KR101515795B1 - 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체 - Google Patents

스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체, 이의 제조 방법, 이들 화합물을 포함하는 약제, 및 약제를 제조하기 위한 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112009057980574-pct00023
상기 화학식 I에서,
R3는 (치환된) 알킬 또는 사이클로알킬 그룹이고, 이는 증가된 용해도를 야기한다.
스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체, 노시셉틴, 오피오이드 수용체, 용해도

Description

스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체{Spirocyclic cyclohexane derivatives}
본 발명은 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체, 이의 제조 방법, 이들 화합물을 포함하는 약제, 및 약제를 제조하기 위한 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체의 용도에 관한 것이다.
헵타데카펩티드 노시셉틴은 오피오이드 수용체 부류에 속하는 ORL1(오피오이드 수용체 유사) 수용체[참조: Meunier et al., Nature 377, 1995, 제532-535쪽]의 내인성 리간드로, 뇌와 척수의 다수 영역에서 발견되고 ORL1 수용체에 대해 높은 친화성을 나타낸다. ORL1 수용체는 μ, κ 및 δ 오피오이드 수용체와 동족체이며, 노시셉틴 펩티드의 아미노산 서열은 공지된 오피오이드 펩티드의 것과 매우 유사하다. 노시셉틴에 의해 유도된 수용체의 활성화는 Gi/o 단백질과의 결합을 통해 아데닐레이트 사이클라제의 억제를 일으킨다[참조: Meunier et al., Nature 377, 1995, 제532-535쪽].
노시셉틴 펩티드는 다양한 동물 모델에서 뇌혈관내 투여 후에 통각유발과 통각과민 활성을 나타낸다[참조: Reinscheid et al., Science 270, 1995, 제792-794쪽]. 이러한 발견은 스트레스-유도된 무통각의 억제로서 설명될 수 있다[참조: Mogil et al., Neuroscience 75, 1996, 제333-337쪽]. 이와 관련하여, 노시셉틴은 항불안 활성을 갖는 것으로도 보인다[참조: Jenck et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1997, 14854-14858].
다른 한편, 노시셉틴은 다양한 동물 모델에서 특히 척수강내 투여 후에 통각억제 효과도 갖는 것으로 보인다. 노시셉틴은 다양한 통증 모델, 예를 들면 마우스의 꼬리치기 시험에서 통각억제 작용을 갖는다[참조: King et al., Neurosci. Lett., 223, 1997, 113-116]. 신경병증성 통증에 대한 모델에서도 노시셉틴의 통각억제 작용을 입증할 수 있는데, 이것은 척수 신경 절단 후 노시셉틴의 효과가 증가한다는 점에서 특히 흥미롭다. 이는 이러한 조건하에서 효과가 감소하는 통상의 오피오이드와는 상반되는 것이다[참조: Abdulla and Smith, J. Neurosci., 18, 1998, 제9685-9694쪽].
ORL1 수용체는 추가의 생리학적 및 병리 생리학적 과정의 조절에도 관여한다. 여기에는 특히 학습 및 기억 생성[참조: Manabe et al., Nature, 394, 1997, 제577-581쪽], 청각 능력[참조: Nishi et al., EMBO J., 16, 1997, 제1858-1864쪽] 및 다수의 추가적 과정들이 포함된다. 칼로(Calo) 등의 연구 논문[참조: Br. J. Pharmacol., 129, 2000, 1261-1283]에는 ORL1 수용체가 관여하거나 관여할 가능성이 높은 징후 또는 생물학적 과정들이 조사되어 있다. 언급된 것들로는 특히 무통각, 음식물 흡수의 촉진 및 조절, 모르핀과 같은 μ-작용제에 대한 영향, 금단 증상의 치료, 오피오이드 중독 잠재성의 감소, 항불안, 운동 활성의 조절, 기억 장애, 간질, 신경전달 물질, 특히 글루타메이트, 세로토닌 및 도파민의 분비 조절과 그에 따른 신경퇴행성 질환, 심혈관계에 대한 영향, 발기 개시, 이뇨, 항나트륨뇨, 전해질 균형, 동맥 혈압, 수분 저류 질환, 장 운동성(설사), 호흡기 이완 효과, 배 뇨 반사(요실금)가 있다. 식욕 감퇴제, 진통제(오피오이드와 동시 투여되기도 함) 또는 뇌기능 개선제(nootropic)로서의 작용제 및 길항제의 용도가 추가로 논의된다.
ORL1 수용체에 결합하여 이를 활성화하거나 억제하는 화합물들의 가능한 적용은 이에 상응하게 다양하다. μ-수용체 및 이들 오피오이드 수용체의 다른 아형들, 즉 δ 및 κ 수용체와 같은 오피오이드 수용체들도 통증 치료 및 언급된 기타의 징후들에서 상당한 역할을 하고 있다. 따라서, 상기 화합물은 이들 오피오이드 수용체에 대해서도 활성을 나타내는 경우 유리하다.
국제공개공보 WO 제2004043967호에는 ORL1 수용체와 μ-오피오이드 수용체에 대해 높은 친화성을 갖는 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체가 기재되어 있다. 국제공개공보 WO 제2004043967호에는 또한 R3가 알킬 또는 사이클로알킬인 그룹이 일반적으로 기술되어 있다. 그러나, 이 하위 그룹의 부분인 예시 화합물들은 기재되어 있지 않다.
용해도는 생체이용률을 위한 중요한 특성이면서 효과에 대한 유의한 인자이므로 약제의 성공에 있어서도 중요하다. 용해도를 높이기 위해서 마이크로- 또는 나노-입자의 제조[참조: Exp. Op. Dug Disc. 2007, 2, 145]와 같은 복잡한 방법들이 사용되고 있으나, 더욱 간단하고 예측가능한 방법은 동일한 효과를 지니면서도 보다 높은 용해도를 갖는 화합물을 개발하는 것이다.
국제공개공보 WO 제2004043967호에 기재된 예시 화합물들은 불량한 용해도를 갖는다는 단점이 있다.
본 발명의 목적은 노시셉틴/ORL1 수용체계에 작용하면서 국제공개공보 WO 제2004043967호에 기재된 화합물들보다 더 높은 용해도를 갖는 약제를 제공하는 것이다.
놀랍게도, 국제공개공보 WO 제2004043967호에 예시 화합물의 기재 없이 일반적으로 기술된 화합물들 중 일부가 이의 본문에 기재되어 있는 예시 화합물들보다 더 높은 용해도를 갖는다는 사실을 알게 되었다.
따라서, 본 발명은 라세미체, 에난티오머들, 부분입체이성체들, 에난티오머들의 혼합물 또는 부분입체이성체들의 혼합물 또는 개별적 에난티오머 또는 부분입체이성체, 생리학적으로 허용되는 산 또는 양이온의 염기 및/또는 염 형태의 화학식 I의 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체를 제공한다.
Figure 112009057980574-pct00001
상기 화학식 I에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로, H; 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 분지형 또는 비분지형의 포화 또는 불포화 C1-5-알킬; 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 포화 또는 불포화 C3-8-사이클로알킬; 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴; 또는 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환되고 C1-3-알킬에 결합된 아릴, C3-8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴이거나,
R1과 R2 라디칼이 함께 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR11CH2CH2(여기서, R11은 H; 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 분지형 또는 비분지형의 포화 또는 불포화 C1-5-알킬; 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 포화 또는 불포화 C3-8-사이클로알킬; 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환되고 C1-3-알킬에 결합된 아릴, C3-8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴이다) 또는 (CH2)3-6를 형성하고,
R3는 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 분지형 또는 비분지형의 포화 또는 불포화 C1-8-알킬, 또는 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 포화 또는 불포화 C3-8-사이클로알킬이고,
R5는 =O, H; 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 분지형 또는 비분지형의 포화 또는 불포화 C1-5-알킬; COOR13, CONR13, OR13; 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 포화 또는 불포화 C3-8-사이클로알킬,치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환되고 C1-3-알킬에 결합된 아릴, C3-8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고,
R6는 H, F, Cl, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, SO2OR13, CN, COOR13, NR14R15, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 분지형 또는 비분지형의 포화 또는 불포화 C1-5-알킬; 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 포화 또는 불포화 C3-8-사이클로알킬; 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환되고 C1-3-알킬에 결합된 아릴, C3-8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴이거나,
R5와 R6가 함께 (CH2)n(여기서, n은 2, 3, 4, 5 또는 6이고, 각각의 수소 원자는 F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, CN 또는 C1-5-알킬로 치환될 수도 있다)을 형성하고,
R7, R8, R9 및 R10은 서로 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, SO2OR13, NHC(=O)NR14R15, SO2NR14R15, CN, COOR13, NR14R15; 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-5-알킬 또는 C3-8-사이클로알킬; 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환되고 C1- 3-알킬에 결합된 아릴, C3-8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고,
여기서, R13은 H; 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 분지형 또는 비분지형의 포화 또는 불포화 C1-5-알킬; 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 포화 또는 불포화 C3-8-사이클로알킬; 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환되고 C1-3-알킬에 결합된 아릴, C3-8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고,
R14 및 R15는 서로 독립적으로, H; 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 분지형 또는 비분지형의 포화 또는 불포화 C1-5-알킬; 또는 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 포화 또는 불포화 C3-8-사이클로알킬; 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환되고 C1-3-알킬에 결합된 아릴, C3-8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴이거나,
R14와 R15가 함께 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR16CH2CH2(여기서, R16는 H, 또는 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 분지형 또는 비분지형의 포화 또는 불포화 C1-5-알킬이다) 또는 (CH2)3-6를 형성하고,
X는 O, S, SO, SO2 또는 NR17이고,
R17은 H, 분지형 또는 비분지형의 포화 또는 불포화 C1-5-알킬; COR12 또는 SO2R12이고,
여기서, R12는 H; 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 분지형 또는 비분지형의 포화 또는 불포화 C1-5-알킬; 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 포화 또는 불포화 C3-8-사이클로알킬; 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환되고 C1 -3-알킬에 결합된 아릴, C3 -8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴; OR13; 또는 NR14R15이다.
다양한 라디칼들(예: R7, R8, R9 및 R10)과 그들의 치환체 상의 라디칼들(예: OR13, SR13, SO2R13 또는 COOR13)이 조합될 때, 하나의 치환체(예: R13)는 한 물질 내의 2개 이상의 라디칼(예: R7, R8, R9 및 R10)에 대해 상이한 의미를 가질 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 ORL1 수용체뿐 아니라 다른 오피오이드 수용체에 대해서도 우수한 결합을 나타낸다.
본 발명의 범위 내에서 "C1-8-알킬", "C1-5-알킬" 및 "C1-3-알킬"의 용어는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 탄소 원자 또는 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 갖는 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 분지쇄 또는 직쇄의 포화 또는 불포화된 비환식 탄화수소 라디칼, 즉 C1-8-알카닐, C2-8-알케닐 및 C2-8-알키닐 또는 C1-5-알카닐, C2-5-알케닐 및 C2-5-알키닐 또는 C1-3-알카닐, C2-3-알케닐 및 C2-3-알키닐을 포함한다. 알케닐은 하나 이상의 C-C 이중 결합을 함유하고 알키닐은 하나 이상의 C-C 삼중 결합을 함유한다. 알킬은 유리하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 2-헥실, 에틸레닐(비닐), 에티닐, 프로페닐(-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), 프로피닐(-CH-C≡CH, -C≡C-CH3), 1,1-디메틸에틸, 1,1-디메틸프로필, 부테닐, 부티닐, 펜테닐, 펜티닐, 헥실, 헥세닐, 헥시닐, 헵틸, 헵테닐, 헵티닐, 옥틸, 옥테닐 및 옥티닐을 포함하는 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 범위 내에서는 메틸, 에틸, n-프로필 및 n-부틸이 특히 바람직하다.
본 발명의 목적상 "사이클로알킬" 또는 "C3-8-사이클로알킬"의 용어는 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 탄화수소를 의미하며, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 포화 또는 불포화(방향족은 아님) 탄화수소일 수 있다. C3-8-사이클로알킬은 유리하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이 클로헵테닐 및 사이클로옥테닐을 포함하는 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 범위 내에서는 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이 특히 바람직하다.
(CH2)3-6의 용어는 -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- 및 CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-를 의미한다.
본 발명의 범위 내에서 "아릴"의 용어는 하나 이상의 방향족 고리를 갖고 단 하나의 고리에서 헤테로원자를 갖지 않는 카보사이클릭 고리계, 특히 페닐, 나프틸 및 페난트레닐, 플루오르안테닐, 플루오레닐, 인다닐 및 테트랄리닐을 의미한다. 아릴 라디칼은 추가의 포화, (부분) 불포화 또는 방향족 고리계에 융합될 수도 있다. 각각의 아릴 라디칼은 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있고, 아릴 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있으며 아릴의 임의로 목적하는 가능한 위치에 존재할 수 있다. 페닐 또는 나프틸 라디칼이 특히 유리하다.
