ES2375543T3 - Derivados de espiro(5.5)undecano. - Google Patents

Derivados de espiro(5.5)undecano. Download PDF

Info

Publication number
ES2375543T3
ES2375543T3 ES09725570T ES09725570T ES2375543T3 ES 2375543 T3 ES2375543 T3 ES 2375543T3 ES 09725570 T ES09725570 T ES 09725570T ES 09725570 T ES09725570 T ES 09725570T ES 2375543 T3 ES2375543 T3 ES 2375543T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
nhc
aliphatic
aryl
case
nhr0
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES09725570T
Other languages
English (en)
Inventor
Saskia Zemolka
Stefan Schunk
Klaus Linz
Wolfgang SCHRÖBER
Werner Englberger
Fritz Theil
Birgit Roloff
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gruenenthal GmbH
Original Assignee
Gruenenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal GmbH filed Critical Gruenenthal GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2375543T3 publication Critical patent/ES2375543T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Compuesto de fórmula general (1) , donde A1 significa -N= o -CR7=; A2 significa -N= o -CR8=; A3 significa -N= o -CR9=; A4 significa -N= o -CR10=; con la condición de que como máximo dos de los grupos A1, A2, A3 y A4, preferentemente 0, 1 o 2 de los grupos 10 A1, A2, A3 y A4, representen -N=; Y1, Y1', Y2, Y2', Y3, Y3', Y4 e Y4' se seleccionan en cada caso, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, -R0, -C (=O) R0, -C (=O) -H, -C (=O) -OH, -C (=O) OR0, C (=O) NH2, -C (=O) NHR0, -C (=O) N (R0) 2, -OH, -OR0, -OC (=O) H, -OC (=O) R0, -OC (=O) OR0, -OC (=O) NHR0, -OC (=O) N (R0) 2, -SH, -SR0, -SO3H, -S (=O) 1-2-R0, -S (=O) 1-2NH2, -NH2, -NHR0, -N (R0) 2, -N+ (R0) 3, -N+ (R0) 2O-, NHC (=O) R0, -NHC (=O) OR0, -NHC (=O) NH2, -NHC (=O) -NHR0, -NHC (=O) -N (R0) 2; o Y1 e Y1', o Y2 e Y2', o Y3 e Y3', o Y4 e Y4' juntos significan =O; W significa -NR4-, -O- o -S-; R0 representa, independientemente en cada caso, -alifático (C1-8) , -cicloalifático (C3-12) , -arilo, -heteroarilo, alifático (C1-8) cicloalifático (C3-12) , -alifático (C1-8) arilo, -alifático (C1-8) heteroarilo, -cicloalifático (C3-8) -alifático (C1-8) , cicloalifático (C3-8) arilo o -cicloalifático (C3-8) heteroarilo; R1 y R2 representan, independientemente entre sí, -H o -R0; o R1 y R2 juntos significan -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2NR11CH2CH2- o - (CH2) 3-6-; R3 significa -R0; R4 significa -H, -R0, -COR12 o -S (=O) 2R12; R5, R5', R6, R6', R7, R8, R9, R10, R18 y R19 significan en cada caso, independientemente entre sí, -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CF3, -OR13, -SR13, -S (=O) 2R13, -S (=O) 2OR13, -S (=O) 2NR14R15, -CN, -C (=O) OR13, -C (=O) NR13, -C (=O) NR0OR0, -NR14R15, -NHC (=O) R0, -NHC (=O) NHR0, -NHC (=O) N (R0) 2, -NHC (=O) OR0, -NHS (=O) 1-2R0, =O o -R0; o R5 y R6 juntos significan - (CH2) 2-6, pudiendo también sustituirse algunos átomos de hidrógeno individuales por -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CF3, -OR13, -CN o -alifático (C1-6) ; R11 representa independientemente en cada caso -H, -R0 o -C (=O) R0; R12 representa independientemente en cada caso -H, -R0, -OR13 o -NR14R15; R13 representa independientemente en cada caso -H o R0; R14 y R15 representan, independientemente entre sí, -H o R0; o R14 y R15 juntos significan -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2NR16CH2CH2- o - (CH2) 3-6-; R16 significa -H o alifático (C1-6) ; donde "alifático" es, en cada caso, un grupo hidrocarburo alifático lineal o ramificado, saturado o mono-o poliinsaturado, no sustituido o mono- o polisustituido; "cicloalifático" es, en cada caso, un grupo hidrocarburo alicíclico, mono- o policíclico, saturado o mono- o poliinsaturado, no sustituido o mono- o polisustituido; por el concepto "mono- o polisustituido" en relación con "alifático" y "cicloalifático" se entiende la sustitución simple o múltiple de uno o varios átomos de hidrógeno por -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, =O -R0, -C (=O) R0, -C (=O) -OH, -C (=O) OR0, -C (=O) NH2, -C (=O) -NHR0, -C (=O) N (R0) 2, -OH, -OR0, -OC (=O) H, -OC (=O) R0, -OC (=O) OR0, -OC (=O) NHR0, -OC (=O) N (R0) 2, -SH, -SR0, -SO3H, -S (=O) 1-2-R0, -S (=O) 1-2NH2, -NH2, -NHR0, N (R0) 2, -N+ (R0) 3, -N+ (R0) 2O-, -NHC (=O) R0, -NHC (=O) OR0, -NHC (=O) NH2, -NHC (=O) NHR0, -NH-C (=O) N (R0) 2, Si (R0) 3, -PO (OR0) 2; "arilo"representa, independientemente en cada caso, un sistema de anillo carbocíclico con al menos un anillo aromático, pero sin heteroátomos en este anillo, pudiendo los grupos arilo estar condensados en caso dado con otros sistemas de anillo saturados, (parcialmente) insaturados o aromáticos y pudiendo cada grupo arilo no estar sustituido o estar mono- o polisustituido, y pudiendo los sustituyentes del arilo ser iguales o diferentes y ocupar cualquier posición posible del arilo; "heteroarilo" representa un grupo aromático cíclico de 5, 6 o 7 miembros que contiene 1, 2, 3, 4 o 5 heteroátomos, siendo los heteroátomos iguales o diferentes y eligiéndose éstos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y pudiendo el heterociclo no estar sustituido o estar mono- o polisustituido; y, en el caso de sustitución en el heterociclo, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y ocupar cualquier posición posible del heteroarilo; y pudiendo el heterociclo también formar parte de un sistema bicíclico o policíclico; por el concepto "mono- o polisustituido" en relación con "arilo" y "heteroarilo" se entiende la sustitución simple o múltiple de uno o más átomos de hidrógeno del sistema de anillo por sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, =O, -R0, -C (=O) R0, -C (=O) OH, -C (=O) OR0, -C (=O) NH2, C (=O) NHR0, -C (=O) -N (R0) 2, -OH, -O (CH2) 1-2O-, -OR0, -OC (=O) H, -OC (=O) R0, -OC (=O) OR0, -OC (=O) NHR0, OC (=O) N (R0) 2, -SH, -SR0, -SO3H, -S (=O) 1-2-R0, -S (=O) 1-2NH2, -NH2, -NHR0, -N (R0) 2, -N+ (R0) 3, -N+ (R0) 2O-, -NHC (=O) R0, -NHC (=O) OR0, -NH-C (=O) NH2, -NHC (=O) NHR0, -NHC (=O) N (R0) 2, -Si (R0) 3, -PO (OR0) 2; pudiendo los átomos de N eventualmente existentes en el anillo estar oxidados en cada caso; en forma de estereoisómeros individuales o de una mezcla de estereoisómeros, en forma de compuestos libres y/o en forma de sales fisiológicamente compatibles.

Description

Derivados de espiro(5.5)undecano
La presente invención se refiere a derivados de ciclohexano espirocíclicos sustituidos que tienen afinidad por el receptor opioide μ y por el receptor ORL1, a procedimientos para su obtención, a medicamentos que contienen estos compuestos y al uso de estos compuestos para la producción de medicamentos.
En el estado actual de la técnica se conocen derivados de ciclohexano espirocíclicos que tienen afinidad por el receptor opioide μ y por el receptor ORL1. En este contexto puede remitirse por ejemplo a los documentos WO2004/043967, WO2005/063769, WO2005/066183, WO2006/018184, WO2006/108565, WO2007/12490 y WO2008/009416 en toda su extensión.
Sin embargo, los compuestos conocidos no son satisfactorios en todos los aspectos y por ello existe una demanda de nuevos compuestos que tengan propiedades similares o mejores.
Por ejemplo, en los ensayos de unión apropiados, con frecuencia los compuestos conocidos presentan cierta afinidad por el canal de iones hERG, por el canal de iones de calcio tipo L (sitios de unión de fenilalquilamina, benzotiazepina, dihidropiridina) o por el canal de sodio en el ensayo BTX (batracotoxina), lo que es en todo caso un indicio que puede apuntar a efectos secundarios cardiovasculares. Además, muchos de los compuestos conocidos presentan una escasa solubilidad en medios acuosos, lo que puede repercutir negativamente en su biodisponibilidad, entre otras cosas. Por otro lado, la estabilidad química de los compuestos conocidos no suele ser suficiente. Por ejemplo, a veces los compuestos en cuestión no tienen estabilidad suficiente frente al pH, a la radiación UV ni a la oxidación, lo que puede repercutir negativamente en la estabilidad de almacenamiento y también en su biodisponibilidad oral, entre otras cosas. Por otro lado, algunos de los compuestos conocidos presentan un perfil PK/PD (farmacocinética/farmacodinámica) desfavorable, que se puede manifestar por ejemplo en una duración excesiva de sus efectos.
La estabilidad metabólica de los compuestos conocidos también parece requerir una mejora. Una mejor estabilidad metabólica puede ser indicativa de una mayor biodisponibilidad. Una interacción débil o inexistente con las moléculas transportadoras que participan en la absorción y la excreción de los medicamentos también se puede considerar como un indicativo de mayor biodisponibilidad y, en cualquier caso, de una menor interacción de los medicamentos. Por otro lado, las interacciones con las enzimas que participan en la descomposición y excreción de los medicamentos deberían ser lo más pequeñas posible, ya que los resultados de los ensayos apuntan también a que en todo caso cabe esperar interacciones pequeñas o incluso nulas de los medicamentos.
Además, con frecuencia los compuestos conocidos sólo presentan una selectividad reducida frente al receptor opioide kappa, que es responsable de efectos secundarios tales como disforia, sedación y diuresis.
La invención tiene por objeto proponer compuestos que sean apropiados para fines farmacéuticos y presenten ventajas frente a los compuestos del estado actual de la técnica.
Esto objeto se alcanza de acuerdo con las reivindicaciones.
Sorprendentemente se ha descubierto que se pueden preparar compuestos sustituidos que poseen afinidad por el receptor opioide μ y por el receptor ORL1.
La invención se refiere a los compuestos de fórmula general (1), A4 significa -N= o -CR10=;
donde
A1 significa -N= o -CR7=; A2 significa -N= o -CR8=; A3 significa -N= o -CR9=;
2
con la condición de que como máximo dos de los grupos A1, A2, A3 y A4, preferentemente 0, 1 o 2 de los grupos A1, A2, A3 y A4, representen -N=;
Y1, Y1’, Y2, Y2’, Y3, Y3’, Y4 e Y4’ se seleccionan en cada caso, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, -R0, -C(=O)R0, -C(=O)-H, -C(=O)-OH, -C(=O)OR0, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR0, -C(=O)N(R0)2, -OH, -OR0, -OC(=O)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -OC(=O)N(R0)2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(=O)1-2-R0, -S(=O)1-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(R0)2O-, -NHC(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)-NHR0, -NHC(=O)-N(R0)2; preferentemente se seleccionan, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en -H, -F, -Cl, -CN y -alifático(C1-8); o Y1 e Y1’, o Y2 e Y2’, o Y3 e Y3’, o Y4 e Y4’ juntos significan =O;
W significa -NR4-, -O- o -S-, preferentemente significa -NR4- u -O-;
R0 representa, independientemente en cada caso, -alifático(C1-8), -cicloalifático(C3-12), -arilo, -heteroarilo, -alifático(C1
8)cicloalifático(C3-12), -alifático(C1-8)arilo, -alifático(C1-8)heteroarilo, -cicloalifático(C3-8)-alifático(C1-8),
cicloalifático(C3-8)arilo o -cicloalifático(C3-8)heteroarilo;
R1 y R2 representan, independientemente entre sí, -H o -R0; o R1 y R2 juntos significan -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2NR11CH2CH2- o -(CH2)3-6-;
R3 significa -R0;
R4 significa -H, -R0, -COR12 o -S(=O)2R12;
R5, R5’, R6, R6’, R7, R8, R9, R10, R18 y R19 significan en cada caso, independientemente entre sí, -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CF3, -OR13, -SR13, -S(=O)2R13, -S(=O)2OR13, -S(=O)2NR14R15, -CN, -C(=O)OR13, -C(=O)NR13, -C(=O)NR0OR0, -NR14R15, -NHC(=O)R0, -NHC(=O)NHR0, -NHC(=O)N(R0)2, -NHC(=O)OR0, -NHS(=O)1-2R0, =O o -R0; o R5 y R6 juntos significan -(CH2)2-6-, pudiendo también sustituirse algunos átomos de hidrógeno individuales por -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CF3, -OR13, -CN o -alifático(C1-6);
R11 representa independientemente en cada caso -H, -R0 o -C(=O)R0;
R12 representa independientemente en cada caso -H, -R0, -OR13 o -NR14R15;
R13 representa independientemente en cada caso -H o R0;
R14 y R15 representan, independientemente entre sí, -H o R0; o R14 y R15 juntos significan -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2NR16CH2CH2- o -(CH2)3-6-;
R16 significa -H o alifático(C1-6);
donde
“alifático” es, en cada caso, un grupo hidrocarburo alifático lineal o ramificado, saturado o mono- o poliinsaturado, no sustituido o mono- o polisustituido;
“cicloalifático” es, en cada caso, un grupo hidrocarburo alicíclico, mono- o policíclico, saturado o mono- o poliinsaturado, no sustituido o mono- o polisustituido, donde el número de átomos de carbono de anillo oscila preferentemente en el intervalo indicado (es decir, “cicloalifático(C3-8)” indica preferentemente 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de anillo);
por el concepto “mono- o polisustituido” en relación con “alifático” y “cicloalifático” se entiende la sustitución simple o múltiple de uno o varios átomos de hidrógeno, por ejemplo la sustitución simple, doble, triple o total por sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, =O -R0, C(=O)R0, -C(=O)-OH, -C(=O)OR0, -C(=O)NH2, -C(=O)-NHR0, -C(=O)N(R0)2, -OH, -OR0, -OC(=O)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -OC(=O)N(R0)2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(=O)1-2-R0, -S(=O)1-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, N+(R0)3, -N+(R0)2O-, -NHC(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR0, -NH-C(=O)N (R0)2, -Si(R0)3, PO(OR0)2;
“arilo” representa, independientemente en cada caso, un sistema de anillo carbocíclico con al menos un anillo aromático, pero sin heteroátomos en este anillo, pudiendo los grupos arilo estar condensados en caso dado con otros sistemas de anillo saturados, (parcialmente) insaturados o aromáticos y pudiendo cada grupo arilo no estar sustituido o estar mono- o polisustituido, y pudiendo los sustituyentes del arilo ser iguales o diferentes y ocupar cualquier posición posible del arilo;
“heteroarilo” representa un grupo aromático cíclico de 5, 6 o 7 miembros que contiene 1, 2, 3, 4 o 5 heteroátomos, siendo los heteroátomos iguales o diferentes y eligiéndose éstos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y pudiendo el heterociclo no estar sustituido o estar mono- o polisustituido; y, en el caso de sustitución en el heterociclo, los
sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y ocupar cualquier posición posible del heteroarilo; y pudiendo el heterociclo también formar parte de un sistema bicíclico o policíclico;
por el concepto “mono- o polisustituido” en relación con “arilo” y “heteroarilo” se entiende la sustitución simple o múltiple de uno o más átomos de hidrógeno del sistema de anillo por sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, =O, -R0, -C(=O)R0, -C(=O)OH, -C(=O)OR0, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR0, -C(=O)-N(R0)2, -OH, -O(CH2)1-2O-, -OR0, -OC(=O)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -OC(=O)N(R0)2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(=O)1-2-R0, -S(=O)1-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(R0)2O-, -NHC(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NH-C(=O)NH2, -NHC(=O)NHR0, -NHC(=O)N(R0)2, -Si(R0)3, -PO(OR0)2; pudiendo los átomos de N eventualmente existentes en el anillo estar oxidados (N-óxido) en cada caso;
en forma de estereoisómeros individuales o de una mezcla de estereoisómeros, en forma de compuestos libres y/o en forma de sales fisiológicamente compatibles.
En caso de agrupación de varios grupos, por ejemplo R0, R7, R8, R9 y R10 y de la agrupación de grupos con sus sustituyentes, por ejemplo -OR13, -SR13, -S(=O)2R13 o -COOR13, un sustituyente, por ejemplo R13, puede adoptar significados distintos en dos o más grupos, por ejemplo R0, R7, R8, R9 y R10, dentro de una misma sustancia.
Los compuestos de la invención presentan una buena unión al receptor ORL1 y al receptor opioide μ.
En una forma de realización preferente, los compuestos de la invención presentan una proporción de afinidad ORL1/μ de al menos 0,1. La proporción ORL1/μ se define como 1/[Ki(ORL1)/Ki(μ)]. De forma especialmente preferente, la proporción ORL1/μ es al menos 0,2 o al menos 0,5, preferentemente al menos 1,0 o al menos 2,0, de forma aún más preferente al menos 3,0 o al menos 4,0, de forma totalmente preferente al menos 5,0 o al menos 7,5 y en particular al menos 10 o al menos 15. En una forma de realización preferente, la proporción ORL1/μ oscila entre 0,1 y 30, preferiblemente entre 0,1 y 25.
En otra forma de realización preferente, los compuestos de la invención presentan una proporción de afinidad ORL1/μ superior a 30, preferentemente al menos 50, de forma especialmente preferente al menos 100, de forma totalmente preferente al menos 200 y en particular al menos 300.
Preferentemente, los compuestos de la invención presentan un valor Ki para el receptor opioide μ de como máximo 500 nM, preferiblemente como máximo 100 nM, de forma especialmente preferente como máximo 50 nM, de forma totalmente preferente como máximo 10 nM y en particular como máximo 1,0 nM.
Los especialistas conocen métodos para determinar el valor Ki del receptor opioide μ. La determinación se lleva a cabo preferentemente tal como se describe en relación con los ejemplos.
Los compuestos de la invención presentan preferentemente un valor Ki para el receptor ORL1 de como máximo 500 nM, preferiblemente como máximo 100 nM, de forma especialmente preferente como máximo 50 nM, de forma totalmente preferente como máximo 10 nM y en particular como máximo 1,0 nM.
Los especialistas conocen métodos para determinar el valor Ki del receptor ORL1. La determinación se lleva a cabo preferentemente tal como se describe en relación con los ejemplos.
Sorprendentemente se ha comprobado que los compuestos que tienen afinidad por el receptor ORL1 y el receptor opioide μ donde la proporción entre ORL1 y μ definida como 1/[Ki(ORL1)/Ki(μ)] oscila entre 0,1 y 30, preferentemente entre 0,1 y 25, poseen un perfil farmacológico que presenta ventajas claras en comparación con el de otros ligandos para receptores opioides:
1.
Los compuestos de la invención poseen una eficacia en modelos de dolor agudo que, en ocasiones, es comparable con la de los opioides usuales de grado 3, pero al mismo tiempo se caracterizan por una compatibilidad mucho mejor que la de los opioides μ clásicos.
2.
A diferencia de los opioides usuales de grado 3, los compuestos de la invención tienen una eficacia claramente mayor en los modelos de dolor mono- y polineuropático, lo que se ha de atribuir a un sinergismo del componente ORL1 y del componente opioide μ.
3.
A diferencia de los opioides usuales de grado 3, los compuestos de la invención producen en animales neuropáticos una separación amplia, preferentemente completa, del efecto antialodínico o antihiperalgésico y del efecto antinociceptivo.
4.
A diferencia de los opioides usuales de grado 3, los compuestos de la invención producen en modelos animales de dolor inflamatorio crónico (entre otros, hiperalgesia inducida con carrageenina (derivado de musgo perlado o musgo de Irlanda) o con CFA; dolor inflamatorio visceral) una intensificación clara del efecto contra el dolor agudo.
5.
A diferencia de los opioides usuales de grado 3, los efectos secundarios típicos de los opioides μ (entre otros, depresión respiratoria, hiperalgesia inducida por opioides, dependencia física/abstinencia, dependencia
psíquica/adicción) se reducen de forma clara o preferiblemente no se observan cuando se emplean los compuestos de la invención en un intervalo de dosis terapéuticamente eficaz.
Debido, por un lado, a los efectos menores secundarios de los opioides μ y, por otro, a la mayor eficacia en casos de dolor crónico, preferentemente neuropático, los agonistas ORL1/μ mixtos se caracterizan por unos márgenes de seguridad mucho más amplios que los de los opioides μ puros. De ello resulta un “marco terapéutico” claramente mayor para el tratamiento de estados de dolor, preferentemente de dolor crónico, de forma especialmente preferente de dolor neuropático.
En una forma de realización preferente de los compuestos de la invención, A1, A2, A3 y A4 son diferentes de -N=. En otra forma de realización preferente de los compuestos de la invención, tres de los grupos A1, A2, A3 y A4 son diferentes de -N= y el otro grupo es -N=. Preferentemente A1, A2 y A3 son diferentes de -N=; o A1, A2 y A4 son diferentes de -N=; o A1, A3 y A4 son diferentes de -N=; o A2, A3 y A4 son diferentes de -N=. En otra forma de realización preferente de los compuestos de la invención, dos de los grupos A1, A2, A3 y A4 son diferentes de -N= y los otros dos son -N=. Preferentemente A1 y A2 son -N= y A3 y A4 son diferentes de -N=; o A2 y A3 son -N= y A1 y A4 son diferentes de -N=; o A3 y A4 son -N= y A1 y A2 son diferentes de -N=; o A1 y A3 son -N= y A2 y A4 son diferentes de -N=; o A1 y A4 son -N= y A2 y A3 son diferentes de -N=; o A2 y A4 son -N= y A1 y A3 son diferentes de -N=.
Preferentemente, Y1, Y1’, Y2, Y2’, Y3, Y3’, Y4 e Y4’ se seleccionan en cada caso, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NH2, -NH-alifático(C1-6), -NH-cicloalifático(C3-8), -NH-alifático(C1-6)OH, -N(alifático(C1-6))2, -N(cicloalifático(C3-8))2, -N(alifático(C1-6)-OH)2, -NO2, -NH-alifático(C1-6)cicloalifático(C3-8), -NHalifático(C1-6)arilo, -NH-alifárico(C1-6)heteroarilo, -NH-arilo, -NH-heteroarilo, -SH, -S-alifático(C1-6), -S-cicloalifático(C3-8), S-alifático(C1-6)cicloalifático(C3-8), -S-alifático(C1-6)arilo, -S-alifático(C1-6)heteroarilo, -S-arilo, -S-heteroarilo, -OH, -Oalifático(C1-6), -O-cicloalifático(C3-8), -O-alifático(C1-6)-OH, -O-alifático(C1-6)cicloalifático)(C3-8), -O-alifático(C1-6)arilo, -Oalifático(C1-6)heteroarilo, -O-arilo, -O-heteroarilo, -O-C(=O)alifático(C1-6), -O-C(=O)cicloalifático(C3-8), -O-C(=O)alifático(C1-6)-OH, -O-C(=O)alifático(C1-6)cicloalifático(C3-8), -O-C(=O)alifático(C1-6)arilo, -O-C(=O)alifático(C16)heteroarilo, -O-C(=O)arilo, -O-C(=O)-heteroarilo, -alifático(C1-6), -cicloalifático(C3-8), -alifático(C1-6)cicloalifático(C3-8), alifático(C1-6)arilo, -alifático(C1-6)heteroarilo, -arilo, -heteroarilo, -C(=O)alifático(C1-6), -C(=O)cicloalifático(C3-8), C(=O)alifático(C1-6)-cicloalifático(C3-8), -C(=O)alifático(C1-6)arilo, -C(=O)alifático(C1-6)heteroarilo, -C(=O)arilo, C(=O)heteroarilo, -CO2H, -CO2-alifático(C1-6), -CO2-cicloalifático(C3-8), -CO2-alifático(C1-6)cicloalifático(C3-8), -CO2alifático(C1-6)arilo, -CO2-alifático(C1-6)heteroarilo, -CO2-arilo, -CO2-heteroarilo; o Y1 e Y1’, o Y2 e Y2’, o Y3 e Y3’, o Y4 e Y4’ juntos representan =O. Preferentemente, Y1, Y1’, Y2, Y2’, Y3, Y3’, Y4 e Y4’ se seleccionan en cada caso, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NH2 y -OH.
