BRPI0806796A2 - derivados de ciclohexano espiro cìclico - Google Patents

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Derek Saunders
Michael Gruss
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Abstract

DERIVADOS DE CICLOHEXANO ESPIRO CìCLICO. A presente invenção diz respeito a derivados de cicíohexano espiro cíclico, o processo para sua fabricação, o medicamento que contém estes compostos e o uso dos derivados de ciclohexano espiro cíclico para fabricar medicamentos.

Description

DERIVADOS DE CICLOHEXANO ESPIRO CÍCLICO
A presente invenção diz relação com derivados de ciclohexano espiro cíclicos, os processos para sua elaboração, o medicamento que contém estes compostos e o uso dos derivados de ciclohexano espira cíclicos para a elaboração de medicamentos.
O heptadecapéptido nociceptina é um Iigante endógeno do receptor ORL1 (do inglês para Receptor Opioide Similar) (Meunier et al., Nature 377, 1995, pág. 532- 535), que pertence à família dos receptores de Opioide e que se pode encontrar em varias regiões do cérebro e da medula espinal, e o qual possui uma alta afinidade com o receptor ORL1. El receptor 0RL1 é homólogo aos receptores de Opioide μ, κ e δ e a seqüência de aminoácidos do péptido nociceptina é muito similar à do péptido de Opioide conhecido. A ativação do receptor induzida pela nociceptina se consegue mediante a união com proteínas Gi/0 para inibir a adenilatciclasa (Meunier et al., Nature 377, 1995, págs. 532-535).
Depois de una aplicação intercerebroventricular, ou péptido nociceptina mostra uma atividade pronociceptiva e hiperalgésica em distintos modelos de animais (Reinscheid et al., Science 270, 1995, págs. 792-794). Estes resultados podem explicar a inibição da analgesia induzida por stress (Mogil et al., Neuroscience 75, 1996, págs. 333-337). De este modo, também se pode demonstrar a atividade ansiolítica da nociceptina (Jenck et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 94, 1997, 14854-14858).
Por outro lado, também se pode demonstrar um efeito antinociceptivo da nociceptina em distintos modelos de animais, em especial depois da aplicação intratecal. A nociceptina tem um efeito antinociceptivo em distintos modelos de dores, por exemplo, na prova da sacudida da cauda (ou Tail Flick) em ratas (King et al., Neurosci. Lett., 223, 1997, 113-116). Em modelos para dores neuropáticos também se poderia demonstrar una ação antinociceptivo, que é especialmente interessante na medida em que aumenta eficácia da nociceptina depois da axotomía dos nervos espinais. Isto se contrapõe aos Opioide clássicos, cuja eficácia diminui sob estas condições (Abdulla e Smith, J. Neurosci., 18, 1998, págs. 9685-9694).
Ademais, o receptor ORL1 também participa na regulação de outros processos psicológicos e pato psicológicos, entre os quais se pode mencionar o aprendizado e a formação da memória (Manabe et al., Nature1 394, 1997, págs. 577- 581), capacidade auditiva (Nishi et al., EMBO J., 16, 1997, págs. 1858-1864) como também um sem-número de outros processos. Num artigo de Calo et al. (Br. J. Pharmacol., 129, 2000, 1261-1283) se entrega uma vista general sobre as indicações ou processos biológicos, nos que o receptor ORL1 cumpre ou teria maiores possibilidades de cumprir uma função. Entre outros se nomeia: a analgesia, a estimulação e regulação da ingestão de alimentos, a influência sobre os μ- agonistas como a morfina, o tratamento da síndrome de abstinência, a redução do potencial de adição aos Opioide, ansiolises, modulação da atividade motora, transtornos da memória, epilepsia; modulação da distribuição de neuro transmissores, em especial, de glutamato, serotonina e dopamina, e com isto as doenças neuro degenerativas; a influencia do sistema cardiovascular, produção de una ereção, diureses, antinatriuresis, equilíbrio de eletrólitos, pressão arterial, enfermidades por acumulação de líquido, motilidade intestinal (diarréia), efeitos relaxantes sobre as vias aéreas, reflexo de micção (incontinência urinaria). Ademais se analisa o uso de agonistas e antagonistas como anoréxicos analgésicos (também em administração conjunta com Opioide) ou nootrópicos.
Em conseqüência, existem múltiplas possibilidades de uso dos compostos, que se relacionam com o receptor ORL1 e o ativam ou inibem. Ademais de estes, os receptores de Opioide1 como o receptor μ, e também os outros subtipos de estes receptores de Opioide δ e κ, jogam um importante papel tanto no campo da terapia da dor, como também no que respeita às indicações mencionadas. Pelo tanto, é conveniente quando a combinação também exerce efeitos sobre estes receptores Opioide.
Em WO 2004043967 se conhecem derivados de ciclohexano espiro cíclicos que tem uma grande afinidade com o receptor ORL1, mas também com o receptor de μ-opioide. Em WO 2004043967 também se descreve de maneira genérica um grupou não que R3 representa alquilo ou ciclo alquilo. Porem, não se conhece exemplos de compostos que formam parte de estes subgrupos.
A solubilidade é uma característica importante para Bio disponibilidade e um fator decisivo não que respeita à efetividade e, com isto, também ao êxito no desenvolvimento de um medicamento. Para aumentar a solubilidade se empregam processos custosos como, por exemplo, a elaboração de micro partículas ou nano partículas (por exemplo, Exp. Op. Dug. Disc. 2007, 2, 145); porem é mais simples e factível o desenvolvimento de compostos, que mostram uma maior solubilidade com a mesma efetividade. Uma desvantagem dos exemplos de compostos descritos em WO 2004043967 é a baixa solubilidade dos compostos.
A presente invenção tem como finalidade por a disposição medicamentos que atuem sobre o sistema receptor de nociceptina/ORL1 e que apresentem uma maior solubilidade que a dos compostos descritos em WO 2004043967.
De maneira surpreendente se descobriu que certos compostos, que, em realidade, se descrevem de maneira genérica em WO 2004043967, mais não se explicam mediante exemplos, apresentam uma maior solubilidade que a dos exemplos de compostos que ali se descrevem.
A matéria da invenção são os derivados de ciclohexano espiro cíclicos da fórmula geral I,
<formula>formula see original document page 5</formula>
onde,
R1 e R21 em forma Independente, representam alquilo C1-5 o H, seja saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, substituído em forma simples ou múltipla ou não substituído; cicloalquilo C3-8, seja saturado ou não saturado, substituído em forma simples ou múltipla ou não substituído; arilo não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; arilo, ciclo alquilo C3-8 o heteroarilo unido mediante grupo alquilo C1-3, seja não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; ou os resíduos R1 e R21 em forma conjunta representam -CH2CH2OCH2CH2, - CH2CH2NR11CH2CH2- o (CH2)3-6.
em onde, R11 é Η; alquilo C1-5, seja saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, substituído em forma simples ou múltipla ou não substituído; cicloalquilo C3-8, seja saturado ou não saturado, substituído em forma simples ou múltipla ou não substituído; arilo ou heteroarilo não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; arilo, cicloalquilo C3-8 ou heteroarilo unido mediante grupo alquilo C1-3, seja não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla;
R3 é alquilo C1-8, seja saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, substituído em forma simples ou múltipla ou não substituído; cicloalquilo C3-8, seja saturado ou não saturado, substituído em forma simples ou múltipla ou não substituído;
R5 é =0; H; alquilo C1-5, saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; COOR13, CONR13, OR13; cicloalquilo C3-8, saturado ou não saturado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; arilo ou heteroarilo, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; arilo, cicloalquilo C3-8 ou heteroarilo unido mediante alquilo C1-3, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; R6 é H; F, Cl, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, SO2OR13, CN1 COOR13, NR14R15; alquilo C1-5, saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; cicloalquilo C3-8, saturado ou não saturado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla, arilo ou heteroarilo, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; ou arilo, cicloalquilo C3.8 ou heteroarilo, unido mediante alquilo C1-3, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla;
O R5 e R6 em forma conjunta significa (CH2)n com n= 2, 3, 4, 5 ó 6, onde cada átomo de hidrogeno também pode ser substituído por F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, CN o alquilo C^5;
R7, R8, R9 e R10 em forma independente significa H, F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, SO2OR13, NHC(O)NR14R15, SO2NR14R15, CN, COOR131 NR14R15; alquilo C1^, cicloalquilo C3-8, não substituído ou substituído iam forma simples ou múltipla; arilo ou heteroarilo, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; ou arilo, cicloalquilo C3-8 ou heteroarilo unido mediante alquilo C1-3, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; Onde, R13 é Η; alquilo C1-5, seja saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; cicloalquilo C3-8, seja saturado ou não saturado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; arilo o heteroarilo, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; o arilo, cicloalquilo C3.8 o heteroarilo unido mediante alquilo C1-3, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla;
R14 e R15 em forma Independente significam H; alquilo C1-5, seja saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla, o cicloalquilo C3-8, seja saturado ou não saturado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; arilo ou heteroarilo, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; o arilo, cicloalquilo C3-8 o heteroarilo unido mediante alquilo C3-8, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla;
O R14 e R15 em forma conjunta formam CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NRi6CH2CH2 o (CH2)m,
Onde R16 é H; alquilo C1^saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; X significa O, S, SO, SO2 o NR17;
R17 é H; alquilo C1-5, saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado; COR12 o SO2R12,
Onde R12 é H; alquilo C1-5, seja saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, substituído em forma simples ou múltipla ou não substituído; cicloalquilo C3-8 seja saturado ou não saturado, substituído em forma simples ou múltipla ou não substituído; arilo o heteroarilo, seja substituído em forma simples ou múltipla ou não substituído; o arilo, cicloalquilo C3-8 o heteroarilo unido mediante alquilo C1^1 seja substituído em forma simples ou múltipla ou não substituído; OR13; NR14 R15; em forma do racemato; dos enantiómeros, diastereómeros, mesclas de enantiómeros ou diastereómeros ou de um enantiómeros ou diastereómeros; dos ácidos ou cátions fisiologicamente compatíveis com as bases e/ou sais; Al unir distintos resíduos, por exemplo, R7, R81 R9 e R10, como também ao unir resíduos com seus C1 como por exemplo, OR13, SR13, SO2R13 o COOR13, um substituinte, por exemplo, R13, pode adotar distintos significados para dos o mais resíduos, por exemplo, R7, R8, R9 e R10, dentro de una sustância. Os compostos conforme a invenção mostra um bom enlace com o receptor ORL-1 e também com outros receptores de Opioide. No sentido da presente invenção, os termos "alquilo C1V', "alquilo C1-5" e "alquilo C1V compreendem resíduos de hidrocarburo acíclicos, saturados ou não saturados, que podem ser de cadeia reta o ramificada, como também não substituídos ou substituídos em forma simples ou múltipla com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de C1 ou bem, 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de C, ou bem, 1, 2 ou 3 átomos de C, aliás, alcanilo C1-8, alquenilo C1-8 e alquenilo C1-8, ou bem, alcanilo C1-5, alquenilo C2-5 e alquenilo C1-5, ou bem, alcanilo C1-3, alquenilo C1-3 e alquenilo C1-3. Ademais, os alquenilo apresentam ao menos um enlace duplo C-C e os alquinilos, ao menos um enlace triple C-C. De preferência, o alquilo se seleciona a partir do grupo que compreende metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec.-butiloo, tert.-butiloo, n- pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo; etilenilo (vinil), etinil, propenilo (- CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), propenilo (-CH-CsCH, -CsC-CH3), 1,1 dimetiletilo, 1,1 dimetilpropilo, butenilo, butenilo, pentenilo, pentenilo, hexilo, hexenilo, hexenilo, heptilo, heptenilo, heptenilo, octilo, octenilo u octenilo. No sentido da presente invenção, metilo, etilo, n-propilo e n-butilo são de especial preferência. Para o propósito da presente invenção, o termo "cicloalquilo" ou "cicloalquilo C3-8" compreende hidrocarburo cíclicos com 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, em dondos hidrocarburo podem ser saturados ou não saturados (mais não aromáticos), não substituídos ou substituídos em forma simples ou múltipla. De preferência, o cicloalquilo C3-8 se seleciona a partir do grupo que compreende ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo e ciclooctenilo. De especial preferência no sentido da presente invenção são o ciclobutilo, ciclopentilo e ciclohexilo Sob o conceito (CH2)3-6 se deve entender -CH2-CH2-CH2, -CH2-CH2-CH2-CH2, -CH2- CH2-CH2-CH2-CH2- e —CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-.
O termo "arilo" no sentido da presente invenção significa sistemas de anéis carbocíclicos com ao menos um anel aromático, mais sem heteroátomos em só um dos anéis, entre outros, fenilo, naftilo e fenantenilo, fluoroantenilo, fluoroenilo, indanilo, tetralinilo. Os resíduos de arilo também podem estar condensados com outros sistemas de anéis (parcialmente) saturados, no saturados ou aromáticos. Cada resíduo de arilo pode encontrar-se não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla, podendo os substituintes de arilo estar na mesma posição ou numa posição distinta ou em qualquer posição possível do arilo. Os resíduos de fenilo u naftilo são de especial preferência. O termo "heteroarilo" se refere a um resíduo aromático cíclico de 5, 6 ou 7 elementos, que contenha ao menos 1, dado o caso também 2, 3, 4 ou 5 heteroátomos. Os heteroátomos podem ser iguales ou distintos e o heterociclo, não substituído ou substituído uma ou varias vezes; e, em caso que o heterociclo seja substituído, os substituintes podem estar na mesma posição o numa posição distinta ou em qualquer posição possível do heteroarilo. O heterociclo também pode ser parte de um sistema bi cíclico ou policíclico. Alguns heteroátomos de preferência são nitrogênio, oxigeno e enxofre. Se prefere selecionar o resíduo de heteroarilo do grupo que contenha pirrolilo, indolilo, furilo (furanilo), benzofuranilo, tienilo (tiofenilo), benzotienilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzodioxolanilo, benzodioxanilo, ftalazinilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazoilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, indazolilo, purinilo, indolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, carbazolilo, fenacinilo, fenotiacinilo ou oxadiazolilo, onde o enlace com os compostos da estrutura general I pode conseguir se mediante qualquer elemento possível do anel do resíduo de heteroarilo. No que respeita às definições dos substituintes, "alquilo" significa "alquilo C1-5", a menos que o "alquilo" se especifique com maior detalhe.
No referente "alquilo" e "cicloalquilo", no sentido da presente invenção, sob o conceito "substituído" se entenda substituição de um ou vários resíduos de hidrogeno por F, Cl, Br, I, -CN, NH2, alquilo NH, arilo NH, heteroarilo NH, cicloalquilo NH, alquila-arilo NH, alquilo-heteroarilo NH, alquilo NH-OH, N(alquilo)2, N(alquila- arilo)2, N(alquilo-heteroarilo)2, N(cicloalquilo)2, N(alquilo-OH)2, NO2, SH, alquilo S, arilo S, heteroarilo S, alquila-arilo S, alquilo-heteroarilo S, cicloalquilo S, alquilo S- OH, alquilo S-SH1 OH, alquilo O, arilo O, heteroarilo O1 alquila-arilo O, alquilo- heteroarilo O, cicloalquilo O, alquilo O-OH, CHO, alquilo C(sO)C1-6, alquilo C(=S)C1-6, arilo C(=O), arilo C(=S), alquila-arilo C(=O)C1-6, alquila-arilo C(=S)C1-6, heteroarilo C(=O), heteroarilo C(=S), cicloalquilo C(=O), cicloalquilo C(=S), CO2H1 alquilo CO2, alquila-arilo CO2l C(=O)NH2l alquilo C(=O)NH, arilo C(=O)NH, cicloalquilo C(=O)NH, C(=O)N(alquilo)2l C(=O)N(alquila-arilo)2, C(=O)N(alquilo-heteroarilo)2, C(=O)N(cicloalquilo)2, alquilo SO, alquilo SO2, SO2NH2, SO3H1 PO(alquilo O-C1-6)2 =O1 =S, em dondos resíduos substituídos em forma múltipla são aqueles resíduos substituídos varias vezes, por exemplo, dos o três vezes, num ou distintos átomos, como por exemplo, três vezes no átomo de C, como no caso de CF3 o -CH2CF3, ou aqueles substituídos em distintos lugares como no caso de -CH(OH)-CH=CH-CHCl2. A substituição múltipla pode ocorrer com o mesmo ou vários substituintes. Dado o caso, um substituinte, a sua vez, também pode ser substituído; pelo tanto, entre outros, o alquilo O compreende também CH2-CH2-O-CH2-CH2-OH, entre outros. No sentido da presente invenção, se prefere substituir o alquilo ou o cicloalquilo por F, Cl, Br, I, CN, CH3, C3H5, NH2, NO2, SH, CF3, OH, OCH3, OC2H5 o N(CH3)2. Prefere-se ainda mais substituir o alquilo por OH1 OCH3 o OC2H5.
No que respeita ao "arilo" o "heteroarilo", no sentido da presente invenção, por "substituído em forma simples ou múltipla" se entende que um ou vários átomos de hidrogeno do sistema de anéis tem sido substituídos uma ou varias vezes, por exemplo, dos, três, quatro ou cinco vezes por F, Cl, Br, I, CN, NH2, alquilo NH, arilo NH, heteroarilo NH, alquila-arilo NH, alquilo-heteroarilo NH, cicloalquilo NH, alquilo NH-OH1 N(alquilo)2, N(alquila-arilo)2, N(alquilo-heteroarilo)2, N(cicloalquilo)2, N(alquilo-OH)2, NO2, SH, alquilo S, cicloalquilo S, arilo S, heteroarilo S, alquila-arilo S, alquilo-heteroarilo S, cicloalquilo S, alquilo S-OH, alquilo S-SH, OH, alquilo O, cicloalquilo O, arilo O, heteroarilo O, alquila-arilo O, alquilo-heteroarilo O, cicloalquilo O, alquilo O-OH, CHO, alquilo C(=O)C1-6, alquilo C(=S)C1-6, arilo C(=O), arilo C(=S), alquila-arilo C(=O)C1-6, alquila-arilo C(=S)C1-6, heteroarilo C(=O), heteroarilo C(=S), cicloalquilo C(=O), cicloalquilo C(=S), CO2H, alquilo CO2, alquila-arilo CO2, C(=O)NH2, alquilo C(=O)NH, arilo C(=O)NH, cicloalquilo C(=O)NH, C(=O)N(alquilo)2, C(=O)N(alquila-arilo)2, C(=O)N(alquilo-heteroarilo)2, C(=O)N(cicloalquilo)2, alquilo S(O), arilo S(O), alquilo SO2, arilo SO2, SO2NH2, SO3H, CF3; alquilo, cicloalquilo, arilo e/ou heteroarilo; num ou, dado o caso, em distintos átomos (um substituinte, a sua vez, também pode ser substituído). Ademais, a substituição múltipla ocorre com os mesmos ou sem distintos substituintes. No sentido da presente invenção é de especial preferência quando, a sua vez, um resíduo de "arilo" ou "heteroarilo" é substituído por F, Cl, Br, I, CN, CH3, C2H5l NH2, NO2, SH, CF3, OH1 OCH3, OC2H5 o N(CH3)2.
O conceito sal se refere à forma correspondente da sustância ativa conforme a invenção, na que esta adquira ou contenha uma forma iônica e que se acople a um contra-íons (um cátion ou anion) ou que se encontre numa solução. Também se refere aos complexos da sustância ativa com outras moléculas e íons, que se formam por interações iônicas. Em especial se refere (e isto também é uma modalidade de preferência da invenção) a aquelas sais fisiologicamente compatíveis, em especial sais fisiologicamente compatíveis com cátions ou bases, e sais fisiologicamente compatíveis com anions ou ácidos, ou também um sal formado por um ácido fisiologicamente compatível ou um cátion fisiologicamente compatível. Dentro do marco da presente invenção, o conceito sais fisiologicamente compatíveis com anions ou ácidos, se refere a ao menos um dos compostos conforme à invenção (a maioria das vezes protonizado no nitrogênio) como o cátion com ao menos um anion, que são fisiologicamente compatíveis (em especial, ao usar em seres humanos e/ou animais mamíferos). No sentido da presente invenção, por sal se entende, em especial, aqueles sais fisiologicamente compatíveis com ácidos, aliás, os sais das respectivas sustâncias ativas com ácidos inorgânicos ou orgânicos, que são compatíveis fisiologicamente (em especial, ao empregar se em seres humanos e/ou animais mamíferos). Alguns exemplos para sais fisiologicamente compatíveis de certos ácidos são as sais do: ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutamínico, ácido sacarínico, ácido monometilsebásico, 5-oxo-pirolina, ácido hexano-1-sulfônico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3- ó 4-aminobenzoico, ácido 2, 4, 6-trimetilbenzoico, ácido □-lipónico, acetilglicina, ácido acetilsalicílico, ácido hipúrico e/ou ácido aspártico. Em especial se prefere a sal de cloridrato, o citrato e o hemicitrato.
No marco da presente invenção, por sais formados por ácidos fisiologicamente compatíveis se entendem as sais das correspondentes sustâncias ativas com ácidos inorgânicos ou orgânicos, que são compatíveis (em especial ao empregar se em seres humanos e/ou mamíferos). De especial preferência é o cloridrato e o citrato. Alguns exemplos de ácidos fisiologicamente compatíveis são: ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutamínico, ácido sacarínico, ácido monometilsebásico, 5-oxo-prolina, ácido hexano-1-sulfônico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3- ó 4-aminobenzoico, ácido 2, 4, 6-trimetilbenzoico, ácido □-Iiponico, acetilglicina, ácido acetilsalicílico, ácido hipúrico e/ou ácido aspártico. O conceito sais fisiologicamente compatíveis com cátions o bases compreende, no marco da presente invenção, as sais metais menos uno dos compostos conforme à invenção (em sua maioria, ácidos (deprotonizados), como anion com ao menos um cátion, de preferência inorgânico, que são fisiologicamente compatíveis (em especial, ao usar em seres humanos e/ou mamíferos). De especial preferência são as sais dos metais alcalinos e alcalino térreos, embora também as sais de amônio, mais, em especial, as sais (mono) o (di) sódicas, (mono) o (di) potásicas, magnésicas ou cálcicas. No sentido da presente invenção, o conceito de sais formadas por um cátion fisiologicamente compatível compreende aquelas sais de ao menos um dos compostos correspondentes, em qualidade de anion com ao menos um cátion inorgânico, que é fisiologicamente compatível, (em especial, ao usar em seres humanos e/ou mamíferos). De especial preferência são as sais dos metais alcalinos e alcalino térreos, embora também as sais de amônio pero, em especial, as sais (mono) o (di) sódicas, (mono) o (di) potásicas, magnésicas o cálcicas. De preferência são os compostos da fórmula general I, onde,
R1 e R2, em forma independente, reapresentam H; alquilo C1-5, seja saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, substituído em forma simples ou múltipla ou não substituído; cicloalquilo C3-8, seja saturado ou não saturado, substituído em forma simples ou múltipla ou não substituído; arilo não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; arilo, cicloalquilo C3-8 ou heteroarilo unido mediante grupo alquilo C1-3, seja não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla;
Os resíduos R1 e R2, em forma conjunta reapresentam -CH2CH2OCH2CH2, - CH2CH2NR11CH2CH2-o(CH2)3-6.
onde, R11 é H; alquilo C1-5, seja saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, substituído em forma simples ou múltipla ou não substituído; cicloalquilo C3-8, seja saturado ou não saturado, substituído em forma simples ou múltipla ou não substituído; arilo ou heteroarilo não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; arilo, cicloalquilo C3-8 o heteroarilo unido mediante grupo alquilo C1-3, seja não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla;
R3 é alquilo C1-8, seja saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, substituído em forma simples ou múltipla ou não substituído; cicloalquilo C3-8, seja saturado ou não saturado, substituído em forma simples ou múltipla ou não substituído;
R5 é =0; H; alquilo C1-5, saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; COOR13, CONR13, OR13; cicloalquilo C3-8, saturado ou não saturado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; arilo o heteroarilo, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; arilo, cicloalquilo C3-8 ou heteroarilo unido mediante alquilo C1-3, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; R6 é H; F, Cl, NO2, CF3, OR13, SR131 SO2R13, SO2OR13, CN, COOR13, NR14R15; alquilo C1-5, saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; cicloalquilo C3-8, saturado ou não saturado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla, arilo o heteroarilo, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; ou arilo, cicloalquilo C3-8 o heteroarilo, unido mediante alquilo C1-3, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla;
o R5 e R6 em forma conjunta significam (CH2)n com n= 2, 3, 4, 5 ó 6, onde cada átomo de hidrogeno também pode ser substituído por F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, CN o alquilo C1-5;
R7, R8, R9 e R10 em forma independente significam H, F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, SO2OR13, NHC(=O)NR14R15, SO2NR14R15, CN, COOR13, NR14R15, alquilo C1-5, cicloalquilo C3-8, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; arilo ou heteroarilo, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; ou arilo, cicloalquilo C3-8 ou heteroarilo unido mediante alquilo C1-3, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; onde, R13 é H; alquilo C1-5, seja saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; cicloalquilo C3-8, seja saturado ou não saturado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; arilo ou heteroarilo, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; ou arilo, cicloalquilo C3-8 o heteroarilo unido mediante alquilo C1-3, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla;
R14 e R15 em forma independente significam H; alquilo C1-5, seja saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla, ou cicloalquilo C3-8, seja saturado ou não saturado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; arilo ou heteroarilo, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; ou arilo, cicloalquilo C3-8 ou heteroarilo unido mediante alquilo C1-3, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla;
o R14 e R15 em forma conjunta formam CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR16CH2CH2 o (CH2)3-6,
onde R16 é H; alquilo C1-5 saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; X significa O, S, SO, SO2 o NR17;
R17 é H; alquilo C1-5 saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado; COR12 o SO2R12,
Onde R12 é H; alquilo C1-5, seja saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, substituído em forma simples ou múltipla ou não substituído; cicloalquilo C3-8 seja saturado ou não saturado, substituído em forma simples ou múltipla ou não substituído; arilo ou heteroarilo, seja substituído em forma simples ou múltipla ou não substituído; ou arilo, cicloalquilo C3-8 ou heteroarilo unido mediante alquilo C1-3, seja substituído em forma simples ou múltipla ou não substituído; OR13; NR14R15; Onde, "alquilou substituído" e "cicloalquilo substituído" se refere a alquilo ou cicloalquilo substituído por F1 Cl, Br, I, CN, CH3, C2H5, NH2, NO2, SH, CF3, OH1 OCH3, OC2H5 ou N(CH3)2e
"arilo substituído" o "heteroarilo substituído" se refere arilo ou heteroarilo substituído por F1 Cl, Br, I, CN, CH3, C2H5, NH2, NO2, SH, CF3, OH, OCH3, OC2H5 o N(CH3)2, em forma de racemato; os enantiómeros, diastereómeros, mesclas dos enantiómeros ou dos diastereómeros ou um enantiómeros ou diastereómeros isolado; as bases e/ou sais de ácidos ou cátions fisiologicamente compatíveis. Numa modalidade de preferência dos derivados de ciclohexano espiro cíclicos conforme a invenção,
R1 e R2, em forma independente, reapresentam H, alquilo C1-5, ramificado ou não ramificado, saturado ou não saturado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla, ou fenilo ou bencilo, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla,
o, em forma conjunta, reapresentam um anel e (CH2)3-6, em especial,
R1 e R2, em forma independente, significam H, metilo, etilo, n-propilo, o em forma conjunta, reapresentam CH2CH2CH2 o CH2CH2CH2CH2, onde, de preferência, sólo uno dos resíduos R1 e R2 significa H.
De especial preferência, R1 e R2, em forma independente, reapresentam H, CH3 o C2H5, onde, R1 e R2 no são H ao mesmo tempo,
o R1 e R2 formam um anel e reapresentam CH2CH2CH2 o CH2CH2CH2CH2.
De maior preferência, R1 e R2 são H o CH3, onde R1 e R2 no são CH3 ao mesmo tempo, em especial, CH3.
Também são de especial preferência os derivados de ciclohexano substituídos da fórmula general I, onde
R3 é etilo, n-propilo, 2-propilo, alilo, n-butilo, iso-butilo, sec.-butiloo, tert.-butiloo, n- pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, ciclopentilo o ciclohexilo, seja, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla por O, OCH3 u OC2H5. De especial preferência são os derivados de ciclohexano substituídos da fórmula general I, onde R3 é etilo, n-propilo o n-butilo, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla com OCH3, OH u OC2H5, em especial com OCH3. No caso de una modalidade de preferência dos derivados de ciclohexano espiro cíclicos conforme a invenção,
o resíduo R5 é H, CH3, COOH, COOCH3, fenilo CH2O, onde el resíduo fenilo pode substituir se por F, Cl, Br, I, CN, CH3, C2H5, NH2, NO2, SH, CF3, OH, OCH3, OC2H5 o N(CH3)2, o é CH2OH.
De especial preferência são os derivados de ciclohexano substituídos onde R5 é H. Também se preferem os derivados de ciclohexano substituídos da fórmula general I, onde R6 pode significar H; metilo, etilo, CF3, bencilo o fenilo, onde o resíduo bencilo o fenilo pode substituir se por F, Cl, Br, I, CN, CH3, C2H5, NH2, NO2, SH, CF3, OH, OCH3, OC2H5 o N(CH3)2.
De especial preferência são os derivados de ciclohexano espiro cíclicos onde R6 significa H.