"헤테로아릴"의 용어는 1개 이상, 임의로 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자(여기서, 헤테로원자는 동일하거나 상이할 수 있다)를 함유하는 5-, 6- 또는 7원의 사이클릭 방향족 라디칼을 의미하고, 헤테로사이클은 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있으며, 헤테로사이클이 치환된 경우 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있고 헤테로아릴의 임의로 목적하는 가능한 위치에 존재할 수 있다. 헤테로사이클은 바이사이클릭계 또는 폴리사이클릭계의 부분일 수도 있다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황이다. 헤테로아릴 라디칼은 피롤릴, 인돌릴, 푸릴(푸라닐), 벤조푸라닐, 티에닐(티오페닐), 벤조티에닐, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸 릴, 벤조트리아졸릴, 벤조디옥솔라닐, 벤조디옥사닐, 프탈라지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라닐, 인다졸릴, 푸리닐, 인돌리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 카바졸릴, 페나지닐, 페노티아지닐 및 옥사디아졸릴을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것이 바람직하고, 화학식 I의 화합물에의 결합은 헤테로아릴 라디칼의 어떠한 목적하는 가능한 고리 구성원을 통해서도 이루어질 수 있다.
치환체들의 정의와 관련하여, "알킬"은 더 이상 특정하게 정의되지 않는 한 "C1-5-알킬"을 의미한다.
본 발명의 범위 내에서 "알킬" 및 "사이클로알킬"과 관련하여 "치환"의 용어는 하나 이상의 수소 라디칼이 F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-알킬, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-사이클로알킬, NH-알킬-아릴, NH-알킬-헤테로아릴, NH-알킬-OH, N(알킬)2, N(알킬-아릴)2, N(알킬-헤테로아릴)2, N(사이클로알킬)2, N(알킬-OH)2, NO2, SH, S-알킬, S-아릴, S-헤테로아릴, S-알킬-아릴, S-알킬-헤테로아릴, S-사이클로알킬, S-알킬-OH, S-알킬-SH, OH, O-알킬, O-아릴, O-헤테로아릴, O-알킬-아릴, O-알킬-헤테로아릴, O-사이클로알킬, O-알킬-OH, CHO, C(=O)C1-6-알킬, C(=S)C1-6-알킬, C(=O)아릴, C(=S)아릴, C(=O)C1-6-알킬-아릴, C(=S)C1-6-알킬-아릴, C(=O)-헤테로아릴, C(=S)-헤테로아릴, C(=O)-사이클로알킬, C(=S)-사이클로알킬, CO2H, CO2-알킬, CO2-알킬-아릴, C(=O)NH2, C(=O)NH-알킬, C(=O)NH아릴, C(=O)NH-사이클로알킬, C(=O)N(알킬)2, C(=O)N(알킬-아릴)2, C(=O)N(알킬-헤테로아릴)2, C(=O)N(사이클로알킬)2, SO-알킬, SO2-알킬, SO2NH2, SO3H, PO(O-C1-6-알킬)2, =O 또는 =S로 치환됨을 의미한다. 다치환된 라디칼은 상이한 또는 동일한 원자 위에서 다치환, 예를 들면 이치환 또는 삼치환된 라디칼[예를 들면 CF3 또는 -CH2CF3의 경우에서와 같이 동일한 C 원자 위에서 또는 -CH(OH)-CH=CH-CHCl2의 경우에서와 같이 상이한 위치에서 삼치환된 라디칼]을 의미한다. 다치환은 동일하거나 상이한 치환체에 의해 이루어질 수 있다. 임의로 치환체 자체도 치환될 수 있다. 따라서 O-알킬은 특히 O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-OH를 포함한다. 본 발명의 범위 내에서 알킬 또는 사이클로알킬은 F, Cl, Br, I, CN, CH3, C2H5, NH2, NO2, SH, CF3, OH, OCH3, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, OC2H5 또는 N(CH3)2, 바람직하게는 F, Cl, Br, I, CN, CH3, C2H5, NH2, NO2, SH, CF3, OH, OCH3, OC2H5 또는 N(CH3)2로 치환됨이 바람직하다. 알킬 또는 사이클로알킬은 OH, OCH3 또는 OC2H5로 치환됨이 가장 바람직하다.
본 발명의 범위 내에서 "아릴" 또는 "헤테로아릴"과 관련하여 "일치환 또는 다치환"의 용어는 하나의 원자 또는 임의로 상이한 원자들 위에서 고리계의 하나 이상의 수소 원자가 F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-알킬, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬-아릴, NH-알킬-헤테로아릴, NH-사이클로알킬, NH-알킬-OH, N(알킬)2, N(알킬-아릴)2, N(알킬-헤테로아릴)2, N(사이클로알킬)2, N(알킬-OH)2, NO2, SH, S-알킬, S-사이클로알킬, S-아릴, S-헤테로아릴, S-알킬-아릴, S-알킬-헤테로아릴, S-사이클로알킬, S-알킬-OH, S-알킬-SH, OH, O-알킬, O-사이클로알킬, O-아릴, O-헤테로아릴, O-알킬-아릴, O-알킬-헤테로아릴, O-사이클로알킬, O-알킬-OH, CHO, C(=O)C1-6-알킬, C(=S)C1-6-알킬, C(=O)아릴, C(=S)아릴, C(=O)-C1-6-알킬-아릴, C(=S)C1-6-알킬-아릴, C(=O)-헤테로아릴, C(=S)-헤테로아릴, C(=O)-사이클로알킬, C(=S)-사이클로알킬, CO2H, CO2-알킬, CO2-알킬-아릴, C(=O)NH2, C(=O)NH-알킬, C(=O)NH아릴, C(=O)NH-사이클로알킬, C(=O)N(알킬)2, C(=O)N(알킬-아릴)2, C(=O)N(알킬-헤테로아릴)2, C(=O)N(사이클로알킬)2, S(O)-알킬, S(O)-아릴, SO2-알킬, SO2-아릴, SO2NH2, SO3H, CF3; 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및/또는 헤테로아릴에 의해 일치환 이상, 예를 들면 이, 삼, 사 또는 오치환됨을 의미한다(치환체 자체도 치환될 수 있다). 다치환은 동일하거나 상이한 치환체에 의해 이루어질 수 있다. 본 발명의 범위 내에서 아릴 또는 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, CN, CH3, C2H5, NH2, NO2, SH, CF3, OH, OCH3, OC2H5 또는 N(CH3)2로 치환됨이 특히 바람직하다.
"염"의 용어는 본 발명에 따른 활성 성분이 이온 형태를 띠거나 하전되고 카운터이온(양이온 또는 음이온)과 결합하거나 용액 중에 존재하는 임의의 형태의 활성 성분을 의미한다. 이 용어는 활성 성분과 기타의 분자 및 이온들과의 착물, 특히 이온성 상호작용을 통해 착화된 착물도 의미한다. 특히, 이 용어는 생리학적으로 허용되는 염, 특히 양이온 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 염, 및 음이온 또는 산과의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 생리학적으로 허용되는 산 또는 생리학적으로 허용되는 양이온과 함께 형성된 염을 의미한다(이것은 본 발명의 바람직한 양태이기도 하다).
본 발명의 범위 내에서 "음이온 또는 산과의 생리학적으로 허용되는 염"의 용어는 양이온으로서 본 발명에 따른 1종 이상의 화합물(대부분의 경우 예를 들면 질소상에서 양성자화된다)과 특히 사람 및/또는 포유동물에 사용되는 경우 생리학적으로 허용되는 하나 이상의 음이온과의 염을 의미한다. 특히, 이 용어는 생리학적으로 허용되는 산과 함께 형성된 염, 다시 말하면 특히 사람 및/또는 포유동물에 사용되는 경우 생리학적으로 허용되는 무기 또는 유기 산과 특정한 활성 성분과의 염을 의미한다. 특정한 산의 생리학적으로 허용되는 염의 예로는 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 석신산, 말산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 락트산, 시트르산, 글루탐산, 사카르산, 모노메틸세박산, 5-옥소-프롤린, 헥산-1-설폰산, 니코틴산, 2-, 3- 또는 4-아미노벤조산, 2,4,6-트리메틸-벤조산, α-리폰산, 아세틸글리신, 아세틸살리실산, 히푸르산 및/또는 아스파르트산의 염이 있다. 하이드로클로라이드염, 시트레이트 및 헤미시트레이트가 특히 바람직하다.
본 발명의 범위 내에서 "생리학적으로 허용되는 산과 함께 형성된 염"의 용어는 특정한 활성 성분과 특히 사람 및/또는 포유동물에 사용되는 경우 생리학적으로 허용되는 무기 또는 유기 산과의 염을 의미한다. 하이드로클로라이드 및 시트레이트가 특히 바람직하다. 생리학적으로 허용되는 산의 예로는 염화수소산, 브롬 화수소산, 황산, 메탄설폰산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 석신산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 락트산, 시트르산, 글루탐산, 사카르산, 모노메틸세박산, 5-옥소-프롤린, 헥산-1-설폰산, 니코틴산, 2-, 3- 또는 4-아미노벤조산, 2,4,6-트리메틸-벤조산, α-리폰산, 아세틸글리신, 아세틸살리실산, 히푸르산 및/또는 아스파르트산이 있다.
본 발명의 범위 내에서 "양이온 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 염"의 용어는 음이온으로서 본 발명에 따른 1종 이상의 화합물[대부분의 경우 (탈양성자화된) 산]과 특히 사람 및/또는 포유동물에 사용되는 경우 생리학적으로 허용되는 하나 이상의 양이온, 바람직하게는 무기 양이온과의 염을 의미한다. 알칼리 금속 및 알칼리 토금속의 염 및 암모늄 염이 특히 바람직하고, 그중 (일) 또는 (이)나트륨, (일) 또는 (이)칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염이 특히 바람직하다.
본 발명의 범위 내에서 "생리학적으로 허용되는 양이온과 함께 형성된 염"의 용어는 음이온으로서 본 발명에 따른 1종 이상의 화합물과 특히 사람 및/또는 포유동물에 사용되는 경우 생리학적으로 허용되는 하나 이상의 무기 양이온과의 염을 의미한다. 알칼리 금속 및 알칼리 토금속의 염 및 암모늄 염이 특히 바람직하고, 그중 (일) 또는 (이)나트륨, (일) 또는 (이)칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염이 특히 바람직하다.
바람직한 화합물은,
R1 및 R2가 서로 독립적으로, H; 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 분지형 또는 비분지형의 포화 또는 불포화 C1-5-알킬; 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 포화 또는 불포화 C3-8-사이클로알킬, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, 또는 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환되고 C1-3-알킬에 결합된 아릴, C3-8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴이거나,
R1과 R2 라디칼이 함께 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR11CH2CH2 또는 (CH2)3-6를 형성하고,
여기서, R11은 H; 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 분지형 또는 비분지형의 포화 또는 불포화 C1-5-알킬; 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 포화 또는 불포화 C3-8-사이클로알킬; 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환되고 C1-3-알킬에 결합된 아릴, C3-8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고,
R3가 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 분지형 또는 비분지형의 포화 또는 불포화 C1-8-알킬; 또는 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 포화 또는 불포화 C3-8-사이클로알킬이고,
R5가 =O; H; 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 분지형 또는 비분지형의 포화 또는 불포화 C1-5-알킬; COOR13, CONR13, OR13; 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 포화 또는 불포화 C3 -8-사이클로알킬; 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환되고 C1 -3-알킬에 결합된 아릴, C3-8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고,
R6가 H, F, Cl, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, SO2OR13, CN, COOR13, NR14R15; 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 분지형 또는 비분지형의 포화 또는 불포화 C1-5-알킬; 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 포화 또는 불포화 C3-8-사이클로알킬; 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환되고 C1-3-알킬에 결합된 아릴, C3-8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴이거나,
R5와 R6가 함께 (CH2)n(여기서, n은 2, 3, 4, 5 또는 6이고, 각각의 수소 원자는 F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, CN 또는 C1-5-알킬로 치환될 수도 있다)을 형성하고,
R7, R8, R9 및 R10이 서로 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, SO2OR13, NHC(=O)NR14R15, SO2NR14R15, CN, COOR13, NR14R15, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-5-알킬 또는 C3-8-사이클로알킬; 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환되고 C1-3-알킬에 결합된 아릴, C3-8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고,
여기서, R13이 H; 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 분지형 또는 비분지형의 포화 또는 불포화 C1-5-알킬; 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 포화 또는 불포화 C3-8-사이클로알킬; 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환되고 C1-3-알킬에 결합된 아릴, C3-8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고,
R14 및 R15가 서로 독립적으로, H; 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 분지형 또는 비분지형의 포화 또는 불포화 C1-5-알킬; 각각의 경우 또는 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 포화 또는 불포화 C3-8-사이클로알킬; 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환되고 C1-3-알킬에 결합된 아릴, C3-8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴이거나,
R14와 R15가 함께 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR16CH2CH2(여기서, R16는 H, 또는 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 분지형 또는 비분지형의 포화 또는 불포화 C1 -5-알킬이다) 또는 (CH2)3-6를 형성하고,
X가 O, S, SO, SO2 또는 NR17이고,
상기 R17이 H; 분지형 또는 비분지형의 포화 또는 불포화 C1-5-알킬; COR12 또는 SO2R12이고,
상기 R12가 H; 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 분지형 또는 비분지형의 포화 또는 불포화 C1-5-알킬; 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 포화 또는 불포화 C3-8-사이클로알킬; 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환되고 C1 -3-알킬에 결합된 아릴, C3 -8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴; OR13; 또는 NR14R15이고,
여기서 "치환된 알킬" 또는 "치환된 사이클로알킬"은 F, Cl, Br, I, CN, CH3, C2H5, NH2, NO2, SH, CF3, OH, OCH3, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, OC2H5 또는 N(CH3)2로 치환된 알킬 또는 사이클로알킬을 의미하고,
"치환된 아릴" 또는 "치환된 헤테로아릴"은 F, Cl, Br, I, CN, CH3, C2H5, NH2, NO2, SH, CF3, OH, OCH3, OC2H5 또는 N(CH3)2로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 의미하는, 라세미체, 에난티오머들, 부분입체이성체들, 에난티오머들의 혼합물 또는 부분입체이성체들의 혼합물 또는 개별적 에난티오머 또는 부분입체이성체, 생리학적으로 허용되는 산 또는 양이온과의 염기 및/또는 염 형태의 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따른 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체의 바람직한 양태에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로, H; 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 분지형 또는 비분지형의 포화 또는 불포화 C1-5-알킬, 또는 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 페닐 또는 벤질이거나, 함께 (CH2)3-6의 고리를 형성하고,
특히 R1 및 R2는 서로 독립적으로, H, 메틸, 에틸 또는 n-프로필(여기서, 바람직하게는 R1 및 R2 라디칼 중 하나만 H이다)이거나, 함께 -CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2CH2-를 형성한다.