En una forma de realización preferente, uno de los grupos Y1, Y1’, Y2, Y2’, Y3, Y3’, Y4 e Y4’ es diferente de -H y los demás son iguales a -H.
De forma especialmente preferente, Y1, Y1’, Y2, Y2’, Y3, Y3’, Y4 e Y4’ representan en cada caso -H.
Algunas formas de realización de los compuestos de fórmula general (1) según la invención son aquellos de fórmula general (2), (3), (4) o (5):
En una forma de realización preferente de los compuestos de la invención,
W es -NR4-.
R0 representa, independientemente en cada caso, -alifático(C1-8), -cicloalifático(C3-12), -arilo, -heteroarilo, -alifático(C18)cicloalifático(C3-12), -alifático(C1-8)arilo, -alifático(C1-8)heteroarilo, -cicloalifático(C3-8)alifático(C1-8), -cicloalifático(C38)arilo o -cicloalifático(C3-8)heteroarilo. En este contexto, las expresiones “-alifático(C1-8)cicloalifático(C3-12)”, “-alifático(C18)arilo” o “-alifático(C1-8)heteroarilo” indican que los grupos -cicloalifático(C3-12), -arilo o -heteroarilo están unidos en cada caso a través de un puente divalente alifático de 1 a 8 carbonos. Algunos ejemplos preferentes de -alifático(C1-8)arilo son: -CH2-C6H5, -CH2CH2-C6H5, y -CH=CH-C6H5. Además, las expresiones “-cicloalifático(C3-8)alifático(C1-8)”, “cicloalifático(C1-8)arilo” o “-cicloalifático(C3-8)heteroarilo” indican que los grupo -alifático(C1-8), -arilo o -heteroarilo están unidos en cada caso a través de un puente divalente cicloalifático de 3 a 8 carbonos. Un ejemplo preferente de un cicloalifático(C3-8)arilo es -ciclopropilfenilo.
Preferentemente, R1 y R2 representan, independientemente entre sí, -H; -alifático(C1-6); -cicloalifático(C3-8), -alifático(C16)arilo, -alifático(C1-6)cicloalifático(C3-8) o -alifático(C1-6)heteroarilo; o los grupos R1 y R2 forman juntos un anillo y significan -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2NR11CH2CH2- o -(CH2)3-6-.
Preferiblemente, R1 y R2 representan, independientemente entre sí, -H; -alifático(C1-5); o los grupos R1 y R2 forman juntos un anillo y significan -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2NR11CH2CH2- o -(CH2)3-6-, siendo R11 preferentemente igual a -H o -alifático(C1-5).
Son especialmente preferentes aquellos compuestos donde R1 y R2 representan, independientemente entre sí, -CH3 o -H, no siendo R1 y R2 iguales a -H al mismo tiempo; o R1 y R2 forman un anillo y significan -(CH2)3-4-.
Son totalmente preferentes aquellos compuestos donde R1 y R2 representan -CH3.
Preferentemente R3 representa -alifático(C1-8), -cicloalifático(C1-8), -arilo, -heteroarilo; o -arilo, -heteroarilo o cicloalifático(C3-8) en cada caso unido a través de un grupo -alifático(C1-3).
De forma especialmente preferente, R3 representa -etilo, -propilo, -butilo, -pentilo, -hexilo, -heptilo, -ciclopentilo, ciclohexilo, -fenilo, -bencilo, -naftilo, -antracenilo, -tiofenilo, -benzotiofenilo, -furilo, -benzofuranilo, -benzodioxolanilo, -indolilo, -indanilo, -benzodioxanilo, -pirrolilo, -piridilo, -pirimidilo o -pirazinilo, en cada caso no sustituido o mono-o polisustituido; -cicloalifático(C5-6), -fenilo, -naftilo, -antracenilo, -tiofenilo, -benzotiofenilo, -piridilo, -furilo, -benzofuranilo, -benzodioxolanilo, -indolilo, -indanilo, -benzodioxanilo, -pirrolilo, -pirimidilo, -triazolilo o -pirazinilo, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido, unido a través de un grupo -alifático(C1-3) lineal y saturado.
Preferiblemente, R3 representa -propilo, -butilo, -pentilo, -hexilo, -fenilo, -furilo, -tiofenilo, -naftilo, -bencilo, -benzofuranilo, -indolilo, -indanilo, -benzodioxanilo, -benzodioxolanilo, -piridilo, -pirimidilo, -pirazinilo, -triazolilo o -benzotiofenilo, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido; -fenilo, -furilo o -tiofenilo, en cada caso no sustituido o mono-o polisustituido, unido a través de un grupo -alifático(C1-3) lineal y saturado.
De forma aún más preferente, R3 representa -propilo, -butilo, -pentilo, -hexilo, -fenilo, -fenetilo, -tiofenilo, -piridilo, triazolilo, -benzotiofenilo o -bencilo, en cada caso sustituido o no sustituido, de forma especialmente preferente -propilo, -3-metoxipropilo, -butilo, -pentilo, -hexilo, -fenilo, -3-metilfenilo, -3-fluorofenilo, -benzo[1,3]dioxolilo, -tienilo, benzotiofenilo, -4-clorobencilo, -bencilo, -3-clorobencilo, -4-metilbencilo, -2-clorobencilo, -4-fluorobencilo, -3-metilbencilo, -2-metilbencilo, -3-fluorobencilo, -2-fluorobencilo, -1-metil-1,2,4-triazolilo o -fenetilo.
De forma totalmente preferente, R3 representa -butilo, -etilo, -3-metoxipropilo, -benzotiofenilo, -fenilo, -3-metilfenilo, -3fluorofenilo, -benzo[1,3]dioxolilo, -bencilo, -1-metil-1,2,4-triazolilo, -tienilo o -fenetilo.
Con total preferencia, R3 representa -fenilo, -bencilo o -fenetilo, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido en el anillo; -alifático(C1-5), -cicloalifático(C4-6), -piridilo, -tienilo, -tiazolilo, -imidazolilo, -1,2,4 triazolilo o -bencimidazolilo, no sustituido o mono- o polisustituido.
De forma particularmente preferente, R3 representa -fenilo, -bencilo, -fenetilo, -tienilo, -piridilo, -tiazolilo, -imidazolilo, 1,2,4 triazolilo, -bencimidazolilo o -bencilo, no sustituido o mono- o polisustituido con -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -NO2, -SH, -CF3, -OH, -OCH3, -OC2H5 o -N(CH3)2; -etilo, -n-propilo, -2-propilo, -alilo, -n-butilo, -isobutilo, -sec-butilo, terc-butilo, -n-pentilo, -isopentilo, -neopentilo, -n-hexilo, -ciclopentilo o -ciclohexilo, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con -OH, -OCH3 u -OC2H5, y preferiblemente -tienilo, -piridilo, -tiazolilo, -imidazolilo, -1,2,4 triazolilo y -bencimidazolilo no están sustituidos.
De forma particularmente preferente, R3 representa -fenilo no sustituido o mono- o polisustituido con -F, -Cl, -CN, -CH3; tienilo; -etilo, -n-propilo o -n-butilo, no sustituido o mono- o polisustituido con -OCH3, -OH u -OC2H5, en particular con -OCH3.
Preferentemente, R4 representa -H; -alifático(C1-6), -arilo, -heteroarilo, -alifático(C1-6)arilo, -alifático(C1-6)heteroarilo o alifático(C1-6)-cicloalifático, -COR12 o -SO2R12. De forma especialmente preferente, R4 representa -H.
Preferentemente, R5 y R5’ representan en cada caso, independientemente entre sí, -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CF3, -OR13, -SR13, -S(=O)2R13, -S(=O)2OR13, -S(=O)NR14R15, -CN, -C(=O)OR13, -C(=O)NR13, -C(=O)NR0OR0, -NR14R15, -NHC(=O)R0, -NHC(=O)NHR0, -NHC(=O)N(R0)2, -NHC(=O)OR0, -NHS(=O)1-2R0 o -R0; o R5 y R5’ juntos representan =O. Preferiblemente R5 y R5’ representan en cada caso, independientemente entre sí, -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -alifático(C1-6), -cicloalifático(C3-8), -arilo, -heteroarilo, -alifático(C1-6)arilo, -alifático(C1-6)heteroarilo, -alifático(C1-6)cicloalifático(C3-8), -NR14R15, -NHC(=O)R0, -NHC(=O)NHR0, -NHC(=O)OR0, -COOR13, -CONR13 u -OR13.
En una forma de realización preferente, R5 y R5’ representan -H. En otra forma de realización preferente, R5 es -H y R5’ es diferente de -H. En otra forma de realización preferente, tanto R5 como R5’ son diferentes de -H.
Además, R5 representa preferentemente -H, -alifático(C1-5) o -COOR13. De forma especialmente preferente, R5 representa -CH3, -CH2OH, -COOH o -COOCH3. De forma totalmente preferente, R5 representa -H.
Preferentemente, R6 y R6’ representan en cada caso, independientemente entre sí, -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CF3, -OR13, -SR13, -S(=O)2R13, -S(=O)2OR13, -S(=O)NR14R15, -CN, -C(=O)OR13, -C(=O)NR13, -C(=O)NR0OR0, -NR14R15, -NHC(=O)R0, -NHC(=O)NHR0, -NHC(=O)N(R0)2, -NHC(=O)OR0, -NHS(=O)1-2R0, o -R0; o R6 y R6’ representan juntos =O. Preferiblemente, R6 y R6’ representan en cada caso, independientemente entre sí, -H, -F, -Cl, -NO2, -CF3, -OR13, -SR13, S(=O)2R13, -S(=O)2OR13, -CN, -COOR13, -NR14R15, -alifático(C1-5), -cicloalifático(C3-8), -arilo o -heteroarilo; o -arilo, cicloalifático(C3-8) o -heteroarilo, en cada caso unido a través de un alifático(C1-3); o R5 y R6 representan juntos preferentemente -(CH2)n-, con n=2, 3, 4, 5 o 6, pudiendo sustituirse algunos átomos de hidrógeno individuales también por -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CF3, -OR13, -CN o -alifático(C1-5).
En una forma de realización preferente, R6 y R6’ representan -H. En otra forma de realización preferente, R6 es -H y R6’ es diferente de -H. En otra forma de realización preferente, tanto R6 como R6’ son diferentes de -H.
También son preferentes aquellos compuestos donde R6 representa -H, -alifático(C1-5), -arilo o -arilo unido a través de un grupo (puente) -alifático(C1-3)-. De forma especialmente preferente, R6 representa -H, -CH3, -fenilo o -bencilo. De forma totalmente preferente, R6 representa -H.
Preferentemente, R7, R8, R9 y R10 representan en cada caso, independientemente entre sí, -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CF3, -OR13, -SR13, -S(=O)2R13, -S(=O)2OR13, -CN, -COOR13, -NR14R15; -alifático(C1-5), -cicloalifático(C3-8); -arilo o heteroarilo; o -arilo, -cicloalifático(C3-8) o -heteroarilo en cada caso unido a través de un alifático(C1-3).
Preferiblemente, R7, R8, R9 y R10 representan en cada caso, independientemente entre sí, -H, -metilo, -etilo, -propilo, butilo, -piridilo, -O-bencilo, -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OH, -OCH3, -NH2, -COOH, -CO-OCH3, -NHCH3, -N(CH3)2 o -NO2.
De forma especialmente preferente, R7, R8, R9 y R10 representan en cada caso, independientemente entre sí, -H, -F, -OH, -CH3, -Cl, -OCH3, -Br o -NO2.
En una forma de realización preferente, R7, R8, R9 y R10 representan -H.
En otra forma de realización preferente, tres de los grupos R7, R8, R9 y R10 son -H y el grupo restante, preferiblemente R8 o R9, es diferente de -H, preferentemente -F, -Cl, -OH u -OCH3.
En otra forma de realización preferente, dos de los grupos R7, R8, R9 y R10 son -H, y los demás son diferentes de -H.
Preferentemente, R11 representa -H, -alifático(C1-5), -cicloalifático(C3-8), -arilo, -heteroarilo, -alifático(C1-6)arilo, alifático(C1-6)cicloalifático(C3-8), -alifático(C1-6)heteroarilo, -C(=O)arilo, -C(=O)heteroarilo, o -C(=O)alifático(C1-6).
Preferentemente, R12 representa -H, -alifático(C1-5), -cicloalifático(C3-8), -arilo- o -heteroarilo, o -arilo, -cicloalifático(C3-8) o -heteroarilo en cada caso unido a través de un alifático(C1-3), u -OR13 o -NR14R15. De forma especialmente preferente,
R12 es arilo, preferentemente fenilo, unido a través de un alifático(C2), preferentemente a través de -CH2CH2- o -CH=CH.
Preferentemente, R13 representa -H, -alifático(C1-5), -cicloalifático(C3-8), -arilo o -heteroarilo; o -arilo, -cicloalifático(C3-8) o -heteroarilo, en cada caso unido a través de un alifático(C1-3).
Preferentemente, R14 y R15 representan, independientemente entre sí, -H, -alifático(C1-5), -cicloalifático(C3-8), -arilo o heteroarilo; o -arilo, -cicloalifático(C3-8) o -heteroarilo en cada caso unido a través de un alifático(C1-3); o R14 y R15 juntos forman -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2NR16CH2CH2 o -(CH2)3-6-.
Preferentemente, R16 representa -H o -alifático(C1-5).
Preferentemente, R18 y R19 se seleccionan en cada caso, independientemente entre sí, entre -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CF3, -OR13, -SR13, -S(=O)2R13, -S(=O)2OR13, -S(=O)2NR14R15, -CN, -C(=O)OR13, -C(=O)-NR13, -C(=O)NR0OR0, -NR14R15, -NHC(=O) R0, -NHC(=O)NHR0, -NHC(=O)N(R0)2, -NHC(=O)-OR0, -NHS(=O)1-2R0, o -R0; o R18 y R19 juntos representan =O. Preferiblemente, R18 y R19 representan, en cada caso independientemente entre sí, -H, -F, -Cl, -NO2, -CF3, -OR13, -SR13, -S(=O)2R13, -S(=O)2OR13, -CN, -COOR13, -NR14R15, -alifático(C1-5), -alifático(C1-5)-OH, cicloalifático(C3-8), -arilo o -heteroarilo; o -arilo, -cicloalifático(C3-8) o -heteroarilo en cada caso unido a través de un alifático(C1-3). Preferentemente, R18 y R19 representan, en cada caso independientemente entre sí, -H, -alifático(C1-5), cicloalifático(C3-8), -arilo o -heteroarilo; o -arilo, -cicloalifático(C3-8) o -heteroarilo en cada caso unido a través de un alifático(C1-3).
En una forma de realización preferente, R18 y R19 representan -H. En otra forma de realización preferente, R18 es -H y R19 es diferente de -H. En otra forma de realización preferente, tanto R18 como R19 son diferentes de -H.
Para los fines de esta descripción, los grupos hidrocarburo se dividen en grupos hidrocarburos alifáticos e hidrocarburos aromáticos.
Los grupos hidrocarburo alifáticos se subdividen a su vez en grupos hidrocarburo alifáticos no cíclicos (= “alifático”) e hidrocarburo alifáticos cíclicos, es decir, grupos hidrocarburo alicíclicos (= “cicloalifático”). Los cicloalifáticos pueden ser monocíclicos o multicíclicos. Los grupos hidrocarburo alicíclicos (“cicloalifático”) incluyen tanto carbociclos alifáticos como heterociclos alifáticos, es decir, siempre que no se especifique explícitamente, el término “cicloalifático” incluye carbociclos alifáticos puros (por ejemplo ciclohexilo), heterociclos alifáticos puros (por ejemplo piperidilo o piperazilo) y sistemas multicíclicos no aromáticos, en caso dado mixtos, por ejemplo decalinilo, decahidroquinolinilo.
Los hidrocarburos aromáticos se subdividen a su vez en hidrocarburos aromáticos carbocíclicos (= “arilo”) e hidrocarburos aromáticos heterocíclicos (= “heteroarilo”).
La clasificación de los sistemas multicíclicos al menos parcialmente aromáticos depende preferentemente de si al menos un anillo aromático del sistema multicíclico presenta al menos un heteroátomo (normalmente N, O o S). Si el anillo presenta al menos un heteroátomo de este tipo, se trata preferentemente de un “heteroarilo” (aunque presente en caso dado otro anillo carbocíclico aromático o no aromático, con o sin heteroátomo, como ciclo adicional del sistema multicíclico). Si ninguno de los otros anillos aromáticos eventualmente presentes en el sistema multicíclico presenta un heteroátomo de este tipo, se trata preferentemente de “arilo” (aunque otro ciclo no aromático eventualmente presente en el sistema multicíclico presente un heteroátomo de anillo).
Por consiguiente, dentro de los sustituyentes cíclicos es aplicable la siguiente prioridad para la clasificación: heteroarilo > arilo > cicloalifático.
Para los fines de esta descripción no se hace ninguna distinción conceptual entre grupos hidrocarburo monovalentes y polivalentes, por ejemplo divalentes, es decir, dependiendo del contexto, “alifático(C1-3)” incluye por ejemplo tanto alquilo(C1-3), alquenilo(C1-3) y alquinilo(C1-3) como alquileno(C1-3), alquenileno(C1-3) y aquinileno(C1-3).
Preferentemente, el término “alifático” representa en cada caso un grupo hidrocarburo alifático ramificado o lineal, saturado o mono- o poliinsaturado, no sustituido o mono- o polisustituido. Si el alifático está mono- o polisustituido, los sustituyentes se seleccionan, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, =O, -R0, -C(=O)R0, -C(=O)-OH, -C(=O)OR0, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR0, -C(=O)N(R0)2, -OH, -OR0, -OC(=O)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -OC(=O)N(R0)2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(=O)1-2-R0, -S(=O)1-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(R0)2O-, -NHC(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR0, -NHC(=O)N(R0)2, -Si(R0)3, PO(OR0)2. Por consiguiente, el término “alifático” incluye grupos hidrocarburo acíclicos saturados o insaturados que pueden ser ramificados o de cadena lineal, es decir, alcanilos, alquenilos y alquinilos. En este contexto, los alquenilos presentan al menos un enlace doble C=C y los alquinilos presentan al menos un enlace triple C=C. Los alifáticos monovalentes no sustituidos preferentes incluyen -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH2CH3 y -CH2CH2-CH2CH2-CH2CH3; pero también -CH=CH2, -C=CH, -CH2CH=CH2, -CH=CHCH3, -CH2C=CH, -C=CCH3 y -CH=CHCH=CH2. Los alifáticos divalentes no sustituidos preferentes incluyen -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -CH-(CH2CH3)CH2- y -CH2CH2-CH2CH2-; pero también -CH=CH-, -C=C-, -CH2CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH2C=C- y -C=CCH2-. Los alifáticos monovalentes sustituidos preferentes incluyen -CH2F, -CHF2, -CF3,
CH2CF3, -CF2CF3, -CH2OH, -CH2CH2-OH, -CH2CHOHCH3, -CH2OCH3 y CH2CH2OCH3. Los alifáticos divalentes sustituidos preferentes incluyen -CF2-, -CF2CF2-, -CH2CHOH-, -CHOHCH2- y -CH2CHOHCH2-. Metilo, etilo, n-propilo y n-butilo son especialmente preferentes.
Preferentemente, el término “cicloalifático” representa en cada caso un grupo hidrocarburo mono- o policíclico alifático (es decir, no aromático), mono- o poliinsaturado, no sustituido o mono- o polisustituido. El número de átomos de carbono del anillo oscila preferentemente dentro del intervalo indicado (es decir, un "cicloalifático(C3-8)" indica preferiblemente 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono en el anillo). Para los fines de esta descripción “cicloalifático(C3-8)” es preferentemente un hidrocarburo cíclico de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono en el anillo, saturado o insaturado, pero no aromático, sustituyéndose en caso dado uno o dos átomos de carbono, independientemente entre sí, por un heteroátomo S, N u O. Si el cicloalquilo está mono- o polisustituido, los sustituyentes se seleccionan, independientemente entre sí, de entre el grupo formado por -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, =O, -R0, -C(=O)R0, -C(=O)OH, -C(=O)OR0, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR0, -C(=O)N(R0)2, -OH, -OR0, -OC(=O)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -OC(=O)-N(R0)2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(=O)1-2-R0, -S(=)12NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(R0)2O-, NHC(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR0, -NHC(=O)N(R0)2, -Si(R0)3, -PO(OR0)2. Ventajosamente, los cicloalifáticos(C3-8) se seleccionan de entre el grupo consistente en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo, pero también tetrahidropiranilo, dioxanilo, dioxolanilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirazolinonilo y pirrolidinilo.
Preferentemente, por el concepto “mono-o polisustituido” en relación con “alifático” o “cicloalifático” se entiende la sustitución simple o múltiple, por ejemplo simple, doble, triple o cuádruple, de uno o varios átomos de hidrógeno por -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -Oalquilo(C1-6), -OC(=O)alquilo(C1-6), -SH, -NH2, -NHalquilo(C1-6), -N(alquilo(C1-6))2, -C(=O)Oalquilo(C1-6) o -C(=O)OH. Algunos sustituyentes especialmente preferentes son: -F, -CI, -OH, -SH, -NH2 y -C(=O)OH.
Por el concepto “grupos polisustituidos” se han de entender aquellos grupos que están sustituidos de forma múltiple, preferentemente doble o triple, en átomos iguales o diferentes, por ejemplo de forma triple en el mismo átomo de C, como en el caso del -CF3 o el -CH2CF3, o en lugares diferentes, como en el caso del -CH(OH)-CH=CH-CHCl2. La sustitución múltiple puede tener lugar con el mismo sustituyente o con sustituyentes diferentes. Un sustituyente también puede estar sustituido a su vez en caso dado; por ejemplo, -O-alifático también incluye, entre otros compuestos, -OCH2CH2O-CH2CH2OH. Preferentemente, el alifático o el cicloalifático están sustituidos con -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -NO2, -SH, -CF3, -OH, -OCH3, -OC2H5 o -N(CH3)2. De forma totalmente preferente, el alifático o el cicloalifático está sustituido con -OH, -OCH3 u -OC2H5.
Preferentemente, el término “arilo” representa, independientemente en cada caso, un sistema de anillo carbocíclico con al menos un anillo aromático, pero sin heteroátomos en este anillo, pudiendo los grupos arilo estar también condensados con otros sistemas de anillo saturados, (parcialmente) insaturados o aromáticos. Cada grupo arilo puede estar mono- o polisustituido o no estar sustituido, pudiendo los sustituyentes de arilo ser iguales o diferentes y ocupar cualquiera de las posiciones posibles del arilo. Algunos arilos preferentes son: fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, fluorantenilo, fluorenilo, indanilo y tetralinilo. El fenilo y el naftilo son especialmente preferentes. Si el arilo está mono- o polisustituido, los sustituyentes de arilo pueden ser iguales o diferentes y ocupar cualquiera de las posiciones posibles del arilo, y se seleccionan, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, =O, -R0, -C(=O)R0, -C(=O)OH, -C(=O)OR0, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR0, -C(=O)N(R0)2, -OH, -O(CH2)1-2O-, -OR0, OC(=O)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -OC(=O)N(R0)2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(=O)1-2-R0, -S(=O)1-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(R0)2O-, -NHC(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR0, NHC(=O)N(R0)2, -Si(R0)3, -PO(OR0)2. Algunos arilos sustituidos preferentes son: 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,3diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 2,4dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2,3-dimetilfenilo, 2,4-dimetilfenilo y 3,4dimetilfenilo.