Ademais, se preferem os derivados de ciclohexano espiro cíclicos onde R7, R8, R9 e R10, em forma independente, significam H; alquilo C1-5, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; F, Cl, Br, I, CF3, OH, OCH3, NH2, COOH, COOCH3, NHCH3, tienilo, pirimidinilo, piridilo, N(CH3)2 ou não2, de preferência,
uno dos resíduos R7, R8, R9 e R10 significam H; alquilo C1-5, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; F, Cl, Br, I, OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3 o N(CH3)2 ou não2, enquanto que os outros resíduos são H, ou bem, dos resíduos R7, R8, R9 e R10, em forma independente, significam H; alquilo C1-5, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; F, Cl, Br, I, OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3 o N(CH3)2 ou não2, enquanto que os outros resíduos são H. De especial preferência são os derivados de ciclohexano espiro cíclico, onde R7, R8, R9 e R10 significam H, F, OH, Cl u OCH3. Os compostos, onde X é O, são muito preferidos. Assim mesmo, de especial preferência são os compostos da Fórmula geral I, onde X é NR17. De maior preferência são os derivados de ciclohexano espiro cíclicos do grupo: 4',9'-dihidro-N,N-dimetil-4-etil-espiro[ciclohexano-1,1'(3'H)-pirano[3,4-b]indol]-4- amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato
6'-fluoro-4',9'-dihidro-N,N-dimetil-4-etil-espiro[ciclohexano-1,1'(3'H)-pirano[3,4- b]indol]-4-amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato
2\3\4\9'-tetrahidro-N,N-dimetil-4-etil-espiro[ciclohexano-1,1'(1'H)-pirido[3,4-b]indol]- 4-amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato
4',9-dihidro-N,N-dimetil-4-butil-espiro[ciclohexano-1,1'(3'H)-pirano[3,4-b]indol]-4- amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato
6'-fluoro-4',9',-dihidro-N,N-dimetil-4-butil-espiro[ciclohexano-1,1'(3'H)-pirano[3,4- b]indol]-4-amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato
6'-fluoro-4',9'-dihidro-N,N-dimetil-4-butil-espiro[ciclohexano-1,1'(3H)-pirano[3,4- b]indol]-4-amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato
6'-hidroxi-4',9'-dihidro-N,N-dimetil-4-butil-espiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-pirano[3,4- b]indol]-4-amino, 2-hidroxi-2,2,2-trifluoroacetato
6'-hidroxi-4',9'-dihidro-N,N-dimetil-4-butil-espiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-pirano[3,4- b]indol]-4-amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato
2',3',4',9'-tetrahidro-N,N-dimetil-4-butil-espiro[ciclohexan-1,1'(1'H)-pirido[3,4-b]indol]- 4-amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato
2',3',4',9'-tetrahidro-N,N-dimetil-4-butilo-2'-metilcarbonil-espiro[ciclohexan-1,1'(1'Ή)- pirido[3,4-b]indol]-4-amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato
2',3',4',9'-tetrahidro-N,N-dimetil-4-butilo-2'-ciclopentilcarbonil-espiro[ciclohexan- 1,1'(1'H)-pirido[3,4-b]indol]-4-amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato
2',3',4',9'-tetrahidro-N,N-dimetil-4-butiloo-2'-(2,2)-dimetilpropanocarbonil- espiro[ciclohexan-1,1'(1'H)-pirido[3,4-b]indol]-4-amino, 2-hidroxi-1,2,3- propantricarboxilato
2',3',4',9'-tetrahidro-N,N-dimetil-4-butiloo-2'-(3,4-dimetoxibenzilcarbonil- espiro[ciclohexan-1,1 '(1 'H)-pirido[3,4-b]indol]-4-amino, 2-hidroxi-1,2,3- propantricarboxilato
2',3',4',9'-tetrahidro-N,N-dimetil-4-butilo-2,-etilaminocarbonil-espiro[ciclohexan- 1,1'(1'H)-pirido[3,4-b]indol]-4-amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato
2',3,,4',9'-tetrahidro-N,N-dimetil-4-butilo-2,-4-metoxibenzilaminocarbonil- espiro[ciclohexan-1,1'(1'H)-pirido[3,4-b]indol]-4-amino
2',3',4',9'-tetrahidro-N,N-dimetil-4-butilo-2'-metil-espiro[ciclohexan-1,1'(1'H)- pirido[3,4-b]indol]-4-amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato
6'-fluoro-4',9'-dihidro-N,N-etil-N-metil-4-butil-espiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-pirano[3,4- b]indol]-4-amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato
6'-fluoro-4',9',-dihidro-N,N-benzil-N-metil-4-butil-espiro[ciclohexan-1,1'(3'H)- pirano[3,4-b]indol]-4-amino 6'-fluoro-4',9'-dihidro-N,N-fenil-4-butil-espiro[ciclohexan-l,1'(3'H)-pirano[3,4-b]indol]- 4-amino
4-butilo-6'-fIuoro-4-(N-morfolino)-1',3',4',9'-tetrahidroespiro[ciclohexan-1,1'- pirano[3,4-b]indol]
4-butilo-6'-fluoro-4-(N-morfolino)-1'3'4'9'-tetrahidroespiro[ciclohexan-1,1'- pirano[3,4-b]indol]
4',9'-dihidro-N,N-dimetil-4-metoxipropil-espiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-pirano[3,4- b]indol]-4-amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato 6'-fluoro-4',9'-dihidro-N,N-dimetil-4-metoxipropil-espiro[ciclohexan-1,1'(3,H)- pirano[3,4-b]indol]-4-amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato
2',3',4',9'-tetrahidro-N,N-dimetil-4-(3-metoxipropil)-espiro[ciclohexan-1,1'(1'H)- pirido[3,4-b]indol]-4-amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato 4',9'-dihidro-N,N-dimetil-4-(4-metoxibutilo)-espiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-pirano[3,4- b]indol]-4-amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato 6',-fluoro-4',9',-dihidro-N,N-dimetil-4-(4-metoxibutilo)-espiro[ciclohexan-1,1'(3'H)- pirano[3,4-b]indol]-4-amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato 2',3',4',9'-tetrahidro-N,N-dimetil-4-(4-metoxibutilo)-espiro[ciclohexan-1,1'(1'H)- pirido[3,4-b]indol]-4-amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato 4',9',-dihidro-N,N-dimetil-4-ciclopentil-espiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-pirano[3,4-b]indol]- 4-amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato 2',3',4',9'-tetrahidro-N,N-dimetil-4-ciclop^^ b]indol]-4-amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato
4',9'-dihidro-N,N-dimetil-4-ciclohexil-espiro[ciclohexan-1,1 '(3'H)-pirano[3,4-b]indol]-4- amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato 6'-fluoro-4',9'-dihidro-N,N-dimetil-4-ciclohexil-espiro[ciclohexan-1,1 '(3'H)-pirano[3,4- b]indol]-4-amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato
2',3',4',9'-tetrahidro-N,N-dimetil-4-ciclohexil-espiro[ciclohexan-1,1'(1'H)-pirido[3,4-
b]indol]-4-amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato
2',3',4',9'-tetrahidro-N,N-dimetil-4-butil-espiro[ciclohexan-1,1'(1'H)-pirido[3,4-b]indol]- 4-amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato
6'-fluoro-4',9'-dihidro-N,N-dimetil-4-etil-espiro[ciclohexan-1,1'(1'H)-pirido[3,4-b]indol]-
4-amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato
2',3,,4',9'-tetrahidro-N,N-dimetil-4-(3-metoxipropil)-espiro[ciclohexan-1,1'(1,H)- pirido[3,4-b]indol]-4-amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato 6'-fluoro-4',9'-dihidro
N,N-dimetil-4-metoxipropil-espiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-pirano[3,4-b]indol]-4-amino, 2 hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato
2',3',4',9,-tetrahidro-N,N-dimetil-4-butilo-2,-etilaminocarbonil-espiro[ciclohexan- 1,1'(1 'H)-pirido[3,4-b]indol]-4-amino
4',9'-dihidro-N,N-dimetil-4-butil-espiro[ciclohexan-1,1,(3'H)-pirano[3,4-b]indol]-4- amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato
2',3',4',9'-tetrahidro-N>N-dimetil-4-(4-metoxibutilo)-espiro[ciclohexan-1,1,(1'H)- pirido[3,4-b]indol]-4-amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato
6'-fluoro-4',9,-dihidro-N-benzil-4-alil-espiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-pirano[3,4-b]indol]-4- amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato
6'-fluoro-4',9'-dihidro-N-fenil-4-alil-espiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-pirano[3,4-b]indol]-4- amino
6'-fluoro-4',9'-dihidro-N-(4-metoxibenzil)-4-alil-espiro[ciclohexan-1,1,(3'H)-pirano[3,4- b]indol]-4-amino
N-{6'-fluoro-4',9'-dihidro-4-butil-espiro[ciclohexano-1,1'(3'H)-pirano[3,4-b]indol]-4-il}- pirrolidina, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato N-{6'-fluoro-4\9'-dihidro-4-butil-espiro[ciclohexano-1,1 (3'H)-pirano[3,4-b]indol]-4-il}- piridina
N-{6'-fluoro-4\9'-dihidro-4-butil-espiro[ciclohexano-1'1(3'H)-pirano[3,4-b]indol]-4-il}- piperidina, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato
N-{6'-fluoro-4',9'-dihidro-4-butil-espiro[ciclohexano-1,1'(3'H)-pirano[3,4-b]indol]-4-il}- n-metilpiperazina, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato Dado o caso, também como mescla.
As sustâncias conforme a invenção atuam, por exemplo, sobre o receptor ORL1, que se relaciona com distintas enfermidades, pelo tanto, são apropriadas como sustância farmacêutica num medicamento. Outro objeto da invenção são os medicamentos que contenham ao menos um derivado de ciclohexano espiro cíclico, como complemento a sustância auxiliar adequada segundo o caso e/ou segundo o caso como outra sustância ativa.
Os medicamentos conforme a invenção contêm ao menos um derivado de ciclohexano espiro cíclico conforme à invenção e, dado o caso, complementos e/ou sustâncias auxiliares, pelo tanto, também, materiais portadores, aditamentos, solventes, diluentes, colorantes e/ou ligando, e podem administrar se em forma de medicamentos líquidos, como soluções injetáveis, gotas ou xarope, como medicamentos semi-sólidos, como granulados, comprimidos, pastilhas, parches, cápsulas, emplasto/emplasto pulverizado ou aerossóis. A eleição de a sustância auxiliar, etc., como também as quantidades a adicionar da mesma, dependem de si o medicamento vai se a aplicar em forma oral, per oral, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, retal ou local, por exemplo, sobre a pele, nas mucosas ou nos olhos. No caso da aplicação oral, são apropriadas as preparações em forma de comprimidos, pílulas, cápsulas, granulados, gotas, xaropes e sucos; no da aplicação parenteral, tópica e inhalativa, são apropriadas as soluções, suspensões, as preparações secas reconstituíveis como os sprays. Os derivados de ciclohexano espiro cíclicos conforme à invenção que se encontram num recipiente, em forma diluída ou num emplasto, dado o caso, com médios que promovam a penetração dérmica, são preparações apropriadas para aplicação percutânea. As preparações de uso oral ou percutâneo podem liberar em forma retardados derivados de ciclohexano espiro cíclicos conforme à invenção. Os derivados de ciclohexano espiro cíclicos conforme à invenção também podem utilizar se em formas de armazenamento prolongado, como por exemplo, implantes ou bombas implantadas. Em principio, aos medicamentos conforme à invenção se adicionam outras sustâncias ativas conhecidas pelo especialista.
As quantidades de sustância ativa a administrar aos pacientes variam segundo o peso do paciente, do tipo de aplicação, a indicação e a gravidade da enfermidade. Pelo general, se aplicam 0,00005 a 50 mg/kg, de preferência, 0,001 a 0,5 mg/kg de ao menos um derivado de ciclohexano espiro cíclico conforme à invenção.
Numa forma preferida do medicamento o derivado de ciclohexano espiro cíclico conforme à invenção conteúdo é um diastereómeros e/ou enantiómeros puro, como racemato ou como uma mescla equimolar ou não equimolar de diastereómeros e/ou enantiómeros.
Como se pode ler na introdução do estado da técnica, o receptor ORL1 se identificou em eventos de dor. Em conseqüência, os derivados de ciclohexano espiro cíclicos conforme à invenção podem empregar se para elaborar medicamentos para o tratamento de dores, em especial, dores agudos, neuropáticos ou crônicos. Pelo tanto, outro objeto da invenção é o uso de um derivado de ciclohexano espiro cíclico para elaborar um medicamento para o tratamento de dores, em especial, dores agudos, viscerais, neuropáticos ou crônicos.
Outro objeto da invenção é o uso de um derivado de ciclohexano espiro cíclico conforme à invenção para elaborar um medicamento para o tratamento de estados de ansiedade, de estresse e de síndromes relacionados sem o estresse, depressões, epilepsia, a enfermidade de Alzheimer, demência senil, disfunções cognitivas gerais, transtornos de aprendizagem e da memória (como nootrópicos), inflamações, abuso e/ou dependência do álcool, de drogas e/ou de medicamentos e/ ou disfunções sexuais, enfermidades cardiovasculares, hipotensão, hipertensão, tinitus, prurito, enxaqueca, surdez, falta de motilidade intestinal, ingestão perturbada de alimentos, anorexia, obesidade, transtornos locomotor, diarréia, caquexia, incontinência urinaria ou bem como relaxante muscular, anti convulsivo o anestésico, ou bem para co administrar se sem analgésicos Opioide ou com um anestésico, para o tratamento da diureses o antinatriuresis, sem ansiolíticos, para o tratamento da modulação da atividade motora, para modulação da distribuição de neuro transmissores e o tratamento das enfermidades neuro degenerativas relacionadas, para o tratamento de inflamações e/ou a redução do potencial de adição dos Opioide.
Pelo tanto, num dos usos anteriores pode ser preferente quando um derivado de ciclohexano espiro cíclico é um diastereómeros e/ou enantiómeros puro, como racemato ou como uma mescla equimolar ou não equimolar de diastereómeros e/ou enantiómeros.
Outro objeto da invenção é um processo para o tratamento, em especial numa das indicações antes mencionadas, dum mamífero não humano ou um ser humano, que necessite tratar se dores, em especial, dores crônicos, mediante a administração de uma dose eficaz desde o ponto de vista terapêutico de um derivado de ciclohexano espiro cíclico conforme à invenção ou de um medicamento conforme à invenção. Outro objeto da presente invenção é um processo para elaborar derivados de ciclohexano espiro cíclico conforme à invenção, segundo se explica nas seguintes descrições e exemplos. É especialmente apropriado um processo para elaborar um derivado de ciclohexano espiro cíclico conforme a invenção, onde um derivado de ciclohexanona da fórmula general E se transforma com um derivado de indol da fórmula general F o H.
<formula>formula see original document page 26</formula>
Os triptofolos do tipo F (E = O) podem submeter se às reações tipo oxa-Pictet- Spengler e os triptaminos do tipo H1 a reações tipo Pictet-Spengler com cetonas e adicionando ao menos um reativo apropriado do grupo de ácidos, anidridos de ácidos, éster o sais de reação levemente ácida o ácidos de Lewis, sob formação de produtos da fórmula I. No caso de X = SH1 a reação é análoga.
Pelo tanto, se prefere aplicar um reativo do grupo dos ácidos orgânicos, ácidos fosfóricos ou ácidos sulfônicos ou os anidridos respectivos, éster de ácido orgânico trialquisililo, sais de reação ácida, ácidos minerais o ácidos de Lewis, selecionados a partir do grupo formado por trifluoruro de boro, cloruro de índio (III), tetracloruro de titânio, cloruro de alumínio (III), ou adicionando ao menos uma sal do metal de transição, de preferência, adicionando ao menos um triflato do metal de transição (trifluorometansulfonato do metal de transição), de especial preferência, adicionando ao menos um trifluorometansulfonato do metal de transição selecionado a partir do grupo formado por trifluorometansulfonato de escândio (III), trifluorometansulfonato de itérbio (III) e trifluorometansulfonato de índio (III), dado o caso, adicionando celita, com reativos ou reagente úmidos à fase sólida, a temperatura elevada o diminuída, com o sem irradiação de microondas, dado o caso, num solvente adequada o numa mescla de solvente apropriada, como por exemplo, hidrocarburo clorados ou não clorados, de preferência aromáticos, aceto nitrilo; em solventes etéricos, de preferência, dietiléter ou THF, ou em nitro metano, nos casos adequados, também em alcoóis ou água.
De especial preferência, se utiliza piridio-para-tolueno sulfonato, pentóxido de fósforo em presença de celita, eterato de trifluoruro de boro, ácido trifluoroacético, éster de tetraisopropil de ácido ortotitánico, junto com ácido trifluoroacético, éster de trimetilsililo de ácido trifluorometansulfónico, ácido trifluorometansulfónico, ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido fosfórico, ácido polifosfórico, éster de polifosfato, ácido p-toluenosulfónico, ácido clorídrico gás HCI, ácido sulfúrico, junto com tampa de acetato, tetracloruro de estanho. Os amino secundários tipo I também podem acilarse, sulfonilarse ou carbamoilarse, conforme a processos conhecidos por o especialista, transformando se em compostos tipo L/M/N.
De preferência, estas reações se realizam a altas temperaturas, de especial preferência, sob irradiação de microondas.
Dito método conhecido por o especialista pode representar a transformação com um anidrido ou um cloruro de ácido, adicionando una base, por exemplo, trietilamino. Síntese do elemento cetona
<formula>formula see original document page 28</formula>
E C ou suas sais com ácidos D De acordo a métodos conhecidos pelo especialista se podem liberar compostos da fórmula E a partir dos correspondentes acetales C, o a partir de suas sais D, mediante dês proteção em ácido. Pelo tanto, X se seleciona a partir do grupo alquilo, alquilo/alquilados/ alquilados substituídos por arilo o alquilo (saturado ou não saturado)
<formula>formula see original document page 28</formula>
Os aminoacetales Cb com máximo um substituinte no átomo de nitrogênio, podem transformar se nos correspondentes aminoacetales Ca com um o dos substituintes em nitrogênio, mediante o próximo conhecido pelo especialista, por exemplo, aminação redutiva.
<formula>formula see original document page 29</formula>
Os aminoacetales Cb com máximo um substituinte no átomo de nitrogênio, podem obter se mediante o processo conhecido pelo especialista, adicionando nucleófilos de carbono em imino Q, de preferência, compostos de organometal em solventes inertes, de especial preferência com reativos de Grignard o compostos de organolitio, de preferência éteres, preferentemente a temperaturas de -100 a temperatura ambiente.
Os aminoacetales C com dos substituintes no átomo de nitrogênio também podem obter se conforme ao processo conhecido pelo especialista, adicionando nucleófilos de carbono em sais de enaminos Qa, de preferência, com compostos de organometal em solventes inertes.
Da literatura se conhece a elaboração de iminos.
<formula>formula see original document page 29</formula> Os acetales C também podem obter se mediante a substituição de grupos de partida Z apropriados em estruturas da fórmula B. Os grupos de partida apropriados, de preferência, são grupos ciano; grupos 1,2,3-triazol-1-ilo. Outros grupos de partida apropriados são grupos 1/-/-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ilo e grupos pirazol-1-ilo (Katritzke et ai., Síntese 1989, 66-69).
Um caminho de especial preferência para obter compostos da estrutura C é a transformação de aminonitrilos B com compostos de organometais correspondentes, de preferência compostos de Grignard, de preferência em éteres, preferentemente a temperatura ambiente. Os compostos de organometal podem obter se no comercio o elaborar se de acordo a processos conhecidos.
Outra forma de especial preferência para obter compostos da estrutura C é a transformação de aminotriazoles B com compostos de organometal correspondentes, de preferência, compostos de Grignard, de preferência éteres, preferentemente a temperatura ambiente. Os compostos de organometal podem obter se no comercio o podem elaborar se segundo métodos que se conhecem a través da literatura.
<formula>formula see original document page 30</formula>
As estruturas da fórmula B se elaboram mediante a reação de cetonas A com amino e reagentes ácidos Z-H. Os reagentes apropriados Z-H são, por exemplo, ácido cianídrico, 1,2,3-triazol, benzotriazol o pirazol.
Una forma de especial preferência para obter compostos da estrutura B é a transformação de cetonas com cianuros de metal e o amino correspondente em presença de ácido, de preferência num álcool, a temperaturas de -40 a 60°C, de preferência a temperatura ambiente com cianuros de metal alcalino em metanol. Outra forma de preferência para obter compostos da estrutura B, é a transformação de cetonas com 1,2,3-triazol e o amino correspondente sob condições deshidrolizantes, de preferência, usando um condensador de água a temperatura elevada num solvente inerte o utilizando peneira molecular u outro médio de secado. De forma similar, se introduze nas estruturas análogas B com grupos benzotriazol o pirazol em lugar de grupos triazol.
Os compostos das fórmulas generais FeH podem obter se no comercio ou elaborar se segundo o que se conhece do estado da técnica ou da forma descrita para o especialista a partir do estado da técnica.
Al respeito são de especial relevância seguintes citas: Jirkovske et. al., J. Heterocecl. Chem., 12, 1975, 937-940; Beck et al., J. Chem. Soe. Perkin 1, 1992, 813-822; Shinada et al., Tetrahedron Lett., 39, 1996, 7099-7102; Garden et al., Tetrahedron 58, 2002, 8399-8412; Lednicer et al., J. Med. Chem., 23, 1980, 424- 430; Bandini et al. J. Org. Chem. 67 15; 2002 5386-5389; Davis et al., J. Med. Chem. 35, 1, 1992, 177-184; Eamagishi et al., J. Med. Chem. 35, 11, 1992, 2085-2094; Gleave et al., Bioorg. Med. Chem. Lett 8, 10 1998, 1231-1236; Sandmeeer, Helv. Chim. Acta; 2; 1919; 239; Katz et al.; J. Med. Chem. 31, 6, 1988, 1244-1250; Bac et al. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2819; Ma et al. J. Org. Chem. 2001, 66, 4525; Kato et al. J. Fluorine Chem. 99, 1, 1999, 5-8.
Análise de solubilidade
As análises de solubilidade se realizaram mediante cinco compostos conforme à invenção e cinco exemplos de compostos. Os dados se obtiveram a partir de uma serie de compostos, que a exceção do resíduo em R31 apresentam grandes similitudes, o que garante à possibilidade de compará-los. Se demonstrou que os compostos que possuem um resíduo de alquilo em R3, apresentam una solubilidade claramente melhor à dos compostos que possuir um resíduo de fenilo o tienilo em R3. De maneira surpreendente, esta variação na estrutura aumenta a solubilidade. La introdução de um grupo OH em R81 una típica derivação (metabolização) efetuada pelos organismos vivos para elevar a solubilidade e separar um composto a través dos rins, não produziu uma elevação comparável da solubilidade (compostos V-4 e V-5).
Exemplos
Os seguintes exemplos explicam a invenção de maneira mais detalhada, mais não se limitam as idéias gerais da invenção. Os resultados dos compostos não se tem otimizado. Nenhuma temperatura tem sido corrigida. O termo "éter" significa dietiléter, ΈΕ", etilacetato e "DCM", diclorometano. El termo "equivalente" significa equivalente em quantidade de sustância, "PF", ponto de fusão o margem de fusão, "desc.", decomposição, "TA", temperatura ambiente, "abs.", absoluto (anidro), "rac.", racêmico, "conc.", concentrado, "min", minutos, "hrs", horas, "d", dias, "% vol.", porcentagem de volume, "% m", porcentagem de massa, e "M" é um termo de concentração em mol/l. Como fase estacionaria para cromatografia por coluna se utilizou gel de sílice 60 (0,040 - 0,063 mm) da Firma E. Merck, Darmstadt. As análises cromatográficas de capa delgada se realizaram com placas de HTPLC, gel de sílice 60 F 254, da Firma E. Merck, Darmstadt. As relações de mescla dos solventes para as análises cromatográficos sempre se entregam em volume/volume. Elementos de construção da cetona Elemento B-1:
8-dimetilamino-1,4-dioxaespiro [4,5]decan-8-carbonitrilo (B-1)
A uma mescla de 4N ácido clorídrico (50 ml) e metanol (30 ml) se adicionou sob refrigeração um 40% de solução aquosa de dimetilamino (116 ml, 0,92 mol), 1,4- dion-monoetilenacetal (30,0 g, 0,192 mol) e cianuros de potássio (30, 0 g, 0,46 mol). La mescla se revolveu durante 72 hr a temperatura ambiente, e depois de adicionar água (80 ml), se extraiu com éter (4 χ 100 ml). Reduziu-se a quantidade da solução, se absorveu o resíduo em diclorometano (20 ml) e se secou com sulfato de magnésio durante a noite. Reduziu-se a quantidade da fase orgânica e se obteve o acetal B-1 como sólido branco.
Resultado: 38,9 Gr (96%) Ponto de fusão: 86-88°C
1H-NMR (DMSO-d6): 1,57 (2 H, m); 1,72 (2 H, m) 1,85 (2 H, m); 1,99 (2 H, m); 2,25 (6 H, s); 3,87 (4 H, m).
13C-NMR (DMSO-d6): 30,02; 31,32; 60,66; 63,77; 106,31; 118,40. Elemento B-2:
8-(etilmetilamino)-1,4-dioxaespiro [4,5] decan-8-carbonitrilo (B-2)
A uma mescla de 4 N ácido clorídrico (15 ml, 60 mmol) e metanol (10 ml) se adicionou sob refrigeração, em primeiro lugar, etilmetilamino (16,0 g, 23 ml, 262 mmol) e água (10 ml), e logo, 1,4-dioxaespiro[4,5]deca-8-ona (9,40 gr, 60 mmol) e canoro de potássio (9,20 gr, 141 mmol). La mescla de reação se revolveu durante 5 d a temperatura ambiente. Logo se adicionou água (100 ml) e se extraiu a solução com dietiléter (5 χ 50 ml). As fases orgânicas unidas se secaram com sulfato de magnésio e se reduziu a quantidade ao vácuo.
Resultado: 10,8 gr (80%), óleo amarelo Ponto de fusão: 86-88°C
1H-NMR (DMSO-Ci6): 1,04 (t, 3H, J = 7,1 Hz); 1,50-1,59 (m, 2 H); 1,68-1,77 (m, 2H); 1,89-1,95 (m, 2H); 1,98-2,06 (m, 2H); 2,23 (s, 3 H); 2,42-2,48 (m, 2H, interferido por sinal DMSO); 3,87 (s, 4H).
Elemento cetona
Elemento E-1:
Este elemento se obteve em lugar do produto desejado. É evidente que D-1 também pode conseguir se a partir de bromuro de etilmagnesio e elaborar se B-1. (8-etil-1,4-dioxaespiro [4,5]dec-8-il)-dimetilamino (D-1) Uma mescla de bromuro de etilo (30,0 gr, 0,3 mol) e 3-bromo piridina (16,0 gr, 0,1 mol) se adicionou por gotejo a pó de magnésio (10,0 gr) em dietiléter (50 ml). Uma vez formado o Grignard, a solução gris se mesclou a 0°C num intervalo de 15 min com aminonitrilos B-1 (10,5 gr, 47,6 mmol) em THF (80 ml) e a solução de reação se revolveu a temperatura ambiente durante a noite. A continuação, a solução de reação se mesclou com solução de cloruro de amônio ao 20% (50 ml) e água (50 ml), sob esfriamento com gelo. A solução de reação se diluiu com dietiléter (100 ml), a fase orgânica se separou e a fase aquosa se extraiu duas vezes com Et2O (100 ml). As fases orgânicas unificadas se lavaram com água (50 ml) e solução de NaCI (50 ml), se secou mediante Na2SO4, se filtrou e o solvente se eliminou ao vácuo. O resíduo se absorveu em 2-butanona (200 ml) e se mesclou a O0C com Me3SiCI (10 ml). A solução de reação se revolveu durante 5 hr sob umidade atmosférica e se sugou o sólido resultante.
Resultado: 6,8 gr (64%), sólido café claro
1H-NMR (DMSO-d6): 0,94 (3H, t); 1,51-1,60 (2 H, m); 1,77-1,86 (8 H, m); 2,64 (6 H, 2 s); 3,83-3,89 (4 H, m). 4-dimetilamino-4-etil-ciclohexanona (E-1)
El cloridrato D-1 (6,67 gr, 0,026 mmol) se dissolveu em 6N HCl (40 ml) e se revolveu durante a noite a temperatura ambiente. A mescla de reação se extraiu duas vezes com dietiléter (100 ml). A continuação, se alcalinizou sob esfriamento com gelo com 5N NaOH e se voltou a extrair três vezes com Et2O (100 ml). As fases orgânicas unificadas se secaram mediante NaSO4, se filtraram e o solvente se eliminou ao vácuo.
Resultado: 4,16 gr (92%) óleo café
1H-NMR (DMSO-d6): 0,81 (3H, t); 1,43-1,50 (2 H, q); 1,67-1,89 (2 H, m); 1,83-1,89 (2 H, m); 1,99-2,06 (2 H, m); 2,22 (6 H, 2 s); 2,39-2,43 (4 H, m).
13C-NMR (DMSO-d6): 8,71; 21,99; 30,41; 36,17; 37,07; 38,66; 55,53; 210,57.
Elemento E-2:
Variante 1:
Cloridrato de (8-butilo-1,4-dioxaespiro [4,5]dec-8-il)-dimetilamino (D-2) Se colocou 8-dimetilamino-1,4-dioxaespiro [4,5]decan-8-carbonitrilo B-1 (10,5 gr, 50 mmol) em THF (150 ml) sob esfriamento com gelo e argón. Num intervalo de 15 min se adicionou por gotejo 2M de cloruro de butilo-magnesio em THF (62,5 ml, 125 mmol) e se revolveu durante 16 hr a temperatura ambiente.