특히 바람직하게, R1 및 R2는 서로 독립적으로, H, CH3 또는 C2H5(여기서, R1과 R2 라디칼이 동시에 H를 나타내지는 않는다)이거나, R1과 R2가 함께 -CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2CH2-의 고리를 형성한다.
가장 바람직하게, R1 및 R2는 H 또는 CH3(여기서, R1과 R2가 동시에 CH3를 나타내지는 않는다)이고, 특히 R1 및 R2는 CH3이다.
또한, 바람직한 화학식 I의 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체에서,
R3는 각각의 경우 치환되지 않거나 OH, OCH3 또는 OC2H5로 일치환 또는 다치환된 에틸, n-프로필, 2-프로필, 알릴, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 메틸사이클로펜틸, 메틸사이클로헥실, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고, 특히 R3는 각각의 경우 치환되지 않거나 OH, OCH3 또는 OC2H5로 일치환 또는 다치환된 에틸, n-프로필, 2-프로필, 알릴, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
바람직한 화학식 I의 치환된 사이클로헥산 유도체에서, R3는 치환되지 않거나 OCH3, OH 또는 OC2H5, 특히 OCH3로 일치환 또는 다치환된 에틸, n-프로필 또는 n-부틸이다.
본 발명에 따른 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체의 바람직한 양태에서,
R5 라디칼은 H, CH3, COOH, COOCH3, CH2O페닐[여기서, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, I, CN, CH3, C2H5, NH2, NO2, SH, CF3, OH, OCH3, OC2H5 또는 N(CH3)2로 치환될 수 있다] 또는 CH2OH이다.
특히 바람직한 치환된 사이클로헥산 유도체에서 R5는 H이다.
또한, 바람직한 화학식 I의 치환된 사이클로헥산 유도체에서, R6는 H, 메틸, 에틸, CF3, 벤질 또는 페닐[여기서, 벤질 또는 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, I, CN, CH3, C2H5, NH2, NO2, SH, CF3, OH, OCH3, OC2H5 또는 N(CH3)2로 치환될 수 있다]이다.
특히 바람직한 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체에서 R6는 H이다.
추가로, 바람직한 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체에서, R7, R8, R9 및 R10은 서로 독립적으로, H; 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 분지형 또는 비분지형의 C1-5-알킬; F, Cl, Br, I, CF3, OH, OCH3, NH2, COOH, COOCH3, NHCH3, 티에닐, 피리미디닐, 피리딜, N(CH3)2 또는 NO2이고,
바람직하게는 R7, R8, R9 및 R10 라디칼 중 하나는 H; 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 분지형 또는 비분지형의 C1-5-알킬; F, Cl, Br, I, OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2 또는 NO2이고, 나머지 라디칼들은 H이거나,
R7, R8, R9 및 R10 라디칼 중 두 개는 서로 독립적으로 H; 치환되지 않거나 일 치환 또는 다치환된 분지형 또는 비분지형의 C1-5-알킬; F, Cl, Br, I, OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2 또는 NO2이고, 나머지 라디칼들은 H이다.
특히 바람직한 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체에서 R7, R8, R9 및 R10은 H, F, OH, Cl 또는 OCH3이다.
특히 바람직한 화합물에서 X는 O이다. X가 NR17인 화학식 I의 화합물도 특히 바람직하다.
바람직한 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체에서, R17은 COR12이고, R12는 H; C1-5-알킬; C3-8-사이클로알킬; 또는 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환되고 C1-3-알킬에 결합된 아릴, C3-8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴; 또는 NR14R15이고,
특히 R12는 H; 각각의 경우 치환되지 않거나 OCH3로 치환된 벤질, 페네틸, 페네테닐; CH3, 2,2-디메틸프로필 또는 사이클로펜틸이다.
가장 바람직한 화합물은,
4',9'-디하이드로-N,N-디메틸-4-에틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트
6'-플루오로-4',9'-디하이드로-N,N-디메틸-4-에틸-스피로[사이클로헥산- 1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트
2',3',4',9'-테트라하이드로-N,N-디메틸-4-에틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(1'H)-피리도[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트
4',9'-디하이드로-N,N-디메틸-4-부틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트
6'-플루오로-4',9'-디하이드로-N,N-디메틸-4-부틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트
6'-플루오로-4',9'-디하이드로-N,N-디메틸-4-부틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트
6'-하이드록시-4',9'-디하이드로-N,N-디메틸-4-부틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민, 2,2,2-트리플루오로아세테이트
6'-하이드록시-4',9'-디하이드로-N,N-디메틸-4-부틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트
2',3',4',9'-테트라하이드로-N,N-디메틸-4-부틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(1'H)-피리도[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이 트
2',3',4',9'-테트라하이드로-N,N-디메틸-4-부틸-2'-메틸카보닐-스피로[사이클로헥산-1,1'(1'H)-피리도[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트
2',3',4',9'-테트라하이드로-N,N-디메틸-4-부틸-2'-사이클로펜틸카보닐-스피로[사이클로헥산-1,1'(1'H)-피리도[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트
2',3',4',9'-테트라하이드로-N,N-디메틸-4-부틸-2'-(2,2)-디메틸프로판카보닐-스피로[사이클로헥산-1,1'(1'H)-피리도[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트
2',3',4',9'-테트라하이드로-N,N-디메틸-4-부틸-2'-(3,4-디메톡시벤질카보닐)-스피로[사이클로헥산-1,1'(1'H)-피리도[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트
2',3',4',9'-테트라하이드로-N,N-디메틸-4-부틸-2'-에틸아미노카보닐-스피로[사이클로헥산-1,1'(1'H)-피리도[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트
2',3',4',9'-테트라하이드로-N,N-디메틸-4-부틸-2'-4-메톡시벤질아미노카보닐-스피로[사이클로헥산-1,1'(1'H)-피리도[3,4-b]인돌]-4-아민
2',3',4',9'-테트라하이드로-N,N-디메틸-4-부틸-2'-메틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(1'H)-피리도[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레 이트
6'-플루오로-4',9'-디하이드로-N-에틸-N-메틸-4-부틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트
6'-플루오로-4',9'-디하이드로-N-벤질-N-메틸-4-부틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민
6'-플루오로-4',9'-디하이드로-N-페닐-4-부틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민
4-부틸-6'-플루오로-4-(N-모르폴리노)-1',3',4',9'-테트라하이드로스피로[사이클로헥산-1,1'-피라노[3,4-b]인돌]
4-부틸-6'-플루오로-4-(N-모르폴리노)-1',3',4',9'-테트라하이드로스피로[사이클로헥산-1,1'-피라노[3,4-b]인돌]
4',9'-디하이드로-N,N-디메틸-4-메톡시프로필-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트
6'-플루오로-4',9'-디하이드로-N,N-디메틸-4-메톡시프로필-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트
2',3',4',9'-테트라하이드로-N,N-디메틸-4-(3-메톡시프로필)-스피로[사이클로헥산-1,1'(1'H)-피리도[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복 실레이트
4',9'-디하이드로-N,N-디메틸-4-(4-메톡시부틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트
6'-플루오로-4',9'-디하이드로-N,N-디메틸-4-(4-메톡시부틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트
2',3',4',9'-테트라하이드로-N,N-디메틸-4-(4-메톡시부틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'(1'H)-피리도[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트
4',9'-디하이드로-N,N-디메틸-4-사이클로펜틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트
2',3',4',9'-테트라하이드로-N,N-디메틸-4-사이클로펜틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(1'H)-피리도[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트
4',9'-디하이드로-N,N-디메틸-4-사이클로헥실-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트
6'-플루오로-4',9'-디하이드로-N,N-디메틸-4-사이클로헥실-스피로[사이클로 헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트
2',3',4',9'-테트라하이드로-N,N-디메틸-4-사이클로헥실-스피로[사이클로헥산-1,1'(1'H)-피리도[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트
2',3',4',9'-테트라하이드로-N,N-디메틸-4-부틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(1'H)-피리도[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트
6'-플루오로-4',9'-디하이드로-N,N-디메틸-4-에틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트
2',3',4',9'-테트라하이드로-N,N-디메틸-4-(3-메톡시프로필)-스피로[사이클로헥산-1,1'(1'H)-피리도[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트
6'-플루오로-4',9'-디하이드로-N,N-디메틸-4-메톡시프로필-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트
2',3',4',9'-테트라하이드로-N,N-디메틸-4-부틸-2'-에틸아미노카보닐-스피로[사이클로헥산-1,1'(1'H)-피리도[3,4-b]인돌]-4-아민
4',9'-디하이드로-N,N-디메틸-4-부틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라 노[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트
2',3',4',9'-테트라하이드로-N,N-디메틸-4-(4-메톡시부틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'(1'H)-피리도[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트
6'-플루오로-4',9'-디하이드로-N-벤질-4-알릴-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트
6'-플루오로-4',9'-디하이드로-N-페닐-4-알릴-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민
6'-플루오로-4',9'-디하이드로-N-(4-메톡시벤질)-4-알릴-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민
N-{6'-플루오로-4',9'-디하이드로-4-부틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-일}-피롤리딘, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트
N-{6'-플루오로-4',9'-디하이드로-4-부틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-일}-피페리딘
N-{6'-플루오로-4',9'-디하이드로-4-부틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-일}-피페리딘, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트
N-{6'-플루오로-4',9'-디하이드로-4-부틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-일}-n-메틸피페라진, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트
4',9'-디하이드로-N,N-디메틸-4-부틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트
6'-하이드록시-4',9'-디하이드로-N,N-디메틸-4-부틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트
6'-플루오로-4',9'-디하이드로-N,N-디메틸-4-사이클로펜틸메틸-스피로[사이클로헥산 1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트
2',3',4',9'-테트라하이드로-N,N-디메틸-4-부틸-2'-(2-페닐에텐카보닐)-스피로[사이클로헥산-1,1'(1'H)-피리도[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트를 포함하고, 이들을 또한 임의의 혼합물 형태로 포함하는 화합물이다.
본 발명에 따른 물질은 예를 들면 각종 질환과 연관된 ORL1 수용체에 작용하므로 약제에서 약제학적 활성 성분으로서 적합하다. 따라서, 본 발명은 본 발명에 따른 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체 1종 이상과 임의로 적합한 첨가제 및/또는 보조 물질 및/또는 임의로 추가의 활성 성분을 포함하는 약제도 제공한다.