Preferentemente, el término “heteroarilo” representa un grupo aromático cíclico de 5, 6 ó 7 miembros que contiene 1, 2, 3, 4 o 5 heteroátomos, donde los heteroátomos, iguales o diferentes, son nitrógeno, oxígeno o azufre, y el heterociclo puede estar mono- o polisustituido o no estar sustituido. En el caso de la sustitución en el heterociclo, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y pueden ocupar cualquiera de las posiciones posibles del heteroarilo. El heterociclo también puede formar parte de un sistema bicíclico o policíclico. El “heteroarilo” se selecciona preferentemente de entre el grupo consistente en pirrolilo, indolilo, furilo (furanilo), benzofuranilo, tienilo (tiofenilo), benzotienilo, benzotiadiazolilo, benzooxadiazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotriazolilo, benzodioxolanilo, benzodioxanilo, ftalazinilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, indazolilo, purinilo, indolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, carbazolilo, fenazinilo, fenotiazinilo u oxadiazolilo, pudiendo tener lugar la unión a través de cualquier miembro del anillo posible del grupo heteroarilo. Si un heteroarilo está mono- o polisustituido, los sustituyentes de heteroarilo pueden ser iguales o diferentes y ocupar cualquiera de las posiciones posibles del heteroarilo, y se seleccionan, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, =O, -R0, -C(=O)R0, -C(=O)OH, -C(=O)OR0, -C(=O)-NH2, -C(=O)NHR0, -C(=O)N(R0)2, -OH, -O(CH2)12O-, -OR0, -OC(=O)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -OC(=O)N(R0)2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(=O)1-2-R0, S(=O)1-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(R0)2O-, -NH-C(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR0, NHC(=O)N(R0)2, -Si(R0)3, -PO(OR0)2.
Por el concepto “mono- o polisustituido” en relación con “arilo” o “heteroarilo” se entiende la sustitución simple o múltiple, por ejemplo simple, doble, triple, cuádruple o quíntiple, de uno o varios átomos de hidrógeno del sistema de anillo.
De forma especialmente preferente, los sustituyentes de (hetero)arilo se seleccionan, independientemente entre sí, de entre -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CHO, -CO2H, -NH2, -NO2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(R0)2O-, -SH, -SR0, -OH, -OR0, -C(=O)R0, -CO2R0, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR0, -C(=O)N(R0)2, -S(=O)1-2R0, -S(=O)2NH2, -SO3H, =O o -R0. Algunos sustituyentes preferentes son: -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -Oalquilo(C1-6), -O-C(=O)-alquilo(C1-6), -SH, -NH2, -NHalquilo(C1-6), -N(alquilo(C1-6))2, -C(=O)Oalquilo(C1-6) o -C(=O)OH. Algunos sustituyentes especialmente preferentes son: -F, -Cl, -OH, -SH, -NH2 y -C(=O)OH.
Los compuestos de la invención pueden estar presentes en forma de estereoisómeros individuales o de mezcla de estereoisómeros, en forma de compuestos libres y/o en forma de sales y/o solvatos fisiológicamente compatibles.
Los compuestos de la invención se presentan en forma de estereoisómeros (cis-trans, Z/E o syn-anti) dependiendo del patrón de sustitución del anillo ciclohexano.
En una forma de realización preferente, el exceso diastereoisomérico del isómero cis es de al menos el 50%de, preferentemente al menos el 75%de, de forma especialmente preferente al menos el 90%de, de forma totalmente preferente al menos el 95%de y en particular al menos el 99%de. En otra forma de realización preferente, el exceso diastereoisomérico del isómero trans es de al menos el 50%de, preferentemente al menos el 75%de, de forma especialmente preferente al menos el 90%de, de forma totalmente preferente al menos el 95%de y en particular al menos el 99%de. Los dos diastereoisómeros se diferencian por su polaridad, de modo que, en lo sucesivo, se distingue entre el diastereoisómero apolar y el diastereoisómero polar. Los dos diastereoisómeros se presentan (en caso de dos estereocentros) en forma de pares de enantiómeros (RR+SS o RS+SR).
Los especialistas conocen métodos adecuados para la separación de los isómeros (diastereoisómeros). Como ejemplos se pueden mencionar cromatografía en columna, HPLC preparatoria y procedimientos de cristalización. La polaridad es responsable por ejemplo del orden en el que se produce la elución de los dos diastereoisómeros en la cromatografía de capa delgada (sin condiciones de reversed-phase - fase inversa).
Dependiendo del patrón de sustitución, los compuestos de la invención pueden ser quirales o no quirales.
Si los compuestos de la invención son quirales, preferentemente están presentes como racemato o en una forma rica en un enantiómero. En una forma de realización preferente, el exceso enantiomérico (ee) del enantiómero S es de al menos el 50%ee, preferentemente al menos el 75%ee, de forma especialmente preferente al menos el 90%ee, de forma totalmente preferente al menos el 95%ee y en particular al menos el 99%ee. En otra forma de realización preferente, el exceso enantiomérico (ee) del enantiómero R es de al menos el 50%ee, preferentemente al menos el 75%ee, de forma especialmente preferente al menos el 90%ee, de forma totalmente preferente al menos el 95%ee y en particular al menos el 99%ee.
Los especialistas conocen métodos adecuados para la separación de enantiómeros. Como ejemplos se pueden mencionar HPLC preparatoria en fases estacionarias quirales y conversión en productos intermedios diastereoisoméricos. La conversión en productos intermedios diastereoisoméricos puede tener lugar por ejemplo en forma de salificación con ayuda de ácidos quirales, enantioméricamente puros. Después de la separación de los diastereoisómeros así producidos, la sal se puede convertir de nuevo en la base libre o en otra sal.
Siempre que no se especifique explícitamente, cualquier referencia a los compuestos de la invención incluye todos los isómeros (por ejemplo estereoisómeros, diastereoisómeros, enantiómeros) en cualquier proporción de mezcla.
Siempre que no se especifique explícitamente, cualquier referencia a los compuestos de la invención incluye los compuestos libres (es decir, las formas que no están presentes como sal) y todas las sales fisiológicamente compatibles.
Para los fines de esta descripción, las sales fisiológicamente compatibles de los compuestos de la invención se presentan en forma de sales con aniones o ácidos del compuesto correspondiente con ácidos inorgánicos u orgánicos, que son fisiológicamente compatibles, en particular en caso de utilización en humanos y/o mamíferos.
Como ejemplos de sales fisiológicamente compatibles de determinados ácidos se mencionan las sales de los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, metanosulfónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, málico, tartárico, mandélico, fumárico, láctico, cítrico, glutámico, sacárico, monometilsebácico, 5-oxoprolina, ácido hexano-1-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3- o 4-aminobenzoico, ácido 2,4,6-rimetil-benzoico, ácido a-lipoico, acetilglicina, ácido acetilsalicílico, ácido hipúrico y/o ácido aspártico. La sal clorhidrato, citrato y hemicitrato son especialmente preferentes.
Las sales fisiológicamente compatibles con cationes o bases son sales del compuesto correspondiente, como anión, con al menos un catión, preferentemente inorgánico, que son fisiológicamente compatibles, en particular en caso de utilización en humanos y/o mamíferos. Son especialmente preferentes las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, pero también las sales amónicas, en especial las sales (mono-) o (di-)sódicas, (mono-) o (di-)potásicas, de magnesio o de calcio.
Los compuestos según la invención están definidos por sustituyentes, por ejemplo por R1, R2 y R3 (sustituyentes de la 1ª generación), que en caso dado están sustituidos a su vez (sustituyentes de la 2ª generación). Dependiendo de la definición, estos sustituyentes de los sustituyentes pueden estar sustituidos de nuevo a su vez (sustituyentes de la 3ª generación). Por ejemplo, si Y1=-R0, siendo R0=-alifático(C1-8) (sustituyente de la 1ª generación), el -alifático(C1-8) puede estar sustituido a su vez, por ejemplo con -OR0, siendo R0=-arilo (sustituyente de la 2ª generación). De ello resulta el grupo funcional -alifático(C1-8)-O-arilo. De nuevo, el -arilo puede estar sustituido a su vez, por ejemplo con -Cl (sustituyente de la 3ª generación). De ello resulta en conjunto el grupo funcional -alifático(C1-8)-O-arilo-Cl.
Sin embargo, en una forma de realización preferente, los sustituyentes de la 3ª generación no pueden estar sustituidos de nuevo, es decir, no existe ningún sustituyente de 4ª generación.
En otra forma de realización preferente, los sustituyentes de la 2ª generación no pueden estar sustituidos de nuevo, es decir, en este caso no existe ya ningún sustituyente de 3ª generación. Dicho de otro modo, en esta forma de realización, los grupos funcionales para R0 a R19 pueden estar sustituidos eventualmente en cada caso, pero los sustituyentes correspondientes no pueden estar sustituidos de nuevo.
En otra forma de realización preferente, los sustituyentes de la 1ª generación no pueden estar sustituidos de nuevo, es decir, en este caso no existen sustituyentes de 2ª generación ni de 3ª generación. Dicho de otro modo, en esta forma de realización los grupos funcionales para R0 a R19 no están sustituidos.
Son preferentes los compuestos en los que los conceptos “alifático sustituido” o “cicloalifático sustituido” significan alifático o cicloalifático sustituido con -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -NO2, -SH,- CF3, -OH, -OCH3, -OC2H5 o -N(CH3)2; y "arilo sustituido" o "heteroarilo sustituido" significan arilo o heteroarilo sustituido con -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -NO2, -SH, -CF3, -OH, -OCH3, -OC2H5 o -N(CH3)2, en forma de racemato; en forma de enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas de enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual; en forma de bases y/o sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles.
En una forma de realización preferente de los compuestos según la invención, R1 y R2 forman juntos un anillo y representan -CH2CH2CH2- o -CH2CH2CH2CH2-. Son especialmente preferentes aquellos compuestos donde R1 y R2 forman un anillo y juntos significan -CH2CH2CH2-.
También son preferentes aquellos compuestos donde R3 representa fenilo, bencilo o fenetilo, en cada caso no sustituido
o mono- o polisustituido en el anillo; -alquilo(C1-5) no sustituido o mono- o polisustituido; -cicloalquilo(C4-6) no sustituido o mono- o polisustituido; -piridilo, -tienilo, -tiazolilo, -imidazolilo, -1,2,4 triazolilo o -bencimidazolilo, no sustituido o mono- o polisustituido.
Son especialmente preferentes aquellos compuestos donde R3 representa -fenilo, -bencilo, -fenetilo, -tienilo, -piridilo, tiazolilo, -imidazolilo, -1,2,4-triazolilo, -bencimidazolilo o -bencilo, no sustituido o mono- o polisustituido con -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -NO2, -SH, -CF3, -OH, -OCH3, -OC2H5 o -N(CH3)2; -etilo, -n-propilo, -2-propilo, -alilo, -n-butilo, isobutilo, -sec-butilo, -terc-butilo, -n-pentilo, -isopentilo, -neopentilo, -n-hexilo, -ciclopentilo o -ciclohexilo, en cada caso no sustituido o mono- o polisustituido con -OH, -OCH3 u -OC2H5, y preferentemente -tienilo, -piridilo, -tiazolilo, imidazolilo, -1,2,4-triazolilo y -bencimidazolilo no sustituidos; en particular -fenilo no sustituido o mono- o polisustituido con -F, -Cl, -CN, -CH3; -tienilo; -etilo, -n-propilo o -n-butilo, no sustituido o mono- o polisustituido con -OCH3, -OH u -OC2H5, principalmente con -OCH3.
En una forma de realización preferente de los compuestos según la invención R5 representa -H, -CH3, -COOH, -COOCH3, -CH2O-fenilo, pudiendo estar sustituido el grupo fenilo con -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -NO2, -SH, -CF3, -OH, -OCH3, -OC2H5 o -N(CH3)2, o representa -CH2OH. Los compuestos donde R5 representa H son particularmente preferentes.
También son preferentes aquellos compuestos donde R6 puede representar -H; -metilo, -etilo, -CF3, -bencilo o -fenilo, pudiendo estar sustituido el grupo bencilo o fenilo con -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -NO2, -SH, -CF3, -OH, -OCH3, -OC2H5 o -N(CH3)2. Los derivados de ciclohexano espirocíclicos en los que R6 representa H son particularmente preferentes.
Además son preferentes aquellos compuestos donde R7, R8, R9 y R10 representan, independientemente entre sí, -H; alquilo(C1-5) lineal o ramificado, no sustituido o mono- o polisustituido; -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OH, -OCH3, -NH2, -COOH, -COOCH3, -NHCH3, -tienilo, -pirimidinilo, -piridilo, -N(CH3)2 o -NO2; preferiblemente, uno de los grupos R7, R8, R9 y R10 representa -H; -alquilo(C1-5) lineal o ramificado no sustituido o mono- o polisustituido; -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, -COOH, -COOCH3, -NH2, -NHCH3 o -N(CH3)2 o -NO2, mientras que los demás grupos son -H; o dos de los grupos R7, R8, R9 y R10 representan, independientemente entre sí, -H; -alquilo(C1-5) lineal o ramificado no sustituido o mono-o polisustituido; -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, -COOH, -COOCH3, -NH2, -NHCH3 o -N(CH3)2 o -NO2, mientras que los demás grupos son -H. Los derivados de ciclohexano espirocíclicos donde R7, R8, R9 y R10 representan, independientemente entre sí, -H, -F, -OH, -Cl o -OCH3 son especialmente preferentes.
Algunas formas de realización preferentes de los compuestos de fórmulas generales (2) según la invención tienen la fórmula general (2.1) o (2.2), o (2.3) o (2.4):
A continuación se muestran algunos representantes especialmente preferentes de los compuestos de fórmulas generales (2.1), (2.2), (2.3) o (2.4):
Algunas formas de realización preferentes de los compuestos de fórmula general (2.1) según la invención tienen la fórmula general (2.1.1):
donde RA y RB se seleccionan, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en -H, -alifático(C1-6), -C(=O)alifático(C1-6), -C(=O)-cicloalifático(C3-8), -C(=O)-alifático(C1-6)cicloalifático(C3-8), -C(=O)-alifático(C1-6)arilo, -C(=O)alifático(C1-6)heteroarilo, -C(=O)-arilo, -C(=O)-heteroarilo, -C(=O)-NHalifático(C1-6), -C(=O)-NHcicloalifático(C3-8), -C(=O)NHalifático(C1-6)cicloalifático(C3-8), -C(=O)-NHalifático(C1-6)arilo, -C(=O)-NHalifático(C1-6)heteroarilo, -C(=O)-NH-arilo,
10 -C(=O)-NH-heteroarilo, -C(=O)-N(alifático(C1-6))2, -C(=O)-N-cicloalifático(C3-8)2, -C(=O)-N(alifático(C1-6)cicloalifático(C38))2, -C(=O)-N(alifático(C1-6)arilo)2, -C(=O)-N(alifático(C1-6)heteroarilo)2, -C(=O)-N(arilo)2, -C(=O)-N(heteroarilo)2, -C(=O)Oalifático(C1-6), -C(=O)-Ocicloalifático(C3-8), -C(=O)-Oalifático(C1-6)cicloalifático(C3-8), -C(=O)-Oalifático(C1-6)arilo, C(=O)-Oalifático(C1-6)heteroarilo, -C(=O)-O-arilo y -C(=O)-O-heteroarilo. Preferentemente, RA es -H y RB es diferente de -H.
15 A continuación se muestran algunos representantes especialmente preferentes de los compuestos de fórmula general (2.1.1):
Otras formas de realización preferentes de los compuestos de fórmula general (2) tienen la fórmula general (2.5), (2.6),
(2.7) o (2.8):
A continuación se muestran algunos representantes preferentes de los compuestos de fórmulas generales (2.5), (2.6),
(2.7) o (2.8):
Otras formas de realización preferentes de los compuestos de fórmulas generales (2) tienen la fórmula general (2.9) o (2.10):
A continuación se muestran algunos representantes preferentes de los compuestos de fórmulas generales (2.9) o (2.10):
De acuerdo con la invención son especialmente preferentes los compuestos de fórmula general (6)
donde A2 significa -N= o -CR8=; R0 representa, independientemente en cada caso, -alifático(C1-8), -cicloalifático(C3-12), -arilo, -heteroarilo, -alifático(C1
8)cicloalifático(C3-12), -alifático(C1-8)arilo, -alifático(C1-8)heteroarilo, -cicloalifático(C3-8)-alifático(C1-8), 10 cicloalifático(C3-8)arilo o -cicloalifático(C3-8)heteroarilo; R1 representa -CH3;
R2 representa -H o -CH3;
o R1 y R2 juntos representan -(CH2)3-4;
R3 representa -alifático(C1-6), -arilo, -heteroarilo, -alifático(C1-6)arilo o -alifático(C1-6)heteroarilo; 15 R5, R5’, R6, R6’, R8, R18 y R19 representan en cada caso, independientemente entre sí, -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CF3, -OR13, -SR13, -S(=O)2R13, -S(=O)2OR13, -S(=O)2NR14R15, -CN, -C(=O)OR13, -C(=O)-NR13, -C(=O)NR0OR0, -
NR14R15, -NHC(=O)R0, -NHC(=O)NHR0, -NHC(=O)N(R0)2, -NHC(=O)-OR0, -NHS(=O)1-2R0, =O o -R0; R13 representa independientemente en cada caso -H o -R0; R14 y R15 representan, independientemente entre sí, -H o -R0.
Son totalmente preferentes los compuestos de entre el grupo consistente en N,N,3,3-tetrametil-4’-fenil-2,3,4,9tetrahidroespiro[carbazol-1,1’-ciclohexano]-4’-amina; N,N-dimetil-3,4’-difenil-2,3,4,9-tetrahidroespiro[carbazol-1,1’ciclohexano]-4’-amina; 4’-(3-fluorofenil)-N,N-dimetil-3-fenil-2,3,4,9-tetrahidroespiro[carbazol-1,1’-ciclohexano]-4’-amina; N,N,4,4-tetrametil-4’-fenil-2,3,4,9-tetrahidroespiro-[carbazol-1,1’-ciclohexano]-4’-amina; N,N-dimetil-4’-fenil-2(fenilsulfonil)-2,3,4,9-tetrahidroespiro[carbazol-1,1’-ciclohexano]-4’-amina; 4’-(dimetilamino)-N-metoxi-N-metil-4’-fenil2,3,4,9-tetrahidroespiro[carbazol-1,1’-ciclohexano]-2-carboxamida; N,N-dimetil-4’-fenil-2-(piperidin-1-ilsulfonil)-2,3,4,9tetrahidroespiro[carbazol-1,1’-ciclohexano]-4’-amina; (4’-(dimetilamino)-4’-fenil-2,3,4,9-tetrahidroespiro[carbazol-1,1’ciclohexano]-2-il)metanol; N4’,N4’-dimetil-4’-(3-fluorofenil)-2,3,4,9-tetrahidro-espiro[carbazol-1,1’-ciclohexano]-3,4’diamina; N-(4’-(dimetilamino)-4’-(3-fluorofenil)-2,3,4,9-tetrahidroespiro[carbazol-1,1’-cidohexan]-3-il)cinamamida; N-(4’(dimetilamino)-4’-(3-fluorofenil)-2,3,4,9-tetrahidroespiro[carbazol-1,1’-ciclohexan]-3-il)-2-fenilacetamida; N-(4’(dimetilamino)-4’-(3-fluorofenil)-2,3,4,9-tetrahidroespiro[carbazol-1,1’-ciclohexan]-3-il)benzo[b]tiofen-2-carboxamida; N(4’-(dimetilamino)-4’-(3-fluorofenil)-2,3,4,9-tetrahidroespiro[carbazol-1,1’-ciclohexan]-3-il)-3-fenilpropanoamida; N-(4’(dimetilamino)-4’-(3-fluorofenil)-2,3,4,9-tetrahidro-espiro[carbazol-1,1’-ciclohexan]-3-il)-2-fenilciclopropanocarboxamida; N-(4’-(dimetilamino)-4’-(3-fluorofenil)-2,3,4,9-tetrahidroespiro[carbazol-1,1’-ciclohexan]-3-il)acetamida; 4’-butil-N,Ndimetil-2,3,4,9-tetrahidroespiro[carbazol-1,1’-ciclohexano]-4’-amina; 4’-bencil-N,N-dimetil-2,3,4,9tetrahidroespiro[carbazol-1, 1’-ciclohexano]-4’-amina; N,N-dimetil-4’-(tiofen-2-il)-2,3,4,9-tetrahidroespiro[carbazol-1,1’ciclohexano]-4’-amina; 4’-(3-fluorofenil)-N,N-dimetil-2,3,4,9-tetrahidroespiro-[carbazol-1,1’-ciclohexano]-4’-amina; 4’(acetidin-1-il)-4’-fenil-2,3,4,9-tetrahidro-espiro[carbazol-1,1’-ciclohexano]; 4’-(acetidin-1-il)-4’-(3-fluorofenil)-2,3,4,9tetrahidroespiro[carbazol-1,1’-ciclohexano], 4’-(acetidin-1-il)-4’-fenil-2,3,4,9-tetrahidroespiro[carbazol-1,1’-ciclohexano] (GRT15126H), N,N-dimetil-N-(4-butil-2’,3’,4’,9’-tetrahidro-1H-espiro[ciclohexano-1,1’-carbazol]-4-il)amina, 4’-bencil-N,Ndimetil-2,3,4,9-tetrahidroespiro[carbazol-1,1’-ciclohexano]-4’-amina, 4’-(3-fluorofenil)-N,N-dimetil-2,3,4,9tetrahidroespiro[carbazol-1,1’-ciclohexano]-4’-amina, N,N-dimetil-4’-(tiofen-2-il)-2,3,4,9-tetrahidroespiro[carbazol-1,1’ciclohexano]-4’-amina, (S)-N,N,3-trimetil-4’-fenil-2,3,4,9-tetrahidroespiro[carbazol-1,1’-ciclohexano]-4’-amina o sus sales y/o solvatos fisiológicamente compatibles.
Los compuestos de la invención actúan por ejemplo sobre el receptor ORL1, relevante en relación con diversas enfermedades, de modo que son adecuados como principios activos farmacéuticos en un medicamento.
Por consiguiente, otro objeto de la invención consiste en medicamentos que contienen al menos un compuesto según la invención y en caso dado aditivos y/o adyuvantes adecuados y/o en caso dado otros principios activos.
Los compuestos de la invención presentan una afinidad por el receptor opioide μ o por el receptor ORL1 comparable a la de los compuestos dados a conocer como ejemplos de compuestos en el documento WO 2004/043967. Sin embargo, en comparación con éstos, muestran una mayor selectividad frente al receptor opioide kappa, que es responsable de efectos secundarios tales como disforia, sedación y diuresis. Por ello son particularmente adecuados para el desarrollo de medicamentos.
Además de al menos un compuesto de la invención, los medicamentos según la invención contienen en caso dado aditivos y/o adyuvantes adecuados, también materiales vehículo, materiales de carga, disolventes, diluyentes, colorantes y/o aglutinantes, y se pueden administrar como medicamentos líquidos en forma de soluciones para inyección, gotas o jugos, como medicamentos semisólidos en forma de granulados, pastillas, píldoras, parches, cápsulas, apósitos/apósitos en spray o aerosoles. La selección de los materiales auxiliares, etc. y de la cantidad a utilizar de los mismos depende de la forma de administración del medicamento, es decir por vía oral, peroral, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por ejemplo sobre la piel, las mucosas o los ojos. Para la administración oral son adecuados los preparados en forma de pastillas, grageas, cápsulas, granulados, gotas, jugos y jarabes; y para la administración parenteral, tópica y por inhalación son adecuadas las soluciones, suspensiones, preparados secos de fácil reconstitución y pulverizadores. Los compuestos de la invención en un depósito, en forma disuelta o en un parche, dado el caso añadiendo agentes promotores de la penetración en la piel, son preparados adecuados para la administración percutánea. Los preparados a utilizar por vía oral o percutánea pueden liberar los compuestos de la invención de forma retardada. Los compuestos según la invención también se pueden utilizar en formas de depósito de larga duración parenterales, por ejemplo implantes o bombas implantadas. En principio también se pueden añadir a los medicamentos según la invención otros principios activos conocidos por los especialistas.
La cantidad de principio activo a administrar a los pacientes varía en función del peso del paciente, el tipo de administración, la indicación y la gravedad de la enfermedad. Normalmente se administran de 0,00005 a 50 mg/kg, preferentemente de 0,001 a 0,5 mg/kg, de al menos un compuesto según la invención.
Para todas las formas de los medicamentos según la invención arriba indicadas es especialmente preferente que el medicamento, además de al menos un compuesto de la invención, también contenga otro principio activo, principalmente un opioide, preferentemente un opioide fuerte, en particular morfina, o un anestésico, preferentemente hexobarbital o halotano.
En una forma preferente del medicamento, éste contiene un compuesto la invención en forma de diastereoisómero y/o enantiómero puro.
El receptor ORL1 ha sido identificado como principal en casos de dolor. En consecuencia, los compuestos de la invención se pueden utilizar para producir un medicamento para el tratamiento del dolor, en particular del dolor agudo, neuropático
o crónico.
Por consiguiente, otro objeto de la invención consiste en la utilización de un compuesto de la invención para producir un 5 medicamento para el tratamiento del dolor, en particular del dolor agudo, visceral, neuropático o crónico.