La preparação se mesclou sob esfriamento com gelo com solução de cloruro de amônio ao 20% (37 ml) e água (50 ml) e se extraiu com éter (3 χ 50 ml). La fase orgânica se lavou com água (1 χ 50 ml) e solução de cloruro de sódio saturada (1 χ 50 ml), a fase orgânica se secou com Na2SO4 e se reduziu a quantidade ao vácuo. O produto cru (2,05 gr) se dissolveu em etilmetilcetona (75 ml), se mesclou sob esfriamento com gelo com CISiMe3 (9,5 ml, 75 mmol) e se revolveu durante 6 hr a temperatura ambiente. Sugou-se o precipitado branco resultante e se secou ao vácuo.
Resultado: 3,1 gr (22%)
1H-NMR (DMSO-de): 0,91 (3H, t); 1,31 (4 H, m); 1,56 (2 H, m); 1,75 (8 H, m); 2,64 (6 H,s); 3,87 (4 H, s); 9,87 (1 H, s). Variante 1:
4-butilo-4-dimetilamino-ciclohexanona (E-2)
Se colocou cloridrato de 8-butilo-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il-dimetilamino D-2 (3,10 gr, 11,1 mmol) em H2O (4,7 ml) e HCI conc. (7 ml) e se revolveu durante 24 hr a temperatura ambiente. A preparação se extraiu com éter (1x15 ml), a fase aquosa se alcalinizou sob esfriamento com gelo com 5N NaOH e se extraiu com diclorometano (3 χ 20 ml). La fase orgânica se secou con Na2SO4 e se reduziu a quantidade ao vácuo.
Resultado: 1,96 gr (89%), óleo
1H-NMR (DMSO-d6): 0,88 (3H, t); 1,23 (4 H, m); 1,40 (2 H, m); 1,68 (2 H, m); 1,91 (2 H, m); 2,31 (2 H, m); 2,22 (6 H, s); 2,42 (2 H, m).
13C-NMR (DMSO-de): 13,91; 23,21; 26,06; 29,53; 31,07; 37,04; 38,88; 55,36; 210,37. Variante 2:
Cloridrato de (8-butilo-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il)-dimetilamino (D-2)
A uma solução de aminonitrilos B-1 (38,3 gr, 0,182 mmol) em tetrahidrourano abs. (420 ml) se adicionou lentamente, sob esfriamento com uma mescla de sal de cozinha e gelo, 2M de solução de cloruro de n-butilomagnesio em THF (228 ml, 0,456 mol) sob argón. A temperatura de reação ou não devia sobre passar os 10°C. A continuação se revolveu durante 16 hr a temperatura ambiente. Produziu-se um sólido branco, que se dissolveu agregando água (aproximadamente 250 ml). A mescla de reação se extraiu com dietiléter (4 χ 100 ml). A fase orgânica se lavou com água (100 ml) e solução de NaCI saturada (100 ml), se secou e se reduziu a quantidade. Se devoltou um óleo amarelo (44,5 gr), que ademais do composto butilo desejado, também continha o educto nitrilo. O produto cru se dissolveu em etilmetilcetona (275 ml), se mesclou sob esfriamento com gelo com CISiMe3 (32 ml, 0,245 mol) e se revolveu a temperatura ambiente em matraz aberto. O cloridrato D-2 se separou mediante varias filtrações num intervalo de 2 hr. Depois de transcorrido um tempo de reação de 6 a 8 hr, se isolou o cloridrato D-2 num volume de um 82% (41,8 gr) em forma de sólido branco. Variante 2:
4-butilo-4-dimetilamino-ciclohexanona (E-2)
O cloridrato D-2 (41,8 gr, 0,15 mmol) se dissolveu em água (78 ml) e se mesclou com 37% de ácido clorídrico (100 ml, 1,2 mol), sob agitação e esfriamento com gelo. La mescla clara de reação se revolveu durante 7 dias a temperatura ambiente. Uma vez finalizada hidrólises, se extraiu a mescla de reação com dietiléter (2 χ 70 ml).
Deformaram-se os extratos orgânicos. A fase aquosa se alcalinizou com 5N de soda cáustica sob esfriamento com gelo (aproximadamente 250 ml) e se revolveu vigorosamente. A solução se extraiu com dietiléter (3 χ 100 ml). As fases orgânicas unidas se lavaram com água (2 χ 70 ml), se secaram e se reduziu sua quantidade. A cetona E-2 obteve se como um óleo café claro em um volume de 96% (28,4 gr). O volume de cetona E-2, em relação com o acetal utilizado na primeira etapa, alcançou um 75%. Elemento E-3:
1-cloro-4-metoxi-butano
Se colocou hidruro de sódio (24,0 gr, 1,0 mol) e eodometano (142 ge, 1,0 mol) em THF abs. (350 ml). Se adicionou uma solução de 4-clorobutan-1-ol (54 gr, 0,5 mol) em THF abs. (50 ml), sob argón e esfriamento com gelo, num intervalo de 1,5 hr, formando se um pouco de gás. A preparação se revolveu durante 24 hr a temperatura ambiente. À solução de reação se adicionou por gotejo solução de NH4Cl ao 20% (130 ml). A fase orgânica se separou, se secou mediante Na2SO4 e o médio de secado se filtrou.
A fase orgânica se destilou sob pressão normal.
Ponto de fusão: 150-162°C
Resultado: 10,4 gr (17%)
1H-NMR (DMSO-d6): 1,93 (2 H, m); 3,23 (3 H1 s); 3,44 (2 H, t); 3,66 (2 H, t). [8-(4-metoxibutilo)-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il]-dimetilamino (C-3)
Se mesclou magnésio (1,62 gr, 66,8 mmol) e I2 em dietiléter abs. (25 ml), sob atmosfera de argón e aquecimento transitório com uma solução de 1-cloro-4-metoxi- butano (8,19 gr, 66,8 mmol) em éter abs. (12 ml). La mescla se revolveu sob refluxo durante 1 hr, hasta que o magnésio ficou bem dissolvido.
Se adicionou por gotejo uma solução de 8-dimetilamino-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8- carbonitrilo B-1 (10,5 gr, 50,1 mmol) em THF abs. (40 ml), sob esfriamento com gelo. Se produziu um precipitado grosso e para que se mesclara melhor se adicionou mais THF abs. (20 ml). A mescla se revolveu durante 24 hr a temperatura ambiente.
A preparação se mesclou sob esfriamento com gelo com solução de NH4Cl (ao 20%, 80 ml) e água (100 ml), se separou a fase orgânica e a fase aquosa se extraiu com éter (3 χ 100 ml).
As fases orgânicas unidas se lavaram com solução de NaCl saturada (80 ml) e água (80 ml), se secou mediante Na2SO4 e se reduziu a quantidade ao vácuo. O produto cru se purificou mediante cromatografia flash com cloroformo/metanol (50:1 → 20:1 —► 9:1).
Resultado: 6,44 gr (59%), óleo amarelo
13C-NMR (DMSO-d6): 19,81; 27,10; 29,26; 30,34; 35,79; 37,48; 57,76; 63,72; 64,07; 71,35; 106,46.
4-dimetilamino-4-(4-metoxibutilo)-ciclohexanona (E-3)
Sedissolveu [8-(4-metoxibutilo)-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il]-dimetilamino (C-3) (6,44 gr, 23,7 mmol) em água (9,3 ml), se mesclou con HCI conc. (14,6 ml) e se revolveu durante 4 hr a temperatura ambiente.
A mescla de reação se lavou com éter (2 x 50 ml). A continuação, se alcalinizou a solução con 5N de NaOH e se extraiu con diclorometano (3 x 50 ml). As fases orgânicas unidas se lavaram con água (50 ml), se secaram com Na2SO4, se filtraram e o solvente se eliminou ao vácuo. Resultado: 4,91 gr (91%), óleo amarelo
13C-NMR (DMSO-d6): 20,56; 29,75; 29,83; 30,98; 36,92; 37,06; 55,40; 57,73; 71,76; 210,39.
Elemento E-4: 1 -cloro-3-metoxi-propanoP]
Se dissolveu 3-metoxipropan-1-ol (47,1 gr, 50 ml, 0,523 mol) em piridina (41,3 gr, 42,6 ml, 0,523 mol), se esfriou a 10°C e enquanto se revolvia vigorosamente a uma temperatura que flutuava entre os 10 e 30°, se mesclou com tionicloruro (93,3 gr, 56,9 ml, 0,784 mol). Obteve-se um precipitado sólido e, a continuação, a mescla se seguiu revolvendo durante 3 hr a 65°C. A preparação se verteu a uma mescla de gelo (130 gr) e HCI conc. (26 ml). A solução aquosa se extraiu com éter (2 x 20 ml) e as fases orgânicas unidas se lavaram com solução de K2CO3. Ao adicionar o médio de secado K2CO3, se pode observar a formação de bastante gás, pelo que a solução se deixou repousar durante a noite.
Filtrou-se o médio de secado e a fase orgânica se lavou com solução de K2CO3 hasta que se produziu a reação alcalina. Separou-se a fase orgânica, se lavou com água e se secou mediante K2CO3, se filtrou e se destilou sob pressão normal.
Ponto de fusão: 113°C:
Resultado: 41,2 gr (72%), líquido incolor
1H-NMR (DMSO-de): 1,93 (2 H, m); 3,23 (3 H, s); 3,44 (2 H, t); 3,66 (2 H, t). [8-(3-metoxipropil)-1,4-dioxaespiro [4,5] dec-8-il]-dimetilamino (C-4) Se mesclou por gotejo magnésio (10,0 gr, 92 mmol) e I2 em dietiléter abs. (30 ml), sob atmosfera de argón e aquecimento transitório com uma solução de 1-cloro-3- metoxi-propano (10,0 gr, 92 mmol) em éter abs. (15 ml). Logo, a preparação se seguiu revolvendo sob refluxo durante 60 min, depois do qual o magnésio não se dissolveu por completo.
Se adicionou por gotejo uma solução de 8-dimetilamino-1,4-dioxaespiro [4,5] decan- 8-carbonitrilo B-1 (9,68 gr, 46 mmol) em THF abs. (30 ml), sob esfriamento com gelo. Produziu-se um precipitado grosso e para que se mesclasse melhor se adicionou 100 ml de THF abs. La mescla se revolveu durante 24 hr a temperatura ambiente.
A preparação se mesclou sob esfriamento com gelo com solução de NH4Cl ao 20% (100 ml) e água (120 ml), se separou a fase orgânica e a fase aquosa se extraiu com éter (3 χ 120 ml).
As fases orgânicas unidas se lavaram com solução de NaCl saturada (120 ml) e água (120 ml), se secou mediante Na2SO4 e se reduziu a quantidade ao vácuo. Se obteve uma quantidade bruta de 10,8 gr de óleo café. 40/108
9,8 gr de produto cru se purificaram mediante cromatografia flash com CHCI3ZMeOH (50:1 —20:1—9:1).
Resultado: 8,11 gr (75%), óleo amarelado
1H-NMR (DMSOd6): 1,44 (8 H, m); 1,62 (4 H, s); 2,25 (6 H, s); 3,21 (3 H, s); 3,31 (2 H, m); 3,82 (4 H, s).
13C-NMR (DMSO-d6): 23,99; 26,52; 28,87; 29,88; 36,97; 55,24; 57,67; 63,40; 72,62; 108,07.
4-dimetilamino-4-(4-metoxibutilo)-ciclohexanona (E-3)
Se dissolveu o amino C-4 (8,11 gr, 31,5 mmol) em água (12 ml), se mesclou sob esfriamento com gelo, com HCI conc. (19,5 ml) e se revolveu durante 3 d a temperatura ambiente. A mescla de reação se lavou com éter (2 χ 75 ml). A continuação, se alcalinizou a solução com 5N NaOH e se extraiu com diclorometano (3 χ 75 ml). As fases orgânicas unidas se lavaram com água (75 ml) e se secaram com Na2SO4, se filtraram e o solvente se eliminou ao vácuo.
Resultado: 6,03 gr (90%), óleo amarelo
1H-NMR (DMSO-d6): 1,44 (4 H, m); 1,68 (2 H, m); 1,88 (2 H, m); 2,00 (1 H, m); 2,05 (1 H, m); 2,20 (6 H, s); 2,41 (2 H, m); 3,22 (3 H, s); 3,28 (2 H, m). 13C-NMR (DMSO-d6): 24,01; 26,34; 30,88; 36,15; 37,06; 55,26; 57,70; 72,55; 210,39.
Elemento E-5:
(8-ciclohexilo-1,4-dioxaespiro [4,5]dec-8-il)-dimetilamino (C-5)
A uma solução de aminonitrilos B-1 (10,5 gr, 50 mmol) em THF abs. (150 ml) se adicionou por gotejo, sob argón e esfriamento com gelo, 2M de solução de cloruro de ciclohexil-magnesio em éter (62,5 ml, 125 mmol), num intervalo de 15 min a uma temperatura que flutuava entre os 5 a 10°C, e, a continuação, se revolveu a temperatura ambiente durante a noite. Para recondicionar a mescla de reação, se adicionou solução de cloruro de amônio aos 20% (50 ml) e água (50 ml), sob esfriamento com gelo, e se extraiu com éter (3 χ 100 ml). A fase orgânica se lavou com água e solução saturada de cloruro de sódio se secou com sulfato de sódio e se reduziu a quantidade ao vácuo. O resíduo resultante se purificou mediante cromatografia flash com CHCI3ZMeOH (20:1).
Resultado: 1,18 gr (9%), óleo incolor
1H-NMR (DMSO-d6): 1,05 (6 H, m); 1,43 (5 H, m); 1,61 (8 H, m); 2,35 (6 H, s); 3,68 (4 H, s).
4-ciclohexilo-4-dimetilamino-ciclohexanona (E-5) Se mesclou (8-ciclohexilo-1,4-dioxaespiro [4,5]dec-8-il)-dimetilamino (C-5) (1,18 gr, 4,41 mmol) com ácido clorídrico (7 ml) e se revolveu durante a noite a temperatura ambiente. Uma vez finalizada hidrólises, a mescla de reação se extraiu com éter (2 χ 10 ml), a solução aquosa se alcalinizou sob esfriamento com gelo com 5N de soda cáustica, a mescla de reação se extraiu com diclorometano (3 χ 20 ml); a fase orgânica se secou mediante sulfato de sódio e se reduziu a quantidade ao vácuo. O produto cru (637 mg) se purificou mediante cromatografia flash con CHCI3/MeOH (9:1).
Resultado: 366 mg (37%), óleo incolor 1H-NMR (DMSO-d6): 1,08 (5 H, m); 1,68 (8 H, m); 1,99 (4 H, m); 2,29 (2 H, s); 2,41 (6 H, s).
Elemento E-6:
(8-ciclopentilo-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il)-dimetilamino (C-6) A uma solução de aminonitrilos B-1 (10,5 gr, 50 mmol) em THF abs. (150 ml) se adicionou por gotejo, sob argón e esfriamento com gelo, 2M de solução de cloruro de ciclopentil-magnesio em éter (62,5 ml, 125 mmol), num intervalo de 15 min a uma temperatura que flutuava entre os 5 a 10°C e, a continuação, se revolveu a temperatura ambiente durante a noite. Para recondicionar a mescla de reação, se adicionou solução de cloruro de amônio a 20% (50 ml) e água (50 ml), sob esfriamento com gelo, e se extraiu com éter (3 χ 100 ml). A fase orgânica se lavou com água e solução saturada de cloruro de sódio se secou com sulfato de sódio e se reduziu a quantidade ao vácuo. O resíduo resultante se separou mediante cromatografia flash com CHCI3ZMeOH (40: —► 20:1). Dado que o produto desejado ainda não estava limpo, se realizou una cromatografia por coluna com CHCI3ZMeOH (40:1).
Resultado: 692 mg (5%), óleo incolor 1H-NMR (DMSO-d6): 1,23 (2 H1 m); 1,46 (9 H, m); 1,69 (4 H, m); 2,04 (1 H, m); 2,23 (6 H, s); 3,86 (4 H, s). 4-ciclopentilo-4-dimetilamino-ciclohexanona (E-6) Se mesclou o acetal C-6 (0,68 gr, 2,68 mmol) com 6N ácido clorídrico (5 ml) e se revolveu durante a noite a temperatura ambiente. Uma vez finalizada a hidrólises, a mescla de reação se extraiu com éter (2 χ 20 ml), a solução aquosa se alcalinizou sob esfriamento com gelo com 5N de soda cáustica, se extraiu com diclorometano (3 χ 10 ml); a fase orgânica se secou mediante sulfato de sódio e se reduziu a quantidade ao vácuo).
Resultado: 424 mg (76%), óleo incolor
1H-NMR (DMSO-d6): 1,28 (2 H, m); 1,54 (8 H, m); 1,99 (4 H, m); 2,14 (1 H, m); 2,29 (6 H, s).
13C-NMR (DMSO-d6): 24,58; 28,13; 29,24; 36,07; 37,79; 42,97; 57,07; 210,67. Elemento E-7:
(8-butilo-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il)etilmetilamino (C-7) A uma solução 2 M de cloruro de butilo-magnesio em tetrahidrofurano (20 ml, 40 mmol) se adicionou por gotejo, a O0C e sob argón, uma solução de B-2 (3,50 gr, 15,6 mmol) em tetrahidrofurano (50 ml) e a mescla de revolveu durante a noite a temperatura ambiente. A continuação, a mescla de reação se mesclou cuidadosamente sob esfriamento con gelo com solução saturada de cloruro de amônio (60 ml), o valor ph se corrigiu a 10 com soda cáustica e se extraiu com dietiléter (3 χ 50 ml). As fases orgânicas unidas se secaram com sulfato de sódio e se reduziu a quantidade ao vácuo. O produto cru se seguiu transformando sem purificar.
4-butilo-4-(etilmetilamino) ciclohexanona (E-7)
Uma solução de C-7 (4,43 gr, 17,3 mmol) em acetona se mesclou, em primeiro lugar, com água (2,5ml) e logo com ácido clorídrico concentrado (2,5 ml) e se revolveu durante o fim de semana a temperatura ambiente. A continuação, a mescla de reação se alcalinizou com 2 M de solução de carbonato de sódio (pH 10); se extraiu con dietiléter (3 x40 ml); as fases orgânicas unidas se secaram são sulfato de sódio e a se reduziu a quantidade ao vácuo. O produto cru se purificou mediante cromatografia flash (200 gr, 20 χ 5,7 cm) com ciclohexano/etilacetato (2:1). Resultado: 2,08 g (57%), óleo amarelo
1H-NMR (DMSO-d6): 0,87 (t, 3 H, J = 7,0 Hz); 1,00 (t, 3 H1 J = 7,0 Hz); 1,20-1,29 (m, 4 H); 1,38-1,42 (m, 2 H); 1,63-1,71 (m, 2 H); 1,92-2,00 (m, 4 H); 2,20 (s, 3 H); 2,36- 2,47 (m, 4 H). Elemento E-8:
BenziImetil-[8-(4H-[1,2,3]triazin-1-il)-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il]amino
Durante 8 horas, se esquentou sob refluxo uma solução de 1,4- 25 dioxaespiro[4,5]decan-8-ona (3,9 gr, 25 mmol), /V-benzilmetilamino (3,32 gr, 3,54 ml, 27,5 mmol) e 1,2,3 triazol (2,07 gr, 30 mmol) em tolueno (40 ml) em condensador (Dean Stark). Uma vez fria, a solução de reação se seguiu utilizando. Benzil-(8-butilo-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il)metila mino (D-8) A uma solução 2 M de cloruro de n-butilomagnesio em tetrahidrourano (50 ml, 100 mmol) se adicionou por gotejo a solução de reação de benzilmetil-[8-(4-H- [A,2,3]triazin-1-il)-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il]ami (20 ml, aprox. 25 mmol), a O0C e sob corrente de argón. La mescla se esquentou a temperatura ambiente, se revolveu durante 2 hr e, a continuação, se verteu em solução saturada de cloruro de amônio (60 ml). As fases se separaram; as aquosas se extraíram com dietiléter (3 x 30 ml); as fases orgânicas unidas se secaram com sulfato de sódio e se reduziu a quantidade ao vácuo. O produto cru se absorveu em diclorometano, os elementos não dissolvidos se filtraram, a quantidade de filtrado se voltou a reduzir ao vácuo e o resíduo (6,31 gr) se purificou mediante cromatografia flash (400 gr, 20 x 7,6 cm) com ciclohexano/etilacetato (9:1). Resultado: 3,4 gr (43% em dos etapas), óleo incolor 1H-NMR (DMSO-d6): 0,90 (t, 3 H, J = 6,8 Hz); 1,18-1,33 (m, 4 H); 1,36-1,47 (m, 4 H); 1,51-1,59 (m, 2H); 1,70-1,93 (m, 4 H); 2,03 (3 H, s); 3,57 (s, 2 H); 3,85 (s, 4 H); 7,15- 7,25 (m, 1H); 7,27-7,36 (m, 4 H). 4-(benzilmetilamino)-4-butilociclohexanona (E-8) Uma solução de D-8 (3,40 gr, 10,7 mmol) em acetona (70 ml) se mesclou com água (10 ml) e 37% de ácido clorídrico (14,1 ml) e se revolveu a temperatura ambiente durante 5 horas e media. A continuação, à mescla se adicionou lentamente por gotejo solução de carbonato de potássio hasta que o pH chegara a 10. A mescla se extraiu com dietiléter (4 x 40 ml), as fases orgânicas se secaram mediante sulfato de sódio e se reduziu a quantidade ao vácuo. fenilaminociclohexanona (E-11)
A uma solução 1,6 M de n-butiloitio em n-hexano (27 ml, 42 mmol) se adicionou por gotejo uma solução de (1,4-dioxaespiro [4,5]dec-8-ilido)fenilimino (17 mmol) em tetrahidrofurano anidro, a O0C e sob argón. A continuação, a mescla de reação se esquentou lentamente a temperatura ambiente e se revolveu durante a noite. Logo, a mescla de reação se mesclou com água (40 ml) sob esfriamento com gelo e se extraiu com diclorometano (3 χ 50 ml). As fases orgânicas unidas se reduziram ao vácuo e o resíduo se purificou mediante cromatografia flash (100 gr, 20 χ 4,0 cm) con ciclohexano/etilacetato (9:1) e um 1% de trietilamino. C-11:
Resultado: 645 mg (13%), óleo café
1H-NMR (DMSO-d6): 0,78 (t, 3 H, J = 6,8 Hz); 1,17-1,22 (m, 4 H); 1,42-1,71 (m, 8 H); 1,94-2,03 (m, 2 H); 3,83 (s, 4 H); 4,93 (s, 1 H); 6,49 (t, 1 H, J = 7,3 Hz); 6,71 (d, 2 H, J = 8,0 Hz); 7,01 (t, 2 H, J = 7,8 Hz). E-11:
Resultado: 1,01 g (24%), óleo café
1H-NMR (DMSO-d6): 0,78 (t, 3 H, J = 7,0 Hz); 1,12-1,30 (m, 4 H); 1,57-1,87 (m, 4 H); 2,04-2,15 (m, 2 H); 2,19-2,31 (m, 2 H); 2,40-2,60 (m, 2 H, interferido por senal DMSO); 5,25 (s, 1 H); 6,55 (t, 1 H, J = 7,2 Hz); 6,77 (d, 2 H, J = 8,6 Hz); 7,00-7,09 (m, 2 H).
Por outro lado, se obteve ademais uma mescla de C-11 e E-11 (816 mg, aprox. 20%)
Variante 2:
(8-butilo-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il)fenilimino (C-11)
A uma solução 1,6 M de n-butiloitio em n-hexano (63 ml, 98 mmol) se adicionou por Resultado: 10,8 gr (53%), óleo café
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 1,30 (br, s, 1 H); 1,42 (t, J = 11,5 Hz, 4 H); 1,51-1,64 (m, 2 H); 1,72-1,86 (m, 2 H); 2,18 (d, J = 7,3 Hz, 2 H); 3,51 (s, 2 H); 3,72 (s, 3 H), 3,83 (s, 4 H); 4,99-5,16 (m, 2 H); 5,76-5,93 (m, 1H); 6,82-6,89 (m, 2 H); 7,24 (m, 2 H).
13C-NMR (100 MHz, d6-DMSO): 29,9; 32,1; 41,8; 44,3; 52,6; 54,9; 63,4; 108,3; 113,4; 117,2; 128,9; 133,6; 134,8; 157,9. 4-alil-4-(4-metoxibenzilamino) ciclohexanona (E-9)
A uma solução de (8-alil-1,4-dioxaespiro [4,5] dec-8-il)-(4-metoxibenzil)amino (C-9) (1,0 gr, 3,15 mmol) em acetona (10 ml) e água (0,5 L),se adicionou ácido clorídrico concentrado (0,5 ml) e a mescla se revolveu durante 16 horas a temperatura ambiente. A continuação, a solução se mesclou con solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio (40 ml) e se extraiu con diclorometano (3 χ 40 ml), s fases orgânicas unidas se secaram mediante sulfato de sódio e se reduziu a quantidade vácua.
Resultado: 864 mg (100%), óleo café.
1H-NMR (400 MHz1 d6-DMSO): 1,64 (dt,J = 13,2, 4,6 Hz, 2 H); 1,89 (d, J= 13,0 Hz, 2 H); 2,04 (d, J = 14,9 Hz1 2 H); 2,30 (d, J = 7,2 Hz, 2 H); 2,45-2,63 (m, 2H); 3,61 (s, 2 H); 3,72 (s, 3 H); 5,12 (dd, J = 13,1, 11,2 Hz, 2 H); 5,90 (dt, J = 17,1, 7,3 Hz, 1 H); 6,86 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 7,28 (d, J = 8,2 Hz, 2 H). Não se pode identificar o sinal NH.
13C-NMR (100 MHz1 d6-DMSO): -3,1; -0,9; 4,4; 7,4; 15,7; 17,9; 76,4; 80,5; 92,1; 96,4; 97,5; 120,9; 174,1. Elemento E-10: fenil-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-ilido)amino A cetona E-10 substituída por N-fenil se sintetizou de maneira análoga à síntese da cetona E-13. Em forma similar à síntese de benzil-(1,4-dioxaespiro [4,5]dec-8- ilido)amino (compare com elemento E-13), a 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ona se transformou de maneira quantitativa por desidratação com anilina a imino fenil-(1,4- dioxaespiro[4,5]dec-8-ilido)amina.
(8-alil-l,4-dioxaespiro [4,5] dec-8-il)penil-amino (C-10)
Na reação seguinte de fenil-(1,4-dioxaespiro [4,5]dec-8-ilido)amino con bromuro de alilmagnesio (em forma análoga a C-13), se pode isolar um bom volume do (8-alil- 1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il)penil-amino (C-10) desejado. 4-alil-4-fenilaminociclohexanona (E-10)
A uma solução de C-10 (333 mg, 1,22 mmol) em acetona (10 ml) e água (0,5 ml) se adicionou ácido clorídrico concentrado (0,5 ml) e a mescla se revolveu durante 2 d a temperatura ambiente. A continuação, a mescla de reação se mesclou com solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio (40 ml) e se extraiu com diclorometano (3 x 40 ml). As fases orgânicas unidas se secaram com sulfato de sódio e se reduziu a quantidade ao vácuo.
Resultado: 285 mg (100%), cristais incolores Ponto de fusão: 76-78°C
1H-NMR (400 MHz, d&-DMSO): 1,78 (dt, J = 13,0, 4,6 Hz, 2 H); 2,06-2,29 (m, 4 H); 2,49 (m, 4 H); 5,00 (dd,J = 10,1, 1,9 Hz1 2 H); 5,30 (s, 1H); 5,65-5,87 (m, 1 H); 6,58 (t, J = 7,2 Hz, 1 H); 6,82 (dd, J = 8,5 Hz, 2 H); 7,07 (m, 2 H).
13C-NMR (100 MHz, de-DMSO): 34,5; 36,3; 41,0; 53,8; 115,3; 116,4; 117,5; 128,7; 134,3; 147,2; 210,4. Elemento E-11: Variante 1: (1,4-dioxaespiro [4,5] dec-8-ilido) fenilimino
Uma solução de 1,4-dioxaespiro [4,5] deca-8-ona (5,46 gr, 35 mmol) e anilina (3,35 gr, 3,28 ml, 36 mmol) em tolueno (100 ml) se esquentou durante 15 hr em condensador, o qual ademais estava carregado com sulfato de sódio anidro (2 gr). Para controlar a transformação se tomou una prova, se reduziu a quantidade ao vácuo e imediatamente se mediu um espectro 1H-NMR em DMSO.
Uma vez conseguida a transformação completa, a solução de reação se reduziu o vácuo e o resíduo se dissolveu em tetrahidrofurano anidro.
1H-NMR (DMSO- d6): 1,70 (t, 2 H, J = 6,7 Hz); 1,86-1,94 (m, 2 H); 2,21 (t, 2 H, J = 6,8 Hz); 2,35 (t, 2 H J = 7,0 Hz); 3,91-3,94 (m, 4 H); 6,67-6,71 (m, 2 H); 6,96-7,04 (m, 1 H); 7,24-7,31 (m, 2 H).
Variante 2:
(1,4-dioxaespiro [4,5]dec-8-ilido)fenilimino
Uma solução de 1,4-dioxaespiro [4,5]decan-8-ona (6,20 gr, 39,6 mmol) em diclorometano (65 ml) se mesclou com peneira molecular 4 A (12,5 gr) e anilina (3,80 gr, 3,73 ml, 40,8 mmol) e se revolveu durante o fim de semana a temperatura ambiente. Para controlar a transformação se tomou uma prova, se reduziu a quantidade ao vácuo e imediatamente se mediu um espectro 1H-NMR em CDCI3. Uma vez conseguida transformação completa, a solução de reação se filtrou e o filtrado se reduziu ao vácuo.