본 발명에 따른 1종 이상의 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체 이외에, 본 발명에 따른 약제는 적합한 첨가제 및/또는 보조 물질, 즉 담체 재료, 충전제, 용매, 희석제, 착색제 및/또는 결합제를 임의로 포함하고, 주사 용액, 점적제 또는 쥬스 형태의 액상 약제 형태로서, 또는 과립, 정제, 펠릿, 패치, 캡슐, 플라스터/ 스프레이 플라스터 또는 에어로졸 형태의 반고형 약제 형태로서 투여될 수 있다. 보조 물질 등의 선택 및 이의 사용량은 약제가 경구(orally, perorally), 비경구, 정맥내, 복강내, 피내, 근육내, 비강내, 구강, 직장 또는 국소(예: 피부, 점막 또는 눈) 투여되는지에 따라 달라진다. 정제, 피복 정제, 캡슐, 과립, 점적제, 쥬스 및 시럽 형태의 제제는 경구 투여에 적합하고, 용액, 현탁액, 쉽게 재구성될 수 있는 건조 제형 및 스프레이는 비경구, 국소 및 흡입 투여에 적합하다. 임의로 피부 투과를 촉진시키는 제제를 첨가한 데포, 용해된 형태 또는 플라스터의 본 발명에 따른 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체는 경피 투여에 적합한 제제이다. 경구 또는 경피로 사용될 수 있는 형태의 제제는 본 발명에 따른 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체를 지연된 방식으로 방출할 수 있다. 본 발명에 따른 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체는 비경구의 장기적 데포 형태, 예를 들면 임플란트 또는 이식 펌프로 사용될 수도 있다. 원칙적으로 당업자에게 공지된 다른 추가의 활성 화합물들이 본 발명에 따른 약제에 첨가될 수 있다.
환자에게 투여되는 활성 화합물의 양은 환자의 체중, 투여 방식, 질환의 징후 및 심각도에 따라 달라진다. 일반적으로는 본 발명에 따른 1종 이상의 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체 0.00005 내지 50㎎/㎏, 바람직하게는 0.001 내지 0.5㎎/㎏이 투여된다.
바람직한 형태의 약제에서, 약제에 함유된 본 발명에 따른 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체는 순수한 부분입체이성체 및/또는 에난티오머, 라세미체 또는 부분입체이성체 및/또는 에난티오머의 비등몰량 또는 등몰량의 혼합물의 형태로 존 재한다.
도입부의 종래 기술로부터 알 수 있듯이, ORL1 수용체는 특히 통증의 발생에서 확인된다. 따라서, 본 발명에 따른 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체는 통증, 특히 급성, 신경병증성 또는 만성 통증 치료용 약제의 제조에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 통증, 특히 급성, 내장, 신경병증성 또는 만성 통증 치료용 약제의 제조에서의 본 발명에 따른 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체의 용도도 제공한다.
본 발명은 또한 불안증, 스트레스 및 스트레스 관련 증후군, 우울증, 간질, 알츠하이머병, 노인성 치매, 일반 인지 장애, 학습 및 기억 장애(뇌기능 개선제(nootropic)로서), 금단 증후군, 알코올 및/또는 약물 및/또는 약제 남용 및/또는 의존성, 성기능장애, 심혈관 질환, 저혈압, 고혈압, 이명증, 소양증, 편두통, 청력 손상, 장 운동성 결핍, 음식물 흡수 장애, 식욕 부진, 비만, 운동 장애, 설사, 악액질, 요실금 치료용 약제, 근육 이완제, 항경련제 또는 항마취제로서의 약제, 또는 오피오이드 진통제 또는 마취제로 치료시 동시 투여하기 위한 약제, 이뇨 또는 항나트륨뇨, 항불안, 운동 활동의 조절, 신경전달 물질 분비 조절 및 그와 관련된 신경퇴행성 관련 질환의 치료, 금단 증후군의 치료 및/또는 오피오이드의 중독 잠재성 감소용 약제를 제조하기 위한 본 발명에 따른 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체의 용도도 제공한다.
상기 용도 중 하나에서, 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체는 순수한 부분입체이성체 및/또는 에난티오머, 라세미체 또는 부분입체이성체 및/또는 에난티오 머의 비등몰량 또는 등몰량의 혼합물 형태로 사용되는 것이 바람직할 수 있다.
본 발명은 통증, 특히 만성 통증의 치료를 필요로 하는 사람 또는 사람이 아닌 포유동물에게 본 발명에 따른 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체 또는 본 발명에 따른 약제의 치료적 유효 용량을 투여하는, 특히 앞서 언급한 징후 중 하나를 치료하는 방법도 제공한다.
본 발명은 하기 설명 및 실시예에 기재된 바와 같은 본 발명에 따른 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체의 제조 방법도 제공한다. 본 발명에 따른 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체의 특히 적합한 제조 방법에서는 화학식 E의 사이클로헥사논 유도체를 화학식 F 또는 H의 인돌 유도체와 반응시킨다.
Figure 112009057980574-pct00002
산, 산 무수물, 에스테르 또는 약반응성 염 또는 루이스 산의 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 적합한 시약을 첨가하여, F 타입의 트립토폴(Y=O)은 옥사-픽텟-스펭글러(Oxa-Pictet-Spengler) 타입의 반응으로, H 타입의 트립타민은 픽텟-스펭글러 타입의 반응으로 케톤과 반응시켜서 화학식 I의 생성물을 형성할 수 있다. X=SH의 경우도 유사하게 반응이 일어난다.
바람직하게는, 승온 또는 저온에서 마이크로파 조사를 사용하거나 사용하지 않고 임의로 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면 염소화되거나 염소화되지 않은 탄화수소(바람직하게는 방향족), 아세토니트릴, 에테르성 용매, 바람직하게는 디에틸 에테르 또는 THF, 또는 니트로메탄, 적합한 경우 알코올 또는 물 중에서, 카복실산, 인산 또는 설폰산 또는 이들의 각각의 무수물, 카복실산 트리알킬실릴 에스테르, 산-반응성 염, 광물 산, 또는 보론 트리플루오라이드, 인듐(Ⅲ) 클로라이드, 티타늄 테트라클로라이드, 알루미늄(Ⅲ) 클로라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 루이스 산의 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 시약을 사용하거나, 1종 이상의 전이 금속 염, 바람직하게는 1종 이상의 전이 금속 트리플레이트(전이 금속 트리플루오로메탄설포네이트), 특히 바람직하게는 스칸디늄(Ⅲ) 트리플루오로메탄설포네이트, 이테르븀(Ⅲ) 트리플루오로메탄설포네이트 및 인듐(Ⅲ) 트리플루오로메탄설포네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 전이 금속 트리플루오로메탄설포네이트를 첨가하고, 고체상-결합된 반응물 또는 시약과 함께 셀라이트를 임의로 첨가한다.
특히 바람직하게는, 피리디늄 파라톨루엔설포네이트, 셀라이트 존재하의 인 펜톡사이드, 보론 트리플루오라이드 에테레이트, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로아세트산과 오르토티탄산 테트라이소프로필 에스테르, 트리플루오로메탄설폰산 트리메틸실릴 에스테르, 트리플루오로메탄설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오로아세트산, 아세트산, 인산, 폴리인산, 폴리포스페이트 에스테르, p-톨루엔설폰산, 염화수소산 HCl 기체, 아세테이트 완충액과 황산, 주석 테트라클로라이드를 사용한다.
Figure 112009057980574-pct00003
I 타입의 2급 아민을 당업자에게 공지된 방법에 따라 아실화, 설포닐화 또는 카바모일화하여 L/M/N 타입의 화합물을 수득할 수 있다. 이들 반응은 바람직하게는 고온에서, 특히 바람직하게는 마이크로파 조사를 사용하여 수행한다. 당업자에게 공지된 이러한 방법은 트리에틸아민과 같은 염기를 첨가하여 무수물 또는 산 클로라이드와 반응시키는 것이다.
케톤 구조 단위의 합성
Figure 112009057980574-pct00004
화학식 E의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 따라 상응하는 아세탈 C 또는 이의 염 D로부터 산에 의한 탈보호에 의해 수득할 수 있다. X는 알킬, 알킬/알킬리덴/아릴 또는 알킬로 치환된 알킬리덴(포화/불포화)의 그룹으로부터 선택된다.
Figure 112009057980574-pct00005
질소 원자 위에 1개 이하의 치환체를 갖는 아미노아세탈 Cb는 당업자에게 공지된 방법, 예를 들면 환원적 아민화에 따라 질소 위에 1 또는 2개의 추가의 치환체를 갖는 상응하는 아미노-아세탈 Ca로 전환될 수 있다.
Figure 112009057980574-pct00006
질소 원자 위에 1개 이하의 치환체를 갖는 아미노아세탈 Cb는 당업자에게 공지된 방법에 따라 바람직하게는 -100℃ 내지 실온의 온도에서 불활성 용매(바람직하게는 에테르) 중에 탄소 친핵체, 바람직하게는 유기금속 화합물, 특히 바람직하게는 그리냐드 시약 또는 유기리튬 화합물을 이민 Q에 첨가함으로써 수득할 수 있다.
질소 원자 위에 2개의 치환체를 갖는 아미노아세탈 C는 당업자에게 공지된 방법에 따라 바람직하게는 불활성 용매 중에서 탄소 친핵체, 바람직하게는 유기금속 화합물을 엔아민의 염 Qa에 첨가함으로써 수득할 수도 있다.
이민의 제조 방법은 문헌으로부터 공지되어 있다.
Figure 112009057980574-pct00007
아세탈 C는 화학식 B의 구조물에서 적합한 이탈 그룹 Z를 치환시켜서 수득할 수도 있다. 적합한 이탈 그룹은 바람직하게는 시아노 그룹 및 1,2,3-트리아졸-1-일 그룹이다. 추가의 적합한 이탈 그룹은 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일 그룹 및 피라졸-1-일 그룹이다[참조: Katritzky et al., Synthesis 1989, 66-69].
화학식 C의 화합물을 제조하기 위한 특히 바람직한 경로는, 바람직하게는 실온에서 바람직하게는 에테르 중에, 아미노니트릴 B를 상응하는 유기금속 화합물, 바람직하게는 그리냐드 화합물과 반응시키는 것이다. 유기금속 화합물은 시판 중이거나 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
화학식 C의 화합물을 제조하기 위한 추가의 바람직한 경로는, 바람직하게는 실온에서 바람직하게는 에테르 중에, 아미노트리아졸 B를 상응하는 유기금속 화합물, 바람직하게는 그리냐드 화합물과 반응시키는 것이다. 유기금속 화합물은 시판 중이거나 문헌에 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
Figure 112009057980574-pct00008
화학식 B의 구조물은 케톤 A를 아민 및 산성 반응물 Z-H와 반응시켜서 제조 할 수 있다. 적합한 반응물 Z-H는 예를 들면 하이드로겐 시아나이드, 1,2,3-트리아졸, 벤조트리아졸 또는 피라졸이다.
화학식 B의 구조물을 제조하기 위한 특히 바람직한 경로는 -40 내지 60℃의 온도에서 바람직하게는 알코올 중에 산의 존재하에서 케톤을 금속 시아나이드 및 상응하는 아민과 반응시키는 것으로, 바람직하게는 실온에서 메탄올 중에 알칼리 금속 시아나이드와 반응시킨다.
화학식 B의 구조물을 제조하기 위한 추가의 바람직한 경로는 승온에서 불활성 용매 중에 탈수 조건, 바람직하게는 물 분리기를 사용하거나 분자체 또는 다른 건조제를 사용하여 케톤을 1,2,3-트리아졸 및 상응하는 아민과 반응시키는 것이다. 트리아졸 그룹 대신 벤조트리아졸 또는 피라졸 그룹을 갖는 B 유사 구조물은 유사한 방법으로 도입될 수 있다.
일반식 F 및 H의 화합물은 시판 중이거나 종래 기술에 그들의 제조 방법이 공지되어 있거나 종래 기술로부터 당업자에게 명백한 방법으로 수득할 수 있다. 이와 관련하여 특별히 하기 문헌들을 열거한다[참조: Jirkovsky et al., J. Heterocycl. Chem., 12, 1975, 937-940; Beck et al., J. Chem. Soc. Perkin 1, 1992, 813-822; Shinada et al., Tetrahedron Lett., 39, 1996, 7099-7102; Garden et al., Tetrahedron, 58, 2002, 8399-8412; Lednicer et al., J. Med. Chem., 23, 1980, 424-430; Bandini 외 J. Org. Chem. 67, 15; 2002, 5386-5389; Davis et al., J.Med.Chem. 35, 1, 1992, 177-184; Yamagishi et al., J. Med. Chem. 35, 11, 1992, 2085-2094; Gleave et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 8, 10, 1998, 1231-1236; Sandmeyer, Helv. Chim. Acta, 2, 1919, 239; Katz et al., J. Med. Chem. 31, 6, 1988, 1244-1250; Bac 외 Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2819; Ma 외 J. Org. Chem. 2001, 66, 4525; Kato 외 J. Fluorine Chem. 99, 1, 1999, 5-8].
용해도 시험
본 발명에 따른 화합물 5종과 예시 화합물 5종을 사용하여 용해도 시험을 수행한다. 데이타는 비교가능성을 보장하기 위해 R3 위의 라디칼을 제외하고는 고도의 유사성을 나타내는 일련의 화합물들에 관하여 획득한다. R3 위에 알킬 라디칼을 갖는 화합물이 R3 위에 페닐 또는 티에닐 라디칼을 갖는 화합물보다 현저하게 더 잘 용해된다. 이러한 구조적 변화조차도 용해도의 증가를 가져온다는 것은 놀라운 사실이다. 생물체가 신장을 통해 화합물을 배출하기 위해서 용해도를 높이기 위해 수행하는 전형적인 유도체화(신진 대사)인 R8에의 OH 그룹의 도입은 이에 필적하는 용해도의 증가를 제공하지 않는다(화합물 V-4 및 V-5).