Otro objeto de la invención consiste en la utilización de un compuesto de la invención para producir un medicamento para el tratamiento de estados de ansiedad, estrés y síndromes relacionados con el estrés, depresiones, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, disfunciones cognitivas generales, trastornos del aprendizaje y la memoria (como nootrópico), síndromes de abstinencia, abuso y/o dependencia de alcohol y/o drogas y/o medicamentos, 10 disfunciones sexuales, enfermedades cardiovasculares, hipotensión, hipertensión, tinnitus, prurito, migraña, sordera, motilidad intestinal deficiente, trastornos de la conducta alimentaria, anorexia, obesidad, trastornos locomotores, diarrea, caquexia, incontinencia urinaria, o como relajante muscular, anticonvulsivo o anestésico, o para la administración conjunta en caso de tratamiento con un analgésico opioide o con un anestésico, para la diuresis o antinatriuresis, como ansiolítico, para la modulación de la actividad motora, para la modulación de la distribución de neurotransmisores y en el
15 tratamiento de enfermedades neurodegenerativas relacionadas con ésta, para el tratamiento de síndromes de abstinencia, y/o para reducir el potencial de adicción a opioides.
En una de las utilizaciones arriba indicadas puede ser preferible que un compuesto utilizado se encuentre en forma de diastereoisómero y/o enantiómero puro, en forma de racemato o en forma de mezcla equimolar o no equimolar de diastereoisómeros y/o enantiómeros.
20 Otro objeto de la invención consiste en un procedimiento para el tratamiento, en especial en una de las indicaciones arriba mencionadas, de un mamífero no humano o humano que requiera tratamiento contra el dolor, en particular dolor crónico, mediante la administración de una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención o de un medicamento según la invención.
Otro objeto de la invención consiste en un procedimiento para la preparación de los compuestos de la invención tal 25 como se indica en la siguiente descripción y los ejemplos.
En una forma de realización preferente, la síntesis de los compuestos de la invención sigue el siguiente Esquema de síntesis general:
En la etapa 1, los alcoholes de fórmula general Ia se transforman en los haluros de fórmula general Ib (X=Cl, Br, I), bien 30 después de una transformación en un grupo saliente (por ejemplo -OSO2Me -OSO2-p-tolueno, -OTf), bien directamente (en el sentido de la condensación redox de Mukaiyama). Dichos haluros se someten a intercambio halógeno-metal para
obtener los organilos de litio ([M]=Li]) o los reactivos de Grignard ([M]=MgX]) de tipo Ic correspondientes (etapa 2). Alternativamente, en la etapa 2’ se preparan organilos de litio de tipo Ic a partir de los alquinos de fórmula general Ie (siendo R18 o R19=por ejemplo SO2Ph, SOPh, -CN, -C(=O)N(CH3)OCH3) mediante desprotonización con amidas de litio (por ejemplo LDA). En la etapa 3, los organilos metalizados de fórmula general Ic se someten a reacción, en el sentido de una adición 1,2 al grupo carbonilo, de las ciclohexanonas de fórmula general II, para obtener los elementos constituyentes correspondientes de tipo Id. Las síntesis de los derivados de ciclohexanona de fórmula general II se dan a conocer en la literatura (véase, por ejemplo, WO05066183, WO040043967, W00290317, US 4065573, Lednicer y col.,
J. Med. Chem., 23, 1980, 424-430).
En otra forma de realización preferente, la síntesis de los compuestos de la invención sigue el siguiente Esquema de síntesis general:
En la etapa 1, los compuestos de fórmula general III, en la que X representa un grupo halógeno o éster de ácido sulfónico, se someten a reacción, en el sentido de una síntesis indólica según Larock, añadiendo un catalizador de paladio, con los alquilos de fórmula general Id, para obtener los indoles de fórmula general IVa. Los compuestos de fórmula general III se pueden obtener comercialmente (véanse también ejemplos de síntesis en el documento WO2008009416). En la etapa 2, los compuestos de fórmula general IVa se desililan en presencia de fluoruro o en presencia de un ácido orgánico o inorgánico y se someten a reacción para obtener los compuestos de fórmula general IVb. Los alcoholes de fórmula general IVb se someten a reacción añadiendo un ácido orgánico o su trimetilsilil éster o un ácido inorgánico, o añadiendo una sal de un metal de transición, para preparar los compuestos espirocíclicos de fórmula general 1.
En lo que respecta a otros detalles de la síntesis de los compuestos de la invención, en particular en relación con la síntesis de los elementos constituyentes de eductos apropiados, se remite además al contenido completo de los documentos WO2004/043967, WO2005/063769, WO2005/066183, WO2006/018184, WO2006/108565, WO2007/124903 y WO2008/009416. Los especialistas reconocerán que se pueden preparar los elementos constituyentes de eductos apropiados para la síntesis de los compuestos de la invención en analogía con los esquemas de síntesis y los ejemplos de realización dados a conocer en dichas publicaciones.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos sirven para explicar la invención más detalladamente, pero no han de ser interpretados como limitativos.
Los rendimientos de los compuestos producidos no han sido optimizados. Todas las temperaturas están sin corregir. La indicación “éter” significa dietil éter, “EE” significa acetato de etilo y “DCM” diclorometano. La indicación “equivalentes” significa equivalentes de cantidades de sustancia, “p.f.” punto de fusión o intervalo de fusión, “desc.” descomposición, “TA” temperatura ambiente, “abs.” absoluto (anhidro), “rac.” racémico, “conc.” concentrado, “min” minutos, “h” horas, “d” días, “% en volumen” por ciento en volumen, “% en masa” por ciento en masa, y “M” es una indicación de la concentración en mol/l.
Como fase estacionaria para la cromatografía en columna se utilizó Kieselgel 60 (0,040 - 0,063 mm) de la firma E. Merck, Darmstadt. Los análisis por cromatografía de capa fina se llevaron a cabo mediante placas preparadas para HPTLC, Kieselgel 60 F 254, de la firma E. Merck, Darmstadt. Las proporciones de mezcla de los agentes eluyentes para los análisis cromatográficos están indicadas siempre en volumen/volumen.
Instrucciones de síntesis
a) Síntesis de elementos constituyentes - alquinos
Diyoduro de trifenilfosfina
Una suspensión de yodo (13,0 g, 51 mmol) y tolueno (100 ml) se calentó bajo reflujo durante 20 minutos. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente y se añadió gota a gota a una solución de trifenilfosfina (14,0 g, 53 mmol) en dietil éter anhidro (100 ml). El sedimento amarillo precipitado se filtró y se lavó con dietil éter.
Rendimiento: 26,4 g (96%), sólido amarillo.
Punto de fusión: 140-145ºC
Trietil-(5-yodopent-1-inil)silano
A una solución de diyoduro de trifenilfosfina (2,80 g, 5,4 mmol) e imidazol (1,04 g, 15,4 mmol) en acetonitrilo absoluto (30 ml) se añadió bajo argón una solución de 5-(trietilsilil)-4-pentin-1-ol (416 mg, 2,1 mmol) en acetonitrilo absoluto (20 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El producto crudo se purificó por cromatografía flash (38 g, 20 x 2,5 cm) con ciclohexano/acetato de etilo (9:1).
Rendimiento: 450 mg (70%), aceite incoloro.
1H-NMR (DMSO-d6): 0,51-0,57 (m, 6H); 0,92-0,97 (m, 9H); 1,90 (quint, 2H, J=6,8 Hz); 2,35 (t, 2H, J=6,8 Hz); 3,34 (t, 2H, J=6,8 Hz).
4-dimetilamino-4-fenil-1-(5-trietilsilanilpent-4-inil)ciclohexanol
En una solución de trietil-(5-yodopent-1-inil)silano (4,81 g, 15,6 mmol) en dietil éter anhidro (150 ml) se introdujo directamente mediante una cánula, a -75ºC bajo argón, una solución 1,7M de terc-butil-litio (18,4 ml, 31,2 mmol) en pentano, manteniendo la temperatura interior entre -70ºC y -75ºC. Después de 2 horas de agitación a -75ºC se añadió lentamente gota a gota una solución de 4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexanona (3,39 g, 15,6 mmol; síntesis: véase WO 2008-009415 elemento constituyente de la cetona Ket-10) en dietil éter anhidro (150 ml), la mezcla se agitó durante otros 30 minutos a -75ºC y después la solución de reacción se calentó a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se combinó con una disolución saturada de cloruro de amonio (100 ml), se separaron las fases, la fase acuosa se extrajo con dietil éter (3 x 50 ml), las fases orgánicas reunidas se lavaron con una disolución de cloruro de sodio (50 ml), se secaron con sulfato de sodio y se concentraron en vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía por flash (400 g, 20 x 7,5 cm) con acetato de etilo/metanol (9:1).
Rendimiento: 1,70 g (28%), aceite amarillo, un diastereoisómero.
Yoduro de trifenil-(5-trimetilsililpent-4-inil)fosfonio
Una solución de trietil-(5-yodopent-1-inil)silano (5,02 g, 16,3 mmol) y trifenilfosfina (3,94 g, 15 mmol) en etanol absoluto (100 ml) se agitó durante 4 h bajo reflujo y a durante una noche a 50ºC y, a continuación, se calentó de nuevo bajo reflujo durante 7 h. Acto seguido, la solución de reacción se concentró en vacío y los cristales amarillentos formados se mezclaron y agitaron con dietil éter (50 ml). El dietil éter se concentró de nuevo en vacío y los cristales se mezclaron con acetato de etilo (50 ml). Después de 24 h de reposo en el refrigerador, los cristales se aspiraron, se lavaron con acetato de etilo frío (50 ml) y se secaron en el desecador mediante pentóxido de fósforo.
Rendimiento: 5,51 g (70%), sólido blanco.
1H-NMR (DMSO-d6): 0,51 (q, J=7,8, 6H); 0,88 (t, J=7,9, 9H); 1,71 (t, J=7,4, 2H); 2,48-2,55 (m, 2H); 3,52-3,62 (m, 2H); 7,68 (m, 15H).
Ejemplos
Ejemplo nº 1 y ejemplo nº 2
Etapa 1:
4-dimetilamino-4-fenil-1-[3-(2-trietilsilanil-1H-indol-3-il)propil]ciclohexanol
Una mezcla de 4-dimetilamino-4-fenil-1-(5-trietilsilanilpent-4-inil)ciclohexanol (504 mg, 1,26 mmol), yodoanilina (331 mg, 1,51 mmol), cloruro de [1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-iliden]-(3-cloropiridil)-paladio (II) (PEPPSI, 171 mg, 0,25 mmol) y carbonato de sodio (668 mg, 6,3 mmol) se sometió a evacuación durante 30 min (bomba de aceite). A continuación se lavó con argón y, a través de un tubo de Schlenk, se añadió por inyección N,N-dimetilformamida absoluta (5 ml, previamente lavada con argón durante 1 h). La mezcla se agitó durante 18 h a 100ºC, con lo que adquirió un color marrón oscuro. Después, la mezcla de reacción se concentró en vacío, el residuo se recogió varias veces en tolueno (3 x 10 ml), concentrándose de nuevo en cada caso, y se distribuyó entre agua y acetato de etilo (20 ml en cada caso), se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml), las fases orgánicas reunidas se lavaron con disolución 1M de tiosulfato de sodio (30 ml) y con una disolución saturada de cloruro de sodio (50 ml), se secaron con sulfato de sodio y se concentraron en vacío. El producto crudo (750 mg) se purificó mediante
cromatografía flash (38 g, 20 x 2,5 cm) con cloroformo/metanol (97:3). Las fracciones mixtas obtenidas (489 mg) se purificaron de nuevo mediante MPLC [LiChro-prep Si60 (15-25 μm), 130 g, 46 x 2,6 cm], también con cloroformo/metanol (97:3).
Rendimiento: 406 mg (66%)
Punto de fusión: 79-83ºC
1H-NMR (DMSO-d6): 0,87-0,92 (m, 6H); 0,93-0,98 (m, 9H); 1,25-1,32 (m, 2H); 1,45-1,52 (m, 2H); 1,57-1,70 (m, 4H); 1,76-1,84 (m, 2H); 1,89 (s, 6H); 2,12-2,23 (m, 2H); 2,73 (t, 2H, J=7,7 Hz); 3,80 (s, 1 H); 6,94 (t, 1 H; J=7,0 Hz); 7,05 (t, 1 H; J=7,0 Hz); 7,19-7,24 (m, 1 H); 7,30-7,34 (m, 4H); 7,36 (d, 1H; J=8,2 Hz); 7,50 (d, 1 H, J=8,0 Hz); 10,35 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): 3,3 (3C); 7,4 (3C); 25,8; 26,4; 28,4 (2C); 32,5 (2C); 37,7 (2C); 42,9; 58,8; 68,7; 109,3; 111,2; 117,8; 118,4; 121,1; 125,3; 126,0; 126,7 (2C); 127,2 (2C); 128,2; 129,7; 138,9.
Etapa 2:
4-dimetilamino-1-[3-(1H-indol-3-il)propil]-4-fenilciclohexanol
Una solución de 4-dimetilamino-4-fenil-1-[3-(2-trietilsilanil-1H indol-3-il)propil]ciclohexanol (852 mg, 1,8 mmol) en tetrahidrofurano absoluto (50 ml) se mezcló con trihidrato de fluoruro de tetra-n-butilamonio (1,66 g, 5,3 mmol), se agitó durante 6 h bajo reflujo y a continuación durante un fin de semana a 50ºC, después se concentró en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (38 g, 20 x 2,5 cm) con acetato de etilo/metanol (9:1). Se obtuvieron 80 mg del compuesto indicado en el título, que se agitaron durante una noche con ciclohexano (20 ml). Además, se obtuvieron 406 mg del compuesto buscado, que contenía cantidades aún mayores de impurezas. Esta mezcla se purificó de nuevo mediante cromatografía flash (38 g, 20 x 2,5 cm), utilizándose en primer lugar ciclohexano/acetato de etilo (4:1) como eluyente. Todas las fracciones que contenían el compuesto buscado se trataron con ciclohexano tal como se describe más arriba.
Rendimiento: 241 mg (36%), sólido amarillento.
1H-NMR (CDCl3): 1,36-1,48 (m, 2H); 1,63-1,71 (m, 2H); 1,76-1,90 (m, 5H); 1,95-2,01 (m, 2H); 2,03 (s, 6H); 2,13-2,26 (m, 2H); 2,80 (t, 2H, J=7,23 Hz); 7,01 (s, 1 H); 7,31 (t, 1 H, J=7,3 Hz); 7,19 (t, 1 H, J=7,4 Hz); 7,26 (s, 2H); 7,31-7,39 (m, 4H); 7,62 (d, 1 H; J=7,8 Hz); 7,95 (ancho s, 1 H).
Etapa 3:
N,N-dimetil-4’-fenil-2,3,4,9-tetrahidroespiro(carbazol-1,1’-ciclohexano)-4’-amina (ejemplo nº 1, diastereoisómero polar, y ejemplo nº 2 diastereoisómero apolar)
A una suspensión de 4-dimetilamino-1-[3-(1H-indol-3-il)propil]-4-fenilciclohexanol (320 mg, 0,85 mmol) en diclorometano absoluto (20 ml) se añadió trimetilsilil éster de ácido trifluorometanosulfónico (755 mg, 617 μl, 3,4 mmol), con lo que se formó una solución de color marrón claro, que se agitó durante 14 días a temperatura ambiente. A continuación, la solución de reacción se diluyó con diclorometano (10 ml), se lavó con una disolución 1N de carbonato de sodio (2 x 10 ml), agua y una disolución saturada de cloruro de sodio (10 ml en cada caso), se secó con sulfato de sodio y se concentró en vacío. El residuo (270 mg) se mezcló con metanol (30 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche, con lo que se formó un sólido de color claro, que se filtró y se lavó con un poco de metanol (2 ml).
Rendimiento: 102 mg (33%), sólido de color claro.
La mezcla de diastereoisómeros obtenida se separó mediante HPLC preparatoria [columna: Gemini 5μ C18, 250 x 4,6 mm; eluyente: CH3CN:H2O:DEA=750:250:1; 1 ml/min].
Ejemplo nº 1 (diastereoisómero polar): tiempo de retención: 10,65 min, MH+: 359,3.
Rendimiento: 37 mg
Ejemplo nº 2 (diastereoisómero apolar): tiempo de retención: 18,05 min, MH+: 359,3.
Rendimiento: 56 mg
Ejemplo nº 3 y ejemplo nº 4
Etapa 1:
4-dimetilamino-1-[3-(5-fluor-2-trietilsilanil-1H-indol-3-il)propil]-4-fenilciclohexanol
Una mezcla de 4-dimetilamino-4-fenil-1-(5-trietilsilanil-pent-4-inil)ciclohexanol (525 mg, 1,31 mmol), 4-fluor-2-yodoanilina (374 mg, 1,58 mmol), cloruro de [1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-iliden]-(3-cloropiridil)paladio (II) (PEPPSI, 178 mg, 0,26 mmol) y carbonato de sodio (694 mg, 6,6 mmol) se sometió a evacuación durante 30 min (bomba de aceite). A
continuación se lavó con argón y, a través de un tubo de Schlenk, se añadió por inyección N,N-dimetilformamida absoluta (5 ml, previamente lavada con argón durante 1 h). La mezcla se agitó durante 18 h a 100ºC, con lo que adquirió un color marrón oscuro. Después, la mezcla de reacción se concentró en vacío, el residuo se recogió varias veces en tolueno (3 x 10 ml), concentrándolo de nuevo en cada caso, y se distribuyó entre agua y acetato de etilo (20 ml en cada caso), separándose las fases. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml), las fases orgánicas reunidas se lavaron con una disolución 1M de tiosulfato de sodio (30 ml) y con una disolución saturada de cloruro de sodio (50 ml), se secaron con sulfato de sodio y se concentraron en vacío. El producto crudo (1,10 g) se purificó mediante cromatografía flash (50 g, 20 x 3,0 cm) con cloroformo/metanol (97:3).
Rendimiento: 379 mg (57%)
Punto de fusión: 48-50ºC
1H-NMR (DMSO-d6): 0,83-0,99 (m, 15H); 1,23-1,34 (m, 2H); 1,43-1,52 (m, 2H); 1,55-1,64 (m, 6H); 1,72-1,85 (m, 2H); 1,89 (s, 6H); 2,69 (t, 2H, J=7,5 Hz); 3,84 (s, 1 H); 6,89 (dt, 1H, J=2,5, 9,3 Hz); 7,22 (dd, 2H, J=2,5, 10,1 Hz); 7,29-7,36 (m, 5H); 10,48 (s, 1 H).
13C-NMR (DMSO-d6): 3,2 (3C); 7,3 (3C); 25,6; 26,3; 28,4 (2C); 32,5 (2C); 37,7 (2C); 42,7; 58,8; 68,7; 102,7 (d, J=22 Hz); 109,2 (d, J=27 Hz), 112,0; 125,3; 126,0; 126,7 (2C); 127,2 (2C); 128,2 (d, J=9, Hz); 132,5; 135,6; 139,1; 156,4 (d, J=230 Hz).
Etapa 2:
4-dimetilamino-1-[3-(5-fluor-1H-indol-3-il)propil]-4-fenilciclohexanol
Una solución de 4-dimetilamino-1-[3-(5-fluor-2-trietilsilanil-1H-indol-3-il)propil]-4-fenilciclohexanol (350 mg, 0,69 mmol) en tetrahidrofurano absoluto (25 ml) se mezcló con trihidrato de fluoruro de tetra-n-butilamonio (868 mg, 2,8 mmol), se agitó durante 6 h bajo reflujo y a continuación durante una noche a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se concentró en vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía flash (18 g, 20 x 2,0 cm) con acetato de etilo/metanol (9:1).
Rendimiento: 217 mg (80%), sólido de color beige claro.
Punto de fusión: 199-200ºC
1H-NMR (DMSO-d6): 1,31 (d, 2H, J=13,2 Hz); 1,44-1,48 (m, 2H); 1,61 (t, 2H, J=10,9 Hz); 1,67-1,74 (m, 2H); 1,80 (d, 2H; J=12,7 Hz); 1,90 (s, 6H); 2,18 (d, 2H, J=13,3 Hz); 2,64 (t, 2H, J=7,4 Hz); 3,81 (s, 1 H); 6,89 (dt, 1H; J=2,5, 9,2 Hz); 7,18 (d, 1 H, J=2,2); 7,23 (dd, 2H, J=2,5, 10,1 Hz); 7,30 (d, 1 H, J=4,6 Hz); 7,32-7,36 (m, 4H); 10,82 (s, 1 H).
13C-NMR (DMSO-d6): 23,6 25,2; 28,5 (2C); 32,6 (2C); 37,7 (2C); 42,4; 58,8; 68,8; 102,9 (d, J=23 Hz); 108,7 (d, J=26 Hz), 112,1 (d, J=9 Hz); 115,2; 124,2; 126,0; 126,7 (2C); 127,2 (2C); 127,4 (d, J=9 Hz); 132,9; 139,1; 156,5 (d, J=229 Hz).
Etapa 3:
6-fluor-N,N-dimetil-4’-fenil-2,3,4,9-tetrahidroespiro[carbazol-1,1’-ciclohexano]-4’-amina (ejemplo nº 3, diastereoisómero polar y ejemplo nº 4, diastereoisómero apolar)
A una suspensión de 4-dimetilamino-1-[3-(5-fluor-1H-indol-3-il)propil]-4-fenilciclohexanol (365 mg, 0,92 mmol) en diclorometano absoluto (50 ml) se añadió trimetilsilil éster de ácido trifluorometanosulfónico (822 mg, 671 μl, 3,70 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 días a temperatura ambiente. Entonces, la solución de reacción se diluyó con diclorometano (10 ml), se lavó con una disolución 1N de carbonato de sodio (2 x 10 ml), con agua y con una disolución saturada de cloruro de sodio (10 ml en cada caso). La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró en vacío. El residuo (249 mg) se mezcló con metanol (50 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante un fin de semana, formándose un sólido de color claro, que se filtró y se lavó con un poco de metanol (2 ml).
Rendimiento: 74 mg (21%), sólido de color claro.
La mezcla de diastereoisómeros obtenida se separó mediante HPLC preparatoria [columna: Gemini 5μ C18, 250 x 4,6 mm; eluyente: CH3CN:H2O=750:250; 1 ml/min].
Ejemplo nº 3 (diastereoisómero polar): tiempo de retención: 10,91 min, MH+: 377,0.
Rendimiento: 8 mg
Ejemplo nº 4 (diastereoisómero apolar): tiempo de retención: 17,51 min, MH+: 377,3.
Rendimiento: 50 mg
Ejemplo nº 5
Etapa 1:
4-dimetilamino-4-fenil-1-[3-(2-trietilsilanil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)propil]-ciclohexanol
Una suspensión de 4-dimetilamino-4-fenil-1-(5-trietilsilanilpent-4-inil)ciclohexanol (741 mg, 1,85 mmol), 4-amino-3yodopiridina (488 mg, 2,22 mmol), cloruro de [1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazo)-2-iliden]-(3-cloropiridil)paladio (II) (PEPPSI, 251 mg, 0,37 mmol) y carbonato de sodio (980 mg, 9,25 mmol) en N,N-dimetilformamida libre de oxígeno (10 ml) se agitó durante 20 h a 100ºC. A continuación, la mezcla de reacción se concentró en vacío, el residuo se recogió repetidas veces en tolueno (10 ml) y en cada caso se concentró de nuevo en vacío. Este residuo se recogió en acetato de etilo (30 ml) y agua (30 ml) y la fase orgánica se lavó con agua (2 x 15 ml) y con una disolución de tiosulfato de sodio (2 x 25 ml), se secó con sulfato de sodio y se concentró en vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (38 g, 20 x 2,5 cm) con acetato de etilo/metanol (4:1).
Rendimiento: 450 mg (44%), espuma amarilla.
Punto de fusión: 89-102ºC
1H-NMR (DMSO-d6): 0,86-0,99 (m, 15H); 1,23-1,34 (m, 2H); 1,45-1,87 (m, 7H); 1,92 (s, 6H); 2,08-2,25 (m, 2H); 2,79 (t, 2H, J=7,4 Hz); 3,87 (s, 1 H); 7,18-7,28 (m, 1H); 7,34 (d, 6H, J=4,0 Hz); 8,11 (d, 1 H, J=5,8 Hz); 8,84 (s, 1 H); 10,86 (s, 1 H).