1H-NMR (CDCI3): 1,76 (t, 2 H, J = 6,6 Hz); 1,93-2,05 (m, 2 H); 2,35 (t, 2 H, J = 6,7 Hz); 2,64 (t, 2 H J = 6,6 Hz); 3,96-4,02 (m, 4 H); 6,71 (d, 2 H, J = 7,8 Hz); 7,05 (t, 1 H, J = 7,2 Hz); 7,29 (t, 2 H, J = 7,9 Hz).
Variante 1:
(8-butilo-1,4-dioxaespiro [4,5]dec-8-il)fenilimino (C-11) e 4-butilo-4- fenilaminociclohexanona (E-11)
A uma solução 1,6 M de n-butiloitio em n-hexano (27 ml, 42 mmol) se adicionou por gotejo uma solução de (1,4-dioxaespiro [4,5]dec-8-ilido)fenilimino (17 mmol) em tetrahidrofurano anidro, a O0C e sob argón. A continuação, a mescla de reação se esquentou lentamente a temperatura ambiente e se revolveu durante a noite. Logo, a mescla de reação se mesclou com água (40 ml) sob esfriamento com gelo e se extraiu com diclorometano (3 χ 50 ml). As fases orgânicas unidas se reduziram ao vácuo e o resíduo se purificou mediante cromatografia flash (100 gr, 20 χ 4,0 cm) con ciclohexano/etilacetato (9:1) e um 1% de trietilamino. C-11:
Resultado: 645 mg (13%), óleo café
1H-NMR (DMSO-d6): 0,78 (t, 3 H, J = 6,8 Hz); 1,17-1,22 (m, 4 H); 1,42-1,71 (m, 8 H); 1,94-2,03 (m, 2 H); 3,83 (s, 4 H); 4,93 (s, 1 H); 6,49 (t, 1 H, J = 7,3 Hz); 6,71 (d, 2 H, J = 8,0 Hz); 7,01 (t, 2 H, J = 7,8 Hz). 15 E-11:
Resultado: 1,01 g (24%), óleo café
1H-NMR (DMSO-d6): 0,78 (t, 3 H, J = 7,0 Hz); 1,12-1,30 (m, 4 H); 1,57-1,87 (m, 4 H); 2,04-2,15 (m, 2 H); 2,19-2,31 (m, 2 H); 2,40-2,60 (m, 2 H, interferido por senal DMSO); 5,25 (s, 1 H); 6,55 (t, 1 H, J = 7,2 Hz); 6,77 (d, 2 H, J = 8,6 Hz); 7,00-7,09 (m, 2 H).
Por outro lado, se obteve ademais uma mescla de C-11 e E-11 (816 mg, aprox. 20%)
Variante 2:
(8-butilo-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il)fenilimino (C-11)
A uma solução 1,6 M de n-butiloitio em n-hexano (63 ml, 98 mmol) se adicionou por gotejo uma solução de (1,4-dioxaespiro [4,5]dec-8-ilido)fenilimino (39,6 mmol) em tetrahidrofurano anidro, a O0C e sob argón. A continuação, a mescla de reação se esquentou lentamente a temperatura ambiente e se revolveu durante a noite. Logo,
a mescla de reação se mesclou com água (40 ml) sob esfriamento com gelo e se extraiu com diclorometano (3 χ 50 ml). As fases orgânicas unidas se secaram com sulfato de sódio, se reduziu a quantidade ao vácuo e o resíduo se purificou mediante cromatografia flash (100 gr, 20 χ 4,0 cm) com ciclohexano/etilacetato (9:1) e um 1% de trietilamino.
Resultado: 2,83 gr (25%), óleo café
4-butilo-4-fenilaminociclohexanona (E-11)
A uma solução de C-11 (645 mg, 2,23 mmol) em acetona (15 ml) se mesclou com água (0,5 ml) e ácido clorídrico concentrado (2,5 ml) e a mescla se revolveu durante o fim de semana a temperatura ambiente. A continuação, a mescla de reação se alcalinizou (pH 10) com solução de carbonato de potássio, se extraiu com dietiléter (3 χ 30 ml) e as fases orgânicas unidas se secaram com sulfato de sódio e se reduziu a quantidade a vácuo.
Resultado: 547 mg (100%), óleo café
1H-NMR (DMSO-d6): 0,78 (t, 3 H, J= 7,0 Hz); 1,16-1,26 (m, 4 H); 1,65-1,78 (m, 4 H); 2,04-2,13 (m, 2 H); 2,21-2,29 (m, 2 H); 2,42-2,58 (2 H), interferido porsefial DMSO); 5,25 (s, 1 H); 6,55 (t, 1 H1 J = 7,2 Hz); 6,77 (d, 2 H, J = 7,7 Hz); 7,03 (d, 2 H, J = 7,3 Hz); 7,07 (d, 2 H, J = 7,3 Hz).
Elemento E-12:
4-(8-butilo-1,4-dioxaespiro [4,5]dec-8-il)morfolina (C-12) Elemento E-13:
benzil-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-ilido)amino A uma solução de 1,4-dioxaespiro [4,5]decan-8-ona (10,0 gr, 64 mol) em diclorometano (100 ml) se adicionou peneira molecular 4 A (20 gr) e benzilamino (8,90 gr, 83 mmol) e a mescla de reação se revolveu durante 16 hr a temperatura ambiente. A continuação, a suspensão se filtrou e o filtrado se reduziu a quantidade a vácuo.
Resultado: 15,6 gr (99%, óleo amarelado
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1,83 (t, J = 6,3 Hz, 2 H); 1,92 (t, J = 6,6 Hz, 2 H); 2,53 (s, 4 H); 3,98 (s, 4 H); 4,54 (s, 2 H); 7,25 (m, 5 H).
13C-NMR (100 MHz, CDCI3): 25,6; 34,2; 34,9; 36,3; 54,6; 64,4; 108,0; 126,6; 127,9; 128,4; 140,2; 171,7.
(8-alil-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il)benzilamino (C-13)
A uma solução de benzil-(1,4-dioxaespiro [4,5]dec-8-ilido)amino (15,6 gr, 63,7 mmol) em diclorometano (120 ml) se adicionou por gotejo um 1 M de solução de bromuro de alilmagnesio (127 ml, 127 mmol) e a mescla de reação se revolveu a temperatura ambiente durante 72 hr. A continuação, a mescla se verteu cuidadosamente sob esfriamento com gelo em solução de cloruro de amônio (100 ml, e se extraiu com diclorometano (3 χ 40 ml), as fases orgânicas unidas se secaram mediante sulfato de sódio, se reduziu a quantidade ao vácuo e o resíduo se purificou mediante cromatografia flash (400 gr, 20 χ 7,6 cm) com cloroformo/metanol (10:0,2).
Resultado: 5,92 gr (32%), óleo café
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 1,25-1,52 (m, 4H); 1,53-1,66 (m, 2H); 1,74-1,87 (m, 2 H); 2,20 (d, J = 7,4 Hz, 2 H); 3,59 (s, 2 H); 3,83 (s, 4 H); 4,89-5,19 (m, 2 H); 5,86 (tdd, J = 14,9, 10,4, 7,3 Hz, 1 H); 7,20 (t, J = 7,0 Hz1 1H); 7,20-7,35 (m, 4 H).
13C-NMR (100 MHz1 d6-DMSO): 29,9; 32,0; 41,9; 44,9; 52,7; 63,4; 63,4; 108,3; 117,2; 126,3; 127,8; 127,9; 134,8; 141,8. 4-alil-4-benzilaminociclohexanona (E-13)
A uma solução de C-13 (500 mg, 1,74 mmol) em acetona (20 ml) e água (2 ml) se adicionou ácido clorídrico concentrado (2 ml) e a mescla se revolveu durante 16 hr a temperatura ambiente. A continuação, a mescla de reação se mesclou com solução de hidrogeno carbonato de sódio (40 ml) e se extraiu com etilacetato (3 x 40 ml). As fases orgânicas unidas se secaram com sulfato de sódio e se reduziu a quantidade ao vácuo.
Resultado: 423 mg (100%), óleo café
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 1,64 (dt, J = 13,2, 4,9 Hz1 2 H); 1,75-1,97 (m, 2H); 2,04 (dd, J = 14,8, 3,4 Hz1 2H); 2,31 (d, J = 7,3 Hz, 2 H); 2,46-2,65 (m, 2H); 3,68 (s, 2H); 5,03-5,20 (m, 2H); 5,81-6,00 (m, 1H); 7,14-7,26 (m, 1H); 7,26-7,35 (m, 2H); 7,39 (m, 2H). No se pode identificar a sinal NH.
13C-NMR (100,4 MHz, d6-DMSO): 33,8; 36,4; 41,4; 45,0; 52,8; 117,2; 117,5; 126,4; 127,9; 134,5; 141,5; 211,1.
Elemento E-14:
1 -(8-pirrolidina-1 -i I-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il)-1H-[ 1,2,3]triazol A uma solução de 1,4 dioxaespiro [4,5]dec-8-ona (3,9 gr, 25 mmol) em tolueno (40 ml) se adicionou pirrolidona (1,95 gr, 2,29 ml, 27,5 mmol), 1,2,3-triazol (2,07 gr, 30 mmol) e peneira molecular 4 A (7,14 gr). A mescla se revolveu durante 7 hr a 90°C. A continuação se deixou decantar a solução e se voltou a transformar em forma imediata.
1-[8-butilo-1,4-dioxaespiro [4,5] dec-8-il)pirrolidina (C-14)
A uma solução 2M de cloruro de n-butilomagnesio (25 ml, 50 mmol) em tetrahidrofurano se adicionou por gotejo, a solução de reação recém elaborada, derivado de triazol (aprox. 6,9 gr, 25 mmol), sob esfriamento com gelo e sob argón. A mescla de reação se revolveu durante a noite a temperatura ambiente e, logo, se verteu em solução saturada de cloruro de amônio (60 ml). Se separaram as fases com sulfato de sódio, se reduziu a quantidade ao vácuo e o resíduo (12 gr) se purificou mediante cromatografia flash (400 gr, 20 x 7,6 cm) com etilacetato/metanol 5 (9:1).
Resultado: 2,70 gr (40% em duas etapas), óleo café (C-14)
1H-NMR (DMSO- d6): 0,87 (t, 3H, J = 7,1 Hz); 1,12-1,29 (m, 4H); 1,30-1,45 (m, 4H); 1,46-1,60 (m, 4H); 1,61-1,75 (m, 6H); 1,93 (t, 1H, J = 7,1 Hz); 2,36 (t, 1H), J = 7,0 Hz), 2,58 (br, s, 2H), 3,83 (s, 4H). 4-butilo-4-pirrolidina-1-ll - ciclohexanona (E-14)
A uma solução de C-14 (2,70 mg, 10,1 mmol) em acetona (100 ml) se mesclou com água (10,0 ml) e ácido clorídrico ao 37% (14,0 ml) e se revolveu durante a noite a temperatura ambiente. A continuação, se adicionou 4 M de soda cáustica por gotejo até alcançar um pH 10. La mescla se extraiu com dietiléter (4 x 40 ml); as fases orgânicas unidas se secaram com sulfato de sódio e se reduziu a quantidade ao vácuo. O produto cru (2,6 gr) se purificou mediante cromatografia flash (260 gr, 30 x 5,6 cm) com etilacetato/metanol (9:1). Resultado: 1,06 gr (47%), óleo café (E-14)
1H-NMR (DMSO-d6): 0,88 (t, 3H, J = 6,7 Hz); 1,14-1,34 (m, 4H); 1,40-1,50 (m, 2H), 1,62-1,88 (m, 8H); 2.04 (dt, 2H, J = 15,0, 3,9 Hz); 2,41 (ddd, 2H, J = 6,3, 11,8, 15,5 Hz); 2,63 (t, 4H, J = 6,0 Hz). Elemento E-15:
4-(8-[1,2,3]triazol-1 -i I-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il)piperidina
Num matraz aquecido se mesclou uma solução de piperidina (1,87 gr, 2,17 ml, 22 mmol), 1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-ona (3,12 gr, 20 mmol) e 1,2,3-triazol (1,66 gr, 24 mmol) em tolueno (20 ml) com peneira molecular 4 A e se revolveu sob refluxo durante 7 hrs a 104°C. A continuação se decantou a peneira molecular da solução. A peneira molecular se lavou com tolueno e se filtrou. As fases líquidas unidas se voltaram a transformar como solução 0,6 M.
4-(8-butilo-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il)piperidina (C-15)
Num matraz aquecido se mesclou uma solução 2M de cloruro de n-butilomagnesio em tetrahidrofurano (22 ml, 44 mmol) com uma solução 0,6 M do derivado de triazol em tolueno (18 ml, 11 mmol), sob argón e a O0C. A mescla se revolveu durante 2 hrs a temperatura ambiente e, logo, se adicionou por gotejo em solução de cloruro de amônio ao 20% (24 ml) sob esfriamento com gelo e água. Separou-se a fase orgânica e a fase aquosa se extraiu com dietiléter (4 χ 20 ml). As fases orgânicas unidas se lavaram com 2 N de soda cáustica (30 ml) e água (20 ml), se secaram com sulfato de sódio e se reduziu a quantidade ao vácuo. O produto cru (1,9 gr) se purificou mediante cromatografia flash (100 gr, 22 χ 4 cm) com etilacetato/ciclohexano (1:2).
Resultado: 1,03 gr (33%), óleo incolor (C-15)
1H-NMR (DMSO- d6): 0,86 (t, 3H, J = 6,9 Hz); 1,09-1,52 (m, 16H); 1,60-1,79 (m, 4H); 2,44 (br s, 4H); 3,82 (s, 4H). 4-butilo-4-piperidina-4-ll - ciclohexanona (E-15)
A uma solução de C-15 (1,0 gr, 3,6 mmol) em acetona (15 ml) se adicionou 6 M de ácido clorídrico (5 ml). La solução de reação se revolveu durante 6 hr a temperatura ambiente; a continuação, se alcalinizou com solução de carbonato de sódio ao 25% (pH~9) e se extraiu com dietiléter (3 χ 20 ml). As fases orgânicas unidas se secaram com sulfato de sódio e se reduziu a quantidade ao vácuo. Resultado: 860 mg (100%, óleo incolor (E-15) 1H-NMR (DMSO- d6): 0,87 (t, 3H, J = 6,9 Hz); 1,06-1,54 (m, 14H); 1,54-1,74 (m, 3H); 1,88-2,07 (m, 4H); 2,21-2,46 (m, 3H). Elemento E-16:
1 -metil-4-(8-[1,2,3]triazol-1 -il-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il)piperazina
Num matraz aquecido se esquentou sob refluxo em condensador durante 6 hr, uma solução de /V-metilpiperazina (2,60 gr, 2,88 ml, 26 mmol), 1,4-dioxaespiro[4,5]decan- 8-ona (3,90 gr, 25 mmol) e 1,2,3-triazol (1,87 gr, 27 mmol) em tolueno (25 ml). A continuação, a solução de reação se transferiu a um cilindro de medição com dispositivo de fechamento e o produto cru se voltou a utilizar. 1-(8-butilo-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il)-4-metilpiperazina (C-16)
A uma solução de derivado de triazol recém elaborado (12,5 mmol) em tolueno (12 ml) se adicionou por gotejo e sob argón uma solução 2 M de cloruro de n- butilomagnesio em tetrahidrofurano (15 ml, 30 mmol), mantendo a temperatura interna em 24°C. Uma vez finalizada adição, a mescla de reação se revolveu durante 2 hr a temperatura ambiente e logo se esfriou a O0C e se adicionou por gotejo a uma solução de cloruro de amônio aos 20% (50 ml); a fase aquosa se extraiu com dietiléter (3 χ 40 ml). As fases orgânicas unidas se lavaram com 2 N de soda cáustica (70 ml) e água (70 ml), se secou com sulfato de sódio e se reduziu a quantidade ao vácuo.
El produto cru C-16 (,57 gr) se voltou a transformar. 4-butilo-4-(4-metilpiperazina-1 -il)ciclohexanona (E-16)
Uma solução de C-16 (3,57 gr, 120 mmol) em acetona, se mesclou, em primeiro lugar, com água (2,5 ml) e, logo, com ácido clorídrico concentrado (2,5 ml) e se revolveu durante o fim de semana a temperatura ambiente. Depois, a mescla de reação se alcalinizou (pH 10) com solução 2 M de carbonato de potássio, se extraiu com dietiléter (3 χ 40 ml); as fases orgânicas unidas se secaram com sulfato de sódio e se reduziu a quantidade ao vácuo. O produto cru se purificou mediante cromatografia flash (200 gr, 20 χ 5,7 cm) com metanol.
Resultado: 2,04 gr (67%, óleo amarelo (E-16)
1H-NMR (DMSO- d6): 0,87 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 1,16-1,28 (m, 14H); 1,37-1,43 (m, 2H); 1,66 (dt, 2H, J = 13,5, 4,5 Hz); 1,90-2,02 (m, 4H); 2,15 (s, 3H); 2,28-2,43 (m, 6H); 2,53-2,57 (m, 4H)
13C-NMR: 13,9; 23,2; 26,3; 31,0 (2C); 31,9; 36,1 (2C); 44,0 (2C); 45,7; 55,5; 55,8; 210,4.
Exemplo AA-1:
4',9'-dihidro-N,N-dimetil-4-etil-espiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-pirano[3,4-b]indol]4- amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxiIato (2:1) (uno de 2 possíveis diastereómeros)
Se dissolveu triptofol F-1 (484 mg, 3,00 mmol) e cetona E-1 (507 mg, 3,00 mmol) em diclorometano (25 ml) e se mesclou com ácido metanosulfónico (316, mg, 3,30 mmol). La mescla de reação se revolveu durante a noite. Se voltou a adicionar ácido metanosulfónico (316 mg, 3,30 mmol) e se revolveu durante 3 hr mais. A solução de reação se alcalinizou com 1 N NaOH, se separou a fase orgânica e a fase aquosa se extraiu três vezes com diclorometano (15 ml). As fases orgânicas unidas se secaram mediante Na2SO4, se filtraram e o solvente se eliminou com pressão reduzida. O produto cru se purificou mediante cromatografia por coluna com CHCI3ZEtOH (10:1).
Resultado: 672 mg (72%); sólido branco
1H-NMR (DMSO- d6): 0,85 (3 H, t); 1,23-1,75 (8 H, br. m); 2,14 (2 H, br. m); 2,28 (6 H, br. s); 2,01 (6 H1 s); 2,66 (2 H, t); 3,89 (2H, t); 6,93 (1 H, t); 7,01 (1 H, t); 7,29-7,37 (2 H, 2 d); 10,80 (br, 1 H). A formação do citrato correspondente se conseguiu com o espiro éter recém elaborado (0,66 gr, 2,11 mmol) em EtOH quente (10 ml) e ácido cítrico (405 mg, 2,11 mmol) dissolvido em EtOH quente (2 ml). Revolveu-se durante 2 hr a temperatura ambiente. O sólido AA-1 resultante se sugou e se secou. Resultado: 889 mg (82%), sólido branco (AA-1) Ponto de fusão: 240-242°C
1H-NMR (DMSO- d6): 0,89 (3 H1 t); 1,53 (2 H, m); 1,62 (4 H, br. t); 1,67 (2 H, br. t); 2,12 (2 H, br. t); 2,55 (6 H, s); 2,57-2,70 (4 H, m); 3,90 (2 H, t); 6,97 (1 H, t); 7,05 (1 H, t), 7,35-7,39 (2 H, 2d); 10,73 (1 H, br).
13C-NMR (DMSO-d6): 8,86; 22,15; 23,47; 25,22; 37,17; 44,19; 59,08; 71,23; 72,07; 99,65; 105,28; 111,35; 117,62; 118,39; 120,65; 126,38; 135,61; 139,04; 171,84.
Exemplo A A-2:
6,-fluoro-4',9'-dihidro-N,N-dimetil-4-etil-espiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-pirano[3,4- b]indol]-4-amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato (1:1), (Diastereómero apolar)
Sob argón se colocou 4-dimetilamino-4-etil-ciclohexanona E-1 (600 mg, 3,55 mmol) e 5-fluorotriptofol F-2 (852 mg, 3,55 mmol) em CH2CI2 abs. (15 ml) e, a continuação, se mesclou com ácido metanosulfónico (250 μl, 3,89 mmol). La preparação se revolveu durante 72 hr a temperatura ambiente se mesclou com 1N NaOH hasta que se produziu a reação alcalina, e se extraiu com CH2CI2 (3 χ 20 ml). A fase orgânica se secou mediante Na2SO4 e se reduziu a quantidade ao vácuo. O resíduo se purificou mediante cromatografia flash com CHCI3/MeOH (20:1, 4:1, 1:1+ 1% TEA). O produto apoiar do ciclo obtido (164 mg, 0,496 mmol) se dissolveu em etanol quente (5 ml) e se adicionou ácido cítrico diluído em etanol quente (90 mg, 0,496 mmol). A preparação se esfriou a temperatura ambiente e o precipitado resultante AA-2 se sugou e se reduziu a quantidade ao vácuo. Resultado: 124 mg (7%) (AA-2) Ponto de fusão: 233-236°C
1H-NMR (DMSO- d6): 0,88 (3 H1 t); 1,47 (2 H, m); 1,53-1,87 (8 H, m); 2,05 (2 H, t); 2,48 (6 H1 m); 2,60 (4 H, m); 3,91 (2 H11), 6,83 (1 H, m); 7,12 (1 H, m); 7,35 (1 H, m), 10,74(1 H.s).
Exemplo AA-3:
2',3',4',9'-tetrahidro-N,N-dimetil-4-etil-espiro[ciclohexan-1,1'(1 'H)-pirido[3,4- b]indol]4-amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato (1:1) (uno de 2 possíveis diastereómeros)
Se dissolveu triptaminos H-1 (528 mg, 3,30 mmol) e cetona E-1 (507 mg, 3,00 mmol) em metanol (15 ml) e se revolveu durante a noite. O metanol se eliminou sob pressão reduzida, o resíduo se absorveu em diclorometano (15 ml) e se mesclou com ácido trifluoroacético (494 mg, 3,30 mmol). A solução de reação se revolveu durante 72 hr a temperatura ambiente, se alcalinizou com 1N NaOH, se separou a fase orgânica e a fase aquosa se extraiu três vezes com diclorometano (15 ml). As fases orgânicas unidas se secaram mediante Na2SO4, se filtraram e o solvente se eliminou com pressão reduzida. O produto cru se purificou mediante cromatografia por coluna com CHCI3/EtOH (1:4).
Resultado: 265 mg (26%); sólido branco
1H-NMR (DMSO- d6): 0,85 (3 H11); 1,32-1,48 (6 H, br. m); 1,82 (2 H, br. t); 2,11 (2 H, br. t); 2,25 (6 H, s); 2,53 (2 H, t); 2,96 (2H, t); 6,78 (2 H, dt); 6,95 (1 H, dt); 7,29 (2 H1 d); 10,49 (br, 1 H).
13C-NMR (DMSO- d6): 9,25; 22,87; 23,47; 26,21; 30,66; 38,66; 51,31; 55,49; 106,23; 110,85; 116,94; 117,64; 119,76; 126,77; 135,35; 144,85. A formação do citrato correspondente se conseguiu com o espiroamino recém elaborado (0,25 gr, 0,80 mmol) em EtOH quente (10 ml) e ácido cítrico (0,15 gr, 0,80 mmol) dissolvido em EtOH quente (1 ml). Revolveu-se durante 2 hr a temperatura ambiente. O sólido AA-3 resultante se sugou e se secou. Resultado: 347 mg (86%), sólido branco Ponto de fusão: 228-230°C
1H-NMR (DMSO- d6): sinal mais limpa, mais muito ancha, pelo qual não tem coordenação.
13C-NMR (DMSO-d6): 9,01; 23,77; 25,62; 28,83; 37,09; 44,23; 55,47; 71,23; 105,42; 111,22; 117,64; 118,52; 121,22; 125,82; 135,76; 171,01. Exemplo AA-4:
4',9'-dihidro-N,N-dimetil-4-butil-espiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-pirano[3,4-b]indol]- 4-amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato (1:1), (uno de dos diastereómeros possíveis)
Sob argón se colocou ciclohexanona E-2 (394 mg, 2 mmol) e triptofol F-1 (322 mg, 2 mmol) em CH2CI2 abs. (15 ml). A continuação se adicionou ácido metanosulfónico (142 μΙ, 2,2 mmol) e se revolveu durante 24 hr a temperatura ambiente. Para recondicionar a preparação, se mesclou com NaOH e se extraiu com CH2CI2 (3x15 ml). A fase orgânica se secou mediante Na2SO4 e se reduziu a quantidade ao vácuo. O resíduo se purificou mediante cromatografia flash com CHCI3/MeOH (9:1) e logo se cristalizou com etanol. Resultado: 330 mg (49%)
Analisaram-se os espectros NMR da base livre, dado que os espectros do citrato não se dissolveram bem. 1H-NMR (DMSO-d6): 0,91 (3 H, t); 1,25 (6 H,m); 1,55 (4H,m); 1,73 (2 H, m); 2,11 (2 H1 m); 2,26 (6 H1 s); 2,66 (2 Η, t), 3,91 (2 Η, t); 6,98 (2 Η, m); 7,32 (2 Η, m), 10,72 (1 H.s).
13C-NMR (DMSO-d6): 14,04; 18,50; 22,18; 23,37; 26,61; 26,99; 29,93; 30,79; 37,24; 55,14; 55,97; 58,75; 71,99; 104,90; 111,21; 117,41; 118,19; 120,33; 126,42; 135,81; 139,74.
A formação do citrato correspondente se conseguiu com o espiro éter recém elaborado (150 mg, 0,44 mmol), o qual se dissolveu em etanol quente (5 ml) e ao qual se adicionou ácido cítrico (84 mg, 0,44 mmol) dissolvido em etanol quente (1 ml). A continuação se revolveu durante 2 hr a temperatura ambiente. O precipitado branco AA-4 resultante se sugou e se secou ao vácuo. Resultado: 180 mg (77%) (AA-4) Ponto de fusão: 210-214°C Exemplo AA-5:
6'-fluoro-4',9'-dihidro-N,N-dimetil-4-butil-espiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-pirano[3,4- b]indol]-4-amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato (2:1), (uno de dos diastereómeros possíveis)
Sob argón se colocou 4-butilo-4-dimetilamino-ciclohexanona E-2 (394 mg, 2 mmol) e 5-fluorotriptofol F-2 (482 mg, 2 mmol) em CH2CI2 abs. (15 ml) e, a continuação, se mesclou com ácido metanosulfónico (194 μΙ, 2,2 mmol). A preparação se revolveu durante 72 hr a temperatura ambiente. Para recondicionar a preparação, se mesclou com 1 N NaOH e se extraiu com CH2CI2 (3x15 ml). A fase orgânica se secou mediante Na2SO4 e se reduziu a quantidade ao vácuo. O resíduo se purificou mediante cromatografia flash com CHCI3/MeOH (9:1 hasta 1:1). Para purificar ainda mais, o produto se cristalizou com etanol.
Resultado: 119 mg (16%) Analisaram-se os espectros NMR da base livre, dado que os espectros do citrato não se dissolveram bem.
1H-NMR (DMSO- d6): 0,90 (3 H, t); 1,19 (6 H, m); 1,54 (4H, m); 1,67 (2 H, m); 2,12 (2 H, m); 2,24 (6 H, s); 2,59 (2 H, t), 3,88 (2 H, t); 6,83 (1 H1 m); 7,12 (1 H1 m); 7,28 (1 H, m); 10,85 (1 H, s).
13C-NMR (DMSO-d6): 14,03; 18,49; 22,10; 23,36; 26,59; 26,93; 29,87; 30,74; 37,22; 55,12; 55,97; 58,69; 72,01; 102,16; 102,39; 105,39; 108,00; 108,26; 111,90; 111,99; 126,55; 126,65; 132,43; 141,93; 155,56; 157,85.
A formação do citrato correspondente se conseguiu com o espiro éter recém elaborado. Este composto espiro (119 mg, 0,33 mmol) se dissolveu em etanol quente (5 ml) e se adicionou ácido cítrico (63 mg, 0,33 mmol) dissolvido em etanol quente. A preparação se esfriou a temperatura ambiente, o precipitado branco (AA- 5) resultante se sugou e se secou ao vácuo.
Resultado: 106 mg (58%) (AA-5)
Ponto de fusão: 217-220°C
Exemplo AA-6:
6'-fluoro-4,,9'-dihidro-N>N-dimetil-4-butil-espiro[ciclohexan-1,1'(3,H)-pirano[3>4- b]indol]-4-amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato (1:1), (um de dois diastereómeros possíveis)
O exemplo AA-6 se elaborou em forma análoga ao exemplo AA-5. No precipitado de citrato, em lugar do hemicitrato, se isolou citrato.