실시예
하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명하기 위해 제공될 뿐 발명의 전반적인 취지를 제한하지는 않는다.
제조된 화합물의 수율은 최적화되지 않는다.
모든 온도는 보정되지 않는다.
"에테르"는 디에틸 에테르를 의미하고, "EA"는 에틸 아세테이트를 의미하며, "DCM"은 디클로로메탄을 의미한다. "당량"은 동등한 물질량을 의미하고, "m.p."는 융점 또는 용융 범위를 의미하고, "decomp."은 분해를 의미하며, "RT"는 실온을 의미하고, "무수"는 무수물을 의미하고, "rac."는 라세미체를 의미하며, "conc."는 농축됨을 의미하고, "min"은 분을 의미하고, "h"는 시간을 의미하고, "d"는 일(day)을 의미하고, "용적%"는 용적 백분율을 의미하고, "중량%"는 중량 백분율을 의미하며, "M"은 mol/ℓ 단위의 농도를 의미한다.
컬럼 크로마토그래피의 정지상으로는 실리카 겔 60(0.040-0.063mm)(제조원: E. Merck, Darmstadt)을 사용한다.
박층 크로마토그래피 분석은 HPTLC 예비-피복 플레이트, 실리카 겔 60 F 254(제조원: E. Merck, Darmstadt)을 사용하여 수행한다.
크로마토그래피 분석을 위한 이동상의 혼합 비율은 용적/용적으로 한다.
케톤
구조 단위 B-1:
8-디메틸아미노-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴 (B-1)
40% 디메틸아민 수용액(116㎖, 0.92mol), 사이클로헥산-1,4-디온 모노에틸렌케탈(30.0g, 0.192mol) 및 칼륨 시아나이드(30.0g, 0.46mol)를 4N 염화수소산(50㎖)과 메탄올(30㎖)의 혼합물에 빙냉하면서 첨가한다. 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하고 물(80㎖)을 첨가한 후 혼합물을 에테르(4×100㎖)로 추출한다. 용액을 농축한 후 수득한 잔류물을 디클로로메탄(200㎖)에 넣고 마그네슘 설페이트로 밤새 건조시킨다. 유기상을 농축하고 케탈 B-1을 백색 고체의 형태로 수득한다.
수율: 38.9g (96%)
융점: 86-88℃
1H-NMR (DMSO-d6): 1.57 (2 H, m); 1.72 (2 H, m); 1.85 (2 H, m); 1.99 (2 H, m); 2.25 (6 H, s); 3.87 (4 H, m).
13C-NMR (DMSO-d6): 30.02; 31.32; 60.66; 63.77; 106.31; 118.40.
구조 단위 B-2:
8-(에틸메틸아미노)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴 (B-2)
4N 염화수소산(15㎖, 60mmol)과 메탄올(10㎖)의 혼합물에 먼저 에틸메틸아민(16.0g, 23㎖, 262mmol)과 물(10㎖)을, 이어서 1,4-디옥사스피로[4.5]데카-8-온(9.40g, 60mmol)과 칼륨 시아나이드(9.20g, 141mmol)를 빙냉하면서 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 5일간 교반한다. 이어서 물(100㎖)을 첨가하고 용액을 디에틸 에테르(5×50㎖)로 추출한다. 합한 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공하에 농축한다.
수율: 10.8g (80%), 황색 오일
1H-NMR (DMSO-d6): 1.04 (t, 3H, J = 7.1 Hz); 1.50-1.59 (m, 2H); 1.68-1.77 (m, 2H); 1.89-1.95 (m, 2H); 1.98-2.06 (m, 2H); 2.23 (s, 3H); 2.42-2.48 (m, 2H, DMSO 신호와 중첩됨); 3.87 (s, 4H).
구조 단위 E-1:
이 구조 단위는 목적하는 표적 생성물 대신 수득된다. D-1은 에틸마그네슘 브로마이드와 B-1으로부터 의도적으로 제조될 수도 있음이 분명하다.
(8-에틸-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-디메틸-아민 (D-1)
에틸 브로마이드(30.0g, 0.3mol)와 3-브로모피리딘(16.0g, 0.1mol)의 혼합물을 디에틸 에테르(50㎖) 중의 마그네슘 분말(10.0g)에 적가한다. 그리냐드 형성이 완료되었을 때 THF(80㎖) 중의 아미노니트릴 B-1(10.5g, 47.6mmol)을 0℃에서 15분에 걸쳐 회색 용액에 첨가하고 반응 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 이어서 20% 암모늄 클로라이드 용액(50㎖)과 물(50㎖)을 반응 용액에 빙냉하면서 첨가한다. 반응 용액을 디에틸 에테르(100㎖)로 추출한 후 유기상을 분리시키고 수성상을 Et2O(100㎖)로 2회 추출한다. 합한 유기상을 물(50㎖)과 NaCl 용액(50㎖)으로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과한 후 용매를 진공하에 제거한다. 잔류물을 2-부탄 온(200㎖)에 넣고 0℃에서 Me3SiCl(10㎖)을 첨가한다. 반응 용액을 수분을 제거하면서 5시간 동안 교반하고, 수득한 고체를 흡입 여과한다.
수율: 6.8g (64%), 담갈색 고체
1H-NMR (DMSO-d6): 0.94 (3 H, t); 1.51-1.60 (2 H, m); 1.77-1.86 (8 H, m); 2.64 (6 H, 2 s); 3.83-3.89 (4 H, m).
4-디메틸아미노-4-에틸-사이클로헥사논 (E-1)
하이드로클로라이드 D-1(6.67g, 0.026mmol)을 6N HCl(40㎖)에 용해시키고 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르(100㎖)로 2회 추출한다. 이어서 혼합물을 빙냉하면서 5N NaOH로 알칼리성화하고 다시 Et2O(100㎖)로 3회 추출한다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 용매를 진공하에 제거한다.
수율: 4.16g (92%), 갈색 오일
1H-NMR (DMSO-d6): 0.81 (3 H, t); 1.43-1.50 (2 H, q); 1.67-1.89 (2 H, m); 1.83-1.89 (2 H, m); 1.99-2.06 (2 H, m); 2.22 (6 H, 2 s); 2.39-2.43 (4 H, m).
13C-NMR (DMSO-d6): 8.71; 21.99; 30.41; 36.17; 37.07; 38.66; 55.53; 210.57.
구조 단위 E-2:
변형 1:
(8-부틸-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-디메틸-아민 하이드로클로라이드 (D-2)
8-디메틸아미노-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴 B-1(10.5g, 50mmol)을 아르곤하에 빙냉하면서 THF(150㎖)에 첨가한다. 15분에 걸쳐서 2M 부틸-마그네슘 클로라이드의 THF 중 용액(62.5㎖, 125mmol)을 적가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 20% 암모늄 클로라이드 용액(37㎖)과 물(50㎖)을 혼합물에 빙냉하면서 첨가하고 에테르(3×50㎖)로 추출한다. 유기상을 물(1×50㎖)과 나트륨 클로라이드 포화 용액(1×50㎖)으로 세척하고 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축한다. 조 생성물(2.05g)을 에틸 메틸 케톤(75㎖)에 용해시키고 ClSiMe3(9.5㎖, 75mol)를 빙냉하면서 첨가하고 실온에서 6시간 동안 교반한다. 수득한 백색 침전물을 흡입하에 여과제거하고, 진공하에 건조시킨다.
수율: 3.1g (22%)
1H-NMR (DMSO-d6): 0.91 (3 H, t); 1.31 (4 H, m); 1.56 (2 H, m); 1.75 (8 H, m); 2.64 (6　H, s); 3.87 (4 H, s); 9.87 (1 H, s).
변형 1:
4-부틸-4-디메틸아미노-사이클로헥사논 (E-2)
8-부틸-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-디메틸-아민 하이드로클로라이드 D-2(3.10g, 11.1mmol)를 H2O(4.7㎖)과 농축 HCl(7㎖)에 첨가하고 실온에서 24시간 동안 교반한다. 혼합물을 에테르(1×15㎖)로 추출하고 수성상을 빙냉하면서 5N NaOH로 알칼리성화하고 디클로로메탄(3×20㎖)으로 추출한다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축한다.
수율: 1.96g (89%), 오일
1H-NMR (DMSO-d6): 0.88 (3 H, t); 1.23 (4 H, m); 1.40 (2 H, m); 1.68 (2 H, m); 1.91 (2 H, m); 2.31 (2 H, m); 2.22 (6 H, s); 2.42 (2 H, m).
13C-NMR (DMSO-d6): 13.91; 23.21; 26.06; 29.53; 31.07; 37.04; 38.88; 55.36; 210.37.
변형 2:
(8-부틸-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-디메틸-아민 하이드로클로라이드 (D-2)
2M n-부틸마그네슘 클로라이드의 THF 중 용액(228㎖, 0.456mol)을 아르곤하에 얼음/나트륨 클로라이드 혼합물로 냉각하면서 아미노니트릴 B-1(38.3g, 0.182mol)의 무수 테트라하이드로푸란(420㎖) 중 용액에 서서히 첨가한다. 첨가하는 동안 반응 온도는 10℃를 넘지 않는다. 이어서 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 맑은 갈색 용액이 형성된다. 반응 혼합물의 후처리를 위해 암모늄 클로라이드 포화 용액(150㎖)을 빙냉하면서(0 내지 10℃) 적가한다. 백색 고체가 형 성되는데 물(약 250㎖)을 첨가하여 용해시킨다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르(4×100㎖)로 추출한다. 유기상을 물(100㎖)과 NaCl 포화 용액(100㎖)으로 세척하고 건조 및 농축한다. 남은 황색 오일(44.5g)은 목적하는 부틸 화합물뿐 아니라 니트릴 출발 물질도 함유한다. 조 생성물을 에틸 메틸 케톤(275㎖)에 용해시키고 ClSiMe3(32㎖, 0.245mol)를 빙냉하면서 첨가하고 개방 플라스크 내에서 실온에서 교반한다. 2시간 간격으로 여러 번 여과하여 하이드로클로라이드 D-2를 분리시킨다. 6 내지 8시간의 반응 시간 후 하이드로클로라이드 D-2가 백색 고체 형태로 단리된다(41.8g, 수율 82%).
변형 2:
4-부틸-4-디메틸아미노-사이클로헥사논 (E-2)
하이드로클로라이드 D-2(41.8g, 0.15mmol)를 물(78㎖)에 용해시키고 37% 염화수소산(100㎖, 1.2mol)을 교반하고 빙냉하면서 첨가한다. 맑은 반응 혼합물을 실온에서 7일간 교반한다. 가수분해가 완료되었을 때 반응 혼합물을 디에틸 에테르(2×70㎖)로 추출한다. 유기 추출물을 버린다. 수성상을 빙냉하면서 5N 나트륨 하이드록사이드 용액(약 250㎖)으로 알칼리성화하고 격렬하게 교반한다. 용액을 디에틸 에테르(3×100㎖)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 물(2×70㎖)로 세척하고 건조 및 농축한다. 케톤 E-2가 담갈색 오일 형태로 수득된다(28.4g, 수율 96%). 케톤 E-2의 수율은 처음 단계에서 사용된 케탈을 기준으로 75%이다.
구조 단위 E-3:
1-클로로-4-메톡시-부탄
나트륨 하이드라이드(24.0g, 1.0mol)와 요오도메탄(142g, 1.0mol)을 무수 THF(350㎖)에 첨가한다. 아르곤하에 빙냉하면서 4-클로로부탄-1-올(54g, 0.5mol)의 무수 THF(50㎖) 중 용액을 1.5시간에 걸쳐 적가한다. 이 때 약간의 기체가 발생한다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 20% NH4Cl 용액(130㎖)을 반응 용액에 적가한다. 유기상을 분리시키고 Na2SO4로 건조시키고 건조제를 여과 제거한다. 유기상을 정상 압력하에 증류시킨다.
비점: 150-162℃
수율: 10.4g (17%)
1H-NMR (DMSO-d6): 1.93 (2 H, m); 3.23 (3 H; s); 3.44 (2 H, t); 3.66 (2 H, t).
[8-(4-메톡시-부틸)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일]-디메틸-아민 (C-3)
1-클로로-4-메톡시-부탄(8.19g, 66.8mmol)의 무수 에테르(12㎖) 중 용액을 아르곤 분위기하에 간헐적으로 가열하면서 마그네슘(1.62g, 66.8mmol)과 I2의 무수 디에틸 에테르(25㎖) 중 용액에 첨가한다. 혼합물을 마그네슘이 대부분 용해될 때까지 1시간 동안 환류 교반한다. 8-디메틸아미노-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴 B-1(10.5g, 50.1mmol)의 무수 THF(40㎖) 중 용액을 빙냉하면서 적가한 다. 점성 침전물이 형성되는데, 더 잘 혼합되도록 무수 THF(20㎖)를 더 첨가한다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. NH4Cl 용액(20%, 80㎖)과 물(100㎖)을 혼합물에 빙냉하면서 첨가하고, 유기상을 분리시키고 수성상을 에테르(3×100㎖)로 추출한다. 합한 유기상을 NaCl 포화 용액(80㎖)과 물(80㎖)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축한다. 조 생성물을 클로로포름/메탄올(50:1→20:1→9:1)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 6.44g (59%), 황색 오일
13C-NMR (DMSO-d6): 19.81; 27.10; 29.26; 30.34; 35.79; 37.48; 57.76: 63.72; 64.07; 71.35; 106.46.