Etapa 2:
4-dimetilamino-4-fenil-1-[3-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)propil]ciclohexanol
Una solución de 4-dimetilamino-4-fenil-1-[3-(2-trietilsilanil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)propil]ciclohexanol (410 mg, 0,83 mmol) en tetrahidrofurano absoluto (25 ml) se mezcló con trihidrato de fluoruro de tetra-n-butilamonio (1,05 g, 3,32 mmol) y la mezcla se hirvió durante 6 h bajo reflujo. A continuación, la mezcla de reacción se concentró en vacío y el producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (38 g, 20 x 2,5 cm) con acetato de etilo/metanol (2:1). El producto se recogió con diclorometano (40 ml) y la solución se secó con sulfato de sodio y se concentró en vacío.
Rendimiento: 198 mg (63%), espuma amarilla.
1H-NMR (DMSO-d6): 1,21-1,36 (m, 2H); 1,42-1,50 (m, 2H); 1,54-1,68 (m, 2H); 1,71-1,80 (m, 2H); 1,94 (s, 6H); 2,10-2,24 (m, 2H); 2,74 (t, 2H, J=7,3 Hz); 3,87 (s, 1 H); 7,20-7,30 (m, 2H); 7,32-7,40 (m, 6H); 8,14 (d, 1 H, J=5,8 Hz); 8,85 (s, 1 H); 11,25 (s, 1H).
Etapa 3:
N,N-dimetil-4-fenil-5’,7’,8’,9’-tetrahidroespiro[ciclohexano-1,6’-pirido[4,3-b]indol]-4-amina (ejemplo nº 5, un diastereoisómero)
A una solución de 4-dimetilamino-4-fenil-1-[3-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)propil]-ciclohexanol (172 mg, 0,39 mmol) en diclorometano anhidro (30 ml) se añadió trimetilsilil éster de ácido trifluorometanosulfónico (409 mg, 334 μl, 1,84 mmol), y la mezcla se agitó durante 10 días a temperatura ambiente. Entonces, la solución de reacción se diluyó con diclorometano (10 ml), luego se lavó primero con una disolución 1N de carbonato de sodio (2 x 10 ml) y después con agua y con una disolución saturada de cloruro de sodio (10 ml en cada caso), se secó con sulfato de sodio y se concentró en vacío. El residuo (131 mg) se mezcló con metanol (15 ml), se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se concentró en vacío.
Rendimiento: 125 mg, aceite marrón.
El producto crudo obtenido se separó mediante HPLC preparatoria [columna: Gemini 5μ C18 110A, 250 x 21,2 mm; eluyente: CH3CN:H2O:DEA=40:60:0,1; 15 ml/min].
Ejemplo nº 5 (un diastereoisómero): tiempo de retención: 9,96 min, MH+: 360,2.
Rendimiento: 17 mg
Ejemplo nº 6
Etapa 1
4-acetidin-1-il-4-fenil-1-(5-trietilsililpent-4-inil)ciclohexanol
En un equipo desgasificado, a una solución de trietil-(5-yodopent-1-inil)silano (5,26 g, 17,1 mmol) en dietil éter absoluto (150 ml) se añadió lentamente gota a gota, a una temperatura interior de -70ºC a -75ºC y bajo argón, una solución 1,7M de terc-butil-litio en pentano (20,1 ml, 34,1 mmol). Después de 120 minutos se añadió lentamente gota a gota a dicha
temperatura una solución de 4-acetidin-1-il-4-fenilciclohexano (3,92 g, 17,1 mmol) en dietil éter absoluto (100 ml) y la mezcla se agitó posteriormente durante 30 minutos. La solución de reacción se calentó a temperatura ambiente y se mezcló con una disolución saturada de cloruro de amonio (100 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con dietil éter (3 x 50 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con una disolución saturada de cloruro de sodio (50 ml), se secaron con sulfato de sodio y se concentraron en vacío. El residuo (6,86 g) se purificó mediante cromatografía flash (400 g, 20 x 7,5 cm) con ciclohexano/acetato de etilo (2:1).
Rendimiento: 3,50 g (50%), aceite incoloro.
1H-NMR (DMSO-d6): 0,55 (q, 6H; J=7,8 Hz); 0,96 (t, 9H, J=7,9 Hz); 1,24-1,92 (m, 14H); 2,19-2,26 (m, 2H); 2,83 (t, 4H, J=6,8 Hz); 3,85 (s, 1 H); 7,24-7,42 (m, 5H).
13C-NMR (DMSO-d6): 4,0; 7,3; 19,7; 22,3; 29,9; 32,7; 41,2; 46,0; 57,4; 68,6; 80,9; 109,5; 126,2; 126,8; 127,5; 139,7.
LC-MS: m/z: [M+1]+=412,4, Rt 3,3 min.
Etapa 2:
4-(acetidin-1-il)-4-fenil-1-[3-(2-(trietilsilil)-1H-indol-3-il)propil]ciclohexanol
Una mezcla de 4-acetidin-1-il-4-fenil-1-(5-trietilsililpent-4-inil)ciclohexanol (1,20 g, 2,91 mmol), 2-yodoanilina (766 mg, 3,50 mmol), cloruro de [1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-iliden]-(3-cloropiridil)paladio (II) (PEPPSI, 198 mg, 0,29 mmol) y carbonato de sodio (1,54 g, 14,6 mmol) se sometió a evacuación durante 30 min (bomba de aceite). A continuación se lavó con argón y, a través de un tubo de Schlenk, se añadió por inyección N,N-dimetilformamida absoluta (5 ml, previamente lavada con argón durante 1 h). La carga se agitó durante 18 h a 100ºC, con lo que la solución adquirió un color marrón oscuro. A continuación, la mezcla de reacción se concentró en vacío, el residuo se mezcló varias veces con tolueno (3 x 30 ml), concentrándolo de nuevo en cada caso. El residuo se distribuyó entre agua y acetato de etilo (100 ml en cada caso), se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con una disolución 1M de tiosulfato de sodio y con una disolución saturada de cloruro de sodio (50 ml en cada caso), se secaron con sulfato de sodio y se concentraron en vacío. El residuo (1,59 g) se purificó mediante cromatografía flash (100 g, 20 x 4,0 cm) con diclorometano/metanol (95:5).
Rendimiento: 1,46 g (54%), espuma sólida de color beige.
Punto de fusión: 50-52ºC
1H-NMR (DMSO-d6): 0-88-0,92 (m, 6H); 0,94-0,99 (m, 9H); 1,25-1,30 (m, 2H); 1,47-1,52 (m, 2H); 1,57-1,71 (m, 10H); 1,80-1,90 (m, 2H); 2,71-2,76 (m, 2H); 2,78-2,85 (m, 2H); 3,76 (s, 1H); 6,95 (ddd, 1 H, J=1,0, 7,0, 7,9 Hz); 7,05 (ddd, 1 H, J=1,1; 6,9, 8,1 Hz); 7,24-7,28 (m, 2H); 7,29-7,34 (m, 2H); 7,36-7,39 (m, 2H); 7,51 (d, 1H, J=7,7 Hz); 10,36 (s, 1 H).
13C-NMR (DMSO-d6): 3,2; 7,4; 15,5; 25,8; 26,4; 26,8; 32,5; 46,0; 57,3; 68,7; 111,2; 117,8; 118,4; 121,1; 125,3; 126,2; 126,8; 127,4; 128,2; 129,8; 138,9.
LC-MS: m/z: [M+1]+=504,4, Rt 3,2 min.
Etapa 3:
4-acetidin-1-il-1-[3-(1H-indol-3-il)propil]-4-fenilciclohexanol
Una solución de 4-(acetidin-1-il)-4-fenil-1-[3-(2-(trietilsilil)-1H-indol-3-il)propil]ciclohexanol (740 mg, 1,5 mmol) en tetrahidrofurano absoluto (50 ml) se mezcló con trihidrato de fluoruro de tetra-n-butilamonio (1,86 g, 5,9 mmol) y la mezcla se agitó primero durante 6 h bajo reflujo y después durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró en vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía flash (100 g, 20 x 4,0 cm) con acetato de etilo/metanol (9:1).
Rendimiento: 389 mg (66%), sólido amarillo claro.
Punto de fusión: 176-180ºC
1H-NMR (DMSO-d6): 1,26-1,34 (m, 2H); 1,46-1,50 (m, 2H); 1,57-1,77 (m, 8H); 1,81-1,89 (m, 2H); 2,68 (t, 2H, J=7,4 Hz); 2,80-2,88 (m, 4H); 3,76 (s, 1 H); 6,97 (t, 1H; J=7,4 Hz); 7,05 (t, 1 H, J=7,2 Hz); 7,10 (d, 1H, J=2,1 Hz); 7,26 (t, 1H, J=7,0 Hz); 7,33 (d, 3H, J=8,0 Hz); 7,39 (t, 2H, J=7,5 Hz); 7,51 (d, 1 H, J=7,8 Hz); 10,71 (s, 1 H).
13C-NMR (DMSO-d6): 15,6; 23,7; 25,4; 26,9; 32,7; 42,5; 46,0; 57,3; 68,7; 111,2; 114,9; 117,9; 118,3; 120,6; 122,0; 126,2; 126,8; 127,2; 127,5; 136,2; 139,9.
LC-MS: m/z: [M+1]+=289,3, Rt 2,0 min.
Etapa 4:
2-hidroxipropano-1,2,3-tricarboxilato de 4’-(acetidin-1-il)-4’-fenil-2,3,4,9-tetrahidroespiro(carbazol-1,1’-ciclohexano]
(ejemplo nº 6, un diastereoisómero)
A una solución de 4-acetidin-1-il-1-[3-(1H-indol-3-il)propil]-4-fenilciclohexanol (337 mg, 0,87 mmol) en diclorometano absoluto (50 ml) se añadió trimetilsilil éster de ácido trifluorometanosulfónico (771 mg, 629 μl, 3,47 mmol) y la mezcla se agitó durante 48 h a temperatura ambiente. A continuación, la solución de reacción se lavó sucesivamente con una disolución 1N de carbonato de sodio (2 x 30 ml), agua y con una disolución saturada de cloruro de sodio (30 ml en cada caso), se secó con sulfato de sodio y se concentró en vacío. El producto crudo (304 mg) se mezcló con metanol (50 ml) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente, formándose un sólido de color claro. El disolvente se retiró por decantación, el filtrado se concentró en vacío y el residuo se mezcló repetidas veces con metanol (3 x 20 ml), decantándose en cada caso. Las cargas insolubles en metanol se secaron en vacío. Para la purificación, el producto se precipitó en forma de citrato con ácido cítrico.
Ejemplo nº 6
Rendimiento: 100 mg, espuma de color beige.
LC-MS: m/z: [M+H]+=371,3, Rt=4,1 min.
Ejemplo nº 7 y ejemplo nº 8
Etapa 1:
1-butil-N,N-dimetil-4-(5-trietilsilil)pent-4-iniliden)ciclohexanoamina
En un equipo desgasificado, a una suspensión de yoduro de trifenil-(5-trimetilsililpent-4-inil)fosfonio (4,40 g, 7,7 mmol) en tetrahidrofurano absoluto (200 ml) se añadió lentamente gota a gota, a una temperatura de -78ºC y bajo argón, una solución 2,5M de n-butil-litio en hexano (3,1 ml, 7,7 mmol). Después de 30 minutos de agitación a -40ºC, la mezcla se enfrió de nuevo a -78ºC, a dicha temperatura se añadió lentamente gota a gota una solución de 4-butil-4(dimetilamino)ciclohexanona (2,20 g, 10,1 mmol) en tetrahidrofurano absoluto (20 ml) y la mezcla se agitó posteriormente durante 30 minutos. La solución de reacción se calentó a temperatura ambiente y se mezcló con una disolución saturada de cloruro de amonio (100 ml). A continuación, el pH (7) se ajustó a 9-10 con una disolución 4N de hidróxido de sodio. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con dietil éter (3 x 50 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con una disolución saturada de cloruro de sodio (50 ml), se secaron con sulfato de sodio y se concentraron en vacío. El residuo (5,40 g) se purificó mediante cromatografía flash (200 g, 20 x 5,7 cm) con ciclohexano/acetato de etilo (1:1).
Rendimiento: 1,83 g (66%), aceite amarillo claro.
1H NMR (DMSO-d6): 0,52 (q, J=7,8 Hz, 6H); 0,87 (t, J=7,0 Hz, 3H); 0,93 (t, J=7,8 Hz, 9H); 1,04-1,40 (m, 12H); 1,60-1,70 (m, 2H); 2,07-2,14 (m, 2H); 2,16 (s, 6H); 2,19-2,29 (m, 2H); 5,07 (t, J=6,9 Hz, 1 H).
13C-NMR (DMSO-d6): 4,0; 7,3; 14,0; 22,9; 23,0; 23,2; 25,7; 25,9; 30,2; 31,2; 32,3; 32,8; 37,0; 56,1; 81,5; 109,5; 119,2; 139,7.
LC-MS: m/z: [M+1]+=362,4, Rt 3,8 min.
Etapa 2:
1-butil-N,N-dimetil-4-[3-(2-(trietilsilil)-1H-indol-3-il)propiliden]ciclohexanoamina
Una mezcla de 1-butil-N,N-dimetil-4-(5-trietilsilil)pent-4-iniliden)ciclohexanoamina (1,80 g, 5,0 mmol), 2-yodoanilina (1,31 g, 6,0 mmol), cloruro de [1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-iliden]-(3-cloropiridil)paladio (II) (PEPPSI, 340 mg, 0,5 mmol) y carbonato de sodio (2,65 g, 25 mmol) se sometió a evacuación durante 30 min (bomba de aceite). A continuación se lavó con argón y, a través de un tubo de Schlenk, se añadió por inyección N,N-dimetilformamida absoluta (5 ml, previamente lavada con argón durante 1 h). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h a 100ºC, adquiriendo la solución un color marrón oscuro. A continuación, la mezcla de reacción se concentró en vacío, el residuo se mezcló varias veces con tolueno (3 x 50 ml), concentrándolo de nuevo en cada caso. El residuo se distribuyó entre agua y acetato de etilo (100 ml en cada caso), se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con una disolución 1M de tiosulfato de sodio y con una disolución saturada de cloruro de sodio (50 ml en cada caso), se secaron con sulfato de sodio y se concentraron en vacío. El producto crudo (2,33 g) se purificó mediante cromatografía flash (100 g, 20 x 4,0 cm) con diclorometano/metanol (95:5).
Rendimiento: 1,27 g (56%), aceite viscoso marrón.
1H-NMR (DMSO-d6): 0,85-0,95 (m, 18H); 1,03-1,17 (m, 4H); 1,19-1,35 (m, 4H); 1,44-1,65 (m, 2H); 1,77-1,95 (m, 2H); 1,98-2,09 (m, 2H); 2,16 (m, 6H); 2,22-2,30 (m, 2H); 2,73-2,78 (m, 2H); 5,18 (br s, 1 H); 6,95 (ddd, J=7,9, 7,0, 1,0 Hz, 1 H); 7,04 (ddd, J=8,1, 6,9; 1,1 Hz, 1 H); 7,35 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 7,49 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 10,38 (s, 1 H).
13C-NMR (DMSO-d6): 3,3; 7,3; 13,9; 22,9; 23,1; 25,7; 26,4; 29,5; 30,1; 31,2; 32,1; 37,0; 54,8; 111,2; 117,8; 118,4, 121,1; 124,3; 128,1; 130,0; 139,0.
LC-MS: m/z: [M+1]+=453,4, Rt 4,0 min.
Etapa 3:
4-[3-(1H-indol-3-il)propiliden]-1-butil-N,N-dimetilciclohexanoamina
Una solución de 1-butil-N,N-dimetil-4-[3-(2-(trietilsilil)-1 H-indol-3-il)propiliden]-ciclohexanoamina (1,20 g, 2,7 mmol) en tetrahidrofurano absoluto (100 ml) se mezcló con trihidrato de fluoruro de tetra-n-butilamonio (3,34 g, 10,6 mmol) y la mezcla se agitó durante 7 h bajo reflujo y después durante 18 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró en vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía flash (100 g, 20 x 4,0 cm) con diclorometano/metanol (9:1). Se obtuvieron 517 mg del compuesto buscado, pero que se encontraban en forma de sal (probablementeclorhidrato). Ésta se recogió en una disolución saturada de carbonato de potasio (50 ml) y la solución se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron en vacío, obteniéndose 457 mg del compuesto puro buscado. Además se obtuvieron 379 mg del compuesto buscado que todavía estaban contaminados con una sal de tetrabutilamonio. Sin embargo, una nueva purificación mediante cromatografía flash (18 g, 20 x 2,0 cm) con diclorometano/metanol (9:1) sólo dio como resultado otros 32 mg del compuesto puro buscado.
Rendimiento: 489 mg (54%), aceite viscoso marrón.
1H-NMR (DMSO-d6): 0,87 (t, J=7,2 Hz, 3H); 1,00-1,15 (m, 2H); 1,18-1,31 (m, 6H); 1,48-1,64 (m, 2H); 1,82-1,89 (m, 1H); 1,99-2,10 (m, 2H); 2,13 (s, 6H); 2,18-2,27 (m, 1 H); 2,29-2,37 (m, 2H); 2,69 (t, J=7,4 Hz, 2H); 5,14 (t, J=6,8 Hz, 1 H); 6,95 (t, J=7,4 Hz, 1 H); 7,04 (t, J=7,5Hz, 1 H); 7,08 (s, 1 H); 7,31 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 7,49 (d, J=7,7 Hz, 1 H); 10,70 (s, 1 H).
13C-NMR (DMSO-d6): 14,0; 22,9; 23,2; 25,3; 25,8; 27,7; 30,2; 31,2; 32,0; 32,8; 37,0; 56,1; 111,2; 114,3; 117,9; 118,2; 120,6; 120,8; 122,1; 127,2; 136,2; 138,5.
LC-MS: m/z: [M+1]+=339,3, Rt 3,1 min.
Etapa 4:
N,N-dimetil-N-(4-butil-2’,3’,4’,9’-tetrahidro-1H-espiro[ciclohexano-1,1’-carbazol]-4-il)amina (ejemplo nº 7, diastereoisómero polar y ejemplo nº 8, diastereoisómero apolar)
A una solución de 4-[3-(1H-indol-3-il)propiliden]-1-butil-N,N-dimetil-ciclohexanoamina (289 mg, 0,85 mmol) en tolueno absoluto (10 ml) se añadió ácido p-toluensulfónico (323 mg, 1,7 mmol) y la mezcla se agitó durante 18 h a 100ºC. A continuación, la solución de reacción se diluyó con diclorometano (30 ml) y se lavó sucesivamente con una disolución 1N de carbonato de sodio (2 x 30 ml), con agua y con una disolución saturada de cloruro de sodio (30 ml en cada caso), se secó con sulfato de sodio y se concentró en vacío. El producto crudo (272 mg) se mezcló con metanol (100 ml) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente, formándose muy poco sedimento (sólido de color claro). El espectro 1H-NMR y los datos de LC-MS mostraron que se trataba de dos isómeros, desprendiéndose del espectro 1H-NMR que éstos se encontraban en una proporción de aproximadamente 1:1 y que había presente una cantidad muy pequeña de subproductos olefínicos. La solución de reacción se concentró en vacío (259 mg, 90%). La mezcla de diastereoisómeros se separó mediante HPLC preparatoria.
Ejemplo nº 7: diastereoisómero polar (61 mg, 21%)
LC-MS: m/z: [M+1]+=339,3, Rt 4,4 min.
Ejemplo nº 8: diastereoisómero homopolar (86 mg, 30%)
LC-MS: m/z: [M+1]+=339,3, Rt 4,7 min.
Ejemplo nº 9 y ejemplo nº 10
Etapa 1:
4-bencil-4-dimetilamino-1-(5-(trietilsilil)pent-4-inil)ciclohexanol
En una solución de trietil-(5-yodopent-1-inil)silano (6,10 g, 19,8 mmol) en dietil éter anhidro (150 ml) introducida en un equipo desgasificado se inyectó directamente mediante una cánula, a -75ºC bajo argón, una solución 1,7M de terc-butillitio (23,3 ml, 39,6 mmol) en pentano, manteniendo la temperatura interior entre -70ºC y -75ºC. Después de 120 minutos de agitación se añadió lentamente gota a gota una solución de 4-bencil-4-dimetilaminociclohexanona (4,58 g, 19,8 mmol) en dietil éter anhidro (150 ml), la mezcla se agitó durante otros 30 minutos y después la solución de reacción se calentó a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se combinó con una disolución saturada de cloruro de amonio (100 ml), se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con dietil éter (3 x 50 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con una disolución de cloruro de sodio (50 ml), se secaron con sulfato de sodio y se concentraron en vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (400 g, 20 x 7,5 cm) con ciclohexano/acetato de etilo (4:1).
Rendimiento: 3,90 g (48%), aceite amarillo (contiene aproximadamente un 25% de 4-bencil-1-terc-butil-4dimetilaminociclohexanol)
1H-NMR (DMSO-d6): 0,47-0,55 (m, 6H); 0,93 (t, 9H, J=7,9 Hz); 1,10-1,14 (m, 2H); 1,28-1,33 (m, 2H); 1,37-1,52 (m, 8H); 2,15 (t, 2H, J=6,8 Hz); 2,22 (s, 6H); 2,54-2,56 (m, 2H); 3,45 (s, 1 H); 7,11-7,18 (m, 3H); 7,22-7,27 (m, 2H).
Se trata de un diastereoisómero homogéneo.
LC-MS: m/z: [M+H]+=414,4, Rt=3,3 min.
Etapa 2:
4-bencil-4-dimetilamino-1-[3-(2-(trietilsilil)-1H-indol-3-il)propil]ciclohexanol
Una mezcla de 4-bencil-4-dimetilamino-1-(5-trietilsilil)pent-4-inil)ciclohexanol (900 mg, 1,64 mmol), 2-yodoanilina (431 mg, 1,97 mmol), cloruro de [1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-iliden]-(3-cloropiridil)paladio (II) (PEPPSI, 109 mg, 0,16 mmol) y carbonato de sodio (869 mg, 8,20 mmol) se desgasificó, se mezcló bajo argón con N,N-dimetilformamida libre de oxígeno (10 ml) y se agitó durante 18 h a 100ºC. A continuación, la mezcla de reacción se concentró en vacío, el residuo se recogió repetidas veces en tolueno (10 ml), concentrándolo de nuevo en vacío en cada caso. Este residuo se distribuyó entre acetato de etilo (30 ml) y agua (30 ml), la fase orgánica se lavó con agua (2 x 15 ml) y con una disolución de tiosulfato de sodio (2 x 15 ml), se secó con sulfato de sodio y se concentró en vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (100 g, 20 x 4,0 cm) con diclorometano/metanol (95:5).
Rendimiento: 707 mg (85%), aceite marrón.
1H-NMR (DMSO-d6):0,83-0,88 (m, 6H); 0,90-0,95 (m, 9H); 1,07-1,11 (m, 2H); 1,30-1,49 (m, 8H); 1,50-1,60 (m, 2H); 2,19 (s, 6H); 2,54 (s, 2H); 2,66 (t, 2H, J=7,9 Hz); 3,38 (s, 1H); 6,92 (ddd, 1H, J=1,0, 7,0, 7,9 Hz); 7,03 (ddd, 1H, J=1,1, 6,9, 8,1 Hz); 7,10-7,16 (m, 3H); 7,23 (t, 2H, J=7,3 Hz); 7,34 (d, 1H, J=8,1 Hz); 7,45 (d, 1H, J=8,0 Hz); 10,33 (s, 1 H).
13C-NMR (DMSO-d6): 3,8; 7,8; 26,4; 26,9; 27,7; 31,7; 36,7; 37,2; 44,9; 57,9; 69,3; 111,9; 118,5; 118,8; 121,7; 125,8; 126,0; 128,2; 128,7; 130,4; 131,1; 139,4; 139,7.
LC-MS: m/z: [M+H]+=505,5, Rt=3,4 min.
Etapa 3:
1-(3-(1H-indol-3-il)propil)-4-bencil-4-(dimetilamino)ciclohexanol
Una solución de 4-bencil-4-dimetilamino-1-[3-(2-(trietilsilil)-1H-indol-3-il)propil]-ciclohexanol (2,50 g, 4,95 mmol) en tetrahidrofurano absoluto (25 ml) se mezcló con trihidrato de fluoruro de tetra-n-butilamonio (6,25 g, 19,8 mmol) y la mezcla se hirvió durante 7 h bajo reflujo y después se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Dado que la reacción todavía no se había completado, la mezcla de reacción se hirvió durante otras 7 h bajo reflujo y después se agitó durante un fin de semana a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró en vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía flash (400 g, 20 x 7,5 cm) con diclorometano/metanol (95:5 + 1% amoníaco acuoso conc.).
