tinnitus, prurito,
migraña, sordera, motilidad intestinal deficiente, trastornos de la
conducta alimentaria, anorexia, obesidad, trastornos locomotores,
diarrea, caquexia, incontinencia urinaria, o como relajante
muscular, anticonvulsivo o anestésico, o para la administración
conjunta en caso de tratamiento con un analgésico opioide o con un
anestésico, para la diuresis o antinatriuresis, como ansiolítico,
para la modulación de la actividad motora, para la modulación de la
distribución de neurotransmisores y el tratamiento de enfermedades
neurodegenerativas relacionadas con ésta, para el tratamiento de
síndromes de abstinencia, y/o para reducir el potencial de adicción
de opioides.
13. Procedimiento para la preparación de
derivados de
4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina
según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado
porque se reducen derivados de
4-aminociclohexanocarbaldehído con un agente
reductor, por ejemplo borohidruro de sodio, y a continuación se
someten a reacción con un agente de alquilación R^{5}CH_{2}X en
presencia de una base, por ejemplo terc-butanolato
de potasio.
14. Procedimiento para la preparación de
derivados de
4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina
según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado
porque se reducen derivados de
4-aminociclohexanocarbaldehído bajo adición de un
agente reductor, por ejemplo borohidruro de sodio, para obtener los
alcoholes correspondientes, y acto seguido los alcoholes se someten
a eterificación reductora con trimetilclorosilano y
hexametildisilazano y a continuación con un aldehído R^{5}CHO
bajo adición de triflato de trimetilsililo y trietilsilano.
15. Procedimiento para la preparación de
derivados de 4-aminociclohexanocarbaldehído según
una de las reivindicaciones 13 ó 14, caracterizado porque se
someten a reacción derivados de aminociclohexanona con cloruro de
metoximetiltrifenilfosfonio y una base, por ejemplo hidruro de
sodio, y a continuación con un ácido acuoso, por ejemplo HCl.
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