4-디메틸아미노-4-(4-메톡시-부틸)-사이클로헥사논 (E-3)
[8-(4-메톡시-부틸)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일]-디메틸-아민 (C-3)(6.44g, 23.7mmol)을 물(9.3㎖)에 용해시키고 농축 HCl(14.6㎖)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 4일간 교반한다. 반응 혼합물을 에테르(2×50㎖)로 세척한다. 이어서 용액을 5N NaOH로 알칼리성화하고 디클로로메탄(3×50㎖)으로 추출한다. 합한 유기상을 물(50㎖)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 용매를 진공하에 제거한다.
수율: 4.91g (91%), 황색 오일
13C-NMR (DMSO-d6): 20.56; 29.75; 29.83; 30.98; 36.92; 37.06; 55.40: 57.73; 71.76; 210.39.
구조 단위 E-4:
1-클로로-3-메톡시-프로판
3-메톡시프로판-1-올(47.1g, 50㎖, 0.523mol)을 피리딘(41.3g, 42.6㎖, 0.523mol)에 용해시키고 용액을 10℃로 냉각시키고 티오닐 클로라이드(93.3g, 56.9㎖, 0.784mol)를 10 내지 30℃에서 격렬하게 교반하면서 적가한다. 고체 침전물이 형성된다. 이어서 혼합물을 65℃에서 3시간 더 교반한다. 혼합물을 얼음(130g)과 농축 HCl(26㎖)의 혼합물 위에 붓는다. 이 수성 용액을 에테르(2×20㎖)로 추출하고, 합한 유기상을 K2CO3 용액으로 세척한다. 건조제 K2CO3를 첨가할 때 격렬한 기체 형성이 관찰된다. 용액을 밤새 방치한다. 건조제를 제거하고 유기상을 반응물이 알칼리성이 될 때까지 K2CO3 용액으로 세척한다. 유기상을 분리시키고 물로 세척한 후 K2CO3로 건조시키고 여과하고 정상 압력에서 증류시킨다.
비점: 113℃
수율: 41.2g (72%), 무색 액체
1H-NMR (DMSO-d6): 1.93 (2 H, m); 3.23 (3 H; s); 3.44 (2 H, t); 3.66 (2 H, t).
[8-(3-메톡시-프로필)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일]-디메틸-아민 (C-4)
1-클로로-3-메톡시-프로판(10.0g, 92mmol)의 무수 에테르(15㎖) 중 용액을 아르곤 분위기하에 간헐적으로 가열하면서 마그네슘(10.0g, 92mmol)과 I2의 무수 디에틸 에테르(30㎖) 중 용액에 적가한다. 이어서 혼합물을 환류하게 60분간 교반한다. 교반 후 마그네슘은 완전히 용해되지 않는다. 8-디메틸아미노-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴 B-1(9.68g, 46mmol)의 무수 THF(30㎖) 중 용액을 빙냉하면서 적가한다. 점성 침전물이 형성되는데, 더 잘 혼합되도록 THF 100㎖를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 20% NH4Cl 용액(100㎖)과 물(120㎖)을 혼합물에 빙냉하면서 첨가하고 유기상을 분리시키고 수성상을 에테르(3×120㎖)로 추출한다. 합한 유기상을 NaCl 포화 용액(120㎖)과 물(120㎖)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축한다. 조 물질의 갈색 오일로서 10.8g이 수득된다. 조 생성물 9.8g을 CHCl3/MeOH(50:1→20:1→9:1)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 8.11g (75%), 황색 오일
1H-NMR (DMSO-d6): 1.44 (8 H, m); 1.62 (4 H; m); 2.25 (6 H, s); 3.21 (3 H, s); 3.31 (2 H, m); 3.82 (4 H, s).
13C-NMR (DMSO-d6): 23.99; 26.52; 28.87; 29.88; 36.97; 55.24: 57.67; 63.40; 72.62; 108.07.
4-디메틸아미노-4-(3-메톡시-프로필)-사이클로헥사논 (E-4)
아민 C-4(8.11g, 31.5mmol)를 빙냉하면서 물(12㎖)에 용해시키고 농축 HCl(19.5㎖)을 첨가하고 실온에서 3일간 교반한다. 반응 혼합물을 에테르(2×75㎖)로 세척한다. 이어서 용액을 5N NaOH로 알칼리성화하고 디클로로메탄(3×75㎖)으로 추출한다. 합한 유기상을 물(75㎖)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과한 후 용매를 진공하에 제거한다.
수율: 6.03g (90%), 황색 오일
1H-NMR (DMSO-d6): 1.44 (4 H, m); 1.68 (2 H; m); 1.88 (2 H, m); 2.00 (1 H, m); 2.05 (1 H, m); 2.20 (6 H, s); 2.41 (2 H, m); 3.22 (3 H, s); 3.28 (2 H, m).
13C-NMR (DMSO-d6): 24.01; 26.34; 30.88; 36.15; 37.06; 55.26: 57.70; 72.55; 210.39.
구조 단위 E-5:
(8-사이클로헥실-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-디메틸-아민 (C-5)
2M 사이클로헥실-마그네슘 클로라이드의 에테르 중 용액(62.5㎖, 125mmol)을 아르곤하에 빙냉하면서 5 내지 10℃에서 15분에 걸쳐 아미노니트릴 B-1(10.5g, 50mmol)의 무수 THF(150㎖) 중 용액에 적가한 후 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물의 후처리를 위해 20% 암모늄 클로라이드 용액(50㎖)과 물(50㎖)을 빙냉하면서 첨가하고 에테르(3×100㎖)로 추출한다. 유기상을 물과 나트륨 클로라이드 포화 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공하에 농축한다. 남은 잔류물을 CHCl3/MeOH(20:1)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 1.18g (9%), 무색 오일
1H-NMR (DMSO-d6): 1.05 (6 H, m); 1.43(5 H, m); 1.61(8 H, m); 2.35(6 H, s); 3.86(4 H, s).
4-사이클로헥실-4-디메틸아미노-사이클로헥사논 (E-5)
6N 염화수소산(7㎖)을 (8-사이클로헥실-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-디메틸-아민 (C-5)(1.18g, 4.41mmol)에 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 가수분해가 완료되었을 때 반응 혼합물을 에테르(2×10㎖)로 추출하고, 수성 용액을 빙냉하면서 5N 나트륨 하이드록사이드 용액으로 알칼리성화하고 반응 혼합물을 디클로로메탄(3×20㎖)으로 추출하고, 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공하에 농축한다. 조 생성물(637㎎)을 CHCl3/MeOH(9:1)를 사용하여 플래쉬 크 로마토그래피로 정제한다.
수율: 366㎎ (37%), 무색 오일
1H-NMR (DMSO-d6): 1.08 (5 H, m); 1.68 (8 H; m); 1.99 (4 H, m); 2.29 (2 H, s), 2.41 (6 H, s).
구조 단위 E-6:
(8-사이클로펜틸-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-디메틸-아민 (C-6)
2M 사이클로펜틸-마그네슘 브로마이드의 에테르 중 용액(62.5㎖, 125mmol)을 아르곤하에 빙냉하면서 5 내지 10℃에서 15분에 걸쳐 아미노니트릴 B-1(10.5g, 50mmol)의 무수 THF(150㎖) 중 용액에 적가한 후 실온에서 72시간 동안 교반한다. 반응 혼합물의 후처리를 위해 20% 암모늄 클로라이드 용액(50㎖)과 물(50㎖)을 빙냉하면서 첨가하고 에테르(3×100㎖)로 추출한다. 유기상을 물과 나트륨 클로라이드 포화 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공하에 농축한다. 남은 잔류물을 CHCl3/MeOH(40: →20:1)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 분리한다. 목적 생성물이 여전히 투명하지 않기 때문에 추가로 CHCl3/MeOH(40:1)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 수행한다.
수율: 692㎎ (5%), 무색 오일
1H-NMR (DMSO-d6): 1.23 (2 H, m); 1.46 (9 H; m); 1.69 (4 H, m); 2.04 (1 H, m); 2.23 (6 H, s); 3.86 (4 H, s).
4-사이클로펜틸-4-디메틸아미노-사이클로헥사논 (E-6)
6N 염화수소산(5㎖)을 케탈 C-6(0.68g, 2.68mmol)에 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 가수분해가 완료되었을 때 반응 혼합물을 에테르(2×20㎖)로 추출하고, 수성 용액을 빙냉하면서 5N 나트륨 하이드록사이드 용액으로 알칼리성화하고 디클로로메탄(3×10㎖)으로 추출한 후 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공하에 농축한다.
수율: 424㎎ (76%), 무색 오일
1H-NMR (DMSO-d6): 1.28 (2 H, m); 1.54 (8 H; m); 1.99 (4 H, m); 2.14 (1 H, m); 2.29 (6 H, s).
13C-NMR (DMSO-d6): 24.58; 28.13; 29.24; 36.07; 37.79 ; 42.97; 57.07; 210.67.
구조 단위 E-7:
(8-부틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)에틸메틸아민 (C-7)
B-2(3.50g, 15.6mmol)의 테트라하이드로푸란(50㎖) 중 용액을 0℃에서 아르곤하에 2M 부틸마그네슘 클로라이드의 테트라하이드로푸란 중 용액(20㎖, 40mmol)에 적가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 이어서 암모늄 클로라이드 포화 용액(60㎖)을 반응 혼합물에 빙냉하면서 조심스럽게 첨가하고, 나트륨 하이드록사이드 용액을 사용하여 pH 값을 10으로 하고 디에틸 에테르(3×50㎖)로 추출한다. 합한 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공하에 농축한다. 조 생성물을 정제하지 않고 추가로 반응시킨다.
4-부틸-4-(에틸메틸아미노)사이클로헥사논 (E-7)
C-7(4.43g, 17.3mmol)의 아세톤(15㎖) 중 용액에 먼저 물(2.5㎖)과 이어서 농축 염화수소산(2.5㎖)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 2M 칼륨 카보네이트 용액으로 알칼리성화(pH 10)하고 디에틸 에테르(3×40㎖)로 추출하고, 합한 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공하에 농축한다. 조 생성물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트(2:1)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피(200g, 20×5.7㎝)로 정제한다.
수율: 2.08g (57%), 황색 오일
1H-NMR (DMSO-d6): 0.87 (t, 3H, J = 7.0 Hz); 1.00 (t, 3H, J = 7.0 Hz); 1.20-1.29 (m, 4H); 1.38-1.42 (m, 2H); 1.63-1.71 (m, 2H); 1.92-2.00 (m, 4H); 2.20 (s, 3H); 2.36-2.47 (m, 4H).
구조 단위 E-8:
벤질메틸-[8-(4H-[1,2,3]트리아진-1-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일]아민
1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-8-온(3.9g, 25mmol), N-벤질메틸-아민(3.32g, 3.54㎖, 27.5mmol) 및 1,2,3-트리아졸(2.07g, 30mmol)의 톨루엔(40㎖) 중 용액을 물 분리기(Dean-Stark)를 사용하여 8시간 동안 환류 가열한다. 실온으로 냉각한 후 반응 용액을 후속 단계에 바로 사용한다.
벤질-(8-부틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)메틸아민 (D-8)
벤질메틸-[8-(4H-[1,2,3]트리아진-1-일)-1,4-디옥사스피로-[4.5]데크-8-일]아민(20㎖, 약 25mmol)의 반응 용액을 0℃에서 아르곤 스트림하에 2M n-부틸마그네슘 클로라이드의 테트라하이드로푸란 중 용액(50㎖, 100mmol)에 적가한다. 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반한 후 암모늄 클로라이드 포화 용액(60㎖)에 붓는다. 상들을 분리시키고 수성상을 디에틸 에테르(3×30㎖)로 추출하고, 합한 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공하에 농축한다. 조 생성물을 디클로로메탄에 넣고 불용성 성분들을 여과시킨 후 여액을 다시 진공하에 농축하고 잔류물(6.31g)을 사이클로헥산/에틸 아세테이트(9:1)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피(400g, 20×7.6㎝)로 정제한다.
수율: 3.4g (두 단계에 걸쳐 43%), 무색 오일
1H-NMR (DMSO-d6): 0.90 (t, 3H, J = 6.8 Hz); 1.18-1.33 (m, 4H); 1.36-1.47 (m, 4H), 1.51-1.59 (m, 2H); 1.70-1.93 (m, 4H); 2.03 (3 H, s); 3.57 (s, 2H); 3.85 (s, 4H); 7.15-7.25 (m, 1H); 7.27-7.36 (m, 4 H).