Rendimiento: 1,32 g (68%), sólido blanco.
Punto de fusión: 202-215ºC
1H-NMR (DMSO-d6): 1,12 (d, 2H, J=10,0 Hz); 1,27-1,33 (m, 2H); 1,37-1,51 (m, 6H); 1,55-1,67 (m, 2H); 2,20 (s, 6H); 2,54 (s, 2H); 2,60 (t, 2H, J=7,4 Hz); 3,39 (s, 1 H); 6,90-6,96 (m, 1H); 7,00-7,06 (m, 2H); 7,09-7,18 (m, 3H); 7,20-7,27 (m, 2H); 7,30 (d, 1H, J=8,0 Hz); 7,46 (dd, 1H, J=0,5, 7,8 Hz); 10,69 (s, 1 H).
13C-NMR (DMSO-d6): 23,8; 25,4; 27,2; 31,5; 36,1; 36,7; 44,3; 57,2; 68,4; 111,2; 114,9; 117,9; 118,3; 120,6; 122,0; 125,3; 127,2; 127,6; 130,6; 136,2; 139,3.
LC-MS: m/z: [M+H]+=391,3, Rt=2,1 min.
Etapa 4:
4’-bencil-N,N-dimetil-2,3,4,9-tetrahidroespiro(carbazol-1,1’-ciclohexano]-4’-amina (ejemplo nº 9, diastereoisómero apolar, y ejemplo nº 10, diastereoisómero polar)
A una solución de 1-(3-(1 H-indol-3-il)propil)-4-bencil-4-(dimetilamino)ciclohexanol (700 mg, 1,79 mmol) en diclorometano anhidro (30 ml) se añadió trimetilsilil éster de ácido trifluorometanosulfónico (1,30 ml, 1,59 g, 7,16 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 días a temperatura ambiente. Entonces, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (10 ml), se lavó primero con una disolución 1N de carbonato de sodio (2 x 10 ml), después con agua y con una disolución saturada de cloruro de sodio (10 ml en cada caso), se secó con sulfato de sodio y se concentró en vacío. El residuo se recogió en metanol (30 ml), se agitó durante un fin de semana a temperatura ambiente y se decantó para separar el sedimento precipitado (fracción 1). La solución se concentró y el residuo se recogió en metanol (2 x 10 ml) y en cada caso se decantó de nuevo para separar el sólido precipitado. La solución restante se concentró en vacío, con lo que se obtuvo la fracción 2.
Ejemplo nº 9: la fracción 2 (fracción soluble en metanol, diastereoisómero apolar) se purificó mediante HPLC preparatoria.
Rendimiento: 510 mg (75%), aceite marrón.
LC-MS: m/z: [M+1]+=373,3 Rt 4,1
Ejemplo nº 10: la fracción 1 (fracción insoluble en metanol, diastereoisómero polar) se purificó mediante HPLC preparatoria.
Rendimiento: 135 mg (20%), sólido de color beige.
Punto de fusión: 174-186ºC
LC-MS: m/z: [M+1]+=373,3 Rt 3,8
1H-NMR(DMSO-d6): 1,14-1,41 (m, 6H); 1,55-1,64 (m, 2H); 1,65-1,74 (m, 2H); 2,09-2,22 (m, 2H); 2,36 (s, 6H); 2,63 (s, 2H); 6,83-6,89 (m, 1 H); 6,92-6,98 (m, 1 H); 7,16-7,32 (m, 7H); 10,42 (s, 1 H).
13C-NMR (DMSO-d6): 19,2; 21,0; 27,0; 30,6; 30,7; 33,6; 36,4; 37,0; 56,9; 107,4; 110,9; 117,1; 117,7; 119,9; 125,6; 126,9; 127,7; 130,5; 135,9; 139,2; 142,3.
Ejemplo nº 11 y ejemplo nº 12
Etapa 1:
4-dimetilamino-4-(3-fluorofenil)-1-(5-(trietilsilil)pent-4-inil)ciclohexanol
En una solución de (7,20 g, 23,4 mmol) en dietil éter anhidro (150 ml) introducida en un equipo desgasificado se inyectó directamente, mediante una cánula a -75ºC bajo argón, una solución 1,7M de terc-butil-litio (27,5 ml, 46,8 mmol) en pentano, manteniendo la temperatura interior entre -70ºC y -75ºC. Después de 120 minutos de agitación se añadió lentamente gota a gota una solución de 4-dimetilamino-4-(3-fluorofenil)ciclohexanona (5,51 g, 23,4 mmol) en dietil éter anhidro (150 ml), la mezcla se agitó durante otros 30 minutos y después la solución de reacción se calentó a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se combinó con una disolución saturada de cloruro de amonio (100 ml), se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con dietil éter (3 x 50 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con una disolución de cloruro de sodio (50 ml), se secaron con sulfato de sodio y se concentraron en vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (400 g, 20 x 7,5 cm) con ciclohexano/acetato de etilo (3:1).
Rendimiento: 3,46 g (35%), aceite amarillo.
1H-NMR (DMSO-d6): 0,54 (q, 6H, J=7,9, 8,1 Hz); 0,95 (t, 9H, J=7,9 Hz); 1,25-1,33 (m, 2H); 1,44-1,65 (m, 6H); 1,81 (t, 2H, J=12,5 Hz); 1,92 (s, 6H); 2,11-2,24 (m, 4H); 3,90 (s, 1 H); 7,02-7,17 (m, 3H); 7,38 (dd, 1H, J=14,5, 7,9 Hz).
Se trata de un diastereoisómero homogéneo.
Etapa 2:
4-dimetilamino-4-(3-fluorofenil)-1-(3-(2-(trietilsilil)-1H-indol-3-il)propil]ciclohexanol
Una mezcla de 4-dimetilamino-4-(3-fluorofenil)-1-(5-(trietilsilil)pent-4-inil)ciclohexanol (970 mg, 2,32 mmol), 2-yodoanilina (609 mg, 2,78 mmol), cloruro de [1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-iliden]-(3-cloropiridil)paladio (II) (PEPPSI, 156 mg, 0,23 mmol) y carbonato de sodio (1,23 g, 11,6 mmol) se desgasificó, se mezcló bajo argón con N,N-dimetilformamida libre de oxígeno (10 ml) y se agitó durante 7 h a 100ºC. A continuación, la mezcla de reacción se concentró en vacío, el residuo se recogió repetidas veces en tolueno (10 ml), concentrándolo de nuevo en vacío en cada caso. Este residuo se
distribuyó entre acetato de etilo (30 ml) y agua (30 ml), la fase orgánica se lavó con agua (2 x 15 ml) y con una disolución de tiosulfato de sodio (2 x 15 ml), se secó con sulfato de sodio y se concentró en vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (100 g, 20 x 4,0 cm) con ciclohexano/acetato de etilo (4:1).
Rendimiento: 1,11 g (94%), aceite amarillo.
1H-NMR (DMSO-d6): 0,83-1,00 (m, 15H); 1,22-1,33 (m, 2H); 1,45-1,82 (m, 8H); 1,89 (s, 6H); 2,10-2,23 (m, 2H); 2,72 (t, 2H, J=7,7 Hz); 3,84 (s, 1H); 6,94 (ddd, 1H, J=1,0, 7,0, 7,9 Hz); 7,01-7,16 (m, 4H); 7,33-7,40 (m, 2H); 7,50 (d, 1 H, J=7,8 Hz); 10,37 (s, 1 H).
13C-NMR (DMSO-d6): 3,3; 7,4; 25,8; 26,3; 26,4; 28,4; 32,4; 37,7; 43,0; 54,8; 58,8; 68,6; 111,2; 112,8 (d, J=21 Hz); 113,5 (d, J=21 Hz); 117,8; 118,3; 121,1; 122,8; 125,3; 128,2; 128,8 (d, J=8 Hz); 129,7; 138,9; 142,5 (d, J=5 Hz); 161,9 (d, J=242 Hz).
LC-MS: m/z: [M+H]+=509,4, Rt=3,2 min.
Etapa 3:
1-(3-(1H-indol-3-il)propil)-4-(dimetilamino)-4-(3-fluorofenil)ciclohexanol Una solución de 4-dimetilamino-4-(3-fluorofenil)-1-[3-(2-(trietilsilil)-1H-indol-3-il)propil]ciclohexanol (1,11 g, 2,18 mmol) en tetrahidrofurano absoluto (25 ml) se mezcló con trihidrato de fluoruro de tetra-n-butilamonio (2,75 g, 8,72 mmol) y la
mezcla hirvió durante 3 h bajo reflujo. A continuación, la mezcla de reacción se concentró en vacío y el producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (100 g, 20 x 4,0 cm) con diclorometano/metanol (93:7). Rendimiento: 550 mg (64%), sólido blanco. Punto de fusión: 196-204ºC 1H-NMR (DMSO-d6): 1,26-1,36 (m, 2H); 1,42-1,50 (m, 2H); 1,54-1,65 (m, 2H); 1,67-1,83 (m, 4H); 1,90 (s, 6H); 2,12-2,23
(m, 2H); 2,67 (t, 2H, J=7,3 Hz); 3,84 (s, 1 H); 6,93-6,99 (m, 1 H); 7,02-7,18 (m, 5H); 7,31-7,34 (m, 1 H); 7,38 (d, 1H,
J=6,9 Hz); 7,50 (d, 1H, J =-7,7 Hz); 10,72 (s, 1 H). 13C-NMR (DMSO-d6): 23,8; 25,4; 28,5; 32,5; 37,7; 42,7; 58,8; 68,7; 111,2; 112,8 (d, J=21 Hz); 113,5 (d, J=21 Hz); 114,9; 117,9; 118,3; 120,7; 122,0; 122,8; 127,2; 128,8 (d, J=8 Hz); 136,3; 142,5; 161,9 (d, J=242 Hz).
LC-MS: m/z: [M+H]+=395,3, Rt=1,90 min. Etapa 4: 4’-(3-fluorofenil)-N,N-dimetil-N-2,3,4,9-tetrahidroespiro[carbazol-1,1’-ciclohexano]-4’-amina (ejemplo nº 11,
diastereoisómero polar, y ejemplo nº 12, diastereoisómero apolar) A una solución de 1-(3-(1H-indol-3-il)propil)-4-(dimetilamino)-4-(3-fluorofenil)ciclohexanol (1,00 g, 2,53 mmol) en diclorometano anhidro (30 ml) se añadió trimetilsilil éster de ácido trifluorometanosulfónico (2,25 g, 1,84 ml, 10,1 mmol) y la mezcla se agitó durante 8 días a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (30 ml), se lavó primero con una disolución 1N de carbonato de sodio (2 x 30 ml), después con agua y con una disolución saturada de cloruro de sodio (30 ml en cada caso), se secó con sulfato de sodio y se concentró en vacío. El residuo se recogió en metanol (15 ml), se agitó durante una noche a temperatura ambiente y se decantó para separar el sedimento precipitado. La solución se concentró en vacío y el residuo se recogió en metanol (2 x 10 ml) y se
decantó de nuevo para separar el sólido precipitado. El sólido es una mezcla de dos diastereoisómeros en una proporción 2:1. Éstos (432 mg) se separaron mediante HPLC preparatoria. Ejemplo nº 11: (diastereoisómero polar) Rendimiento: 66 mg (7%) Punto de fusión: 170-182ºC 1H-NMR (DMSO-d6), señales características: 1,92 (s, 2H, NMe2), 2,06 (s, 4H, NMe2); 10,17 (s, 0,33H, indol-NH), 10,55
(s, 0,67H, indol-NH). LC-MS : m/z: [M+H]+=377,3, Rt=3,7 min. Ejemplo nº 12: (diastereoisómero apolar) Rendimiento: 156 mg (16%) LC-MS : m/z: [M+H]+=377,3, Rt=3,9 min.
Ejemplo nº 13 y ejemplo nº 14
Etapa 1:
4-dimetilamino-4-(tiofen-2-il)-1-(5-(trietilsilil)pent-4-inil)ciclohexanol
En un equipo desgasificado, a una solución de trietil-(5-yodopent-1-inil)silano (5,64 g, 18,9 mmol) en dietil éter absoluto (50 ml) se añadió lentamente gota a gota, a una temperatura de -70ºC a -75ºC y bajo argón, una solución 1,7M de tercbutil-litio en pentano (22,3 ml, 37,9 mmol). Después de 120 minutos se añadió lentamente gota a gota a dicha temperatura una solución de 4-dimetilamino-4-(tiofen-2-il)ciclohexano (4,22 g, 18,9 mmol) en dietil éter absoluto (100 ml) y la mezcla se agitó posteriormente durante 30 minutos. A continuación, la solución de reacción se calentó a temperatura ambiente y se mezcló con una disolución saturada de cloruro de amonio (100 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con dietil éter (3 x 50 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con una disolución saturada de cloruro de sodio (50 ml), se secaron con sulfato de sodio y se concentraron en vacío. El residuo (7,02 g) se purificó mediante cromatografía flash (100 g, 20 x 4,0 cm) con ciclohexano/acetato de etilo (2:1).
Rendimiento: 3,00 g (39%), aceite viscoso amarillo.
1H-NMR (DMSO-d6): 0,54 (q, 6H; J=7,9 Hz); 0,95 (t, 9H, J=7,8 Hz); 1,23-1,66 (m, 8H); 1,84-1,96 (m, 2H); 1,99 (s, 6H); 2,10-2,11 (m, 2H); 2,22 (t, 2H; J=6,3 Hz); 3,94 (s, 1 H); 6,91 (d, 1 H; J=3,0 Hz); 7,04 (dd, 1H, J=1,2, 4,9 Hz); 7,38 (d, 1H; J=4,9 Hz).
13C-NMR (DMSO-d6): 4,0; 7,3; 19,7; 22,3; 31,0; 32,4; 37,7; 41,7; 58,4; 68,5; 80,9; 109,4; 123,1; 123,9; 126,1; 144,8.
LC-MS: m/z: [M+1]+=406,7, Rt 3,2 min.
Etapa 2:
4-dimetilamino-4-(tiofen-2-il)-1-(3-(2-(trietilsilil)-1H-indol-3-il)propil)ciclohexanol
Una mezcla de 4-dimetilamino-4-(tiofen-2-il)-1-(5-(trietilsilil)pent-4-inil)ciclohexanol (3,00 g, 7,4 mmol), 2-yodoanilina (1,94 g, 8,9 mmol), cloruro de [1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-iliden]-(3-cloropiridil)paladio (II) (PEPPSI, 503 mg, 0,74 mmol) y carbonato de sodio (3,92 g, 37 mmol) se sometió a evacuación durante 30 min (bomba de aceite). A continuación se lavó con argón y, a través de un tubo de Schlenk, se añadió por inyección N,N-dimetilformamida absoluta (10 ml, previamente lavada con argón durante 1 h). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h a 100ºC, con lo que la solución adquirió un color marrón oscuro. A continuación, la mezcla de reacción se concentró en vacío, el residuo se mezcló varias veces con tolueno (3 x 30 ml), concentrándolo de nuevo en cada caso. El residuo se distribuyó entre agua y acetato de etilo (100 ml en cada caso), se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con una disolución 1M de tiosulfato de sodio y con una disolución saturada de cloruro de sodio (50 ml en cada caso), se secaron con sulfato de sodio y se concentraron en vacío. El residuo (4,40 g) se purificó mediante cromatografía flash (200 g, 20 x 5,7 cm) con diclorometano/metanol (95:5).
Rendimiento: 2,20 g (62%), aceite viscoso marrón.
1H-NMR (DMSO-d6): 0,89-0,99 (m, 15H); 1,26-1,71 (m, 8H); 1,81-1,93 (m, 2H); 1,96 (s, 6H); 2,01-2,10 (m, 2H); 2,72 (t, 2H, J=7,5 Hz); 3,88 (s, 1H); 6,89-6,97 (m, 2H); 7,01-7,07 (m, 2H); 7,35-7,38 (m, 2H); 7,50 (d, 1H; J=7,8 Hz); 10,37 (s, 1 H).
13C-NMR (DMSO-d6): 3,2; 7,4; 25,3; 25,8; 26,4; 30,9; 32,2; 37,6; 43,4; 58,3; 68,6; 111,2; 117,8; 118,3; 121,0; 123,0; 123,9; 125,2; 126,1; 128,2; 129,8; 138,9; 144,9.
LC-MS: m/z: [M+1]+=497,8, Rt 3,1 min.
Etapa 3:
1-(3-(1H-indol-3-il)propil)-4-(dimetilamino)-4-(tiofen-2-il)ciclohexanol
Una solución de 4-dimetilamino-4-(tiofen-2-il)-1-(3-(2-(trietilsilil)-1H-indol-3-il)propil)ciclohexanol (2,30 g, 4,6 mmol) en tetrahidrofurano absoluto (100 ml) se mezcló con trihidrato de fluoruro de tetra-n-butilamonio (5,68 g, 20 mmol) y la mezcla se agitó durante 4 h bajo reflujo y después durante una noche a temperatura ambiente. Dado que la reacción todavía no se había completado, se agitó durante otras 6 h bajo reflujo. La mezcla de reacción se concentró en vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía flash (100 g, 20 x 4,0 cm) con diclorometano/metanol (95:5).
Rendimiento: 1,56 g (89%), sólido de color claro.
Punto de fusión: 163-165ºC
1H-NMR (DMSO-d6): 1,26-1,37 (m, 2H); 1,41-1,47 (m, 2H); 1,54-1,64 (m, 2H); 1,69-1,77 (m, 2H); 1,85-1,94 (m, 2H); 1,98 (s, 6H); 2,02-2,10 (m, 2H); 2,67 (t, 2H, J=7,4 Hz); 3,88 (s, 1 H); 6,90 (dd, 1 H, J=1,1, 3,6 Hz); 7,00 (ddd, 1H, J=1,1; 7,0;
8,0 Hz); 7,02-7,05 (m, 2H); 7,09 (d, 1H, J=2,2 Hz); 7,32 (td, 1 H, J=0,9; 8,1 Hz); 7,38 (dd, 1H, J=1,1; 5,1 Hz); 7,50 (d, 1H, J=7,9Hz); 10,71 (s, 1 H).
13C-NMR (DMSO-d6): 23,7; 25,4; 31,0; 32,4; 37,7; 43,0; 58,3; 68,6; 111,2; 114,9; 117,9; 118,3; 120,6; 122,0; 123,0; 123,9; 126,1; 127,2; 136,2, 145,0.
LC-MS: m/z: [M+1]+=383,6, Rt 1,9 min.
Etapa 4:
N,N-dimetil-4’-(tiofen-2-il)-2,3,4,9-tetrahidroespiro(carbazol-1,1’-ciclohexano]-4’-amina (ejemplo nº 13, diastereoisómero polar, y ejemplo nº 14, diastereoisómero apolar)
A una suspensión de 1-(3-(1H-indol-3-il)propil)-4-(dimetilamino)-4-(tiofen-2-il)ciclohexanol (800 mg, 2,1 mmol) en 1,2dicloroetano absoluto (100 ml) se añadió trimetilsilil éster de ácido trifluorometanosulfónico (1,95 g, 1,59 ml, 8,8 mmol), formándose una solución clara. La solución se agitó durante 6 h a 50ºC y a continuación durante una noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se lavó sucesivamente con disolución 1N de carbonato de sodio (2 x 30 ml), agua y con una disolución saturada de cloruro de sodio (30 ml en cada caso), se secó con sulfato de sodio y se concentró en vacío. El producto crudo (720 mg) se mezcló con metanol (100 ml) y se agitó durante una noche atemperatura ambiente, formándose un sólido de color claro. Éste se filtró, se lavó con metanol (10 ml) y se secó envacío, obteniéndose una mezcla de diastereoisómeros en una proporción 5:1 (290 mg (38%)). Éstos se separaron mediante HPLC preparatoria.
Ejemplo nº 13: (diastereoisómero polar)
Rendimiento: 37 mg (5%).
LC-MS: m/z: [M+1]+=365,2, Rt 3,5
Ejemplo nº 14: (diastereoisómero apolar)
Rendimiento:174 mg (23%).
LC-MS: m/z: [M+1]+=365,2, Rt 3,8.
Ejemplo nº 15
Etapa 1:
2-((S)-3-bromo-2-metilpropoxi)tetrahidropirano
Una solución de (S)-3-bromo-2-metilpropan-1-ol (7,30 g, 5 ml, 47,7 mmol) en diclorometano anhidro (100 ml) se mezcló con 3,4-dihidro-2H-pirano (4,63 g, 5,02 ml, 55 mmol) y tosilato de piridinio (50 mg) bajo enfriamiento con hielo y después se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se lavó con una disolución de bicarbonato de sodio al 5% y agua (3 x 30 ml en cada caso). Las fases orgánicas reunidas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron en vacío.
Rendimiento: 11,1 g (98%), aceite incoloro.
1H-NMR (DMSO-d6): 0,96 (d, 1,5H, J=6,7 Hz); 0,97 (d, 1,5H, J=6,7 Hz); 1,40-1,80 (m, 6H); 1,97-2,13 (m, 1 H); 3,22-3,29 (m, 1 H); 3,39-3,48 (m,1H); 3,51-3,60 (m, 3H); 3,69-3,79 (m, 1 H); 4,53-4,58 (m, 1 H).
Se trata de una mezcla de diastereoisómeros.
Etapa 2:
Trietil-[(R)-4-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)pent-1-inil]silano
Una solución de trietilsililacetileno (6,25 g, 8 ml, 44,7 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (150 ml) se mezcló, a -70ºC y bajo argón, con una solución 2,5M de n-butil-litio (19,6 ml, 49,2 mmol) en hexano. Después de 15 minutos de agitación a dicha temperatura, se añadió triamida de ácido hexametilfosfórico (19,4 g, 18,8 ml, 108 mmol) y la mezcla se agitó durante otros 15 minutos. A esta solución se le añadió gota a gota una solución de 2-((S)-3-bromo-2metilpropoxi)tetrahidropirano (10,6 g, 44,7 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (40 ml) y después se calentó lentamente a temperatura ambiente. Después de añadir una disolución saturada de cloruro de amonio (40 ml), la mezcla se concentró en vacío, el residuo se recogió en agua (150 ml) y se extrajo con ciclohexano/dietil éter (1:1, 3 x 100 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron en vacío. El producto crudo (11 g) se purificó mediante cromatografía flash (400 g, 20 x 7,5 cm) con acetato de etilo/ciclohexano (1:30).
Rendimiento: 4,58 g (35%), aceite incoloro.
1H-NMR (DMSO-d6): 0,47-0,58 (m, 6H); 0,90-0,98 (m, 12H); 1,41-1,52 (m, 4H); 1,56-1,74 (m, 1 H); 1,80-1,92 (m, 1 H); 2,17-2,36 (m, 2H); 3,16-3,27 (m, 1 H); 3,36-3,45 (m, 1 H); 3,48-3,58 (m, 1 H); 3,68-3,58 (m, 1 H); 3,68-3,78 (m, 1 H); 4,50-4,57 (m, 1 H).
13C-NMR (DMSO-d6): 4,0; 7,3; 16,0; 16,1; 18,9; 19,0; 23,1; 23,2; 24,98; 25,0; 26,3; 30,1; 30,2; 32,3; 32,4; 60,9; 61,1; 70,0; 70,3; 82,2; 97,6; 98,1; 107,0; 107,1.
Se trata de una mezcla de diastereoisómeros.
Etapa 3:
(R)-2-metil-5-trietilsilanilpent-4-in-1-ol
Una solución de trietil-[(R)-4-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)pent-1-inil]silano (3,84 g, 13 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se mezcló con ácido clorhídrico 2N (50 ml) y se agitó durante 6 h a 50ºC. A continuación, la mezcla de reacción se ajustó a un valor pH 7 con lejía de sosa 2N (50 ml) y se concentró un poco en vacío. La fase acuosa obtenida se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron en vacío. El producto crudo (3,33 g) se purificó mediante cromatografía flash (200 g, 20 x 5,7 cm) con acetato de etilo/ciclohexano (1:7).
Rendimiento: 1,79 g (65%), aceite incoloro.
1H-NMR (DMSO-d6): 0,53 (q, 6H, J=8,2 Hz); 0,93 (q, 9H, J=6,6 Hz); 0,95 (d, 3H, J=8,0 Hz); 1,67 (dt, 1H, J=13,3; 6,6 Hz), 2,12 (dd, 1H, J=16,9, 7,0 Hz); 2,29 (dd, 1 H, J=16,9, 5,4 Hz); 3,24-3,30 (m, 2H); 4,52 (t, 1 H, J=5,3 Hz).