Sob argón se colocou E-2 (4,0 gr/ 20,3 mmol) e fluorotriptofol F-2 (4,89 gr/ 20,3 mmol) em CH2CI2 abs. (50 ml). A continuação se adicionou ácido metanosulfónico (1,44 μl / 22,33 mmol) e se revolveu durante 48 hr a temperatura ambiente. Para recondicionar a preparação, se mesclou com 1 N NaOH e se revolveu vigorosamente durante 10 min. As fases se separaram, a fase aquosa se extraiu com CH2CI2 (1 x 30 ml), formando se um sólido, o qual se sugou e se cristalizou a partir de etanol. A fase orgânica se secou mediante Na2SO4 e se reduziu a quantidade ao vácuo. O resíduo também se cristalizou com etanol. Ambos sólidos eram produtos objetivos. Resultado: 1,9 mg (26%)
O produto do ciclo recém obtido (1,0 gr, 2,77 mmol) se dissolveu em etanol quente (5 ml). Se adicionou ácido cítrico (0,528 gr, 2,77 mmol) dissolvido em etanol quente. A preparação se esfriou a temperatura ambiente, formando se um precipitado branco (AA-6), o qual se sugou e se secou ao vácuo. Resultado: 1,5 mg (98%) (AA-6) Exemplo AA-7:
6'-hidroxi-4',9'-dihidro-N,N-dimetil-4-butil-espiro[ciclohexan-1,1'(3'H)- pirano[3,4-b]indol]-4-amino, 2,2,2-trifIuoroacetato (1:1), (uno de dos diastereómeros possíveis)
Sob argón se colocou 3-(2-hidroxi-etil)-1H-indol F-3 (620 mg, 3,49 mmol) e cetona E- 2 (680 mg, 3,49 mmol) em CH2CI2 abs. (100 ml), se mesclou sob esfriamento com gelo com triflato de TMS (686 μΙ, 3,55 mmol) em CH2CI2 (2 ml) e se revolveu durante 30 min a temperatura ambiente. A preparação se revolveu durante outras 16 hr a temperatura ambiente. Para recondicionar a preparação, se adicionou H2O (22 ml) e K2CO3 (490 mg, 3,55 mmol) e se revolveu durante 20 min. Se separaram as fases. La fase aquosa se extraiu com diclorometano (2 x 20 ml). A fase orgânica se secou mediante Na2SO4 e se reduziu a quantidade ao vácuo.
O produto do ciclo recém obtido (100 mg, 0,273 mmol) se dissolveu em etanol quente (5 ml). Se adicionou ácido cítrico (52 mg, 0,273 mmol) dissolvido em etanol quente. A preparação se esfriou a temperatura ambiente, formando se um precipitado branco (AA-7), o qual se sugou e se secou ao vácuo. Resultado: 48 mg (31%), de acordo a NMR não tem sinais de citrato Nota: Aparentemente se introduziu ácido trifluoroacético e por esta razão não se haveria obtido o citrato desejado, sino sal de ácido trifluoroacético.
Resultado: 109 mg (9%) (AA-7)
Ponto de fusão: 265-269°C
1H-NMR (DMSO- d6): 0,94 (3 H1 t); 1,29 (4 H, m); 1,60 (2H, m); 1,81 (4 H, t); 1,96 (2 H, t); 2,40 (4 H, m); 2,59 (6 H, m), 3,87 (2 H, t); 6,55 (1 H, d); 6,70 (1 H, s); 7,04 (1 H, d); 8,54 (1 H, s); 9,45 (1 H, bs); 10,98 (1 H, bs).
13C-NMR (DMSO-d6): 13,77; 22,14; 22,70; 24,86; 26,07; 29,10; 30,94; 37,12; 59,36; 66,16; 70,51; 101,97; 104,52; 110,81; 111,05; 126,74; 129,56; 138,88; 150,28 (base livre).
Exemplo AA-8:
6'-hidroxi-4,,9'-dihidro-N,N-dimetil-4-butil-espiro[ciclohexan-1,1'(3,H)- pirano[3,4-b]indol]-4-amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato (2:3), (um de dois diastereómeros possíveis)
Sob argón se colocou 3-(2-hidroxi-etil)-1 H-indol F-3 (2,68 gr, 15,09 mmol) e cetona E-2 (2,94 gr, 15,09 mmol) em CH2CI2 abs. (100 ml), se mesclou sob esfriamento com gelo com triflato (2,96 ml, 15,34 mmol) em CH2CI2 (5 ml) e se revolveu durante 30 min a temperatura ambiente. A preparação se revolveu durante outras 16 hr a temperatura ambiente. Para recondicionar a preparação, se adicionou H2O (110 ml) e K2CO3 (2,45 gr) e se revolveu durante 20 min. Se separaram as fases. A fase aquosa se extraiu com diclorometano (2 χ 20 ml). A fase orgânica se secou mediante Na2SO4 e se reduziu a quantidade ao vácuo. O resíduo se purificou mediante cromatografia flash con CHCI3/MeOH (9:1) e se cristalizou em éster acético.
Resultado: 476 mg (9%)
O espiro éter recém obtido (471 mg, 1,32 mmol) se dissolveu em etanol quente (5 ml). Se adicionou ácido cítrico (245 mg, 1,32 mmol) dissolvido em etanol quente. A preparação se esfriou a temperatura ambiente, sem formar se precipitado branco. Reduziu-se a quantidade da preparação ao vácuo até secar.
Resultado: 524 mg (72%) (AA-8)
Exemplo AA-9:
2',3',4',9,-tetrahidro-N,N-dimetil-4-butil-espiro[ciclohexan-1,1 '(1 'H)-pirido[3,4- b]indol]-4-amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato (1:1) (Diastereómero apoiar)
Se dissolveu triptaminos H-1 (2,43 gr, 15,2 mmol) e a cetona E-2 (3,0 gr, 15,2 mmol) em metanol abs. (90 ml) e se revolveu durante 24 hr sob argón e a temperatura ambiente. A continuação se reduziu a quantidade da mescla de reação. O resíduo se dissolveu em 1,2-diclorometano abs. (150 ml), se mesclou rapidamente com ácido trifluoroacético (10,4 ml, 15,5 gr, 136 mmol) e se revolveu durante 3 d a temperatura ambiente. A solução café se mesclou con 1 N de soda cáustica (130 ml), sob esfriamento com gelo, e se revolveu durante 20 min a temperatura ambiente. As fases da solução se separaram. A fase aquosa se extraiu com 1,2- dicloroetano (2 χ 70 ml). As fases orgânicas se purificaram se lavaram com água (50 ml), se secaram e se reduziu a quantidade. O resíduo oleoso café se mesclou com metanol (60 ml), com o que se cristalizou. A suspensão se revolveu durante 10 min mais. Sugaram-se os cristais incolores e se lavaram com metanol (60 ml) (1,28 gr). Tratava-se do espiroamino apoiar purificado. Reduziu-se a quantidade do filtrado e o sólido café obtido se voltou a mesclar com metanol (50 ml) e se revolveu sob esfriamento com gelo durante 1 hr. Depois de sugar e lavar com metanol frio (20 ml), se obtiveram 673 mg de espiroamino apoiar. Se reduziu a quantidade do filtrado e o resíduo (2,4 gr) se separou mediante cromatografia (gel de sílice 60 (130 gr); metanol (500 ml), metanol/trietilamino (100:1, 1,5 It)]. O espiroamino apoiar se obteve com impurezas (1,02 gr). Esta fração se mesclou com metanol frio (10 ml) e se sugou. El sólido obtido (332 mg) foi produto apoiar puro. O volume total de espiroamino apoiar obtido foi de um 44% (2,28 gr), com um ponto de fusão de 180- 182°C. Se obteve outro 12% de espiroamino apoiar (622 mg) com ponto de fusão de 93-96°C.
O espiroamino recém elaborado (92 mg, 0,27 mmol) se dissolveu em etanol quente (5 ml). Se adicionou ácido cítrico (51 mg, 0,27 mmol) dissolvido em etanol quente. A preparação se esfriou a temperatura ambiente, com o que se formou um precipitado branco. Filtrou-se o precipitado AA-9 e se secou ao vácuo.
Resultado: 58 mg (40% (AA-9)
Exemplo AA-10:
2',3',4',9'-tetrahidro-N,N-dimetil-4-butilo-2'-metilcarbonil-espiro[ciclohexan- 1,1'(1'H)-pirido[3,4-b]indol]-4-amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato (1:1), (Diastereómero apoiar)
Sob argón se dissolveu acetilcloruro (0,126 ml, 139 mg, 1,77 mmol) em diclorometano abs. (5 ml) e se mesclou a temperatura ambiente com a base livre do espiroamino apoiar AA-9 (200 mg, 0,59 mmol), dissolvido em diclorometano (15 ml), num intervalo de 30 min. Depois de transcorridos 15 min, se observou uma precipitação, a qual se dissolveu ao final da adição. Depois de um período de reação de 30 min se voltou a produzir una precipitação. Seguiu-se revolvendo durante 21 hr a temperatura ambiente. Para recondicionar a preparação incolor, se adicionou água (10 ml) e 1 N de soda cáustica (5 ml) e se revolveu durante 1 hr. Separaram-se as fases. A fase aquosa se extraiu com diclorometano (20 ml). As fases orgânicas se secaram e se reduziu a quantidade. De este modo se obteve um óleo de cor (277 mg), o qual se separou mediante cromatografia [gel de sílice 60 (35 gr); etilacetato/metanol (20:1, 300 ml)].
Resultado: 56% (125 mg)
Ponto de fusão: 163-166°C
A amida apoiar obtida (125 mg, 0,327 mmol) se dissolveu em etanol (5 ml) a 50°C e se mesclou con uma solução etanóica (3 ml) de ácido cítrico (70 mg, 0,36 mmol). Depois de transcorrido um tempo de reação de 3 hr a temperatura ambiente, o citrato incolor AA-10 se separou mediante filtração e se lavou com etanol (2x3 ml). A amida apoiar se obteve como citrato num volume de 63% (118 mg) com um ponto de fusão de 220-222°C.
Exemplo AA-11:
2',3',4',9'-tetrahidro-N,N-dimetil-4-butilo-2'-ciclopentilcarbonil- espiro[ciclohexan-1,1'(1'H)-pirido[3,4-b]indol]-4-amino, 2-hidroxi-1,2,3- propantricarboxilato (2:1), (Diastereómero apoiar)
Sob argón se dissolveu cloruro de ácido orgânico ciclopentanoico (0,215 ml, 234 mg, 1,77 mmol) em diclorometano abs. (5 ml) e se mesclou a temperatura ambiente com o espiroamino apoiar (base livre apoiar de AA-9, 200 mg, 0,59 mmol), dissolvido em diclorometano (15 ml), num intervalo de 45 min. Se revolveu durante 1 hora e media mais a temperatura ambiente. Para recondicionar a preparação incolor, se mesclou com água (10 ml) e 1 N de soda cáustica (5 ml) e se revolveu durante 1 hr. Separaram-se as fases. A fase aquosa se extraiu com diclorometano (20 ml). As fases orgânicas se lavaram com água (20 ml), se secaram e se reduziu a quantidade. De este modo se obteve um óleo de cor (325 mg), o qual se separou mediante cromatografia [gel de sílice 60 (40 gr); etilacetato (350 ml)]. A amida se isolou como sólido higroscópico incolor num volume de 87% (222 mg).
A amida obtida (186 mg, 0,427 mmol) se dissolveu em etanol (8 ml) a 60°C e se mesclou com uma solução etanólica (3 ml) de ácido cítrico (90 mg, 0,47 mmol). Em forma imediata se produziu una precipitação. Depois de transcorrido um tempo de reação de 2 hr a temperatura ambiente, o citrato incolor AA-11 se separou mediante filtração e se lavou com etanol (2x3 ml). A amida apoiar se obteve como citrato num volume de 69% (183 mg) com um ponto de fusão de 228-230 °C.
Exemplo AA-12:
2',3',4',9'-tetrahidro-N,N-dimetil-4-butilo-2'-dimetilpropanocarbonil- espiro[ciclohexan-1,1 '(1 'H)-pirido[3,4-b]indol]-4-amino, 2-hidroxi-1,2,3- propantricarboxilato (1:1), (Diastereómero apolar)
Sob argón se dissolveu cloruro de ácido 3,3-dimetilbutírico (0,246 ml, 238 mg, 1,77 mmol) em diclorometano abs. (5 ml) e se mesclou a temperatura ambiente com a base livre do espiroamino apoiar (AA-9) (200 mg, 0,59 mmol), dissolvido em diclorometano (15 ml), num intervalo de 30 min. Uma vez transcorrido um tempo de reação de 24 hr, a solução de reação amarela se mesclou con água (10 ml) e 1 N de soda cáustica (5 ml) e se revolveu durante 1 hr. Separaram-se as fases. A fase aquosa se extraiu con diclorometano (20 ml). As fases orgânicas se lavaram com água (20 ml), se secaram e se reduziu sua quantidade. De este modo se obteve um óleo de cor (322 mg), qual se separou mediante cromatografia [gel de sílice 60 (40 gr); etilacetato (250 ml), etilacetato/metanol (4:1, 400 ml), metanol (300 ml)]. A amida se isolou como óleo incolor num volume de 7% (40 mg). Repetiu-se a acilação segundo se descreveu anteriormente. A solução de reação permaneceu incolor. Mais a reação se interrompeu já depois de uma hora e meia. Depois de que se separara mescla de reação [gel de sílice 60 (40 gr); etilacetato (250 ml)]se obteve a amida num volume de 78% (200 mg) como sólido incolor com um ponto de fusão de 220-222°C.
A amida apoiar obtida (230 mg, 0,525 mmol) se dissolveu em etanol (8 ml) a 50°C e se mesclou com uma solução etanólica (4 ml) de ácido cítrico (111 mg, 0,578 mmol). Depois de transcorrido um tempo de reação de 16 hr a temperatura ambiente, o citrato incolor se separou mediante filtração e se lavou com etanol (2x3 ml). O espiroamino apoiar AA-12 se obteve como citrato num volume de 66% (219 mg) com um ponto de fusão de 216-218 0C. Exemplo AA-13
2,93,>4,,9,-tetrahidro-N,N-dimetil-4-butilo-2,-(3,4-dimetoxibenzilcarbonil- espiro[ciclohexan-1,1 '(1 'H)-pirido[3,4-b]indo!]-4-amino, 2-hidroxi-1,2,3- propantricarboxilato (1:1), (Diastereómero apoiar)
Sob argón se dissolveu acetilcloruro de 3,4-dimetoxifenilo (380 mg, 1,77 mmol) em diclorometano abs. (5 ml) e se mesclou a temperatura ambiente com a base livre do espiroamino apoiar AA-9 (200 mg, 0,59 mmol), dissolvido em diclorometano (15 ml), num intervalo de 50 min. Em forma imediata se produziu uma precipitação. Seguiu- se revolvendo durante 1 hora e media mais a temperatura ambiente. Para recondicionar a preparação, se mesclou com água (10 ml) e 1 N de soda cáustica (5 ml) e se revolveu durante 1 hr. Separaram-se as fases. A fase aquosa se extraiu com diclorometano (20 ml). As fases orgânicas se lavaram com água (20 ml), se secaram e se reduziu sua quantidade. De este modo, se obteve um óleo de cor (357 mg), o qual se separou mediante cromatografia [gel de sílice 60 (40 gr); etilacetato (250 ml), etilacetato/metanol (8:1, 200 ml)]. La amida se isolou como sólido incolor num volume de 75% (230 mg) com um ponto de fusão de 135-140°C. La amida apoiar obtida (216 mg, 0,417 mmol) se dissolveu em etanol (11 ml) a 60°C e se mesclou com uma solução etanólica (3 ml) de ácido cítrico (89 mg, 0,46 mmol). Depois de transcorrido um tempo de reação de 5 hr a temperatura ambiente, o citrato incolor se separou mediante filtração e se lavou com etanol (2x3 ml). A amida apoiar se obteve como citrato AA-13 num volumes de 92% (270 mg) com um ponto de fusão de 188-190 °C.
Exemplo AA-14:
2\3'l4,,9'-tetrahidro-NlN-dimetil-4-butilo-2,-etilaminocarbonil-espiro[ciclohexan- 1,1 '(1 'H)-pirido[3,4-b]indol]-4-amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato (1:1), (Diastereómero apoiar, suma rotameros aprox. 95%)
Se suspendeu a base livre do espiroamino apoiar AA-9 (204 mg, 0,6 mmol) em diclorometano abs. (30 ml) e se mesclou com etilisocianato (0,052 ml, 47 mg, 0,66 mmol). A mescla de reação se esquentou sob refluxo durante 6 hr. Reduziu-se a quantidade da solução clara. O resíduo oleoso se absorveu em dietiléter (20 ml) e se lavou com água (5 ml). Depois de secar e de reduzir a quantidade, se obteve a resina apoiar como sólido incolor num volume de 57% (139 mg) com um ponto de fusão de 154-158°C.
A resina apoiar obtida (139 mg, 0,4 mmol) se dissolveu em etanol (10 ml) e se mesclou com uma solução etanólica (5 ml) de ácido cítrico (85 mg, 0,44 mmol). Depois de transcorrido um tempo de reação de 20 hr a temperatura ambiente, o citrato incolor se separou mediante filtração. Dado que o produto tinha uma consistência de graxa, se lavou com dietiléter (2x3 ml). Não se pode obter mais produto a partir do filtrado. A resina apoiar se obteve como citrato AA-14 num volume de 38% (90 mg) com um ponto de fusão de 215-231 °C.
Exemplo AA-15
2',3,l4',9'-tetrahidro-N,N-dimetil-4-butilo-2'-4-metoxibenzilaminocarbonil- espiro[ciclohexan-1,1 '(1 'H)-pirido[3,4-b]indol]-4-amino, (diastereoisómero polar)
Se dissolveu 4-metoxibenzilisocianato (0,75 mmol) em acetonitrilo absoluto (30 ml), se mesclou com trietilamino (0,07 ml, 511 mg, 5 mmol) e a base livre do espiroamino apoiar AA-9 (170 mg, 0,5 mmol). A mescla de reação se esquentou durante 6 hr hasta ferver, com o que a solução de reação se aclarou. Dado que não se pode observar nenhuma transformação em DC, se esquentou sob refluxo durante 7 hr mais. La quantidade da preparação se reduziu. O resíduo sólido incolor se mesclou com dietiléter; a suspensão se revolveu durante 15 min e, logo, se sugou. A resina apoiar AA-15 se obteve num volume de 92% (200 mg).
Exemplo AA-16
2',3',4',9,-tetrahidro-N,N-dimetil-4-butilo-2,-metil-espiro[ciclohexan-1,1 '(1Ή)- pirido[3,4-b]indol]-4-amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato (1:1) (Diastereómero apoiar)
Se mesclou a base livre do espiroamino apoiar AA-9 (200 mg, 0,59 mmol) com água (0,04 ml) e se dissolveu a O0C em ácido fórmico ao 95% (0,6 ml, 732 mg, 15,9 mmol). A esta temperatura se adicionou solução de formaldeído aquoso ao 37% (0,46 ml, 178 mg, 5,9 mmol); se revolveu em banho frio durante 10 min e a preparação se esquentou durante 1 hr a 100°C. Sob esfriamento com gelo, a solução coloreada se mesclou com água (5 ml) e com 1 N de soda cáustica (15 ml). A mescla pouco clara se revolveu durante 30 min a temperatura ambiente, se mesclou com diclorometano (20 ml) e se revolveu novamente durante 30 min. Se separaram as fases. A fase aquosa se extraiu com diclorometano (15 ml). As fases orgânicas se lavaram com água, se secaram e se reduziu sua quantidade. O resíduo (225 mg) foi um óleo de cor que se separou mediante cromatografia [gel de sílice 60 (40 gr); etilacetato (250 ml)]. Obteve-se espiroamino como sólido incolor num volume de 25% (51 mg).
Q espiroamino apoiar obtido (51 mg, 0,144 mmol) se dissolveu em etanol quente (2 ml) a 60°C e se mesclou com ácido cítrico (64 mg, 0,316 mmol) dissolvido em etanol quente. Uma vez transcorrido um tempo de reação de 6 hr, o citrato 5/6 se sugou como sólido incolor e se lavou com etanol (2x2 ml) e dietiléter (2x5 ml). O espiroamino apoiar se obteve como citrato higroscópico AA-16 num volume de 47% (37 mg).
Exemplo AA-17:
6'-fluoro-4',9'-dihidro-N-etil-N-metil-4-butil-espiro[ciclohexano-1,1')3'H)- pirano[3,4-b]indol]-4-amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato (1:1) (uno de dos diastereómeros possíveis)
Sob esfriamento com gelo se mesclou uma solução de E-7 (500 mg, 2 mmol) e 5- fluorotriptofol F-2 (430 mg, 2,4 mmol) em diclorometano anidro (25 ml) com ácido trifluorometansulfónico (450 mg, 265 μΙ, 3 mmol) e se revolveu durante a noite a temperatura ambiente. A continuação, a mescla de reação se mesclou com 0,5 N de soda cáustica (10 ml); se revolveu durante 2 hr a temperatura ambiente; se separou a fase orgânica e a fase aquosa se extraiu com diclorometano (2 χ 20 ml). As fases orgânicas unidas se secaram com sulfato de sódio e se reduziu a quantidade ao vácuo. O produto cru se purificou mediante cromatografia flash (100 gr, 20 χ 4,0 cm) con ciclohexano/etilacetato (9:1) e um 1% de trietilamino.
Resultado: 469 mg (53%), sólido branco Ponto de fusão: 112-121°C
1H-NMR (DMSO- d6): 0,89 (t, 3H, J =6,8 Hz); 1,13 (t, 3H, J = 6,9 Hz); 1,18-1,33 (m, 4H); 1,51-1,58 (m, 4H); 1,65-1,73 (m, 2H); 1,65-1,73 (m, 2H); 2,04-2,13 (m, 2H); 2,22 (s, 3H); 2,40-2,48 (m, 2H); 2,62 (t, 2H, J = 5,3 Hz); 3,88 (t, 2H, J = 5,3 Hz); 6,80-6,88 (m, 1H); 7,11 (dd, 1H, J = 9,8, 2,3 Hz); 7,31 (dd, 1H, J = 8,8, 4,6 Hz); 10,67 (s, 1H). 13C-NMR: 14,9; 20,0; 22,1; 23,4; 26,6; 27,3 (2C); 29,9 (2C); 32,7; 42,5; 56,1; 58,6; 72,1; 102,3 (d, J = 23 Hz); 105,4 (d, J = 4 Hz); 108,2 (d, J = 26 Hz); 111,9 (d, J = 10 Hz); 126,1 (d, J = 10 Hz); 132,4; 141,9; 156,7 (d, J = 231).
O espiro éter elaborado (366 mg, 0,98 mmol) se mesclou em isopropanol quente (60 ml) com ácido cítrico (232mg, 1,21 mmol) em isopropanol (5 ml). El precipitado obtido AA-17 se filtrou e se secou. Resultado: 203 mg (37%), sólido branco AA-17 Ponto de fusão: 206-209°C
1H-NMR (DMSO- d6): 0,86 (t, 3H, J = 6,9 Hz); 1,12-1,29 (m, 7H); 1,31-1,81 (m, 6H); 1,98-2,09 (m, 2H); 2,36 (s, 3H); 2,46-2,69 (m, 10H); 3,85 (t, 2H, J = 5,4 Hz); 6,82 (dt, 1H, J = 9,3, 2,6 Hz); 7,09 (dd, 1H, J = 9,8, 2,4 Hz); 7,30 (dd, 1H, J = 8,7, 4,6 Hz); 10,55 (s, 1H). Exemplo AA-18:
6'- fluoro- 4',9'- dihidro- N- benzil- N- metil- 4- butilo- espiro[ciclohexan- 1,1'(3Ή)- pirano[3,4- b]indol]- 4- amino (uno de dos diastereómeros possíveis)
Sob esfriamento com gelo se mesclou uma solução de E- 8 (500 mg, 1,73 mmol) e 2- (5- fluoro- 1H- indol- 3- il)etanol F- 2 (311 mg, 1,73 mmol) em diclorometano anidro (30 ml) com ácido trifluorometansulfónico (346 mg, 204 μL, 2,30 mmol) e se revolveu durante a noite a temperatura ambiente. A continuação, a mescla de reação se mesclou com 0,5 M de soda cáustica (17 ml) e se revolveu durante 1 hr a temperatura ambiente. Separaram-se as fases; a fase aquosa se extraiu com diclorometano (3 χ 20 ml); as fases orgânicas unidas se secaram com sulfato de sódio e se reduziu a quantidade ao vácuo. O produto cru (954 mg) se purificou mediante cromatografia flash (100 gr, 20 χ 3,6 cm) com ciclohexano / etilacetato (9:1).
Resultado: 424 mg (56%), sólido branco amorfo AA-18 Ponto de fusão: 58- 62°C
1H- NMR (DMSO- d6): 0,97 (t, 3H, J =6,79 Hz); 1,38- 1,49 (m, 6H); 1,77- 1,87 (m, 4H); 1,88- 1,96 (m, 4H); 2,10 (s, 3H); 2,63 (t, 2H, J = 5,2 Hz); 3,62 (s, 2H); 3,89 (t, 2H, J = 5,2 Hz); 6,87 (dt, 1H, J = 9,1 e 2,5 Hz); 7,13 (dd, 2H, J = 9,8 e 2,4 Hz); 7,24- 7,35 (m, 5H); 11,03 (s, 1H).
13C- NMR (DMSO- d6): 14,3; 22,1; 23,1; 25,1; 25,4; 26,3; 30,4; 31,5; 34,1; 53,4; 56,5; 58,8; 71,7; 102,4 (d, J = 23 Hz); 105,6 (d, J = 5 Hz); 108,3 (d, J = 26 Hz); 111,6 (d, J = 11 Hz); 126,2; 126,6 (d, J = 10 Hz); 127,8; 128.=; 132,2; 141,7; 141,9; 156,7 (d, J = 231 Hz).
Exemplo AA-19:
6'- fluoro- 4',9'- dihidro- N- fenil- 4- butilo- espiro[ciclohexan- 1,1'(3Ή)- pirano[3,4- b]indol]- 4- amino (uno de dos diastereómeros possíveis)
Sob esfriamento com gelo se mesclou o mais rápido possível a 10°C uma solução de E-11 (368 mg, 1,5 mmol) e 2- (5- fluoro- 1H- indol- 3- il)etanol F- 2 (269 mg, 1,55 mmol) em diclorometano anidro com ácido trifluorometansulfónico (300 mg, 177 pL, 2,0 mmol) e se revolveu durante a noite a temperatura ambiente. Se tomou una prova (0,5 ml) para controlar a transformação, a qual se lavou com 0,5 N de soda cáustica e a fase orgânica se secou com sulfato de sódio. Uma vez completada a transformação, a mescla de reação se mesclou com 0,5 N de soda cáustica (10 ml), se revolveu durante 2 horas a temperatura ambiente, a fase orgânica se separou, a fase aquosa se extraiu com diclorometano (2 χ 20 ml); as fases orgânicas unidas se secaram com sulfato de sódio e se reduziu a quantidade ao vácuo. Logo, se purificou o produto cru mediante cromatografia flash (18 gr, 20 χ 2,0 cm) com ciclohexano / etilacetato (9:1) e um 1% de trietilamino.
Resultado: 327 mg (54%), sólido branco AA-19
Ponto de fusão: 150- 162°C
1H- NMR (DMSO- d6): 0,87 (t, 3H, J =6,9 Hz); 1,25- 1,35 (m, 4H); 1,77- 1,97 (m, 10H); 2,64 (t, 2H, J = 5,2 Hz); 3,90 (t, 2H, J = 5,3 Hz); 4,92 (s, 1H); 6,50 (t, 1H, J = 7,1 Hz); 6,75 (d, 2H, J = 7,9 Hz); 6,83- 6,90 (m, 1H); 7,02 (t, 2H, J = 7,8 Hz); 7,14 (dd, 1H, J = 9,8, 2,5 Hz); 7,30 (dd, 1H, J = 8,7, 4,6 Hz); 11,03 (s, 1H).
13C- NMR: 22,0; 22,7; 25,1; 30,7; 30,9; 31,1; 54,0; 58,8; 71,6; 102,5 (d, J = 23 Hz); 105,6 (d, J = 5 Hz); 108,3 (d, J = 26 Hz); 111,6 (d, J = 11 Hz); 115,2; 126,6 (d, J = 10 Hz); 128,5; 132,2; 141,6; 147,5; 156,7 (d, J = 237 Hz).
Exemplo AA- 20:
4- butilo- 6'- fluoro- 4- (N- morfolino)- V1S',4",9'- tetrahidroespirofciclohexan- 1,1'- pirano[3,4- b]indol] (Diastereómero apoiar)
Sob esfriamento com água e gelo se adicionou por gotejo uma solução de E- 12 (479 mg, 2 mmol) e 2- (5- fluoro- 1H- indol- 3- il)etanol F- 2 (358 mg, 2 mmol) em diclorometano (50 ml) com ácido trifluorometansulfónico (400 mg, 236 μΐ_, 2,66 mmol). La mescla de reação se revolveu durante 20 hr a temperatura ambiente; a continuação se mesclou com 0,5 M de soda cáustica (20 ml) e logo se revolveu durante 3 hr a temperatura ambiente. La fase orgânica se separou, a fase aquosa se extraiu com diclorometano (3 χ 20 ml); as fases orgânicas unidas se lavaram com solução de cloruro de sódio, se secaram e se reduziu a quantidade ao vácuo. A mescla de isômeros (825 mg) se separou mediante cromatografia flash (100 gr, 22 χ 4 cm) com etilacetato / ciclohexano (1:3). Fração 1: diastereoisómero apoiar, AA- 20 Resultado: 259 mg (32%), sólido branco Ponto de fusão: >250°C
1H- NMR (CDCI3): 0,92 (t, 3H, J =6,5 Hz); 1,19- 2,10 (m, 14H); 2,58- 2,65 (m, 4H); 2,75 (t, 2H, J = 5,3 Hz); 3,75- 3,81 (m, 4H); 3,99 (t, 2H, J = 5,4 Hz); 6,91 (dt, 1H, J = 8,8, 1,8 Hz); 7,12 (dd, 1H, J = 9,5, 2,5 Hz); 7,30-7,26 (m, 1H), 7,55 (s, 1H). 13C- NMR (CDCI3): 14,1; 22,5; 23,8; 26,7 (2C); 26,9; 30,3 (2C); 33,4; 45,1 (2C); 56,1; 59,6; 68,5 (2C); 72,3; 103,3 (d, J = 23 Hz); 107,5 (d, J = 4 Hz); 109,7 (d, J= 26 Hz); 111,3 (d, J= 10 Hz); 127,6 (d, J= 10 Hz); 132,1; 141,2; 157,9 (d, J= 235 Hz).