4-(벤질메틸아미노)-4-부틸사이클로헥사논　(E-8)
물(10㎖)과 37% 염화수소산(14.1㎖)을 D-8(3.40g, 10.7mmol)의 아세톤(70㎖) 중 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 5.5시간 동안 교반한다. 이어서 칼륨 카보네이트 포화 용액을 pH 10에 도달할 때까지 혼합물에 서서히 적가한다. 혼합물을 디에틸 에테르(4×40㎖)로 추출하고, 합한 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공하에 농축한다.
수율: 2.3g (74%), 황색빛을 띤 오일
1H-NMR (DMSO-d6): 0.91 (t, 3H, J = 6.74 Hz); 1.20-1.37 (m, 5H); 1.48-1.59 (m, 2H); 1.78 (dt, 2H, J = 13.7 및 5.5 Hz); 2.00-2.17 (m, 4H); 2.09 (s, 3H); 2.50-2.60 (m, 1H); 3.66 (s, 2H); 7.12-7.26 (m, 1H); 7.26-7.38 (m, 4H).
구조 단위 E-9:
1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일리덴)-(4-메톡시벤질)아민
4Å 분자체(20g)와 4-메톡시벤질아민(11.8g, 83mmol)을 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온(10.0g, 64mmol)의 디클로로메탄(100㎖) 중 용액에 첨가한다. 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반한 후 여과하고, 여액을 추가로 후처리하지 않고 후속 단계에 사용한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.81 (t, J = 6.3 Hz, 2H); 1.89 (t, J = 6.3 Hz, 2H); 2.50 (t, J = 6.3 Hz, 4H); 3.74 (s, 3H); 3.95 (s, 4H); 4.45 (s, 2H); 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3): 25.0; 34.0; 34.8; 36.2; 53.8; 55.1; 64.3; 108.3; 113.7; 128.0; 128.6; 158.2; 171.2.
(8-알릴-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-(4-메톡시벤질)아민 (C-9)
1M 알릴마그네슘 브로마이드의 디에틸 에테르 중 용액(100㎖, 100mmol)을 1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일리덴)-(4-메톡시-벤질)아민(17.6g, 64mmol)의 디클로로메탄(120㎖) 중 용액에 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 이어서 혼합물을 빙냉하면서 암모늄 클로라이드 포화 용액(100㎖)에 붓고 디클로로메탄(3×40㎖)으로 추출한다. 합한 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공하에 농축한다. 잔류물을 클로로포름/메탄올(10:0.1)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피(400g, 20×7.6㎝)로 정제한다.
수율: 10.8g (53%), 갈색 오일
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 1.30 (br s, 1H); 1.42 (t, J = 11.5 Hz, 4H); 1.51-1.64 (m, 2H); 1.72-1.86 (m, 2H); 2.18 (d, J = 7.3 Hz, 2H); 3.51 (s, 2H); 3.72 (s, 3H), 3.83 (s, 4H); 4.99-5.16 (m, 2H); 5.76-5.93 (m, 1H); 6.82-6.89 (m, 2H); 7.24 (m, 2H).
13C-NMR (100 MHz, d6-DMSO): 29.9; 32.1; 41.8; 44.3; 52.6; 54.9; 63.4; 108.3; 113.4; 117.2; 128.9; 133.6; 134.8; 157.9.
4-알릴-4-(4-메톡시벤질아미노)사이클로헥사논 (E-9)
농축 염화수소산(0.5㎖)을 (8-알릴-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-(4-메톡시벤질)아민 (C-9)(1.0g, 3.15mmol)의 아세톤(10㎖)과 물(0.5ℓ) 중 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 이어서 이 용액에 나트륨 하이드로겐 카보네이트 포화 용액(40㎖)을 첨가하고 디클로로메탄(3×40㎖)으로 추출한다. 합한 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공하에 농축한다.
수율: 864㎎ (100%), 갈색 오일
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.64 (dt, J = 13.2, 4.6 Hz, 2H); 1.89 (d, J = 13.0 Hz, 2H); 2.04 (d, J = 14.9 Hz, 2H); 2.30 (d, J = 7.2 Hz, 2H); 2.45-2.63 (m, 2H); 3.61 (s, 2H); 3.72 (s, 3H); 5.12 (dd, J = 13.1, 11.2 Hz, 2H); 5.90 (dt, J = 17.1, 7.3 Hz, 1H); 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 2H). NH 신호는 확인할 수 없음.
13C-NMR (100 MHz, d6-DMSO): -3.1; -0.9; 4.4; 7.4; 15.7; 17.9; 76.4; 80.5; 92.1; 96.4; 97.5; 120.9; 174.1.
구조 단위 E-10:
페닐-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일리덴)아민
상응하는 N-페닐-치환된 케톤 E-10은 케톤 E-13의 합성과 유사하게 합성된다. 벤질-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일리덴)아민(구조 단위 E-13 참조)의 합성과 유사하게, 1,4-디옥사-스피로-[4.5]데칸-8-온을 물을 제거하면서 아닐린과 정량적으로 반응시켜서 이민 페닐-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일리덴)아민을 수득한다.
(8-알릴-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-페닐-아민 (C-10)
이어서 페닐-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일리덴)아민을 알릴-마그네슘 브로마이드와 반응시켜서(C-13과 유사) 목적하는 (8-알릴-1,4-디옥사스피로-[4.5]데크-8-일)-페닐-아민 (C-10)을 양호한 수율로 단리할 수 있다.
4-알릴-4-페닐아미노사이클로헥사논 (E-10)
농축 염화수소산(0.5㎖)을 C-10(333㎎, 1.22mmol)의 아세톤(10㎖)과 물(0.5㎖) 중 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 2일간 교반한다. 이어서 나트륨 하이드로겐 카보네이트 포화 용액(40㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고 디클로로메탄(3×40㎖)으로 추출한다. 합한 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공하에 농축한다.
수율: 285㎎ (100%), 무색 결정
융점: 76-78℃
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.78 (dt, J = 13.0, 4.6 Hz, 2H); 2.06-2.29 (m, 4H); 2.49 (m, 4H); 5.00 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 2H); 5.30 (s, 1H); 5.65-5.87 (m, 1H); 6.58 (t, J = 7.2 Hz, 1H); 6.82 (dd, J = 8.5 Hz, 2H); 7.07 (m, 2H).
13C-NMR (100 MHz, d6-DMSO): 34.5; 36.3; 41.0; 53.8; 115.3; 116.4; 117.5; 128.7; 134.3; 147.2; 210.4.
구조 단위 E-11:
변형 1:
(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일리덴)페닐이민
1,4-디옥사스피로[4.5]데카-8-온(5.46g, 35mmol)과 아닐린(3.35g, 3.28㎖, 36mmol)의 톨루엔(100㎖) 중 용액을 무수 나트륨 설페이트(2g)가 추가로 충전된 물 분리기를 사용하여 15시간 동안 가열한다. 전환을 모니터하기 위해 시료를 꺼내어 진공하에 농축하고 DMSO 중의 1H-NMR 스펙트럼을 즉시 측정한다. 반응이 완결되었을 때 반응 용액을 진공하에 농축하고 잔류물을 무수 테트라하이드로푸란에 용해시킨다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.70 (t, 2H, J = 6.7 Hz); 1.86-1.94 (m, 2H); 2.21 (t, 2H, J = 6.8　Hz); 2.35 (t, 2H, J = 7.0 Hz); 3.91-3.94 (m, 4H); 6.67-6.71 (m, 2H); 6.96-7.04 (m, 1H); 7.24-7.31 (m, 2H).
변형 2:
(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일리덴)페닐이민
4Å 분자체(12.5g)와 아닐린(3.80g, 3.73㎖, 40.8mmol)을 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온(6.20g, 39.6mmol)의 디클로로메탄(65㎖) 중 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반한다. 전환을 모니터하기 위해 시료를 꺼내어 진공하에 농축하고 CDCl3 중의 1H-NMR 스펙트럼을 즉시 기록한다. 반응이 완결되었을 때 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에 농축한다.
1H-NMR (CDCl3): 1.76 (t, 2H, J = 6.6 Hz); 1.93-2.05 (m, 2H); 2.35 (t, 2H, J = 6.7　Hz); 2.64 (t, 2H, J = 6.6 Hz); 3.96-4.02 (m, 4H); 6.71 (d, 2H, J = 7.8 Hz); 7.05 (t, 1H, J = 7.2 Hz); 7.29 (t, 2H, J = 7.9 Hz).
변형 1:
(8-부틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)페닐아민 (C-11) 및 4-부틸-4-페닐-아미노사이클로헥사논 (E-11)
(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일리덴)페닐이민(17mmol)의 무수 테트라하이드로푸란 중 용액을 0℃에서 아르곤하에 1.6M n-부틸리튬의 n-헥산 중 용액(27㎖, 42mmol)에 적가한다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고 밤새 교반한다. 물(40㎖)을 반응 혼합물에 빙냉하면서 첨가하고 디에틸 에테르(3×50㎖)로 추출한다. 합한 유기상을 진공하에 농축하고 잔류물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트(9:1)와 1% 트리에틸아민을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피(100g, 20×4.0㎝)로 정제한다.
C-11:
수율: 645㎎ (13%), 갈색 오일
1H-NMR (DMSO-d6): 0.78 (t, 3H, J = 6.8 Hz); 1.17-1.22 (m, 4H); 1.42-1.71 (m, 8H); 1.94-2.03 (m, 2H); 3.83 (s, 4H); 4.93 (s, 1H); 6.49 (t, 1H, J = 7.3 Hz); 6.71 (d, 2H, J = 8.0 Hz); 7.01 (t, 2H, J = 7.8 Hz).
E-11:
수율: 1.01g (24%), 갈색 오일
1H-NMR (DMSO-d6): 0.78 (t, 3H, J = 7.0 Hz); 1.12-1.30 (m, 4H); 1.57-1.87 (m, 4H); 2.04-2.15 (m, 2H); 2.19-2.31 (m, 2H); 2.40-2.60 (m, 2H, DMSO 신호와 중첩됨); 5.25 (s, 1H); 6.55 (t, 1H, J = 7.2 Hz); 6.77 (d, 2H, J = 8.6 Hz); 7.00- 7.09 (m, 2H).
추가로, C-11과 E-11의 혼합물(816㎎, 약 20%)도 수득된다.
변형 2:
(8-부틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)페닐아민 (C-11)
(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일리덴)페닐이민(39.6mmol)의 무수 테트라하이드로푸란 중 용액을 0℃에서 아르곤하에 1.6M n-부틸리튬의 n-헥산 중 용액(63㎖, 98mmol)에 적가한다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고 밤새 교반한다. 물(40㎖)을 반응 혼합물에 빙냉하면서 첨가하고 디에틸 에테르(3×50㎖)로 추출한다. 합한 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공하에 농축하고, 잔류물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트(9:1)와 1% 트리에틸아민을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피(100g, 20×4.0㎝)로 정제한다.
수율: 2.83g (25%), 갈색 오일
4-부틸-4-페닐아미노사이클로헥사논 (E-11)
물(2.5㎖)과 농축 염화수소산(2.5㎖)을 C-11(645㎎, 2.23mmol)의 아세톤(15㎖) 중 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 칼륨 카보네이트 용액으로 알칼리성화(pH 10)하고 디에틸 에테르(3×30㎖)로 추출하고, 합한 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공하에 농축한다.
수율: 547㎎ (100%), 갈색 오일
1H-NMR (DMSO-d6): 0.78 (t, 3H, J = 7.0 Hz); 1.16-1.26 (m, 4H); 1.65-1.78 (m, 4H); 2.04-2.13 (m, 2H); 2.21-2.29 (m, 2H); 2.42-2.58 (2H, DMSO 신호와 중첩됨); 5.25 (s, 1H); 6.55 (t, 1H, J = 7.2 Hz); 6.77 (d, 2H, J = 7.7　Hz); 7.03 (d, 2H, J = 7.3 Hz); 7.07 (d, 2H, J = 7.3 Hz).
구조 단위 E-12:
4-(8-부틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)모르폴린 (C-12)
잘 가열된 플라스크를 사용하여 모르폴린(4.79g, 4.8㎖, 55mmol), 1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-온(7.8g, 50mmol) 및 1,2,3-트리아졸(4.14g, 60mmol)의 톨루엔(50㎖) 중 용액을 물 분리기에서 7시간 동안 환류 가열한다. 용액을 0℃로 냉각한 후 2M n-부틸마그네슘 클로라이드의 테트라하이드로푸란 중 용액(100㎖, 200mmol)을 아르곤하에 내부 온도가 30℃ 이하로 유지되도록 하는 방식으로 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 얼음물로 냉각하면서 20% 암모늄 클로라이드 용액(120㎖)에 적가한다. 유기상을 분리시키고 수성상을 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출한다. 합한 유기상을 2N 나트륨 하이드록사이드 용액(100㎖)과 물(100㎖)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공하에 농축한다. 조 생성물(7.67g)을 에틸 아세테이트/사이클로헥산(1:2)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피(400g, 20×7.5㎝)로 정제한다.