Etapa 4:
Trietil-((R)-5-yodo-4-metilpent-1-inil)silano
A una solución de diyoduro de trifenilfosfina (10,6 g, 20,6 mmol) e imidazol (4,2 g, 61,8 mmol) en acetonitrilo anhidro (100 ml) se le añadió gota a gota, bajo argón, una solución de (R)-2-metil-5-trietilsilanilpent-4-in-1-ol (2,18 g, 10,3 mmol) en acetonitrilo anhidro (50 ml) y la mezcla se agitó durante 24 h a temperatura ambiente. A continuación, el disolvente se concentró en vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía flash (100 g, 20 x 4,5 cm) con acetato de etilo/ciclohexano (1:9).
Rendimiento: 2,60 g (78%), aceite incoloro.
1H-NMR (DMSO-d6): 0,44-0,59 (m, 6H); 0,87-1,03 (m, 12H); 1,63-1,75 (m, 1 H); 2,28-2,32 (m, 2H); 3,29-3,35 (m, 2H, superpuesto por la señal HDO).
Valor de rotación: [a]D24=-2,48º(c=1,0, MeOH).
Etapa 5:
(R)-4-dimetilamino-1-(2-metil-5-(trietilsilil)pent-4-inil)-4-fenilciclohexanol
A una solución de trietil-((R)-5-yodo-4-metilpent-1-inil)silano (2,15 g, 6,6 mmol) en dietil éter anhidro (100 ml) se añadió gota a gota, a -85ºC bajo argón, una solución 1,7M de terc-butil-litio (7,8 ml, 13,3 mmol) en pentano, manteniendo la temperatura interior a -85ºC. Después de 2 h de agitación a -85ºC, se añadió gota a gota a dicha temperatura una solución de 4-dimetilamino-4-fenilhexanona (1,43 g, 6,6 mmol) en dietil éter anhidro (30 ml) y la mezcla se agitó durante otros 30 minutos. A esta solución se añadió después gota a gota una solución de trimetilclorosilano (1,44 g, 1,69 ml, 13,3 mmol) en dietil éter (12 ml) y la mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente. A continuación la mezcla de reacción se combinó con una disolución saturada de cloruro de amonio (20 ml) y el sólido precipitado (2,00 g) se retiró por filtración. Después se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con dietil éter (3 x 10 ml). Las fases etérreas reunidas se lavaron con una disolución de cloruro de sodio (20 ml), se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron en vacío. A partir de esta fase no se pudo aislar nada del producto buscado. En vista de ello, el sólido precipitado (2,00 g) se mezcló con una disolución saturada de bicarbonato de sodio (50 ml) y la suspensión resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las fases de acetato de etilo reunidas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron en vacío. El producto crudo (351 mg) se purificó mediante cromatografía flash (18 g, 20 x 2,0 cm) con acetato de etilo/ciclohexano (1:2).
Rendimiento: 237 mg (9%), aceite incoloro.
1H-NMR (DMSO-d6): 0,54 (q, 6H, J=8,4 Hz); 0,96 (t, 9H, J=7,8 Hz); 1,03 (d, 3H, J=6,7 Hz); 1,20-1,40 (m, 3H); 1,52-1,70 (m, 3H); 1,74-1,89 (m, 3H); 1,91 (s, 6H); 2,10-2,34 (m, 4H); 3,85 (s, 1H); 7,19-7,39 (m, 5H).
Se trata de un diastereoisómero homogéneo.
Etapa 6:
(R)-4-dimetilamino-1-[2-metil-3-(2-(trietilsilil)-1H-indol-3-il)propil]-4-fenilciclohexanol
Una solución de (R)-4-dimetilamino-1-(2-metil-5-(trietilsilil)pent-4-inil)-4-fenilciclohexanol (106 mg, 0,25 mmol), cloruro de [1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-iliden]-(3-cloropiridil)paladio (II) (PEPPSI, 34 mg, 0,05 mmol), 2-yodoanilina (60 mg, 0,31 mmol) y carbonato de sodio (136 mg, 1,28 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra y libre de oxígeno (5 ml) se agitó durante 18 h a 100ºC. La mezcla de reacción se concentró en vacío y el residuo se mezcló varias veces con tolueno, concentrando la mezcla de nuevo en cada caso. Este residuo se distribuyó entre agua y acetato de etilo (10 ml en cada caso). Después se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con una disolución 1M de tiosulfato de sodio y agua (10 ml en cada caso), se secaron con sulfato de sodio y se concentraron en vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (10 g, 20 x 1,5 cm) con acetato de etilo/ciclohexano (1:2).
Rendimiento: 89 mg (71%), aceite amarillento.
1H-NMR (CDCl3): 0,87-1,13 (m, 18H); 1,48-1,57 (m, 4H); 1,73-1,95 (m, 4H); 2,00 (s, 6H); 2,03-2,10 (m, 2H); 2,11-2,40 (m, 2H); 2,69 (dd, 1H, J=14,0, 8,6 Hz); 2,92 (dd, 1 H, J=14,0, 6,8 Hz); 7,06-7,40 (m, 8H); 7,70 (d, 1H, J=7,8 Hz); 7,90 (s, 1 H).
13C-NMR (CDCl3): 3,9; 7,4; 22,4; 29,0; 29,1; 29,8; 33,5; 334,1; 35,9; 38,0; 48,7; 59,6; 71,8; 110,7; 118,8; 119,6; 122,0; 125,2; 126,4; 127,1; 127,4; 129,0; 131,4; 138,7.
LC-MS (método 1): m/z: [M+H]+=505,4, Rt 4,2 min.
Etapa 7:
(R)-1-(3-(1H-indol-3-il)-2-metilpropil)-4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexanol
Una solución de (R)-4-dimetilamino-1-[2-metil-3-(2-(trietilsilil)-1H-indol-3-il)propil]-4-fenilciclohexanol (175 mg, 0,34 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml) se mezcló con trihidrato de fluoruro de tetra-n-butilamonio (109 mg, 0,34 mmol) y la mezcla se agitó durante 4 h bajo reflujo. A continuación, la mezcla de reacción se concentró en vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía flash (10 g, 20 x 1,5 cm) con acetato de etilo/metanol (95:5).
Rendimiento: 115 mg (86%), espuma incolora.
Punto de fusión: 56-59ºC
1H-NMR (CDCl3): 1,06 (d, 3H, J=6,6 Hz); 1,30-1,41 (m, 2H); 1,49 (dd, 2H, J=14,5, 7,0 Hz); 1,72-1,98 (m, 4H); 2,02 (s, 6H); 2,04 (s, 1 H); 2,08-2,30 (m, 3H); 2,61 (dd, 1H, J=14,3, 7,7 Hz); 2,84 (dd, 1H, J=14,2, 6,4 Hz); 7,02 (d, 1H, J=2,2 Hz); 7,08-7,40 (m, 8H); 7,65-7,67 (m, 1 H); 8,09 (s, 1 H).
13C-NMR (CDCl3): 22,7; 27,2; 29,2; 29,3; 30,1; 33,6; 34,1; 34,7; 38,1; 48,1; 60,4; 71,8; 111,0; 115,6; 119,1; 119,2; 121,7; 122,3; 126,6; 127,2; 127,6; 127,9; 136,4; 137,9.
1H-NMR (DMSO-d6): 0,92 (d, 3H, J=6,6 Hz); 1,23-1,40 (m, 4H); 1,45-1,86 (m, 6H); 1,84 (s, 6H); 1,91 (s, 2H); 2,00-2,31 (m, 3H); 2,43 (dd, 1H, J=14,1, 8,6 Hz); 2,81 (dd, 1H, J=14,0, 5,5 Hz); 6,92-7,10 (m, 2H); 7,17-7,27 (m, 1 H); 7,29-7,38 (m, 6H); 7,53 (d, 1H, J=7,7 Hz); 10,73 (s, 1 H).
LC-MS (método 1): m/z: [M+H]+=391,4, Rt 3,3 min.
Etapa 8:
(S)-N,N,3-trimetil-4’-fenil-2,3,4,9-tetrahidroespiro[carbazol-1,1’-ciclohexano]-4’-amina (ejemplo nº 15, un diastereoisómero)
Una solución de (R)-1-(3-(1H-indol-3-il)-2-metilpropil)-4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexanol (100 mg, 0,25 mmol) en 1,2dicloroetano anhidro (10 ml) se mezcló con trimetilsilil éster de ácido trifluorometanosulfónico (222 mg, 181 μl, 1 mmol) y la mezcla se agitó durante 4 h a 50ºC. Después de añadir diclorometano (10 ml), la solución se lavó con una disolución 1M de carbonato de potasio (2 x 10 ml), agua (10 ml) y con una disolución saturada de cloruro de sodio (10 ml), se secó con sulfato de sodio y se concentró en vacío. El residuo (90 mg) se recogió en metanol (10 ml) y se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. El sólido precipitado se separó por decantación de la solución y el sólido restante se mezcló de nuevo con metanol, se agitó y se decantó, con lo que se obtuvo el ejemplo nº 15.
Ejemplo nº 15: Rendimiento: 38 mg (41%), sólido blanco.
Punto de fusión: 208-211ºC
1H-NMR (DMSO-d6): 1,07 (d, 3H, J=6,5 Hz); 1,26 (br d, 2H, J=12,0 Hz); 1,52-1,71 (m, 3H); 1,80-2,00 (m, 2H); 2,04 (s, 6H); 2,22 (d, 1H, J=13,0 Hz); 2,53-2,70 (m, 3H); 2,76 (dd, 1H, J=14,9, 4,5 Hz); 3,17 (d, 1H, J=5,2 Hz); 6,85-7,01 (m, 2H); 7,22-7,45 (m, 7H); 10,56 (s, 1 H).
LC-MS: m/z: [M+H]+=373,3, 3,8 min.
Análisis de la eficacia de los compuestos según la invención
Medida de la unión a ORL1
Los compuestos se analizaron en un ensayo de unión al receptor con 3H-nociceptina/orfanina FQ en membranas de células ORL1 de CHO recombinantes. Este sistema de ensayo se llevó a cabo de acuerdo con el método presentado por Ardati y col. (Mol. Pharmacol., 51, 1997, pp. 816-824). La 3H-nociceptina/orfanina FQ se empleó en estos ensayos en una concentración 0,5 nM. Los ensayos de unión se llevaron a cabo en cada caso con 20 μg de proteína de membrana por cada 200 μl de carga en Hepes 50 mM, pH 7,4, MgCl2 10 mM y EDTA 1 mM. La unión al receptor ORL1 se determinó utilizando en cada caso 1 mg de perlas WGA-SPA (Amersham-Pharmacia, Freiburg), mediante una hora de incubación de la carga a TA y medición subsiguiente en un contados de escintilación Trilux (Wallac, Finlandia). La afinidad se indica en la Tabla 1 en forma de valor Ki nanomolar o en % de inhibición con c=1 μM.
Medida de la unión a µ
La afinidad de receptor por el receptor opiáceo-μ humano se determinó en una carga homogénea en placas de microtitulación. Para ello, se incubaron series de diluciones del compuesto a ensayar en cada caso durante 90 minutos a temperatura ambiente con una preparación de membrana receptora (15-40 μg proteína por 250 μl de carga de incubación) de células K1 de CHO, que expresan el receptor opiáceo-μ humano (preparación de membrana receptora RB-HOM de la firma NEN, Zaventem, Bélgica), en presencia de 1 nmol/l del ligando radiactivo [3H]-naloxona (NET719, firma NEN, Zaventem, Bélgica) y 1 mg de perlas WGA-SPA (Wheat germ agglutinin SPA Beads de la firma Amesham/Pharmacia, Freiburg, Alemania), en un volumen total de 250 μl. Como tampón de incubación se utilizaron 50 mmol/l de Tris-HCl complementados con un 0,05% en peso de azida sódica y un 0,06% en peso de seroalbúmina bovina. Para determinar la unión no específica se añadieron además 25 μmol/l de naloxona. Después de transcurrir los noventa minutos de incubación, las placas de microtitulación se centrifugaron durante 20 minutos a 1.000 g y la radiactividad se midió en un ß-counter (Microbeta-Trilux, firma PerkinElmer Wallac, Freiburg, Alemania). Se determinó el desplazamiento porcentual del ligando radiactivo de su unión con el receptor opiáceo-μ humano a una concentración de las sustancias de prueba de 1 μmol/l, indicándose como la inhibición porcentual (% de inhibición) de la unión específica. Partiendo del desplazamiento porcentual con diferentes concentraciones de los compuestos a ensayar de fórmula general I, se calcularon en parte las concentraciones de inhibición IC50, que provocan un desplazamiento de un 50 por ciento del ligando radiactivo. Mediante una conversión con la relación de Cheng-Prusoff se obtuvieron los valores Ki para las sustancias de ensayo. En algunos casos se renunció a la determinación del valor Ki y solo se determinó la inhibición a una concentración de ensayo 1 μM.
Medida de la unión a kappa
La determinación se llevó a cabo en una carga homogénea en placas de microtitulación. Para ello, se incubaron series de diluciones de las sustancias a ensayar en cada caso durante 90 minutos a temperatura ambiente con una preparación de membrana receptora (7 μg proteína por 250 μl de carga de incubación) de células K1 de CHO, que expresan el receptor opiáceo-K humano, en presencia de 1 nmol/l del ligando radiactivo [3H]-Cl-977 y 1 mg de perlas WGA-SPA (Wheat germ agglutinin SPA Beads de la firma Amesham/Pharmacia, Freiburg, Alemania), en un volumen total de 250 μl. Como tampón de incubación se utilizaron 50 mmol/l de Tris-HCl complementados con un 0,05% en peso de azida sódica y un 0,06% en peso de seroalbúmina bovina. Para determinar la unión no específica se añadieron además 100 μmol/l de naloxona. Después de transcurrir los noventa minutos de incubación, las placas de microtitulación se centrifugaron durante 20 minutos a 500 r.p.m. y la radiactividad se midió en un ß-counter (Microbeta-Trilux 1450, firma PerkinElmer Wallac, Freiburg, Alemania). Se determinó el desplazamiento porcentual del ligando radiactivo de su unión al receptor opiáceo-K humano con una concentración de las sustancias de prueba de 1 μmol/l, y se indicó como la inhibición porcentual (% de inhibición) de la unión específica. Partiendo del desplazamiento porcentual a diferentes concentraciones de los compuestos a ensayar se pueden calcular las concentraciones de inhibición IC50, que provocan un desplazamiento de un 50 por ciento del ligando radiactivo. Mediante una conversión con la relación de Cheng-Prusoff se pueden calcular las Ki para las sustancias de ensayo.
Prueba de analgesia en el ensayo Tail-flick (retracción de cola) en ratas
La eficacia analgésica de los compuestos de ensayo se analizó en el ensayo de rayo focal (tail-flick - retracción de cola) en ratas de acuerdo con el método de D’Amour y Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74 79 (1941)). Para ello se utilizaron ratas Sprague Dawley hembra con un peso entre 130 y 190 g. Los animales se introdujeron individualmente en jaulas de ensayo especiales y la base de la cola se sometió a un rayo de calor enfocado desde una lámpara (tipo tail-flick 50/08/1.bc, Labtec, Dr. Hess). La intensidad de la lámpara se ajustó de tal modo que el tiempo transcurrido desde el momento de encender la lámpara hasta la retirada repentina de la cola (latencia de dolor) era de 2,5 - 5 segundos en el caso de los animales no tratados. Antes de la administración de un compuesto de ensayo, los animales se sometieron dos veces a un ensayo previo en un plazo de 30 minutos y se calculó el valor medio de estas mediciones como valor
medio previo al ensayo. La medida del dolor se llevó a cabo 20, 40 y 60 minutos después de la administración intravenosa. El efecto analgésico se determinó como el aumento de la latencia del dolor (% MPE) de acuerdo con la siguiente fórmula: [(T1 - T0)/(T2 - T0)] x 100. En la fórmula, T0 es el tiempo de latencia antes de la administración de la sustancia y T1 es el tiempo de latencia después de la administración de la sustancia, T2 es el tiempo de exposición máximo (12 segundos). Para determinar la dependencia de la dosis, el compuesto de ensayo correspondiente se administró en dosis crecientes de forma 3-5 log, que incluían en cada caso la dosis umbral y la dosis efectiva máxima, y se determinaron los valores ED50 con ayuda de un análisis de regresión. El cálculo ED50 tuvo lugar con el efecto máximo 20 minutos después de la administración de la sustancia por vía intravenosa.
Modelo de Chung: dolor mononeuropático después de ligadura del nervio espinal
Animales: Unas ratas Sprague Dawley macho (140 - 160 g) de un criador comercial (Janvier, Genest St. Isle, Francia) se mantuvieron bajo un ritmo de luz-oscuridad de 12:12 h. Los animales disponían de alimento y agua corriente ad líbitum. Entre el suministro de los animales y la operación se dejó pasar una semana. Después de la operación, los animales fueron analizados varias veces durante un período de 4-5 semanas, manteniendo un tiempo de eliminación de al menos una semana.
Descripción del modelo: Se administró anestesia con pentobarbital (Narcoren®, 60 mg/kg i.p., Merial GmbH, Hallbergmoos, Alemania) y se expusieron los nervios espinales L5, L6 izquierdos retirando una parte del músculo paravertebral y una parte del proceso espinal izquierdo del cuerpo vertebral lumbar L5. Los nervios espinales L5 y L6 se aislaron con cuidado y se ataron con una ligadura fuerte (NC-silk black, USP 5/0, metric 1, Braun Melsungen AG, Melsungen, Alemania) (Kim y Chung 1992). Después de la ligadura, los músculos y tejidos adyacentes se suturaron y la herida se cerró mediante grapas metálicas.
Después de una semana de recuperación, los animales se introdujeron en jaulas con suelo de alambre para medir la alodinia mecánica. Se determinó el umbral de retirada de la pata trasera ipsilateral y/o contralateral mediante un filamento electrónico de Frey (Somedic AB, Malmö, Suecia). El valor mediano de cinco estimulaciones dio como resultado un punto de datos. Los animales se analizaron 30 minutos antes de la administración de solución de la sustancia de ensayo o del excipiente y en diferentes momentos después de la misma. Los datos se determinaron como % del efecto máximo posible (% MPE) a partir de los ensayos previos de los animales individuales (= 0% EPB) y los valores de ensayo de un grupo de control simulado independiente (= 100% MPE). Alternativamente, los umbrales de retirada se representaron en gramos.
Evaluación estadística: En el momento del efecto máximo se determinaron los valores ED50 y rangos de confianza del 95% por análisis de regresión semilogarítmico. Los datos se analizaron mediante un análisis de varianza con mediciones reiteradas y un análisis post hoc (retrospectivo) según Bonferroni. La cantidad de animales por grupo era normalmente n=10.
Referencias: Kim, S.H. y Chung, J.M., An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat, Pain, 50 (1992) 355-363.
Ensayo de unión hERK-canal K+
En el ensayo de unión a hERK se ensaya el desplazamiento de [3H]-dofetilida por las sustancias de ensayo en membranas celulares (aisladas de células renales embrionales humanas transfectadas con hERK, HEK293). Las uniones específicas se determinan en presencia de dofetilida. La incubación se lleva a cabo durante 60 minutos a 37ºC. Una vez transcurrido el tiempo de incubación, la placa de ensayo se aspira a través de una placa de filtro. Después, midiendo la radiactividad se pueden cuantificar las moléculas receptoras unidas a [3H]-dofetilida que han quedado en el filtro y de este modo se obtiene información sobre el desplazamiento de [3H]-dofetilida por las sustancias de ensayo. Otros detalles se pueden consultar en la parte del método de Finlayson y col. (2001).
Bibliografía: [3H]-dofetilide binding in SHSY5Y and HEK293 cells expressing a HERG-like K+ channel? Finlayson K, Pennington AJ, Kelly JS. Eur J Pharmacol. 2 de febrero de 2001; 412(3):203-12.
Resultados
Nº
% inhibición (ORL1) [1 μM] Ki (ORL1) promedio [μM] % inhibición (μ) [1 μM] Ki (μ) promedio [μM] Tail flick rata, i.v. SNL rata, i.v.
Ej. 1
33 0,240 62 0,460 nd nd
Ej. 2
99 0,001 98 0,002 100% MPE a 100 μg/kg 19% MPE a 5 μg/kg
Ej. 3
nd 0,53 nd 0,27 nd nd
Nº
% inhibición (ORL1) [1 μM] Ki (ORL1) promedio [μM] % inhibición (μ) [1 μM] Ki (μ) promedio [μM] Tail flick rata, i.v. SNL rata, i.v.
Ej. 4
82 0,016 100 0,011 nd nd
Ej. 5
40 nd 67 nd nd nd
Ej. 6
96 0,011 96 0,007 nd nd
Ej. 7
18 0,63 57 0,28 nd nd
Ej. 8
100 0,002 97 0,002 nd nd
Ej. 11
74 nd 91 nd nd nd
Ej. 12
96 nd 98 nd nd nd
Ej. 15
96 nd 97 nd nd nd
nd=no determinado
En la siguiente tabla se comparan las propiedades de los compuestos de la invención según los ejemplos 1 y 2 y las propiedades de los compuestos correspondientes que presentan el mismo cuerpo de base y solo se diferencian en el grupo -CR18R19- (=X):
Nº
X Diastereoisómero Ki (kappa) / Ki (ORL) Ki (ORL1) promedio [μM] Ki (kappa) promedio [μM] Ki (hERG) promedio [μM]
Ej. 1
-CH2- polar 4 0,240 1,02 13% (1 μM)
V-1
-NH polar 1 0,006 0,007 19% (1 μM)
Ej. 2
-CH2- apolar 11 0,001 0,011 n.e.
V-2
-NH apolar 2,5 0,0002 0,0005 0,49
Como demuestra esta comparación, los compuestos de la invención presentan una mayor selectividad frente al receptor opioide kappa (definida como 1/[Ki(ORL1)/Ki(kappa)]) que las espiroaminas de estructura similar (X=-NH-).
Por consiguiente, se puede partir de la base de que, en caso de administración de los compuestos de la invención, los efectos secundarios relacionados normalmente a una unión al receptor opioide kappa (por ejemplo disforia, sedación y 10 diuresis) sólo se producirán de forma moderada, si es que se producen.
Además, esta comparación también demuestra que los compuestos de la invención, en particular los diastereoisómeros apolares correspondientes, presentan una menor afinidad por el canal de iones hERG que espiroaminas de estructura similar (X=-NH-).
Por consiguiente, también se puede partir de la base de que, en caso de administración de los compuestos de la 15 invención, los efectos secundarios relacionados normalmente con una unión al canal de iones hERG (por ejemplo efectos secundarios cardiovasculares) sólo se producirán de forma moderada, si es que se producen.