Fração 2: diastereoisómero polar, compare exemplo AA- 21
Resultado: 335 mg (42%), sólido branco
Ponto de fusão: 238- 2410C
1H- NMR (CDCI3): 0,98 (t, 3H, J =6,4 Hz); 1,30- 2,05 (m, 14H); 2,63- 2,68 (m, 4H); 2,75 (t, 2H, J = 5,3 Hz); 3,68- 3,72 (m, 4H); 3,99 (t, 2H, J = 5,4 Hz); 6,90 (dt, 1H, J = 9,3, 2,4 Hz); 7,12 (dd, 1H, J = 9,4, 2,0 Hz); 7,24 (dd, 1H, J = 8,8, 4,3 Hz); 7,63 (s, 1H).
13C- NMR (CDCI3): 14,4; 22,4; 23,6; 25,3; 25,6 (2C); 30,7; 32,4 (2C); 45,7 (2C); 56,4; 59,6; 68,2 (2C); 71,9; 103,4 (d, J = 24 Hz); 107,8; 109,8 (d, J = 27 Hz); 111,3 (d, J = 9 Hz); 127,5; 132,1; 140,7; 158,0 (d, J = 234 Hz).
Exemplo AA- 21:
4- butilo- 6'- fluoro- 4- (N- morfolino)- 1\3',4',9'- tetrahidroespiro[ciclohexan- 1,1'- pirano[3,4- b]indol] (Diastereómero polar)
O Diastereómero polar obtido no exemplo AA- 20 se seguiram processando como se explica no exemplo AA- 21. AA- 21 (diastereoisómero polar) Resultado: 335 mg (42%), sólido branco Ponto de fusão: 238- 2410C 1H- NMR (CDCI3): 0,98 (t, 3H, J =6,4 Hz); 1,30- 2,05 (m, 14H); 2,63- 2,68 (m, 4H); 2,75 (t, 2H, J = 5,3 Hz); 3,68- 3,72 (m, 4H); 3,99 (t, 2H, J = 5,4 Hz); 6,90 (dt, 1H, J = 9,3, 2,4 Hz); 7,12 (dd, 1H, J = 9,4, 2,0 Hz); 7,24 (dd, 1H, J = 8,8, 4,3 Hz); 7,63 (s, 1H).
13C- NMR (CDCI3): 14,4; 22,4; 23,6; 25,3; 25,6 (2C); 30,7; 32,4 (2C); 45,7 (2C); 56,4; 59,6; 68,2 (2C); 71,9; 103,4 (d, J =24 Hz); 107,8; 109,8 (d, J = 27 Hz); 111,3 (d, J = 9 Hz); 127,5; 132,1; 140,7; 158,0 (d, J = 234 Hz). Exemplo AA- 22:
4',9'- dihidro- N1N- dimetil- 4- metoxipropil- espiro[ciclohexan- 1,1'(3Ή)- pirano[3,4- b]indol]- 4- amino, 2- hidroxi- 1,2,3- propantricarboxilato (1:1) (uno de dos diastereómeros possíveis)
Se dissolveu a cetona E- 4 (275 mg, 1,26 mmol) e o triptofol F- 1 (206 mg, 1,26 mmol) em diclorometano abs. (10 ml), se mesclou sob argón com ácido metanosulfónico (0,13 ml, 2,05 mmol) e se revolveu a temperatura ambiente durante 20 hr. Depois de adicionar 1 N de NaOH (10 ml) e CH2CI2 (20 ml) se revolveu durante outros 10 min, se separaram as fases, a fase aquosa se extraiu duas vezes com CH2CI2; as fases orgânicas unidas se lavaram com água, se secaram mediante Na2SO4 e a solução se reduziu ao vácuo. O resíduo restante se purificou mediante cromatografia flash com CHCI3ZMeOH (20:1). Resultado 327 mg (73%) Ao transformar com uma quantidade molar de ácido cítrico em etanol, precipitou o citrato AA- 22 como sólido.
Resultado: 281 mg (AA- 22)
Ponto de fusão: 207- 208°C
1H- NMR (DMSO- d6): 1,35- 1,56 (8 H, m); 1,71 (2 H, t); 2,14 (2 H, t); 2,26 (6 H, s); 2,64 (2 H, t); 3,25 (3 H, s); 3,36 (2 H, s); 3,89 (2 H, t); 6,95 (2 H, m); 7,32 (2 H, m); 10,72 (1 H, bs), base livre.
13C- NMR (DMSO- d6): 22,13; 24,27; 25,80; 27,78; 29,26; 37,16; 44,12; 57,81; 59,09; 71,16; 72,18; 105,25; 111,38; 117,58; 118,35; 120,62; 126,36; 135,63; 138,96; 171,95; 177,09, citrato.
Exemplo AA- 23:
6'- fluoro- 4',9'- dihidro- N1N- dimetil- 4- metoxipropil- espiro[ciclohexan- 1,1'(3Ή)- pirano[3,4- b]indol]- 4- amino, 2- hidroxi- 1,2,3- propantricarboxilato (1:1) (Diastereómero apoiar)
Se dissolveu a cetona E- 4 (426 mg, 2 mmol) e 5- fluoro- triptofol F- 1 (362 mg, 2 mmol) em diclorometano abs. (10 ml), se mesclou sob argón com ácido metanosulfónico (0,14 ml, 2,2 mmol) e se revolveu a temperatura ambiente durante 20 hr. Depois de adicionar 1 N de NaOH (10 ml), se separaram as fases; a fase aquosa se extraiu com CH2CI2 (3x10 ml), as fases orgânicas unidas se lavaram com água (10 ml), se secaram mediante Na2SO4 e a solução se reduziu ao vácuo. O resíduo restante se separou mediante cromatografia flash com CHCI3/MeOH (20:1, metanol puro).
Resultado: 408 mg (54%) de composto apoiar
218 mg (29%) de composto polar
Al transformar com uma quantidade molar de ácido cítrico em etanol precipitou o citrato AA- 23 como sólido incolor. Resultado: 384 mg, composto apoiar AA- 23 Ponto de fusão: 210- 213°C
1H- NMR (DMSO- d6): 1,52 (4 H, m); 1,70 (4 H, m); 1,83 (2 H, m); 2,14 (2 H, m); 2,60- 2,73 (12 H1 m); 3,25 (3 H, s); 3,35 (2 H, m); 3,89 (2 H, t); 6,83 (1 H1 m); 7,13 (1 H,m); 7,36(1 H,m); 10,91 (1 H,bs).
Exemplo AA- 24
2'J3',4',9'- tetrahidro- N1N- dimetil- 4- (3- metoxipropil)- espiro[ciclohexan- 1,1'(1Ή)- pirido[3,4- b]indol]- 4- amino, 2- hidroxi- 1,2,3- propantricarboxilato (1:1) (Diastereómero apoiar)
Se dissolveu a cetona E- 4 (426 mg, 2 mmol) e triptamina H-1 (320 mg, 2 mmol) em metanol abs. (10 ml) e se revolveu a temperatura ambiente durante 20 hr. Logo, se eliminou o solvente ao vácuo, o resíduo se dissolveu em DCE (20 ml), se mesclou com ácido trifluoroacético (2 ml) e se revolveu durante 5 hr a temperatura ambiente. Depois de adicionar 1 N de NaOH (10 ml) e CH2CI2 (10 ml), se seguiu revolvendo durante 20 min mais; se separaram as fases; a fase aquosa se extraiu com CH2CI2 (2x10 ml), as fases orgânicas unidas se lavaram com água (10 ml), se secaram mediante Na2SO4 e a solução se reduziu ao vácuo. O resíduo restante se purificou mediante cromatografia flash com CHCI3ZMeOH (9:1 sem trietilamino —► 4:1 + 1% trietilamino).
Resultado: 350 mg (49%) de composto apoiar, com impurezas de cetona de partida
321 mg (45%) de composto polar, impuro Ao transformar com uma quantidade molar de ácido cítrico em etanol, precipito o citrato AA- 24 como sólido incolor.
Resultado: 264 mg, Diastereómero apoiar AA- 24 (limpo) Ponto de fusão: 247- 248°C
1H- NMR (DMSO- d6): 1,44- 1,55 (4 H, m); 1,79 (6 H1 m); 2,33- 2,63 (12 H, m); 2,86 (2 H, m); 3,25 (3 H, s); 3,38 (4 H, m); 7,00 (1 H, m); 7,07 (1 H1 m); 7,39 (2 H, m); 11,04 (1 H, bs).
Exemplo AA- 25:
4',9'- dihidro- N1N- dimetil- 4- (4- metoxibutilo)- espiro[ciclohexan- 1,1'(3Ή)- pirano[3,4- b]indol]- 4- amino, 2- hidroxi- 1,2,3- propantricarboxilato (1:1) (uno de dos diastereómeros possíveis)
Se dissolveu a cetona E- 3 (455 mg, 2 mmol) e triptofol F-1 (326 mg, 2 mmol) em diclorometano abs. (10 ml), se mesclou sob argón com ácido metanosulfónico (0,14 ml, 2,2 mmol) e se revolveu a temperatura ambiente durante 24 hr. Depois de adicionar 1 N de NaOH (15 ml) e CH2CI2 (25 ml), se seguiu revolvendo durante 10 min mais; logo, se separaram as fases; a fase aquosa se extraiu dos vezes com CH2Cl2 (10 ml), as fases orgânicas unidas se lavaram com água (10 ml), se secaram mediante Na2SO4 e a solução se reduziu ao vácuo. O resíduo restante se purificou mediante cromatografia flash com CHCl3ZMeOH (20:1).
Resultado: 687 mg (93%)
A transformar com uma quantidade molar de ácido cítrico em etanol, precipitou o citrato AA- 25 como sólido incolor. Resultado: 152 mg, sólido branco Ponto de fusão: 214- 215°C
1H- NMR (DMSO- d6): 1,33 (2 H, m); 1,51 (4 H, m); 1,75 (4 H, m); 1,95 (2 H, t); 2,14 (2 H, t); 2,66 (10 H, m); 3,31 (3 H, s); 3,36 (2 H, t); 3,90 (2 H, s); 6,98 (2 H1 m); 7,38 (2 H, m); 10,88 (1 H, bs), citrato. 13C- NMR (DMSO- d6): 21,04; 22,16; 26,93; 29,90; 30,23; 30,91; 37,19; 55,17; 57,74; 58,75; 71,85; 104,91; 111,18; 117,41; 118,18; 120,33; 126,40; 135,81; 139,71, base livre.
Exemplo AA- 26:
6'- fluoro- 4',9'- dihidro- N9N- dimetil- 4- (4- metoxibutilo)- espiro[ciclohexan- 1,1'(3Ή)- pirano[3,4- b]indol]- 4- amino, 2- hidroxi- 1,2,3- propantricarboxilato (1:1) (diastereoisómero polar)
Se dissolveu a cetona E- 3 (426 mg, 2 mmol) e 5- fluoro- triptofol F- 2 (362 mg, 2 mmol) em diclorometano abs. (10 ml), se mesclou sob argón com ácido metanosulfónico (0,14 ml, 2,2 mmol) e se revolveu a temperatura ambiente durante 24 hr. Depois de adicionar 1 N de NaOH (10 ml) (reação da solução) se separaram as fases; a fase aquosa se extraiu com CH2CI2 (3x10 ml), as fases orgânicas unidas se lavaram com água (10 ml), se secaram mediante Na2SO4 e a solução se reduziu ao vácuo. O resíduo restante se separou mediante cromatografia flash com CHCI3/MeOH (20:1).
Resultado: 613 mg (79%)
Ao transformar com uma quantidade molar de ácido cítrico em etanol, precipitou o citrato AA- 26 como sólido incolor.
Ponto de fusão: 216- 218°C
1H- NMR (DMSO- d6): 1,12 (2 H, m); 1,50 (4 H, m); 1,68 (4 H, m); 1,86 (2 H, t); 2,06 (2 H, t); 2,56 (10 H, m); 3,22 (3 H1 s); 3,34 (5 H, m); 3,87 (2 H, s); 4,34 (1 H, bs); 6,81 (1 H, t); 7,11 (1 H, m); 7,34 (1 H, m); 10,81 (1 H, bs), citrato.
13C- NMR (DMSO- d6): 21,04; 22,08; 26,88; 29,84; 30,23; 30,86; 37,10; 55,16; 57,74; 58,69; 71,84; 72,00; 102,16; 102,38; 105,37; 108,00; 111,89; 111,98; 126,65; 1 32,44; 141,91; 155,56; 157,85, base livre. Exemplo AA- 27:
2',3',4',9'- tetrahidro- N1N- dimetil- 4- (4- metoxibutilo)- espiro[ciclohexan- 1,1'(1Ή)- pirido[3,4- b]indol]- 4- amino, 2- hidroxi- 1,2,3- propantricarboxilato (1:1) (Diastereómero apoiar)
Se dissolveu a cetona E- 3 (455 mg, 2 mmol) e triptamino H-1 (320 mg, 2 mmol) em metanol abs. (10 ml), e se revolveu a temperatura ambiente durante 20 hr. . Logo, se eliminou o solvente ao vácuo, o resíduo se dissolveu em DCE (20 ml), se mesclou com ácido trifluoroacético (2 ml) e se revolveu durante 5 hr a temperatura ambiente. Depois de adicionar 1 N de NaOH (10 ml) e CH2CI2 (10 ml), se separaram as fases; a fase aquosa se extraiu com CH2CI2 (2 x 10 ml), as fases orgânicas unidas se lavaram com água (10 ml), se secaram mediante Na2SO4 e a solução se reduziu ao vácuo. O resíduo restante se purificou mediante cromatografia flash com CHCI3/MeOH (9:1, sem trietilamino 4:1 + 1% de trietilamino). Resultado: 273 mg (37%), composto apoiar
335 mg (48%), composto polar, impuro
Ao transformar o Diastereómero apoiar com uma quantidade molar de ácido cítrico em etanol, precipitou o citrato AA- 27 como sólido incolor. Resultado: 204 mg, Diastereómero apoiar AA- 27 Ponto de fusão: 236- 240°C 1H- NMR (DMSO- d6): 1,40 (2 H, m); 1,63 (4 H, m); 1,80- 2,08 (8 H, m); 2,52- 2,66 (10 H, m); 3,12 (2 H, t); 3,26 (3 H, s); 3,41 (2 H, m); 6,94 (1 H, m); 7,06 (1 H1 m); 7,37 (2 H1 m); 10,86(1 H1 bs). Exemplo AA- 28:
4',9'- dihidro- N1N- dimetil- 4- ciclopentilo- espiro[ciclohexan- 1,1'(3Ή)- pirano[3,4- b]indol]- 4- amino, 2- hidroxi- 1,2,3- propantricarboxilato (2:1) (uno de dos diastereómeros possíveis)
Se dissolveu a cetona E- 6 (235 mg, 1,1 mmol) e triptofol F-1 (180 mg, 2 mmol) em diclorometano abs. (5 ml), se mesclou sob argón com ácido metanosulfónico (0,1 ml, 1,5 mmol) e se revolveu a temperatura ambiente durante 20 hr. Depois de adicionar 1N de NaOH (5 ml) e CH2CI2 (10 ml), se revolveu durante outros 10 min; se separaram as fases; a fase aquosa se extraiu duas vezes com CH2CI2, as fases orgânicas unidas se lavaram com água, se secaram (Na2SO4) e a solução se reduziu ao vácuo. O resíduo restante se purificou mediante cromatografia flash com CHCI3/MeOH (20:1).
Resultado: 361 mg; se obteve mescla de sustância; ao transformar com uma quantidade molar de ácido cítrico em etanol precipitou citrato AA- 27 como sólido incolor.
Resultado: 302 mg (50%), 1 Diastereómero AA- 27
Ponto de fusão: 200- 202°C
1H- NMR (DMSO- d6): 1,35 (6 H, m); 1,61 (8 H, m); 1,98 (3 H, m); 2,36 (8 H, m); 2,84 (1 H, m); 2,59 (2 H1 s); 3,74 (2 H, m); 6,83 (2 H1 m); 7,23 (2 H, m); 10,63 (1 H, s). 13C- NMR (DMSO- d6): 22,10; 23,87; 24,67; 28,15; 29,42; 38,26; 42,72; 43,46; 59,14; 71,29; 72,08; 105,32; 111,24; 117,64; 118,41; 120,71; 126,36; 135,51; 138,91; 171,40; 175,86.
Exemplo AA- 29:
2',3',4',9'- tetrahidro- NjN- dimetil- 4- ciclopentilo- espiro[ciclohexan- 1,1'(1Ή)- pirido[3,4- b]indol]- 4- amino, 2- hidroxi- 1,2,3- propantricarboxilato (1:1) (uno de dos diastereómeros possíveis)
Se dissolveu a cetona E- 6 (209 mg, 2 mmol) e triptamino H-1 (160 mg, 1,0 mmol) em metanol abs. (10 ml), e se revolveu a temperatura ambiente durante 20 hr. Logo, se eliminou o solvente ao vácuo, o resíduo se dissolveu em dicloroetano (10 ml), se mesclou com ácido trifluoroacético (1,0 ml) e se revolveu durante 5 hr a temperatura ambiente. Depois de adicionar 1 N de NaOH (10 ml) e CH2CI2 (10 ml), se revolveu durante 20 min mais; se separaram as fases; a fase aquosa se extraiu duas vezes com CH2CI2, as fases orgânicas unidas se lavaram com água, se secaram (Na2SO4) e a solução se reduziu ao vácuo. O resíduo restante se purificou mediante cromatografia flash com CHCI3ZMeOH (20:1). Ao transformar com uma quantidade molar de ácido cítrico em etanol, precipitou o citrato AA- 29 como sólido incolor.
Resultado: 226 mg (64%), Diastereómero apoiar AA- 29
Citrato: Ponto de fusão: 229- 230°C
Dado que os espectros NMR do citrato não se dissolveram bem, se entregaram os espectros NMR das bases livres.
1H- NMR (DMSO- d6): 1,43 (12 H, m); 1,80 (2 H, t); 2,07 (3 H, m); 2,35 (6 H, m); 2,55 (2 H, m); 3,00 (2 H, t); 3,37 (1 H, bs); 6,96 (2 H, m); 7,30 (2 H, m); 10,55 (1 H, s). 15 13C- NMR (DMSO- d6): 22,53; 24,57; 24,81; 28,04; 30,72; 37,85; 38,66; 43,97; 52,07; 106,26; 111,00; 117,20; 117,90; 120,09; 126,89; 135,59; 141,62.
Exemplo AA- 30:
4',9'- dihidro- N,N- dimetil- 4- ciclohexilo- espiro[ciclohexan- 1,1'(3Ή)- pirano[3,4- b]indol]- 4- amino, 2- hidroxi- 1,2,3- propantricarboxilato (2:1) (uno de dos diastereómeros possíveis)
Se dissolveu I cetona E- 5 (175 mg, 0,78 mmol) e triptofol F-1 (126 mg, 0,78 mmol) em diclorometano abs. (5 ml), se mesclou sob argón com ácido metanosulfónico (0,07 ml, 1,1 mmol) e se revolveu a temperatura ambiente durante 72 hr. Depois de adicionar 1 N de NaOH (5 ml) e CH2CI2 (10 ml), se revolveu durante outros 10 min; 25 se separaram as fases; a fase aquosa se extraiu duas vezes com CH2CI2, as fases orgânicas unidas se lavaram com água, se secaram (Na2SO4) e a solução se reduziu ao vácuo. O resíduo restante se purificou mediante cromatografia flash com CHCI3ZMeOH (20:1). Ao transformar com uma quantidade molar de ácido cítrico em etanol precipitou citrato AA- 30 como sólido incolor. Resultado: 110 mg (39%), 1 Diastereómero AA- 30 Ponto de fusão: 230- 2310C
1H- NMR (DMSO- d6): 1,10 (6 H1 m); 1,77 (12 H, m); 2,07 (2 H, m); 2,66 (10 H1 m); 3,88 (2 H, m); 6,97 (2 H, m); 7,36 (2 H, m); 10,72 (1 H, s).
13C- NMR (DMSO- de): 22,16; 24,64; 26,00; 28,77; 30,09; 43,01; 43,62; 59,01; 71,52; 72,16; 105,20; 111,24; 117,59; 118,35; 120,61; 126,43; 135,64; 139,26; 171,56; 176,14.
Exemplo AA- 31:
6'- fluoro- 4',9'- dihidro- N1N- dimetil- 4- ciclohexilo- espiro[ciclohexan- 1,1'(3Ή)- pirano[3,4- b]indol]- 4- amino, 2- hidroxi- 1,2,3- propantricarboxilato (1:1) (uno de dos diastereómeros possíveis)
Se dissolveu a cetona E- 5 (137 mg, 1,61 mmol) e 5- fluoro- triptofol F- 2 (109 mg, 0,61 mmol) em diclorometano abs. (4 ml), se mesclou sob argón com ácido metanosulfónico (0,065 ml, 1,0 mmol) e se revolveu a temperatura ambiente durante 48 hr. Depois de adicionar 1 N de NaOH (5 ml) e CH2CI2 (10 ml), se revolveu durante outros 20 min; se separaram as fases; a fase aquosa se extraiu duas vezes com CH2CI2, as fases orgânicas unidas se lavaram com água, se secaram (Na2SO4) e a solução se reduziu ao vácuo. O resíduo restante se purificou mediante cromatografia flash com CHCI3/MeOH (20:1). Ao transformar com uma quantidade molar de ácido cítrico em etanol precipitou citrato AA- 31 como sólido incolor. Resultado: 172 mg (73%), 1 Diastereómero AA- 31 Ponto de fusão: 204- 205°C
1H- NMR (DMSO- d6): 1,11 (6 H1 m); 1,43 (2 H, m); 1,56 (4 H, m); 1,77 (6 H, m); 2,06 (2 H, m); 2,57 (7 H, m); 3,00 (2 H, m); 6,90 (1 H, m); 6,98 (1 H, m); 7,30 (2 H, m); 10,51 (1 H, s).
13C- NMR (DMSO- d6): 22,04; 24,57; 25,97; 26,58; 28,72; 30,04; 38,38; 43,25; 58,93; 71,52; 72,11; 102,35; 102,58; 105,64; 108,52; 112,03; 126,56; 132,21; 171,32; 175,49.
Exemplo AA- 32:
2,,3',4'J9'- tetrahidro- N,N- dimetil- 4- ciclohexilo- espiro[ciclohexan- 1,1'(1Ή)- pirido[3,4- b]indol]- 4- amino, 2- hidroxi- 1,2,3- propantricarboxilato (1:1) (uno de dos diastereómeros possíveis)
Se dissolveu a cetona E- 5 (175 mg, 0,78 mmol) e triptamino H- 1 (125 mg, 0,78 mmol) em metanol abs. (8 ml), e se revolveu a temperatura ambiente durante 20 hr. Logo, se eliminou o solvente ao vácuo, o resíduo se dissolveu em dicloroetano (10 ml), se mesclou com ácido trifluoroacético (0,8 ml) e se revolveu durante 4 hr a temperatura ambiente. Depois de adicionar 1 N de NaOH (5 ml) e CH2Cl2 (10 ml), se revolveu durante 20 min mais; se separaram as fases; a fase aquosa se extraiu dos vezes com CH2Cl2, as fases orgânicas unidas se lavaram com água, se secaram (Na2SO4) e a solução se reduziu ao vácuo. O resíduo restante se purificou mediante cromatografia flash com CHCI3ZMeOH (9:1).
Resultado: 160 mg (56%), 1 Diastereómero
Citrato: Ponto de fusão: 228- 229°C
Espectros NMR da base livre
1H- NMR (DMSO- d6): 1,13 (6 H, m); 1,72 (10 H, m); 1,97 (2 H, m); 2,59 (10 H, m); ?,88 (2 H, m); 6,86 (1 H, t); 7,14 (1 H, m); 7,32 (1 H, m); 10,74 (1 H1 s). 13C- NMR (DMSO- de): 22,58; 25,06; 26,32; 26,81; 28,85; 31,26; 38,22; 45,32; 51,91; 57,69; 72,11; 106;30; 110,97; 117,22; 117,91; 120,10; 126,94; 135,58; 141,69. El espiro éter recém elaborado (140 mg, 0,38 mmol) se dissolveu em etanol quente (4 ml) e se mesclou com uma solução de ácido cítrico (73 mg, 0,38 mmol) em etanol (2 ml). Depois de duas horas na geladeira, se sugou o resíduo AA- 32 obtidos e se secou ao vácuo.
Resultado: 160 mg (75%) (AA- 32)
Ponto de fusão: 228- 229°C
Exemplo AA- 33:
TtZtAttSt- tetrahidro- N1N- dimetil- 4- butilo- espiro[ciclohexan- 1,1'(1Ή)- pirido[3,4- b]indol]- 4- amino, 2- hidroxi- 1,2,3- propantricarboxilato (1:1) (Diastereómero polar)
O espiro éter polar elaborado no exemplo AA- 9 (90 mg, 0,26 mmol) se dissolveu em etanol quente (5 ml). Se adicionou o ácido cítrico (48 mg, 0,26 mmol) dissolvido em etanol quente. A preparação se esfriou a temperatura ambiente e precipitou um sólido branco. O precipitado se filtrou e se secou ao vácuo.
Resultado: 89 mg (75%) (AA- 33)
Exemplo AA- 34:
6'- fluoro- 4',9'- dihidro- N1N- dimetil- 4- etil- espiro[ciclohexan- 1,1'(3Ή)- pirano[3,4- b]indol]- 4- amino, 2- hidroxi- 1,2,3- propantricarboxilato (1:1)
(Diastereómero polar)
As bases livres do espiro éter polar do exemplo AA- 2 (142 mg, 0,429 mmol) se dissolveram em etanol quente (5 ml) e se adicionou o ácido cítrico (78 mg, 0,429 mmol) dissolvido em etanol quente. A preparação se esfriou a temperatura ambiente e se reduziu a quantidade ao vácuo. Resultado: 212 mg (11%) (AA- 34)
Ponto de fusão: 72- 75 °C
1H- NMR (DMSO- d6): 1,05 (3 H11); 1,64 (2 H, m); 1,94 (6 H, m); 2,48 (2 H, m); 2,55 (6 H, s); 3,89 (2 H, t); 6,87 (1 H, m); 7,14 (1 H, m); 7,29 (1 H, m); 11,04 (1 H, s).
Exemplo AA- 35:
2,,3',4',9'- tetrahidro- N,N- dimetil- 4- (3- metoxipropil)- espiro[ciclohexan- 1,1'(1'H)- pirido[3,4- b]indol]- 4- amino, 2- hidroxi- 1,2,3- propantricarboxilato (1:1) (Diastereómero polar, pureza < 95%)
Se dissolveu a cetona E- 4 (426 mg, 2 mmol) e triptamino H-1 (320 mg, 2 mmol) em metanol abs. (10 ml), e se revolveu a temperatura ambiente durante 20 hr. Logo, se eliminou o solvente ao vácuo, o resíduo se dissolveu em DCE (20 ml), se mesclou com ácido trifluoroacético (2 ml) e se revolveu durante 5 hr a temperatura ambiente. Depois de adicionar 1 N de NaOH (10 ml) e CH2CI2 (10 ml), se revolveu durante 20 min mais; se separaram as fases; a fase aquosa se extraiu com CH2CI2 (2 χ 10 ml), as fases orgânicas unidas se lavaram com água (10 ml), se secaram mediante Na2SO4 e a solução se reduziu ao vácuo. O resíduo restante se purificou mediante cromatografia flash com CHCI3/MeOH (9:1, sem trietilamino —► 4:1 + 1% de trietilamino).
Resultado: 350 mg (49%), composto apoiar con impurezas de cetona de partida 321 (45%), composto polar, impuro
Ao transformar o composto polar com uma quantidade molar de ácido cítrico em etanol, precipitou o citrato AA- 35 como sólido incolor.
Resultado: 267 mg, Diastereómero polar AA- 35
Ponto de fusão: 228- 229°C
1H- NMR (DMSO- d6): 1,65 (4 H, m); 1,88 (4 H1 m); 2,05 (4 H, m); 2,47- 2,59 (10 H, m); 2,69 (2 H1 t); 3,18 (2 H1 t); 3,30 (3 Η, s); 3,43 (2 H1 m); 6,97 (1 Η, t); 7,07 (1 Η, m); 7,33 (2 Η, m); 10,95(1 H1 bs). Exemplo AA- 36:
6'- fluoro- 4,9'- dihidro- N,N- dimetil- 4- metoxipropil- espiro[ciclohexan- 1,1'(3Ή)- pirano[3,4- b]indol]- 4- amino, 2- hidroxi- 1,2,3- propantricarboxilato (1:1) (Diastereómero polar)
Se dissolveu a cetona E- 4 (426 mg, 2 mmol) e 5- fluoro- triptofol F- 2 (362 mg, 2 mmol) em diclorometano abs. (10 ml), se mesclou sob argón com ácido metanosulfónico (0,14 ml, 2,2 mmol) e se revolveu a temperatura ambiente durante 24 hr. Depois de adicionar 1 N de NaOH (10 ml), sè separaram as fases; a fase aquosa se extraiu com CH2Cl2 (3 x 10 ml), as fases orgânicas unidas se lavaram con água (10 ml), se secaram mediante Na2SO4 e a solução se reduziu ao vácuo. El resíduo restante se purificou mediante cromatografia flash com CHCl3/MeOH (20:1 metanol puro). Resultado: 408 mg (54%), composto apoiar 218 mg (29%), composto polar Ao transformar o composto polar com uma quantidade molar de ácido cítrico em etanol não houve precipitação, pelo tanto, se reduziu a quantidade da solução e se obteve um sólido branco amorfo AA- 36. Resultado: 239 mg, composto polar, AA- 36
1H- NMR (DMSO- d6): 1,65 (4 H, m); 1,97 (8 H1 m); 2,56- 2,68 (12 H, m); 3,31 (3 H, s); 3,45 (2 H, m); 3,89 (2 H, t); 6,88 (1 H, m); 7,17 (1 H, m); 7,32 (1 H, m); 11,06 (1 H, bs).