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de fórmula general (1),
    donde 5 A1 significa -N= o -CR7=; A2 significa -N= o -CR8=;
    A3 significa -N= o -CR9=;
    A4 significa -N= o -CR10=;
    con la condición de que como máximo dos de los grupos A1, A2, A3 y A4, preferentemente 0, 1 o 2 de los grupos 10 A1, A2, A3 y A4, representen -N=;
    Y1, Y1’, Y2, Y2’, Y3, Y3’, Y4 e Y4’ se seleccionan en cada caso, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, -R0, -C(=O)R0, -C(=O)-H, -C(=O)-OH, -C(=O)OR0, C(=O)NH2, -C(=O)NHR0, -C(=O)N(R0)2, -OH, -OR0, -OC(=O)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -OC(=O)N(R0)2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(=O)1-2-R0, -S(=O)1-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(R0)2O-,
    15 NHC(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)-NHR0, -NHC(=O)-N(R0)2; o Y1 e Y1’, o Y2 e Y2’, o Y3 e Y3’, o Y4 e Y4’ juntos significan =O;
    W significa -NR4-, -O- o -S-;
    R0 representa, independientemente en cada caso, -alifático(C1-8), -cicloalifático(C3-12), -arilo, -heteroarilo, alifático(C1-8)cicloalifático(C3-12), -alifático(C1-8)arilo, -alifático(C1-8)heteroarilo, -cicloalifático(C3-8)-alifático(C1-8),
    20 cicloalifático(C3-8)arilo o -cicloalifático(C3-8)heteroarilo;
    R1 y R2 representan, independientemente entre sí, -H o -R0; o R1 y R2 juntos significan -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2NR11CH2CH2- o -(CH2)3-6-;
    R3 significa -R0;
    R4 significa -H, -R0, -COR12 o -S(=O)2R12;
    25 R5, R5’, R6, R6’, R7, R8, R9, R10, R18 y R19 significan en cada caso, independientemente entre sí, -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CF3, -OR13, -SR13, -S(=O)2R13, -S(=O)2OR13, -S(=O)2NR14R15, -CN, -C(=O)OR13, -C(=O)NR13, -C(=O)NR0OR0, -NR14R15, -NHC(=O)R0, -NHC(=O)NHR0, -NHC(=O)N(R0)2, -NHC(=O)OR0, -NHS(=O)1-2R0, =O o -R0; o R5 y R6 juntos significan -(CH2)2-6, pudiendo también sustituirse algunos átomos de hidrógeno individuales por -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CF3, -OR13, -CN o -alifático(C1-6);
    30 R11 representa independientemente en cada caso -H, -R0 o -C(=O)R0;
    R12 representa independientemente en cada caso -H, -R0, -OR13 o -NR14R15;
    R13 representa independientemente en cada caso -H o R0;
    R14 y R15 representan, independientemente entre sí, -H o R0; o R14 y R15 juntos significan -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2NR16CH2CH2- o -(CH2)3-6-;
    35 R16 significa -H o alifático(C1-6); donde
    “alifático” es, en cada caso, un grupo hidrocarburo alifático lineal o ramificado, saturado o mono-o poliinsaturado, no sustituido o mono- o polisustituido;
    “cicloalifático” es, en cada caso, un grupo hidrocarburo alicíclico, mono- o policíclico, saturado o mono- o poliinsaturado, no sustituido o mono- o polisustituido;
    por el concepto “mono- o polisustituido” en relación con “alifático” y “cicloalifático” se entiende la sustitución simple o múltiple de uno o varios átomos de hidrógeno por -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, =O -R0, -C(=O)R0, -C(=O)-OH, -C(=O)OR0, -C(=O)NH2, -C(=O)-NHR0, -C(=O)N(R0)2, -OH, -OR0, -OC(=O)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -OC(=O)N(R0)2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(=O)1-2-R0, -S(=O)1-2NH2, -NH2, -NHR0, N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(R0)2O-, -NHC(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR0, -NH-C(=O)N (R0)2, Si(R0)3, -PO(OR0)2;
    “arilo” representa, independientemente en cada caso, un sistema de anillo carbocíclico con al menos un anillo aromático, pero sin heteroátomos en este anillo, pudiendo los grupos arilo estar condensados en caso dado con otros sistemas de anillo saturados, (parcialmente) insaturados o aromáticos y pudiendo cada grupo arilo no estar sustituido o estar mono- o polisustituido, y pudiendo los sustituyentes del arilo ser iguales o diferentes y ocupar cualquier posición posible del arilo;
    “heteroarilo” representa un grupo aromático cíclico de 5, 6 o 7 miembros que contiene 1, 2, 3, 4 o 5 heteroátomos, siendo los heteroátomos iguales o diferentes y eligiéndose éstos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y pudiendo el heterociclo no estar sustituido o estar mono- o polisustituido; y, en el caso de sustitución en el heterociclo, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y ocupar cualquier posición posible del heteroarilo; y pudiendo el heterociclo también formar parte de un sistema bicíclico o policíclico;
    por el concepto “mono- o polisustituido” en relación con “arilo” y “heteroarilo” se entiende la sustitución simple o múltiple de uno o más átomos de hidrógeno del sistema de anillo por sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, =O, -R0, -C(=O)R0, -C(=O)OH, -C(=O)OR0, -C(=O)NH2, C(=O)NHR0, -C(=O)-N(R0)2, -OH, -O(CH2)1-2O-, -OR0, -OC(=O)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, OC(=O)N(R0)2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(=O)1-2-R0, -S(=O)1-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(R0)2O-, -NHC(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NH-C(=O)NH2, -NHC(=O)NHR0, -NHC(=O)N(R0)2, -Si(R0)3, -PO(OR0)2; pudiendo los átomos de N eventualmente existentes en el anillo estar oxidados en cada caso;
    en forma de estereoisómeros individuales o de una mezcla de estereoisómeros, en forma de compuestos libres y/o en forma de sales fisiológicamente compatibles.
  2. 2.
    Compuesto según la reivindicación 1, que presenta la fórmula general (2), (3), (4) o (5)
  3. 3.
    Compuesto según la reivindicación 2, que presenta la fórmula general (2.1), (2.2), (2.3) o (2.4)
  4. 4.
    Compuesto según la reivindicación 2, que presenta la fórmula general (2.5), (2.6), (2.7) o (2.8)
    Heteroarilo
  5. 5. Compuesto según la reivindicación 1, que presenta la fórmula general (6)
    donde
    5
    A2 significa -N= o -CR8=;
    R0
    representa, independientemente en cada caso, -alifático(C1-8), -cicloalifático(C3-12), -arilo, -heteroarilo,
    alifático(C1-8)cicloalifático(C3-12), -alifático(C1-8)arilo, -alifático(C1-8)heteroarilo, -cicloalifático(C3-8)-alifático(C1-8),
    cicloalifático(C3-8)arilo o -cicloalifático(C3-8)heteroarilo;
    R1
    representa -CH3;
    10
    R2 representa -H o -CH3;
    o R1 y R2 juntos representan -(CH2)3-4;
    R3
    representa -alifático(C1-6), -arilo, -heteroarilo, -alifático(C1-6)arilo o -alifático(C1-6)heteroarilo;
    R5, R5’, R6, R6’, R8, R18 y R19 representan en cada caso, independientemente entre sí, -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2,
    15
    CF3, -OR13, -SR13, -S(=O)2R13, -S(=O)2OR13, -S(=O)2NR14R15, -CN, -C(=O)OR13, -C(=O)-NR13, -C(=O)NR0OR0, -NR14R15, -NHC(=O)R0, -NHC(=O)NHR0, -NHC(=O)N(R0)2, -NHC(=O)-OR0, -NHS(=O)1-2R0, =O o -R0;
    R13
    representa independientemente en cada caso -H o -R0; y
    R14 y R15 representan, independientemente entre sí, -H o -R0.
    20
    6. Compuesto según una de las reivindicaciones anteriores seleccionado de entre el grupo consistente en N,N,3,3tetrametil-4’-fenil-2,3,4,9-tetrahidroespiro[carbazol-1,1’-ciclohexano]-4’-amina; N,N-dimetil-3,4’-difenil-2,3,4,9
    tetrahidroespiro[carbazol-1,1’-ciclohexano]-4’-amina; 4’-(3-fluorofenil)-N,N-dimetil-3-fenil-2,3,4,9
    tetrahidroespiro[carbazol-1,1’-ciclohexano]-4’-amina; N,N,4,4-tetrametil-4’-fenil-2,3,4,9-tetrahidroespiro
    [carbazol-1,1’-ciclohexano]-4’-amina; N,N-dimetil-4’-fenil-2-(fenilsulfonil)-2,3,4,9-tetrahidroespiro[carbazol-1,1’
    25
    ciclohexano]-4’-amina; 4’-(dimetilamino)-N-metoxi-N-metil-4’-fenil-2,3,4,9-tetrahidroespiro-[carbazol-1,1’ciclohexano]-2-carboxamida; N,N-dimetil-4’-fenil-2-(piperidin-1-ilsulfonil)-2,3,4,9-tetrahidroespiro[carbazol-1,1’
    ciclohexano]-4’-amina; (4’-(dimetilamino)-4’-fenil-2,3,4,9-tetrahidroespiro[carbazol-1,1’-ciclohexano]-2
    il)metanol; N4’,N4’-dimetil-4’-(3-fluorofenil)-2,3,4,9-tetrahidro-espiro[carbazol-1,1’-ciclohexano]-3,4’-diamina; N
    (4’-(dimetilamino)-4’-(3-fluorofenil)-2,3,4,9-tetrahidroespiro[carbazol-1,1’-cidohexan]-3-il)cinamamida; N-(4’
    30
    (dimetilamino)-4’-(3-fluorofenil)-2,3,4,9-tetrahidroespiro[carbazol-1,1’-ciclohexan]-3-il)-2-fenilacetamida; N-(4’(dimetilamino)-4’-(3-fluorofenil)-2,3,4,9-tetrahidroespiro[carbazol-1,1’-ciclohexan]-3-il)benzo[b]tiofen-2
    carboxamida; N-(4’-(dimetilamino)-4’-(3-fluorofenil)-2,3,4,9-tetrahidroespiro[carbazol-1,1’-ciclohexan]-3-il)-3
    fenilpropanoamida; N-(4’-(dimetilamino)-4’-(3-fluorofenil)-2,3,4,9-tetrahidroespiro[carbazol-1,1’-ciclohexan]-3-il)2-fenilciclopropano-carboxamida; N-(4’-(dimetilamino)-4’-(3-fluorofenil)-2,3,4,9-tetrahidroespiro[carbazol-1,1’ciclohexan]-3-il)acetamida; 4’-butil-N,N-dimetil-2,3,4,9-tetrahidroespiro[carbazol-1,1’-ciclohexano]-4’-amina; 4’bencil-N,N-dimetil-2,3,4,9-tetrahidroespiro[carbazol-1,1’-ciclohexano]-4’-amina; N,N-dimetil-4’-(tiofen-2-il)2,3,4,9-tetrahidroespiro[carbazol-1,1’-ciclohexano]-4’-amina; 4’-(3-fluorofenil)-N,N-dimetil-2,3,4,9tetrahidroespiro[carbazol-1,1’-ciclohexano]-4’-amina; 4’-(acetidin-1-il)-4’-fenil-2,3,4,9-tetrahidroespiro[carbazol1,1’-ciclohexano]; 4’-(acetidin-1-il)-4’-(3-fluorofenil)-2,3,4,9-tetrahidroespiro[carbazol-1,1’-ciclohexano], 4’(acetidin-1-il)-4’-fenil-2,3,4,9-tetrahidroespiro[carbazol-1,1’-ciclohexano] (GRT15126H), N,N-dimetil-N-(4-butil2’,3’,4’,9’-tetrahidro-1H-espiro-[ciclohexano-1,1’-carbazol]-4-il)amina, 4’-bencil-N,N-dimetil-2,3,4,9tetrahidroespiro[carbazol-1,1’-ciclohexano]-4’-amina, 4’-(3-fluorofenil)-N,N-dimetil-2,3,4,9tetrahidroespiro[carbazol-1,1’-ciclohexano]-4’-amina, N,N-dimetil-4’-(tiofen-2-il)-2,3,4,9tetrahidroespiro[carbazol-1,1’-ciclohexano]-4’-amina, (S)-N,N,3-trimetil-4’-fenil-2,3,4,9-tetrahidroespiro[carbazol1,1’-ciclohexano]-4’-amina
    en forma de un estereoisómero individual o de mezclas de estereoisómeros, en forma de los compuestos libres y/o de sus sales fisiológicamente compatibles.
  6. 7.
    Medicamento que contiene al menos un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6 en forma de un estereoisómero individual o de mezclas de estereoisómeros, en forma de los compuestos libres y/o de sus sales fisiológicamente compatibles, y en caso dado aditivos y/o adyuvantes adecuados y/o en caso dado otros principios activos.
  7. 8.
    Utilización de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6 en forma de un estereoisómero individual o de mezclas de estereoisómeros, en forma de los compuestos libres y/o de sus sales fisiológicamente compatibles, para producir un medicamento para el tratamiento del dolor.
  8. 9.
    Utilización de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6 en forma de un estereoisómero individual o de mezclas de estereoisómeros, en forma de los compuestos libres y/o de sus sales fisiológicamente compatibles, para producir un medicamento para el tratamiento estados de ansiedad, estrés y síndromes relacionados con el estrés, depresiones, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, disfunciones cognitivas generales, trastornos del aprendizaje y la memoria (como nootrópico), síndromes de abstinencia, abuso y/o dependencia de alcohol y/o drogas y/o medicamentos, disfunciones sexuales, enfermedades cardiovasculares, hipotensión, hipertensión, tinnitus, prurito, migraña, sordera, motilidad intestinal deficiente, trastornos de la conducta alimentaria, anorexia, obesidad, trastornos locomotores, diarrea, caquexia, incontinencia urinaria, o como relajante muscular, anticonvulsivo o anestésico, o para la administración conjunta en caso de tratamiento con un analgésico opioide o con un anestésico, para la diuresis o antinatriuresis, como ansiolítico, para la modulación de la actividad motora, para la modulación de la distribución de neurotransmisores y el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas relacionadas con ésta, para el tratamiento de síndromes de abstinencia, y/o para reducir el potencial de adicción a opioides.
ES09725570T 2008-03-27 2009-03-25 Derivados de espiro(5.5)undecano. Active ES2375543T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08005804 2008-03-27
EP08005804 2008-03-27
PCT/EP2009/002180 WO2009118169A1 (de) 2008-03-27 2009-03-25 Spiro(5.5)undecan derivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2375543T3 true ES2375543T3 (es) 2012-03-01

Family

ID=39535606

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES09725570T Active ES2375543T3 (es) 2008-03-27 2009-03-25 Derivados de espiro(5.5)undecano.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US8288430B2 (es)
EP (1) EP2257526B1 (es)
JP (1) JP5542119B2 (es)
CN (1) CN102083790B (es)
AT (1) ATE537143T1 (es)
AU (1) AU2009228643B2 (es)
CA (1) CA2719736C (es)
CY (1) CY1112322T1 (es)
DK (1) DK2257526T3 (es)
ES (1) ES2375543T3 (es)
HK (1) HK1149763A1 (es)
HR (1) HRP20120017T1 (es)
IL (1) IL208279A (es)
MX (1) MX2010010337A (es)
PL (1) PL2257526T3 (es)
PT (1) PT2257526E (es)
RU (1) RU2515895C2 (es)
SI (1) SI2257526T1 (es)
WO (1) WO2009118169A1 (es)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090247530A1 (en) 2008-03-27 2009-10-01 Grunenthal Gmbh Substituted 4-aminocyclohexane derivatives
PE20091650A1 (es) 2008-03-27 2009-11-07 Gruenenthal Chemie Derivados de ciclohexano espirociclicos sustituidos
CN102046597B (zh) 2008-03-27 2013-09-11 格吕伦塔尔有限公司 (杂)芳基环己烷衍生物
RU2515895C2 (ru) 2008-03-27 2014-05-20 Грюненталь Гмбх Производные спиро(5.5)ундекана
PT2271613E (pt) 2008-03-27 2014-07-16 Gruenenthal Gmbh Hidroximetilciclo-hexilamina
JP5529843B2 (ja) 2008-03-27 2014-06-25 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 置換シクロヘキシルジアミン
PL2649044T3 (pl) * 2010-12-08 2018-02-28 Grünenthal GmbH Sposób syntezy podstawionych pochodnych aminocykloheksanonu
DK3169666T3 (en) * 2014-07-15 2018-07-30 Gruenenthal Gmbh SUBSTITUTED AZASPIRO (4.5) DECAN DERIVATES
TW201607923A (zh) * 2014-07-15 2016-03-01 歌林達有限公司 被取代之氮螺環（４．５）癸烷衍生物

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US759311A (en) * 1903-11-19 1904-05-10 Press Publishing Company News-stand.
GB1055203A (en) * 1964-09-16 1967-01-18 Ici Ltd -ß-carboline derivatives, a process for their manufacture, and compositions containing them
US4065573A (en) * 1976-06-03 1977-12-27 The Upjohn Company 4-Amino-4-phenylcyclohexanone ketal compositions and process of use
US4115589A (en) * 1977-05-17 1978-09-19 The Upjohn Company Compounds, compositions and method of use
US4366172A (en) * 1977-09-29 1982-12-28 The Upjohn Company 4-Amino-cyclohexanols, their pharmaceutical compositions and methods of use
US4291039A (en) * 1980-08-08 1981-09-22 Miles Laboratories, Inc. Tetrahydro β-carbolines having anti-hypertensive activity
DE3309596A1 (de) * 1982-08-05 1984-04-05 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 2-substituierte 1-(3'-aminoalkyl)-1,2,3,4-tetrahydro-ss-carboline, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel
US4616028A (en) * 1985-04-22 1986-10-07 American Home Products Corporation Substituted 2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole-1-acetic acid derivatives, compositions and use
US5328905A (en) * 1987-07-20 1994-07-12 Duphar International Research B.V. 8,9-anellated-1,2,3,4-tetrahydro-β-carboline derivatives
EP0620222A3 (en) * 1993-04-14 1995-04-12 Lilly Co Eli Tetrahydro-beta-carbolines.
US5631265A (en) * 1994-03-11 1997-05-20 Eli Lilly And Company 8-substituted tetrahydro-beta-carbolines
US5861409A (en) * 1995-05-19 1999-01-19 Eli Lilly And Company Tetrahydro-beta-carbolines
GB0012240D0 (en) 2000-05-19 2000-07-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE10123163A1 (de) 2001-05-09 2003-01-16 Gruenenthal Gmbh Substituierte Cyclohexan-1,4-diaminderivate
DE10135636A1 (de) 2001-07-17 2003-02-06 Gruenenthal Gmbh Substituierte 4-Aminocyclohexanole
IL159317A0 (en) 2001-07-18 2004-06-01 Dipiemme Dies And Plastic Mach A corrugated/undulated sheet having protuberances in the grooves defined by the corrugations, process and apparatus
DE10213051B4 (de) 2002-03-23 2013-03-07 Grünenthal GmbH Substituierte 4-Aminocyclohexanole
TWI329111B (en) * 2002-05-24 2010-08-21 X Ceptor Therapeutics Inc Azepinoindole and pyridoindole derivatives as pharmaceutical agents
US7595311B2 (en) * 2002-05-24 2009-09-29 Exelixis, Inc. Azepinoindole derivatives as pharmaceutical agents
DE10252665A1 (de) 2002-11-11 2004-06-03 Grünenthal GmbH 4-Aminomethyl-1-aryl-cyclohexylamin-Derivate
DE10252650A1 (de) 2002-11-11 2004-05-27 Grünenthal GmbH Cyclohexyl-Harnstoff-Derivate
DE10252666A1 (de) 2002-11-11 2004-08-05 Grünenthal GmbH N-Piperidyl-cyclohexan-Derivate
DE10252667A1 (de) * 2002-11-11 2004-05-27 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
WO2004043902A1 (de) 2002-11-12 2004-05-27 Grünenthal GmbH 4-hydroxymethyl-1-aryl-cyclohexylamin-derivative
ES2279195T3 (es) 2002-11-12 2007-08-16 Grunenthal Gmbh Derivados de 4-alquil/4-alquenil/4-alquenilmetil/-1-arilciclohexilamina.
WO2004113336A1 (en) * 2003-06-16 2004-12-29 Chroma Therapeutics Limited Carboline and betacarboline derivatives for use as hdac enzyme inhibitors
DE10360793A1 (de) 2003-12-23 2005-07-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE10360792A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE102004023501A1 (de) 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Oxosubstituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
DE102004023632A1 (de) 2004-05-10 2005-12-08 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylcarbonsäure-Derivate
DE102004023635A1 (de) 2004-05-10 2006-04-13 Grünenthal GmbH Heteroarylsubstituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
DE102004023506A1 (de) 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Kettenverlängerte substituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
DE102004023508A1 (de) 2004-05-10 2005-12-08 Grünenthal GmbH Säurederivate substituierter Cyclohexyl-1,4-diamine
DE102004023507A1 (de) 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylessigsäure-Derivate
DE102004023522A1 (de) 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
DE102004039382A1 (de) 2004-08-13 2006-02-23 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
US8946444B2 (en) 2004-11-23 2015-02-03 Ptc Therapeutics, Inc. Tetrahydrocarbazoles as active agents for inhibiting VEGF production by translational control
DE102005016460A1 (de) * 2005-04-11 2006-10-19 Grünenthal GmbH Spriocyclische Cyclohexanderivate zur Behandlung von Substanzabhängigkeit
EP1747779A1 (en) * 2005-07-28 2007-01-31 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Tetrahydro-b-carbolin-sulfonamide derivatives as 5-HT6 ligands
US20070149557A1 (en) * 2005-11-21 2007-06-28 Amgen Inc. CXCR3 antagonists
DE102005061429A1 (de) 2005-12-22 2007-06-28 Grünenthal GmbH Substituierte Oxazol-Derivate
DE102005061430A1 (de) 2005-12-22 2007-07-05 Grünenthal GmbH Substituierte Imidazolin-Derivate
DE102005061428A1 (de) 2005-12-22 2007-08-16 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate
DE102005061427A1 (de) 2005-12-22 2007-06-28 Grünenthal GmbH Substituierte Oxadiazol-Derivate
DE102006019597A1 (de) * 2006-04-27 2007-10-31 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
JP2009535609A (ja) 2006-04-28 2009-10-01 マイクロニック レーザー システムズ アクチボラゲット 画像の記録及び表面の調査のための方法及び装置
DE102006033114A1 (de) * 2006-07-18 2008-01-24 Grünenthal GmbH Spirocyclische Azaindol-Derivate
DE102006033109A1 (de) 2006-07-18 2008-01-31 Grünenthal GmbH Substituierte Heteroaryl-Derivate
DE102006046745A1 (de) * 2006-09-29 2008-04-03 Grünenthal GmbH Gemischte ORL1/µ-Agonisten zur Behandlung von Schmerz
DE102007009235A1 (de) 2007-02-22 2008-09-18 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE102007009319A1 (de) * 2007-02-22 2008-08-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
FR2921217B1 (fr) 2007-09-14 2016-11-25 Eads Secure Networks Systeme de radiocommunications large bande, station recptrice complementaire, et procede d'optimisation d'une liaison de donnees dans un systeme de radiocommunications.
PT2271613E (pt) 2008-03-27 2014-07-16 Gruenenthal Gmbh Hidroximetilciclo-hexilamina
CN102046597B (zh) 2008-03-27 2013-09-11 格吕伦塔尔有限公司 (杂)芳基环己烷衍生物
JP5529843B2 (ja) 2008-03-27 2014-06-25 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 置換シクロヘキシルジアミン
PE20091650A1 (es) 2008-03-27 2009-11-07 Gruenenthal Chemie Derivados de ciclohexano espirociclicos sustituidos
US20090247530A1 (en) 2008-03-27 2009-10-01 Grunenthal Gmbh Substituted 4-aminocyclohexane derivatives
RU2515895C2 (ru) 2008-03-27 2014-05-20 Грюненталь Гмбх Производные спиро(5.5)ундекана

Also Published As

Publication number Publication date
US20090247505A1 (en) 2009-10-01
WO2009118169A1 (de) 2009-10-01
RU2515895C2 (ru) 2014-05-20
JP2011515430A (ja) 2011-05-19
PT2257526E (pt) 2012-01-24
CY1112322T1 (el) 2015-12-09
MX2010010337A (es) 2010-10-07
DK2257526T3 (da) 2012-02-06
HRP20120017T1 (hr) 2012-01-31
ATE537143T1 (de) 2011-12-15
CA2719736C (en) 2016-02-09
SI2257526T1 (sl) 2012-01-31
EP2257526B1 (de) 2011-12-14
CN102083790B (zh) 2014-03-05
HK1149763A1 (en) 2011-10-14
IL208279A0 (en) 2010-12-30
AU2009228643A1 (en) 2009-10-01
RU2010143446A (ru) 2012-05-10
US8288430B2 (en) 2012-10-16
CA2719736A1 (en) 2009-10-01
CN102083790A (zh) 2011-06-01
JP5542119B2 (ja) 2014-07-09
PL2257526T3 (pl) 2012-05-31
AU2009228643B2 (en) 2013-07-11
IL208279A (en) 2015-07-30
EP2257526A1 (de) 2010-12-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2375543T3 (es) Derivados de espiro(5.5)undecano.
ES2482108T3 (es) Hidroximetilciclohexilaminas
ES2371230T3 (es) Derivados de ciclohexano espirocíclicos sustituidos.
JP4885733B2 (ja) Ｏｒｌ１レセプターに対する親和性を有するスピロ環状シクロヘキサン誘導体
AU2002341195B2 (en) Substituted 2-pyridine-cyclohexane-1,4-diamine derivatives
ES2386387T3 (es) Derivados de ciclohexano espirocíclicos
US7288560B2 (en) Spirocyclic cyclohexane derivatives
BRPI0806796A2 (pt) derivados de ciclohexano espiro cìclico
ES2544488T3 (es) Derivados de (hetero)aril-ciclohexano
ES2340766T3 (es) Derivados de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina.
EP3169666B1 (en) Substituted azaspiro(4.5)decane derivatives
JP2004534858A (ja) 置換された４−アミノシクロヘキサノール
ES2279195T3 (es) Derivados de 4-alquil/4-alquenil/4-alquenilmetil/-1-arilciclohexilamina.
JP6490187B2 (ja) 置換アザスピロ（４．５）デカン誘導体
ES2496215T3 (es) Derivados de 4-aminociclohexano sustituidos para el tratamiento del dolor