Exemplo AA- 37:
tetrahidro- N,N- dimetil- 4- butilo- 2'- etilaminocarbonil- espiro[ciclohexan- 1,1'(1Ή)- pirido[3,4- b]indol]- 4- amino (Diastereómero polar)
Se suspendeu o espiroamino polar (base livre de AA- 9, 133 mg, 0,39 mmol) em acetonitrilo abs. (30 ml) e se mesclou com etilisocianato (0,034 ml, 31 mg, 0,43 mmol). La mescla de reação se esquentou sob refluxo durante 1 hora e media. Depois de esfriar a temperatura ambiente se obteve um sólido incolor. Depois de sugar, se obteve a resina polar AA- 37 num volume de 46% (74 mg), com um ponto de fusão de 182- 184°C. Exemplo AA- 38:
4',9'- dihidro- N1N- dimetil- 4- butilo- espirofciclohexan- 1,1'(3Ή)- pirano[3,4- b]indol]- 4- amino, 2- hidroxi- 1,2,3- propantricarboxilato (1:1) (Diastereómero polar)
Sob argón se colocou cetona E- 2 (2,0 gr/10,15 mmol) e triptofol F-1 (1,63 gr/10,15 mmol) em diclorometano abs. (70 ml) e logo se mesclou com ácido metanosulfónico (720 μΙ, 11,16 mmol). A preparação se revolveu durante 24 hr a temperatura ambiente. Para recondicionar, a preparação se mesclou com 1N NaOH e se extraiu com diclorometano (3x15 ml). A fase orgânica se secou mediante Na2SO4 e se reduziu a quantidade ao vácuo. O resíduo se purificou mediante cromatografia flash com CHCI3/MeOH (9:1, 1:1).
Resultado: Fração 1: Diastereómero apoiar, 2,18 gr (com impurezas de triptofol)
Fração 2: Diastereómero polar, 862 mg (25%) Se dissolveu a Fração 2 (862 mg, 2,52 mmol) em etanol quente. Se adicionou ácido cítrico (480 mg, 2,52 mmol) dissolvido em etanol quente. La preparação se esfriou a temperatura ambiente, produzindo se um precipitado branco. O precipitado AA- 38 se filtrou e se secou ao vácuo. Resultado: 476 mg (35%), AA- 38 polar Exemplo AA- 39:
2',3',4',9'- tetrahidro- N1N- dimetil- 4- (4- metoxibutilo)- espiro[ciclohexan- 1,1 '(1Ή)- pirido[3,4- b]indol]- 4- amino, 2- hidroxi- 1,2,3- propantricarboxilato (1:1) (Diastereómero polar)
Se dissolveu a cetona E- 3 (455 mg, 2 mmol) e triptamino H-1 (320 mg, 2 mmol) em metanol abs. (10 ml), e se revolveu a temperatura ambiente durante 20 hr. Logo, se eliminou o solvente o vácuo, o resíduo se dissolveu em DCE (20 ml), se mesclou com ácido trifluoroacético (2 ml) e se revolveu durante 5 hr a temperatura ambiente. Depois de adicionar 1 N de NaOH (10 ml) e CH2CI2 (10 ml), se revolveu durante 30 min mais; se separaram as fases; a fase aquosa se extraiu com CH2CI2 (2 χ 10 ml), as fases orgânicas unidas se lavaram com água (10 ml), se secaram mediante Na2SO4 e a solução se reduziu ao vácuo. O resíduo restante se purificou mediante cromatografia flash con CHCI3ZMeOH (9:1, sem trietilamino —► 4:1 + 1% de trietilamino).
Resultado: 273 mg (37%), composto apoiar
335 (48%), composto polar, impuro Ao transformar o composto polar com uma quantidade molar de ácido cítrico em etanol, precipito o citrato AA- 39 como sólido incolor. Resultado: 223 mg, Diastereómero polar AA- 39 Ponto de fusão: 202- 204°C
1H- NMR (DMSO- d6): 1,41 (4 H, m); 1,53 (2 H, m); 1,73 (6 H, m); 2,31- 2,61 (10 H, m); 2,84 (2 H, m); 3,35 (7 H, m); 7,01 (1 H, m); 7,09 (1 H, m); 7,41 (2 H, m); 10,95 (1 H, bs).
Exemplo AA- 40:
6'- fluoro- 4',9'- dihidro- N,N- dimetil- 4- alil- espiro[ciclohexan- 1,1'(3Ή)- pirano[3,4- b]indol]- 4- amino, 2- hidroxi- 1,2,3- propantricarboxilato (2:1) (uno de dos diastereómeros possíveis)
Uma solução de E-13 (398 mg, 1,64 mmol) e 2- (5- fluoro- 1H- indol- 3- il)etanol F- 2 (193 mg, 1,64 mmol) em diclorometano absoluto (20 ml) se mesclou a temperatura ambiente com ácido trifluorometansulfónico (328 mg, 556 μΙ. 2,18 mmol) e se revolveu durante 16 hr a temperatura ambiente. A continuação se adicionou à solução de reação 0,5 M de soda cáustica (10 ml) e se revolveu durante 2 hr a temperatura ambiente. Separaram-se as fases e a fase aquosa se extraiu com diclorometano (3 χ 30 ml). As fases orgânicas unidas se secaram sulfato de sódio e se reduziu a quantidade ao vácuo.
Resultado: 649 mg (98%), sólido amarelo pálido Ponto de fusão: 45- 48°C
1H- NMR (300 MHz1 d6- DMSO): 1,49- 1,73 (m, 6H); 1,84 (t, J = 6,8 Hz, 1H); 2,08 (dd, J = 15,5, 11,7 Hz, 2H); 2,21 (d, J = 7,0 Hz, 2H); 2,63 (t, J = 5,3 Hz, 2H); 3,67 (d, J = 6,4 Hz, 2H); 3,88 (t, J = 5,2 Hz1 2H); 4,95- 5,16 (m, 2H); 5,94 (m, 1H); 6,79- 6,90 (m, 1H); 7,13 (dd, J = 9,9, 2,5 Hz, 1H); 7,19- 7,41 (m, 4H); 7,49 (d, J = 7,0 Hz, 2H); 10,86 (s, 1H).13C- NMR (100 MHz, d6- DMSO): 22,1; 29,3; 29,7; 38,9; 43,7; 45,1; 52,4; 58,8; 71,8; 102,4 (d, J = 23 Hz); 105,4; 108,2 (d, J = 26 Hz); 111,7; 116,8; 126,4; 126,7; 127,9; 128,1; 132,1; 135,1; 141,8; 142,0; 156,4 (d, J = 231 Hz).
Um dos espiro éteres obtidos (300 mg, 0,74 mmol) em isopropanol se mesclou con uma solução de ácido cítrico (142 mg, 0,74 mmol) em isopropanol (1,2 ml) a 70°C. Ao esfriar precipitou o produto como hemicitrato AA- 40.
Resultado: 389 mg (100%), cristal incolor (AA- 40)
Ponto de fusão: 133°C
1H- NMR (300 MHz, d6- DMSO): 1,58- 1,80 (m, 6H); 1,96- 2,18 (m, 2H); 2,32 (d, J = 7,2 Hz1 2H); 2,57 (d, J = 15,2 Hz, 1H); 2,65 (dd, J = 12,8, 9,5 Hz1 3H); 3,84 (s, 2H); 3,88 (t, J = 5,2 Hz, 2H); 4,34 (s, 1H); 5,09- 5,21 (m, 2H); 5,95 (tdd, J= 17,3, 10,0, 7,2 Hz, 1H); 6,80- 6,92 (m, 1H); 7,14 (dd, J = 9,9, 2,5 Hz, 1H); 7,24- 7,45 (m, 4H); 7,49- 7,57 (m, 2H); 10,72 (s, 1H).
13C- NMR (100 MHz, d6- DMSO): 22,0; 28,6; 29,5; 38,8; 42,9; 43,5; 45,0; 54,5; 58,9; 71,5; 71,8; 102,4 (d, J = 23 Hz); 105,6; 108,3 (d, J = 23 Hz); 111,8; 117,8; 126,7; 127,0; 128,2; 128,8; 132,0; 134,2; 141,7; 156,3 (d, J = 231 Hz); 171,3; 175,8.
Exemplo AA- 41:
6'- fluoro- 4',9'- dihidro- N,N- fenil- 4- alil- espiro[ciclohexan- 1,1'(3Ή)- pirano[3,4- b]indol]- 4- amino (uno de dos diastereómeros possíveis)
Uma solução de E-10 (277 mg, 1,14 mmol) e 2- (5- fluoro- 1H- indol- 3- il)etanol F- 2 (170 mg, 1,14 mmol) em diclorometano absoluto (20 ml) se mesclou a temperatura ambiente com ácido trifluorometansulfónico (342 mg, 580 μΙ. 2,28 mmol) e se revolveu durante 16 hr a temperatura ambiente. A continuação se adicionou à solução de reação 0,5 M de soda cáustica (10 ml) e se revolveu durante 2 hr a temperatura ambiente. Se separaram as fases e a fase aquosa se extraiu com diclorometano (3 χ 30 ml). As fases orgânicas unidas se secaram sulfato de sódio e se reduziu a quantidade ao vácuo e o resíduo se purificou mediante cromatografia flash (200 gr, 20 χ 5,6 cm) con ciclohexano / etilacetato (5:1 —> 3:2).
AA-41:
Resultado: 296 mg (66%), sólido incolor Ponto de fusão: 52- 54°C
1H- NMR (300 MHz, d6- DMSO): 1,60- 2,14 (m, 8H); 2,64 (t, J = 5,1 Hz, 2H); 2,77 (d, J = 6,8 Hz1 2H); 3,90 (t, J= 5,1 Hz, 2H); 4,98 (s, 1H); 5,11 (dd, J = 13,7, 2,6 Hz1 2H); 5,73- 5,91 (m, 1H); 6,53 (t, J = 7,2 Hz, 1H); 6,80 (d,J = 7,7 Hz, 2H); 6,87 (dd, J = 9,6, 2,6 Hz1 1H); 7,04 (t, J = 7,9 Hz, 2H); 7,15 (dd, J = 9,9, 2,6 Hz1 1H); 7,30 (dd, J = 8,7 Hz, 1H); 11,06 (s, 1H).
13C- NMR (100 MHz, d6- DMSO): 22,0; 30,4; 30,9; 35,4; 54,0; 58,9; 71,4; 102,5 (d, J = 23 Hz); 105, 6; 108,3 (d, J = 26 Hz); 111,6; 115,5; 115,9; 117,1; 126,6; 128,5; 132,1; 135,1; 141,5; 147,1; 155,7 (d, J = 230 Hz).
Exemplo AA- 42:
6'- fluoro- 4',9'- dihidro- N1N- (4- metoxibenzil)- 4- alil- espiro[ciclohexan- 1,1'(3Ή)- pirano[3,4- b]indol]- 4- amino (uno de dos diastereómeros possíveis)
Uma solução de E- 9 (843 mg, 3,08 mmol) e 2- (5- fluoro- 1H- indol- 3- il)etanol F- 2 (552 mg, 3,08 mmol) em diclorometano absoluto (30 ml) se mesclou a temperatura ambiente com ácido trifluorometansulfónico (600 mg, 4,0 mmol) e se revolveu durante 72 hr a temperatura ambiente. A continuação se adicionou mais ácido trifluorometansulfónico (300 mg, 2,0 mmol) e se revolveu durante 16 horas mais. Depois se adicionou à solução de reação 0,5 M de soda cáustica (10 ml) e se revolveu durante 2 hr a temperatura ambiente. Separaram-se as fases e a fase aquosa se extraiu com diclorometano (3 χ 30 ml). As fases orgânicas unidas se secaram sulfato de sódio e se reduziu a quantidade ao vácuo.
Resultado: 1,32 gr (99%), sólido amarelado AA- 42
Ponto de fusão: 54- 56°C
1H- NMR (400 MHz, d6- DMSO): 1,50 (d, J = 11,9 Hz, 2H); 1,72 (m, 4H); 1,91 (d, J = 14,4 Hz, 2H); 2,55 (d, J = 5,0 Hz, 2H); 2,64 (t, J = 5,0 Hz1 2H); 3,63 (d, J = 2,9 Hz, 2H); 3,72 (s, 3H); 3,88 (dd, J = 5,2, 4,8 Hz, 2H); 5,18 (m, 3H); 5,88- 6,04 (m, 1H); 6,80-6,93 (m,4H); 7,08- 7,17 (m, 1H); 7,27 (m, 2H); 11,01 (s, 1H). 13C- NMR (100 MHz, d6- DMSO): 22,0; 30,4; 31,1; 35,3; 44,1; 53,2; 54,9; 58,8; 71,8; 102,4 (d, J = 23 Hz); 105, 6; 108,2 (d, J = 25 Hz); 108,5; 111,6; 113,4; 116,9; 126,6; 129,1; 132,1; 133,9; 135,5; 141,7; 156,3 (d, J = 233 Hz). Exemplo AA- 43:
N- 6'- fluoro- 4',9'- dihidro- 4- butilo- espiro[ciclohexano- 1,1'(3Ή)- pirano[3,4- b]indol]- 4- íl}- pirrolidina, 2- hidroxi- 1,2,3- propantricarboxilato (1:1) (uno de dos diastereómeros possíveis)
Uma solução de E-14 (1,06 gr, 4,7 mmol) e 2- (5- fluoro- 1H- indol- 3- il)etanol F- 2 (854 mg, 4,7 mmol) em diclorometano anidro (60 ml) se mesclou sob esfriamento com gelo e sob argón com ácido trifluorometansulfónico (949 mg, 552 μl. 6,3 mmol) e se revolveu durante 1 d a temperatura ambiente. A continuação se adicionou mais ácido trifluorometansulfónico (300 mg, 174 μl, 2 mmol) e se revolveu novamente durante 1 d a temperatura ambiente. A continuação se adicionou à solução de reação 0,5 M de soda cáustica (48 ml) e se revolveu durante 20 min. Se separaram as fases e a fase aquosa se extraiu com diclorometano (2 x 20 ml) e as fases orgânicas unidas se secaram sulfato de sódio. El produto cru (1,8 gr) se purificou mediante cromatografia flash (180 gr, 20 x 5,6 cm) com ciclohexano / metanol (95:5). Resultado: 370 mg (19%), sólido amarelado (Fração 1) O produto foi um cloridrato. Provavelmente, o cloridrato se derivou do cloroformo utilizado na cromatografia. 1H- NMR (CDCl3): 0,97 (t, 3H, J = 6,8 Hz); 1,35- 1,41 (m, 4H); 1,46- 1,52 (m, 2H); 1,57 (d, 2H, J = 14,6 Hz); 1,89- 1,98 (m, 4H); 2,22 (dt, 2H, J = 14,6, 6,0 Hz); 2,35- 2,45 (m, 2H); 2,72 (t, 2H, J = 5,3 Hz); 2,78 (dt, 2H, J = 14,6, 3,5 Hz); 3,10 (dt, 2H, J = 13,0, 6,9 Hz); 3,63 (dt, 2H, J = 12,2 e 6,6 Hz); 3,92 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 6,81 (dt, 1H, J = 9,2 e 2,5 Hz); 7,06 (dd, jH, J = 9,7, 2,4 Hz); 7,37 (dd, 1H, J = 8,8, 4,5 Hz); 10,36 (br s, 1H); 11,04 (s, 1H). 13C- NMR (CDCl3): 13,9; 22,6; 23,4; 25,1; 26,6; 27,0; 29,5; 32,6; 48,2; 60,3; 66,5; 71,0; 102,4 (d, J = 23 Hz); 106,1 (d, J = 4 Hz); 109,2 (d, J = 10 Hz); 112,4 (d, J = 10 Hz); 126,3 (d, J = 10 Hz); 132,4; 139,8; 157,5 (d, J = 233 Hz). Ademais, se obteve mais produto impuro (Fração 2, 322 mg, 17%) e no, cetona transformada (Fração 3, 227 mg, 23%). O espectro 1H- NMR da mescla de produto cru mostrou que só se havia originado um diastereoisômero e o alqueno. Este último não se isolou.
Se lavou uma solução de fração 1 (350 mg, 0,83 mmol) em cloroformo (20 ml) com solução de hidrogeno carbonato de sódio; a fase orgânica se secou com sulfato de sódio e se reduziu a quantidade ao vácuo. Resultado: 204 mg (70%), sólido amarelado amorfo Punto de fusão: 70°C
1H- NMR (CDCI3): 0,93 (t, 3H, J = 6,7 Hz); 1,21- 1,38 (m, 4H); 1,38- 1,42 (m, 2H); 1,48 (d, 2H, J = 12,8 Hz); 1,74 (d, 2H, J = 12,8 Hz); 1,74- 1,84 (m, 4H); 1,88 (dt, 2H, J = 13,5, 2,9 Hz); 2,04 (dt, 2H, J = 13,2, 3,2 Hz); 2,69 (t, 4H, J = 5,8 Hz); 2,74 (t, 2H, J = 5,4 Hz); 3,99 (t, 2H, J = 5,4 Hz); 6,87 (dt, 1H, J = 9,1, 2,5 Hz), 7,11 (dd, 1H, J = 9,5 e 2,4 Hz); 7,23 (dd, 1H, J = 8,7, 4,3 Hz); 7,90 (s, 1H).
13C- NMR (CDCI3): 14,2; 22,5; 24,0; 24,1; 24,8; 27,0; 28,6; 30,8; 31,1; 44,1; 54,7; 59,7; 72,4; 103,2 (d, J = 24 Hz); 107,1 (d, J = 5 Hz); 109,4 (d, J = 26 Hz); 111,2 (d, J = 10 Hz); 127,6 (d, J = 10 Hz); 132,0; 141,7; 157,8 (d, J = 234 Hz). Uma solução do sólido amarelo recém obtido (base livre da fração 1) (180 mg, 0,46 mmol) em etanol quente (15 ml) se mesclou com uma solução quente de ácido cítrico (90 mg, 0,46 mmol) em etanol (1,2 ml). De este modo, se produziu una precipitação branca que se filtrou uma vez fria. Resultado: 137 mg (50%), sólido branco (AA- 43) Ponto de fusão: 198- 199°C 1H- NMR (DMSO- d6): 0,92 (t, 3H, J = 6,7 Hz); 1,20- 1,40 (m, 4H); 1,44- 1,64 (m, 4H); 1,71 (br d, 2H, J = 12,7 Hz); 1,90 (br s, 6H); 2,12 (br t, 2H, J = 12,7 Hz); 2,57 (d, 2H, J = 15,0 Hz); 2,63 (t, 2H, J = 4 Hz); 2,66 (d, 2H, J = 15,0 Hz); 3,07 (br s, 4H); 3,89 (t, 2H, J = 5,1 Hz); 6,87 (dt, 1H, J = 9,1, 2,4 Hz); 7,15 (dd, 1H, J = 9,9, 2,3 Hz); 7,37 (dd, 1H, J = 8,5, 4,4 Hz); 10,64 (s, 1H); aprox. 11-12 (muito brs, 2 - 3H).
Exemplo AA- 44:
N- {6'- fluoro- 4',9'- dihidro- 4- butilo- espiro[ciclohexano- 1,1'(3Ή)- pirano[3,4- b]indol]-4-íl}— piperidina (Diastereómero apoiar)
Uma solução de E-15 (860 mg, 3,6 mmol) e 2- (5- fluoro- 1H- indol- 3- il)etanol F- 2 (645 mg, 3,6 mmol) em diclorometano (70 ml) se mesclou por gotejo, sob esfriamento com gelo e água, com ácido trifluorometansulfónico (702 mg, 408 μl. 4,68 mmol). A mescla de reação se revolveu durante 20 hr a temperatura e, a continuação, se adicionou 0,5 M de soda cáustica (36 ml) e se revolveu durante 2 horas e media a temperatura ambiente. Separou-se a fase orgânica e a fase aquosa se extraiu com diclorometano (3 χ 20 ml). As fases orgânicas unidas se lavaram con solução de cloruro de sódio (40 ml), se secaram com sulfato de sódio e se reduziu a quantidade ao vácuo. A mescla de isômeros (1,4 gr) se separou mediante cromatografia flash (140 gr, 23 χ 5,4 cm) com etilacetato / ciclohexano (1:3 —> 1:2) e, logo, se separou com etilacetato.
Fração 1 (diastereoisómero apoiar)
Resultado: 98 mg (7%), sólido branco
Ponto de fusão: 126- 130°C
1H- NMR (CDCI3): 0,92 (t, 3H, J = 6,8 Hz); 1,20- 1,83 (m, 18H); 1,99- 2,10 (m, 2H); 2,56 (m, 4H); 2,74 (t, 2H, J = 5,4 Hz); 3,99 (t, 2H, J = 5,4 Hz); 6,89 (dt, 1H, J = 9,0, 2,5 Hz); 7,11 (dd, 1H, J = 9,5, 2,5 Hz); 7,29- 7,25 (m, 1H); 7,62 (s, 1H). 13C- NMR (CDCI3): 14,2; 22,5; 23,9; 25,4; 27,0; 27,6 (2); 28,0 (2); 30,5 (2); 33,6; 45,7; 56,4; 59,6; 72,6; 103,2 (d, J = 23 Hz); 107,3 (d, J = 4 Hz); 109,5 (d, J = 26 Hz); 111,3 (d, J = 10 Hz); 127,6 (d, J = 10 Hz); 132,0; 141,6; 157,9 (d, J = 234 Hz).
Fração 2 (diastereoisómero polar)
Resultado: 360 mg (25%), óleo incolor
1H- NMR (CDCI3): 0,97 (t, 3H, J = 6,4 Hz); 1,29- 1,80 (m, 18H); 2,63- 2,68 (m, 4H); 1,99 (t, 2H, J = 11,2 Hz); 2,54- 2,63 (m, 4H); 2,74 (t, 2H, J = 5,4 Hz); 3,99 (t, 2H, J = 5,4 Hz); 6,89 (dt, 1H, J = 9,0, 2,4 Hz); 7,12 (dd, 1H, J = 9,4, 2,2 Hz); 7,21- 7,25 (m, 1H); 7,63 (s, 1H).
Exemplo AA- 45:
N- {6'- fluoro- 4',9'- dihidro- 4- butilo- espiro[ciclohexano- 1,1'(3Ή)- pirano[3,4- b]indol]- 4- il}- piperidina, 2- hidroxi- 1,2,3- propantricarboxilato (1:1)
(Diastereómero polar)
A uma solução quente do Diastereómero polar elaborado no exemplo AA- 44 (Fração 2, 220 mg, 0,55 mmol) em 2- propanol (25 ml) se adicionou uma solução 0,5 M de ácido cítrico em 2- propanol (1,38 ml, 0,69 mmol). O precipitado obtido se filtrou e se reduziu a quantidade ao vácuo.
Resultado: 160 mg (49%), sólido branco (AA- 45)
Ponto de fusão: 236- 238°C
1H- NMR (DMSO- d6): 0,98 (t, 3H, J = 6,9 Hz); 1,21- 2,06 (m, 20H); 2,56 (d, 2H, J = 15,1 Hz); 2,47 (d, 2H, J = 15,1 Hz); 2,65 (t, 2H, J = 5,1 Hz); 2,90 (br s, 4H); 3,90 (t, 2H, J = 5,1 Hz1 2H); 6,89 (ddd, 1H, J = 9,6, 8,9 2,6 Hz); 7,16 (dd, 1H, J = 9,9, 2,5 Hz); 7,29- 7,35 (m, 1H); 11,03 (s, 1H).
Exemplo AA- 46:
N- {6'- fluoro- 4',9'- dihidro- 4- butilo- espiro[ciclohexano- 1,1'(3Ή)- pirano[3,4- bjindol]- 4- il}- n- metilpiperazina, 2- hidroxi- 1,2,3- propantricarboxilato (1:2) (uno de dos diastereómeros possíveis)
Uma solução de E- 16 (631 mg, 2,5 mmol) e 5- fluorotriptofol F- 2 (449 mg, 2,5 mmol) em diclorometano anidro (25 ml) se mesclou sob esfriamento com gelo com ácido trifluorometansulfónico (900 mg, 530 μl. 6 mmol) e se revolveu durante o fim de semana a temperatura ambiente. Se tomou una prova (0,5 ml) para controlar a transformação, se lavou com 0,5 M de soda cáustica e a fase orgânica se secou com sulfato de sódio. Uma vez finalizada transformação, a mescla de reação se mesclou com 0,5 M de soda cáustica (10 ml) e se revolveu durante 2 horas a temperatura ambiente. Se extraiu a fase aquosa com diclorometano (2 x 20 ml), as fases orgânicas unidas se secaram com sulfato de sódio e se reduziu a quantidade ao vácuo. O produto cru se purificou mediante cromatografia flash (200 gr, 20 x 5,7 cm) com metanol. Fração 1
Resultado: 144 mg (14,0%), sólido branco
Ponto de fusão: 74- 81°C
1H- NMR (DMSO- d6): 0,88 (t, 3H, J = 6,7 Hz); 1,14- 1,36 (m, 7H); 1,55 (t, 4H, J = 12,2); 1,68 (t, 2H, J = 12,2 Hz); 20,4 (t, 2H, J = 13,0 Hz); 2,23 (s, 3H); 2,42- 2,48 (m, 4H); 2,52- 2,57 (m, 3H); 2,62 (t, 2H, J = 5,4 Hz); 3,88 (t, 2H, J = 5,4 Hz); 6,86 (dt, 1H, J = 9,3, 2,6 Hz); 7,12 (dd, 1H, J = 9,9, 2,5 Hz); 7,37 (dd, 1H, J = 8,7, 4,6 Hz); 10,57 (s, 1H).
Ademais, se obtiveram duas frações de mesclas de fração 2 e 3 (652 e 213 mg, 84%) em forma de óleo amarelo, o espiro éter e um subproduto numa relação aproximada de 9:1.
Uma solução de fração 2 e 3 (796 mg, 1,93 mmol) em etanol fervendo (15 ml) se mesclou com uma solução de ácido cítrico (928 mg, 4,8 mmol) em etanol quente (8 ml). Depois de um tempo se produziu una precipitação que se filtrou uma vez fria. Resultado: 675 mg (85%), sólido branco (AA- 46)
Ponto de fusão: 213- 220°C
1H- NMR (DMSO- d6): 0,90 (t, 3H, J = 6,9 Hz); 1,15-1,37 (m, 7H); 1,51- 1,63 (m, 4H); 1,71 (t, 2H, J = 12,8 Hz); 1,99 (t, 2H, J = 13,0 Hz); 2,46- 2,80 (m, 16H, interferido por sinal DMSO); 3,12 (br s, 4H); 3,89 (t, 2H, J = 5,4 Hz); 6,89 (dt, 1H, J = 9,4, 2,6 Hz); 7,15 (dd, 1H, J = 9,8, 2,4 Hz); 7,35 (dd, 1H, J = 8,7, 4,5 Hz); 10,49 (s, 1H). 13C- NMR (DMSO- d6): 14,0; 22,1; 23,2; 26,5; 26,7; (2C); 29,7 (2C); 34,1; 42,0; 42,8; 44,2 (2C); 54,3; 55,8; 58,7; 71,5; 72,0; 102,5 (d, J = 24 Hz); 105,8 (d, J = 5 Hz); 108,4 (d, J = 26 Hz); 111,8 (d, J = 11 Hz); 126,9 (d, J = 10 Hz); 132,3; 141,8; 156,8 (d, J = 231 Hz); 171,4 (2C); 176,8.
Análise comparativos de solubilidade:
Para determinar a solubilidade dos compostos se empregou uma serie de ensaios, diluindo uma solução de 20 mg/ml em DMSO com uma solução tampão aquosa. No passo dos medicamentos pelo tubo digestivo, estes apresentam distintos valores pH. No estômago se esperam valores pH entre 1 e 3 e no que respeita ao passo do estômago ao intestino, se podem esperar valores pH de entre 6 e 8. Dado que as solubilidades podem depender do pH, se utilizaram soluções tampão aquosa a distintos pH (pH 1, 1000 mM HCI; pH 2, 10 mM HCI; pH 4, 50 mM de ácido cítrico, titulado com 1 N NaOH; pH 6, 50 mM de citrato de sódio, titulado com 1 N, HCI; pH 7, 50 mM tris.HCI; pH 8, tris.HCI), que, a temperatura ambiente, mantiveram os valores pH fixados na solução definitiva.
Dado que o DMSO favorece a formação de soluções aquosas sobre saturadas meta estáveis a uma concentração em aumento, as soluções madre se diluíram em solução tampão aquoso 1:100. As soluções se agitaram por ao menos 15 horas em recipientes cerrados. Pelo tanto, se diluíram 10 μΙ de solução madre de DMSO em 990 μΙ de solução tampão aquosa e em recipientes apropriados (por exemplo, recipientes Eppendorf), de modo que a concentração se manteve constante a 1% v/v. A continuação, as soluções se centrifugaram e se realizaram provas da sobra claro em recipientes de ensaio, que continham dos equivalentes de 50% de acetonitrilo em 0,1 N HCI.
As soluções de calibração se elaboraram diluindo as soluções madre de DMSO em metanol (1:100). A partir destas diluições, se elaboraram outras diluições em metanol (1:100, 1:200, 1:400 e 1:800). Analisaram-se algumas provas mediante RP- HPLC com detecção UV. Mediante análise de regressão se realizaram equações lineais de calibrações, em general com coeficientes de correlação maiores a 0,95. Com ajuda de equações de calibrações experimentais, se calcularam as concentrações dos compostos nas soluções tampão. Com o experimento descrito se puderam obter concentrações máximas de 200 pg/ml de sustância em solução tampão. Não se puderam quantificar solubilidades mais altas. A correlação entre a solubilidade e a variação de R3 se demonstrou mediante os seguintes compostos.
R1, R2 = CH3; R5, R6, R7, R9, R10 = H, R8 = F, X = O
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Os compostos conforme a invenção apresentam uma afinidade extraordinariamente alta com o ORL1, ou bem, com o receptor de μ-opioide. A afinidade é igual à dos dois compostos comparados. Porem possuem uma maior solubilidade. Entre o pH 1 e o pH 8 se observou que a solubilidade possuía uma menor dependência ao pH. Sob o pH 8 diminui à solubilidade dos compostos (veja figura 1). Análise sobre a efetividade dos compostos conforme a invenção: Os dados obtidos nos seguintes ensaios e modelos se resume na tabela 1.
Medição do enlace ORL1
Os derivados de ciclohexano da fórmula general I se analisaram num ensaio de enlace a receptor, com 3H-nociceptina/Orfanina FQ com membranas de celas recombinantes CHO-ORL1. Este sistema de prova se realizou conforme os métodos apresentados por Ardati et al. (Mol. Pharmacol., 51, 1997, págs. 816-824). A concentração de 3H-nociceptina/Orfanina FQ nestas provas alcançou a 0,5 nM. Os ensaios de enlace se realizaram con 20 pg de proteína de membrana por cada 200 μl de preparação em 50 nM de Hepes, pH 7,4, 10mM MgCI2 e 1 mM de EDTA. El enlace com o receptor ORL1 se determinou utilizando 1 mg de contas WGA-SPA (Amersham/Pharmacia, Freiburgo), por médio de uma hora de incubação da preparação a temperatura ambiente e a posterior medicou no contador de escintilação Trilux (Wallac, Finlândia). A afinidade se entrega na tabela como valor Ki nano molar ou como % de inibição a c=1 μΜ. Medição de enlace μ
A afinidade do receptor com o receptor humano μ-opiato se determinou numa preparação homogênea em micro placas de título. Ademais se incubaram series de dilução do derivado de ciclohexano espirocíclicou substituído a provar, com uma preparação de membrana de receptor (15-40 μ de proteína por 250 μΙ de preparação de incubação) de celas CHO-K1, que empresam o receptor μ-opiato (preparação de membrana de receptor RB-HOM da firma NEN, Zaventem, Bélgica) em presença de 1 nmol/l do ligando radiativo [3H]-naloxon (NET719, Firma NEN, Zaventem, Bélgica) e 1 mg de contas WGA-SPA (contas de aglutinina de gérmen de trigo SPA da firma Amersham/Pharmacia, Freiburgo, Alemanha) num volume total de 250 μΙ durante 90 minutos a temperatura ambiente. Como solução tampa de incubação se utilizou 50 mmol/l de tris-HCI complementado com 0,05% de peso de azida de sódio e com 0,06% de peso de seroalbumina bovina. Ademais, para determinar o enlace não específico se adicionaram 25 pmol/l de naloxon. Al finalizar os noventa minutos de incubação, as micro placas de título se centrifugaram a 1000 gr durante 20 minutos e se mediu a radioatividade num contador β (Micro beta, firma PerkinEImer Wallac, Freiburgo, Alemanha). Se determinou a supressão porcentual do ligando radiativo a partir de sua união com o receptor humano μ-opiato a uma concentração da sustância de prova de 1 μηηοΙ/Ι e se indicou como inibição porcentual (% de inibição) do enlace específico. A partir da supressão porcentual mediante diferentes concentrações dos compostos a testar da fórmula general I IC50, se calcularam as concentrações de exibição que produziam um 50% de supressão do ligando radioativo. Os valores Ki das sustâncias de prova se obtiveram calculando mediante a relação Cheng-Prusoff. prova de analgesia em prova Tail-Flick em ratas
As ratas se puseram em jaulas de provas e as bases da cola se expuseram ao haz de calor enfocado de una lâmpada elétrica (tipo Tail-Flick 50/08/1. bc, Labtec1 Dr. Hess). La intensidade da lâmpada se regulou de maneira que o tempo de acendido da lâmpada fora de 3 a 5 segundos até sacudida repentina da cola (latência de cola) nas ratas sem tratamento. Antes de aplicar as soluções que continham o composto conforme a invenção ou as respectivas soluções de comparação, as ratas se submeteram duas vezes a uma prova previa no transcurso de cinco minutos e o valor médio de estas medições se calculou como valor médio de prova previa. As soluções do composto conforme à invenção da fórmula general I1 como também as soluções comparativas se aplicaram de maneira intravenosa. A dor se mediu 10, 20, 40 e 60 minutos depois da aplicação intravenosa. O efeito analgésico se determinou como incremento da latência de dor (% do possível efeito antinociceptivo máximo), de acordo à seguinte fórmula: [T(T1- 0/(T2-T0)] χ 100 Nela, o tempo T0 é o tempo da latência antes da aplicação, o tempo T1 é o tempo da latência depois da aplicação da combinação ativa e o tempo T2 é a máxima duração de exposição (12 segundos).
Em dois casos a prova se realizou em forma análoga nas ratas.
Tabela 1:
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Solução parenteral de um derivado de ciclohexano espiro cíclico conforme à invenção
38 gramas do derivado de ciclohexano espiro cíclico conforme à invenção, em este caso, o exemplo 3, se dissolveu a temperatura ambiente em 1 It de água para propósitos de injeção e, a continuação, se regulou agregando glicose anidra em condições isotonas para propósitos de injeção.

Claims (17)

1. DERIVADOS DE CICLOHEXANO SUBSTITUÍDO DA FÓRMULA GENERAL <formula>formula see original document page 110</formula> CARACTERIZADO por, R1 e R21 em forma independente, reapresentarem alquilo C1-5 o H, seja saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, substituído em forma simples ou múltipla ou não substituído; cicloalquilo C3-8, seja saturado ou não saturado, substituído em forma simples ou múltipla ou não substituído; arilo não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; arilo, cicloalquilo C3-8 o heteroarilo unido mediante grupo alquilo C1-3, seja não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; Ou os resíduos R1 e R2, em forma conjunta reapresentam -CH2CH2OCH2CH2, - CH2CH2NR11CH2CH2-- o (CH2)3-6 onde, R11 é H; alquilo C1-5, seja saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, substituído em forma simples ou múltipla ou não substituído; cicloalquilo C3-8, seja saturado ou não saturado, substituído em forma simples ou múltipla ou não substituído; arilo ou heteroarilo não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; arilo, cicloalquilo C3-8 o heteroarilo unido mediante grupo alquilo C1-3, seja não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; R3 é alquilo Ci.8) seja saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, substituído em forma simples ou múltipla ou não substituído; cicloalquilo C3-8, seja saturado ou não saturado, substituído em forma simples ou múltipla ou não substituído; R5 é =0; H; alquilo C1-5, saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; COOR13, CONR13, OR13; cicloalquilo C3-8, saturado ou não saturado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; arilo o heteroarilo, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; arilo, cicloalquilo C3-8 o heteroarilo unido mediante alquilo C1-3, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; R6 é H; F, Cl, NO2, CF3, OR131 SR13, SO2R131 SO2OR13, CN, COOR13, NR14R15; alquilo C1-5, saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; cicloalquilo C3.8l saturado ou não saturado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla, arilo o heteroarilo, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; o arilo, cicloalquilo C3.8 o heteroarilo, unido mediante alquilo Ci.3, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; o R5 e R6 em forma conjunta significam (CH2)n con n= 2, 3, 4, 5 ó 6, onde cada átomo de hidrogeno também pode ser substituído por F1 Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, CN o alquilo C1-5; R71 R81 R9 e R10 em forma independente significam H1 F1 Cl1 Br1 I1 NO2l CF3l OR131 SR131 SO2R131 SO2OR131 NHC(=0)NR14R15, SO2NR14R151 CN1 COOR131 NR14R15; alquilo Ci.5) cicloalquilo C3-8 não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; arilo ou heteroarilo, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; ou arilo, cicloalquilo C3-8 o heteroarilo unido mediante alquilo C1-3, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; onde, R13 é H; alquilo C1-5, seja saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; cicloalquilo C3-8, seja saturado ou não saturado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; arilo o heteroarilo, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; ou arilo, cicloalquilo C3-8 ou heteroarilo unido mediante alquilo C1-3, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; R14 e R15 em forma independente significam H; alquilo C1-5, seja saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla, ou cicloalquilo C3-8, seja saturado ou não saturado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; arilo o heteroarilo, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; ou arilo, cicloalquilo C3-e o heteroarilo unido mediante alquilo C1-3, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; o R14 e R15 em forma conjunta formam CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR16CH2CH2 o (CH2)3-6, onde R16 é H; alquilo C1-5 saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; X significa O, S, SO, SO2 o NR17; R17 é H; alquilo C1-5, saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado; COR12 o SO2R12, onde R12 é H; alquilo C1-5, seja saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, substituído em forma simples ou múltipla ou não substituído; cicloalquilo C3-5 seja saturado ou não saturado, substituído em forma simples ou múltipla ou não substituído; arilo ou heteroarilo, seja substituído em forma simples ou múltipla ou não substituído; o arilo, cicloalquilo C3.8 ou heteroarilo unido mediante alquilo Ci.3l seja substituído em forma simples ou múltipla ou não substituído; OR13; NR14R15; em forma do racemato; dos enantiómeros, diastereómeros, mesclas de enantiómeros o diastereómeros o de um enantiómeros ou diastereómeros; dos ácidos ou cátions fisiologicamente compatíveis con as bases e/ou sais.
2. COMPOSTOS DE CICLOHEXANO ESPIRO CÍCLICO conforme à reivindicação 1, CARACTERIZADO por R1 e R21 em forma independente, reapresentarem H; alquilo Ci.5l seja saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, substituído em forma simples ou múltipla ou não substituído; cicloalquilo C3-8, seja saturado ou não saturado, substituído em forma simples ou múltipla ou não substituído; arilo não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; arilo, cicloalquilo C3.8 o heteroarilo unido mediante grupo alquilo Ci.3, seja não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; Ou os resíduos R1 e R2, em forma conjunta reapresentam -CH2CH2OCH2CH2, - ch2ch2nr11ch2ch2- o (ch2)3.6. onde, R11 é H; alquilo C1-5) seja saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, substituído em forma simples ou múltipla ou não substituído; cicloalquilo Cm, seja saturado ou não saturado, substituído em forma simples ou múltipla ou não substituído; arilo o heteroarilo não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; arilo, cicloalquilo C3-8 o heteroarilo unido mediante grupo alquilo C1-3, seja não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; R3 é alquilo C1-8, seja saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, substituído em forma simples ou múltipla ou não substituído; cicloalquilo C3-8, seja saturado ou não saturado, substituído em forma simples ou múltipla ou não substituído; R5 é =0; Η; alquilo C1.5, saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; COOR13, CONR131 OR13; cicloalquilo C3-8, saturado ou não saturado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; arilo o heteroarilo, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; arilo, cicloalquilo C3.8 ou heteroarilo unido mediante alquilo C1-3, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; R6 é H; F, Cl, NO2, CF3, OR13, SR131 SO2R131 SO2OR131 CN1 COOR131 NR14R15; alquilo C1-5, saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; cicloalquilo C3-8, saturado ou não saturado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla, arilo o heteroarilo, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; ou arilo, cicloalquilo C3-8 ou heteroarilo, unido mediante alquilo C1-3, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; o R5 e R6 em forma conjunta significam (CH2)n con n= 2, 3, 4, 5 ó 6, onde cada átomo de hidrogeno também pode ser substituído por F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, CN o alquilo C1-5; R7, R8, R9 e R10 em forma independente significam H, F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, SR131 SO2R13, SO2OR131 NHC(=0)NR14R15, SO2NR14R151 CN, COOR13, NR14R15; alquilo C1-5, cicloalquilo C3-8, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; arilo o heteroarilo, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; o arilo, cicloalquilo C3-8 o heteroarilo unido mediante alquilo C1-3, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; onde, R13 é H; alquilo C1-5, seja saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; cicloalquilo C3-8, seja saturado ou não saturado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; arilo o heteroarilo, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; o arilo, cicloalquilo C3-8 o heteroarilo unido mediante alquilo C1-3, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; R14 e R15 em forma independente significam H; alquilo C1-5, seja saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla, o cicloalquilo C3-8, seja saturado ou não saturado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; arilo o heteroarilo, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; o arilo, cicloalquilo C3-8 o heteroarilo unido mediante alquilo C1-3, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; R14 e R15 em forma conjunta formam CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NRi6CH2CH2 o (CH2)m, onde R16 es H; alquilo C1-5 saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; X significa O, S, SO, SO2 o NR17; R17 e H; alquilo C1-5, saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado; COR12 o SO2R12, onde R12 é H; alquilo C1-5, seja saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, substituído em forma simples ou múltipla ou não substituído; cicloalquilo C3-8 seja saturado ou não saturado, substituído em forma simples ou múltipla ou não substituído; arilo o heteroarilo, seja substituído em forma simples ou múltipla ou não substituído; o arilo, cicloalquilo C3-8 o heteroarilo unido mediante alquilo C1-3, seja substituído em forma simples ou múltipla ou não substituído; OR13; NR14R15; onde, "alquilou substituído" e "cicloalquilo substituído" se refere a alquilo ou cicloalquilo substituído por F, Cl, Br, I, CN1 CH3, C2H5, NH2, NO2, SH1 CF3, OH1 OCH3, OC2H5 o N(CH3)2; e "arilo substituído" o "heteroarilo substituído" se refere arilo o heteroarilo substituído por F1 Cl1 Br1 I, CN1 CH3, C2H5, NH2, NO2, SH1 CF3l OH1 OCH3, OC2H5 o N(CH3)2, em forma de racemato; os enantiómeros, diastereómeros, mesclas dos enantiómeros o dos diastereómeros ou um enantiómeros ou diastereómeros isolado; as bases e/ou sais de ácidos ou cátions fisiologicamente compatíveis.
3. DERIVADOS DE CICLOHEXANO ESPIRO CÍCLICO conforme a uma das reivindicações 1 e 2, CARACTERIZADO por R1 e R2 em forma independente significarem H1 alquilo Ci.5) ramificado ou não ramificado, saturado ou não saturado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla, ou fenilo ou bencilo, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla., o em forma conjunta são um anel e significam (CH2)3.6.
4. DERIVADOS DE CICLOHEXANO ESPIRO CÍCLICO conforme a reivindicação 3, CARACTERIZADO por R1 e R2 serem H o CH3, onde R1 e R2 não significam CH3 ao mesmo tempo, em especial no caso de CH3.
5. DERIVADOS DE CICLOHEXANO ESPIRO CÍCLICO conforme a uma das reivindicações 1 e 2, CARACTERIZADO por R3 ser etilo, n-propilo, 2-propilo, alilo, n- butilo, iso-butilo, sec.-butilo, tert.-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, ciclopentilo o ciclohexilo, seja, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla por O1 OCH3 u OC2H5.
6. DERIVADOS DE CICLOHEXANO ESPIRO CÍCLICO conforme a uma das reivindicações 1 e 2, CARACTERIZADO pelo resíduo R5 ser H, CH3, COOH, COOCH3, fenilo CH2O1 onde o resíduo fenilo pode substituir se por F1 Cl1 Br, I, CN1 CH3, C2H5, NH2, NO2, SH1 CF3, OH1 OCH3, OC2H5 o N(CH3)2, ou é CH2OH.
7. DERIVADOS DE CICLOHEXANO ESPIRO CÍCLICO conforme a uma das reivindicações 1 e 2, CARACTERIZADO por R6 poder significar H; metilo, etilo, CF3, bencilo o fenilo, onde el resíduo bencilo o fenilo pode substituir se por F1 Cl, Br, I, CN1 CH3, C2H5, NH2, NO2, SH1 CF3, OH, OCH3, OC2H5 o N(CH3)2.
8. DERIVADOS DE CICLOHEXANO ESPIRO CÍCLICO conforme a uma das reivindicações 1 e 2, CARACTERIZADO por R71 R8, R9 e R10, em forma independente, significarem H; alquilo Ci.5, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; F1 Cl, Br1 I, CF3, OH, OCH3, NH2, COOH, COOCH3, NHCH3, tienilo, pirimidinilo, piridilo, N(CH3)-2 ou não2,
9. DERIVADOS DE CICLOHEXANO ESPIRO CÍCLICO conforme a uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO por X significar O.
10. DERIVADOS DE CICLOHEXANO ESPIRO CÍCLICO conforme a uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO por X ser NR17.
11. DERIVADOS DE CICLOHEXANO ESPIRO CÍCLICO conforme a reivindicação 1, CARACTERIZADO por serem escolhidos do grupo: -4'l9,-dihidro-NlN-dimetil-4-etil-espiro[ciclohexano-1,1'(3'H)-pirano[3l4-b]indol]-4- amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato -6'-fluoro-4,9'-dihidro-NlN-dimetil-4-etil-espiro[ciclohexan- -1,1'(3'H)-pirano[3,4-b]indol]- -4-amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato -2',3',4',9,-tetrahidro-N,N-dimetil-4-etil-espiro[ciclohexan-1,1,(1,H)-pirido[3,4-b]indol]-4- amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato -4',l9'-dihidro-N,N-dimetil-4-butil-espiro[ciclohexan-1,1,(3,H)-pirano[3,4-b]indol]-4- amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato -6'-fluoro-4',9'-dihidro-N,N-dimetil-4-butil-espiro[ciclohexan -1,1'(3'H)-pirano[3,4- b]indol]-4-amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato -6'-fluoro-4',9'-dihidro-NlN-dimetiW-butil-espiro[ciclohexan-1,1,(3'H)-pirano[3,4- b]indol]-4-amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato -6,-hidroxi-4',9'-dihidro-N,N-dimetil-4-butil-espiro[ciclohexan-1,'(3'H)-pirano[3,4- b]indol]-4-amino, 2-hidroxi-2,2,2-trifluoroacetato -6,-hidroxi-4',9'-dihidro-N,N-dimetil-4-butil-espiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-pirano[3,4- b]indol]-4-amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato -2',3',4',9'-tetrahidro-N,N-dimetil-4-butil-espiro^^ -4-amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato -2',3',4',9'-tetrahidro-N,N-dimetil-4-butilo-2'-metilcarbonil-espiro[ciclohexan-1,1'(1,H)- pirido[3,4-b]indol]-4-amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato -2',3',4',9'-tetrahidro-N,N-dimetil-4-butilo-2'-ciclopentilcarbonil-espiro[ciclohexan- -1,1'(1'H)-pirido[3,4-b]indol]-4-amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato -2',3',4',9'-tetrahidro-N,N-dimetil-4-butilo-2'-(2,2)-dimetilpropanocarbonil- espiro[ciclohexan-1,1'(1'H)-pirido[3,4-b]indol]-4-amino, 2-hidroxi-1,2,3- propantricarboxilato -2',3',4',9'-tetrahidro-N,N-dimetil-4-butilo-2'-(3,4-dimetoxibenzilcarbonil- espiro[ciclohexan-1,1'(1'H)-pirido[3,4-b]indol]-4-amino, 2-hidroxi-1,2,3- propantricarboxilato -2',3',4',9',-tetrahidro-N,N-dimetil-4-butilo-2'-etilaminocarbonil-espiro[ciclohexan- -1,1'(1'H)-pirido[3,4-b]indol]-4-amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato -2',3',4',9'-tetrahidro-N,N-dimetil-4-butilo-2,-4-metoxibenzilaminocarbonil- espiro[ciclohexan-1,1'(1'H)-pirido[3,4-b]indol]-4-amino -2',3',4',9'-tetrahidro-N,N-dimetil-4-butilo-2'-metil-espiro[ciclohexan-1,1X1'H)- pirido[3,4-b]indol]-4-amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato -6'-fluoro-4',9'-dihidro-N,N-etil-N-metil-4-^^ b]indol]-4-amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato -6'-fluoro-4',9'-dihidro-N,N-benzil-N-metil-4-butil-espiro[ciclohexan-1,1'(3'H)- pirano[3,4-b]indol]-4-amino -6'-fluoro-4')9'-dihidro-N,N-fenil-4-butil-espiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-pirano[3,4-b]indol]- -4-amino -4-butilo-6'-fluoro-4-(N-morfolino)-1',3',4',9'-tetrahidroespiro[ciclohexan-1,1'- pirano[3,4-b]indol] -4-butilo-6'-fluoro-4-(N-morfolino)-1',3',4',9'-tetrahidroespiro[ciclohexan-1,1'- pirano[3,4-b]indol] -4'9'-dihidro-N)N-dimetil-4-metoxipropil-espiro[ciclohexan-1,1,(3'H)-pirano[3l4- b]indol]-4-amino,2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato -6'-fluoro-4,9'-dihidro-N,N-dimetil-4-metoxipropil-espiro[ciclohexan-1,1'(3'H)- pirano[3,4-b]indol]-4-amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato -2,3,4,9'-tetrahidro-N,N-dimetil-4-(3-metoxipropil)-espiro[ciclohexan-1,1'(1'H)- pirido[3,4-b]indol]-4-amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato -4,9'-dihidro-N,N-dimetil-4-(4-metoxibutilo)-espiro[ciclohexan-1,1X3'H)-pirano[3,4- b]indol]-4-amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato -6'-fluoro-4,9'-dihidro-N,N-dimetil-4-(4-metoxibutilo)-espiro[ciclohexan-1,1'(3'H)- pirano[3,4-b]indol]-4-amino,2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato -2',3',4',9,-tetrahidro-N,N-dimetil-4-(4-metoxibutilo)-espiro[ciclohexan-1,1'(1,H)- pirido[3,4-b]indol]-4-amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato -4,9'-dihidro-N,N-dimetil-4-ciclopentil-espiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-pirano[3,4-b]indol]- -4-amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato -2,3,4,9'-tetrahidro-N,N-dimetil-4-ciclopentil-espiro[ciclohexan-1,1'(1'H)-pirido[3,4- b]indol]-4-amino,2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato -4',9'-dihidro-N,N-dimetil-4-ciclohexil-espiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-pirano[3,4-b]indol]-4- amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato -6'-fluoro-4',9'-dihidro-N,N-dimetil-4-ciclohexil-espiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-pirano[3,4- b]indol]-4-amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato -2',3',4',9'-tetrahidro-N,N-dimetil-4-ciclohexil-espiro[ciclohexan-1,1(1'H)-pirido[3,4- b]indol]-4-amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato -2',3',4',9'-tetrahidro-N,N-dimetil-4-butil-espiro[ciclohexan-1,1'(1'H)-pirido[3,4-b]indol]- -4-amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato -6'-fluoro-4',9'-dihidro-N,N-dimetil-4-etil-espiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-pirido[3,4-b]indol]- -4-amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato -2',3',4',9'-tetrahidro-N,N-dimetil-4-(3-metoxipropil)-espiro[ciclohexan-1,1'(1'H)- pirido[3,4-b]indol]-4-amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato -6'-fluoro-4',9'-dihidro-N,N-dimetil-4-metoxipropil-espiro[ciclohexan-1,1'(3'H)- pirano[3,4-b]indol]-4-amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato -2',3',4',9'-tetrahidro-NIN-dimetil-4-butilo-2,-etilaminocarbonil-espiro[ciclohexan- -1,1 '(1 'H)-pirido[3,4-b]indol]-4-amino -4',9'-dihidro-N,N-dimetil-4-butil-espiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-pirano[3,4-b]indol]-4- amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato -2',3',4',9'-tetrahidro-N,N-dimetil-4-(4-metoxibutilo)-espiro[ciclohexan-1,1(1'H)- pirido[3,4-b]indol]-4-amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato -6,-fluoro-4',9'-dihidro-N-benzil-4-alil-espiro[ciclohexan-1,1,(3'H)-pirano[3,4-b]indol]-4- amino, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato -6'-fluoro-4',9'-dihidro-N-fenil-4-alil-espiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-pirano[3,4-b]indol]-4- amino -6'-fluoro-4',9'-dihidro-N-(4-metoxibenzil)-4-alil-espiro[ciclohexan-1)1'(3'H)-pirano[3,4- b]indol]-4-amino N-{6'-fluoro-4\9'-dihidro-4-butil-espiro[ciclohexano-1,1 '(3'H)-pirano[3,4-b]indol]-4-il}- pirrolidina, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato N-{6'-fluoro-4,,9'-dihidro-4-butil-espiro[ciclohexano-1,1 '(3'H)-pirano[3,4-b]indol]-4-il}- piperidina N-{6'-fIuoro-4',9,-dihidro-4-butil-espiro[ciclohexano-1,1 '(3'H)-pirano[3,4-b]indol]-4-il}- piperidina, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato N-{6'-fluoro-4',9'-dihidro-4-butil-espiro[ciclohexano-1,1 '(3'H)-pirano[3,4-b]indol]-4-il}- n-metilpiperazina, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato dado o caso, também como mescla.
12. PROCESSO PARA ELABORAÇÃO DE DERIVADOS DE CICLOHEXANO ESPIRO CÍCLICO conforme uma das reivindicações 1 a 11, CARACTERIZADO por um educto da fórmula geral E <formula>formula see original document page 121</formula> se transformar com um educto da fórmula general F ou H, em dondos resíduos R1 a R3 e R5 a R10 possuem os significados entregados na reivindicação 1, adicionando ácidos ou seus éster de trimetilsililo, por exemplo, éster de trimetilsililo de ácido trifluorometansulfónico, ácido trifluorometansulfónico, ácido acético, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico o ácido trifluoroacético, num solvente apropriado, por exemplo, diclorometano, diclorometano, cloro formo, acetonitrilo, dietiléter o nitro metano.
13. PROCESSO PARA ELABORAÇÃO DE DERIVADOS DE CICLOHEXANO ESPIRO CÍCLICO, conforme a reivindicação 1, nos que X significa NR17 e R17 significa COR12 o SOR12, CARACTERIZADO por um derivado de ciclohexano espiro cíclico, no que X significa NH, se transformar com um anidrido ou um cloruro de ácido, adicionando base, como por exemplo trietilamino, e de preferência sob irradiação de microondas.
14. PROCESSO PARA ELABORAÇÃO DE DERIVADOS DE CICLOHEXANO ESPIRO CÍCLICO, conforme a reivindicação 1, nos que X significa SO o SO2, CARACTERIZADO por um derivado de ciclohexano espiro cíclico, no que X significa S, se oxidar com ajuda de um oxidante, por exemplo, H2O2.
15. MEDICAMENTO QUE CONTEM AO MENOS UM DERIVADO DE CICLOHEXANO ESPIRO CÍCLICO, conforme a uma das reivindicações compreendidas entre a 1 e a 11, CARACTERIZADO por estar, dado o caso, em forma do racemato; dos estereoisómeros puros, em especial, enantiómeros e diastereómeros, em qualquer relação de mescla; em forma de seus ácidos o suas bases ou em forma de suas sais, em especial, as sais fisiologicamente compatíveis ou os ácidos ou cátions fisiologicamente compatíveis; ou em forma de seus solvatos, em especial dos hidratos, como também das sustâncias auxiliares ou acessórias e/ou outras sustâncias ativas contidas.
16. USO DE UM DOS DERIVADOS DE CICLOHEXANO ESPIRO CÍCLICO, conforme uma das reivindicações compreendidas entre a 1 e a 11, CARACTERIZADO por dado o caso, em forma do racemato; dos estereoisómeros puros, em especial, enantiómeros e diastereómeros, em qualquer relação de especial, as sais fisiologicamente compatíveis ou os ácidos o cátions fisiologicamente compatíveis; ou em forma de seus solvatos, em especial dos hidratos, para elaborar um medicamento para o tratamento da dor, em especial a dor aguda, neuropático ou crônico.
17. USO DE UM DERIVADO DE CICLOHEXANO ESPIRO CÍCLICO conforme a uma das reivindicações compreendidas entre a 1 e a 11, CARACTERIZADO por ser útil para elaborar um medicamento para o tratamento de estados de ansiedade, de estresse e de síndromes relacionados com o estresse, depressões, epilepsia, a enfermidade de Alzheimer, demência senil, disfunções cognitivas gerais, transtornos de aprendizado e da memória (como nootrópicos), inflamações, abuso e/ou dependência do álcool, de drogas e/ou de medicamentos e/ou disfunções sexuais, enfermidades cardiovasculares, hipotensão, hipertensão, tinitus, prurito, enxaqueca, surdez, falta de motilidade intestinal, ingestão perturbada de alimentos, anorexia, obesidade, transtornos locomotor, diarréia, caquexia, incontinência urinaria ou bem como relaxante muscular, anticonvulsivo o anestésico, ou bem para co administrar se com analgésicos Opioide ou com um anestésico, para o tratamento da diurese o antinatriuresis, com ansiolíticos, para o tratamento da modulação da atividade motora, para modulação da distribuição de neuro transmissores e o tratamento das enfermidades neuro degenerativas relacionadas, para o tratamento de inflamações e/ou a redução do potencial de adição dos Opioide.
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