수율: 3.86g (27%), 무색 오일
1H-NMR (CDCl3): 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 1.14-1.73 (m, 12H); 1.88 (dt, J = 12.6, 3.4　Hz, 2H); 2.44-2.61 (m, 4H); 3.56-3.73 (m, 4H); 3.93 (m, 4H).
4-부틸-4-모르폴린-4-일사이클로헥사논 (E-12)
6M 염화수소산(5㎖)을 C-12(3.40g, 12mmol)의 아세톤(20㎖) 중 용액에 첨가한다. 24시간 후 반응 용액에 6M 염화수소산(2.5㎖)을 추가로 첨가하고 실온에서 20시간 동안 더 교반한 후 혼합물을 25% 칼륨 카보네이트 용액으로 알칼리성화(pH ~10)하고 디에틸 에테르(3×25㎖)로 추출한다. 합한 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공하에 농축한다. 조 생성물(2.7g)을 에틸 아세테이트/사이클로헥산(1:4)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피(200g, 20×5.6㎝)로 정제한다.
수율: 2.18g (76%), 무색 오일
1H-NMR (CDCl3): 0.90 (t, 3 H, J = 7.0 Hz); 1.09-2.23 (m, 12 H); 2.55 (dd, 2 H, J = 14.3, 5.8 Hz); 2.59-2.65 (m, 4 H); 3.67-3.73 (m, 4 H).
구조 단위 E-13:
벤질-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일리덴)아민
4Å 분자체(20g)와 벤질아민(8.90g, 83mmol)을 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온(10.0g, 64mmol)의 디클로로메탄(100㎖) 중 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 이어서 현탁액을 여과하고 여액을 진공하에 농축한 다.
수율: 15.6g (99%), 황색빛을 띤 오일
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.83 (t, J = 6.3 Hz, 2H); 1.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H); 2.53 (s, 4H); 3.98 (s, 4H); 4.54 (s, 2H); 7.25 (m, 5H).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3): 25.6; 34.2; 34.9; 36.3; 54.6; 64.4; 108.0; 126.6; 127.9; 128.4; 140.2; 171.7.
(8-알릴-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-벤질-아민 (C-13)
1M 알릴마그네슘 브로마이드 용액(127㎖, 127mmol)을 벤질-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일리덴)아민(15.6g, 63.7mmol)의 디클로로메탄(120㎖) 중 용액에 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반한다. 이어서 혼합물을 빙냉하면서 암모늄 클로라이드 포화 용액(100㎖)에 조심스럽게 붓고 디클로로메탄(3×40㎖)으로 추출한다. 합한 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공하에 농축하고 잔류물을 클로로포름/메탄올(10:0.2)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피(400g, 20×7.6㎝)로 정제한다.
수율: 5.92g (32%), 갈색 오일
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 1.25-1.52 (m, 4H); 1.53-1.66 (m, 2H); 1.74-1.87 (m, 2H); 2.20 (d, J = 7.4 Hz, 2H); 3.59 (s, 2H); 3.83 (s, 4H); 4.89-5.19 (m, 2H); 5.86 (tdd, J = 14.9, 10.4, 7.3 Hz, 1H); 7.20 (t, J = 7.0 Hz, 1H); 7.20-7.35 (m, 4H).
13C-NMR (100 MHz, d6-DMSO): 29.9; 32.0; 41.9; 44.9; 52.7; 63.4; 63.4; 108.3; 117.2; 126.3; 127.8; 127.9; 134.8; 141.8.
4-알릴-4-벤질아미노사이클로헥사논 (E-13)
농축 염화수소산(2㎖)을 C-13(500㎎, 1.74mmol)의 아세톤(20㎖)과 물(2㎖) 중 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 이어서 나트륨 하이드로겐 카보네이트 용액(40㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고 에틸 아세테이트(3×40㎖)로 추출한다. 합한 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공하에 농축한다.
수율: 423㎎ (100%), 갈색 오일
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 1.64 (dt, J = 13.2, 4.9 Hz, 2H); 1.75-1.97 (m, 2H); 2.04 (dd, J = 14.8, 3.4 Hz, 2H); 2.31 (d, J = 7.3 Hz, 2H); 2.46-2.65 (m, 2H); 3.68 (s, 2H); 5.03-5.20 (m, 2H); 5.81-6.00 (m, 1H); 7.14-7.26 (m, 1H); 7.26-7.35 (m, 2H); 7.39 (m, 2H). NH 신호는 확인할 수 없음.
13C-NMR (100.4 MHz, d6-DMSO): 33.8; 36.4; 41.4; 45.0; 52.8; 117.2; 117.5; 126.4; 127.9; 134.5; 141.5; 211.1.
구조 단위 E-14:
1-(8-피롤리딘-1-일-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-1H-[1,2,3]트리아졸
피롤리딘(1.95g, 2.29㎖, 27.5mmol), 1,2,3-트리아졸(2.07g, 30mmol) 및 4Å 분자체(7.14g)를 1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-8-온(3.9g, 25mmol)의 톨루엔(40㎖) 중 용액에 첨가한다. 혼합물을 90℃에서 7시간 동안 교반한다. 이어서 용액을 옮겨 후속 반응에 즉시 사용한다.
1-(8-부틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)피롤리딘 (C-14)
방금 제조한 트리아졸 유도체(약 6.9g, 25mmol)의 톨루엔(38㎖) 중 용액을 아르곤하에 빙냉하면서 2M n-부틸-마그네슘 클로라이드의 테트라하이드로푸란 중 용액(25㎖, 50mmol)에 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 암모늄 클로라이드 포화 용액(60㎖)에 붓는다. 상들을 분리시키고 수성상을 디에틸 에테르(3×70㎖)로 추출한다. 합한 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공하에 농축하고 잔류물(12g)을 에틸 아세테이트/메탄올(9:1)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피(400g, 20×7.6㎝)로 정제한다.
수율: 2.70g (두 단계에 걸쳐 40%), 갈색 오일 (C-14)
1H-NMR (DMSO-d6): 0.87 (t, 3H, J = 7.1 Hz); 1.12-1.29 (m, 4H); 1.30-1.45 (m, 4H); 1.46-1.60 (m, 4H); 1.61-1.75 (m, 6H); 1.93 (t, 1H, J = 7.1 Hz); 2.36 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 2.58 (br s, 2H), 3.83 (s, 4H).
4-부틸-4-피롤리딘-1-일-사이클로헥사논 (E-14)
물(10.0㎖)과 37% 염화수소산(14.0㎖)을 C-14(2.70g, 10.1mmol)의 아세톤(100㎖) 중 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 이어서 4M 나트륨 하이드록사이드 용액을 혼합물의 pH가 10이 될 때까지 서서히 적가한다. 혼합물을 디에틸 에테르(4×40㎖)로 추출하고, 합한 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공하에 농축한다. 조 생성물(2.6g)을 에틸 아세테이트/메탄올(9:1)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피(260g, 30×5.6㎝)로 정제한다.
수율: 1.06g (47%), 갈색 오일 (E-14)
1H-NMR (DMSO-d6): 0.88 (t, 3H, J = 6.7 Hz); 1.14-1.34 (m, 4H); 1.40-1.50 (m, 2H); 1.62-1.88 (m, 8H); 2.04 (dt, 2H, J = 15.0, 3.9 Hz); 2.42 (ddd, 2H, J = 6.3, 11.8, 15.5 Hz); 2.63 (t, 4H, J = 6.0 Hz).
구조 단위 E-15:
4-(8-[1,2,3]트리아졸-1-일-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)피페리딘
잘 가열된 플라스크를 사용하여 4Å 분자체를 피페리딘(1.87g, 2.17㎖, 22mmol), 1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-온(3.12g, 20mmol) 및 1,2,3-트리아졸(1.66g, 24mmol)의 톨루엔(20㎖) 중 용액에 첨가하고 혼합물을 104℃에서 7시간 동안 환류 교반한다. 이어서 이 용액을 분자체로부터 따라낸다. 분자체를 톨루엔으로 세척하고 여과시킨다. 합한 액체상을 0.6M 용액으로서 후속 반응에 사용한다.
4-(8-부틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)피페리딘 (C-15)
잘 가열된 플라스크를 사용하여, 방금 제조한 트리아졸 유도체의 0.6M 톨루엔 용액(18㎖, 11mmol)을 0℃에서 아르곤하에 1시간에 걸쳐 2M n-부틸마그네슘 클로라이드의 테트라하이드로푸란 중 용액(22㎖, 44mmol)에 적가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 얼음물로 냉각하면서 20% 암모늄 클로라이드 용액(24㎖)에 적가한다. 유기상을 분리시키고 수성상을 디에틸 에테르(4×20㎖)로 추출한다. 합한 유기상을 2N 나트륨 하이드록사이드 용액(30㎖)과 물(20㎖)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공하에 농축한다. 조 생성물(1.9g)을 에틸 아세테이트/사이클로헥산(1:2)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피(100g, 22×4㎝)로 정제한다.
수율: 1.03g (33%), 무색 오일 (C-15)
1H-NMR (DMSO-d6): 0.86 (t, 3H, J = 6.9 Hz); 1.09-1.52 (m, 16H); 1.60-1.79 (m, 4H); 2.44 (br s, 4H), 3.82 (s, 4H).
4-부틸-4-피페리딘-4-일사이클로헥사논 (E-15)
6M 염화수소산(5㎖)을 C-15(1.0g, 3.6mmol)의 아세톤(15㎖) 중 용액에 첨가한다. 반응 용액을 실온에서 6일간 교반한 후 25% 칼륨 카보네이트 용액으로 알칼리성화(pH ~9)하고 디에틸 에테르(3×20㎖)로 추출한다. 합한 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공하에 농축한다.
수율: 860㎎ (100%), 무색 오일 (E-15)
1H-NMR (DMSO-d6): 0.87 (t, 3H, J = 6.9 Hz); 1.06-1.54 (m, 14H); 1.54-1.74 (m, 3H); 1.88-2.07 (m, 4H); 2.21-2.46 (m, 3H).
구조 단위 E-16:
1-메틸-4-(8-[1,2,3]트리아졸-1-일-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)피페라진
잘 가열된 플라스크를 사용하여 N-메틸피페라진(2.60g, 2.88㎖, 26mmol), 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온(3.90g, 25mmol) 및 1,2,3-트리아졸(1.87g, 27mmol)의 톨루엔(25㎖) 중 용액을 물 분리기에서 6시간 동안 환류 가열한다. 이어서 반응 용액을 밀폐형 측정 실린더에 옮기고 조 생성물을 후속 반응에 사용한다.
1-(8-부틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-4-메틸피페라진 (C-16)
방금 제조한 트리아졸 유도체(12.5mmol)의 톨루엔(12㎖) 중 용액에 2M n-부틸마그네슘 클로라이드의 테트라하이드로푸란 중 용액(15㎖, 30mmol)을 아르곤하에 내부 온도가 24℃ 이하로 유지되도록 하는 방식으로 적가한다. 첨가를 마친 후 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 0℃로 냉각하고 20% 암모늄 클로라이드 용액(50㎖)에 적가한다. 수성상을 디에틸 에테르(3×40㎖)로 추출하고, 합한 유기상을 2N 나트륨 하이드록사이드 용액(70㎖)과 물(70㎖)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공하에 농축한다. 조생성물 C-16(3.57g)을 추가로 반응시킨다.
4-부틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로헥사논 (E-16)
C-16(3.57g, 12.0mmol)의 아세톤(15㎖) 중 용액에 먼저 물(2.5㎖)과 이어서 농축 염화수소산(2.5㎖)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 2M 칼륨 카보네이트 용액으로 알칼리성화(pH 10)하고 디에틸 에테르(3×40㎖)로 추출하고, 합한 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공하에 농축한다. 조 생성물을 메탄올을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피(200g, 20×5.7㎝)로 정제한다.
수율: 2.04g (67%), 황색 오일 (E-16)
1H-NMR(DMSO-d6): 0.87 (t, 3H, J = 7.0 Hz); 1.16-1.28 (m, 4H); 1.37-1.43 (m, 2H); 1.66 (dt, 2H, J = 13.5, 4.5 Hz); 1.90-2.02 (m, 4H); 2.15 (s, 3H); 2.28-2.43 (m, 6H); 2.53-2.57 (m, 4H).
13C-NMR: 13.9; 23.2; 26.3; 31.0 (2C); 31.9; 36.1 (2C); 44.0 (2C); 45.7; 55.5; 55.8; 210.4.
구조 단위 E-17:
8-(사이클로펜틸메틸)-N,N-디메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-아민
요오도메틸사이클로펜탄(31.5g, 150mmol)의 무수 에테르(150㎖) 중 용액을 에테르가 약간 비등하도록 하는 방식으로 마그네슘(3.64g, 150mmol)의 무수 에테르(30㎖) 혼합물에 적가한다. 이어서 반응 용액을 30분간 환류하에 비등시키고 실온으로 냉각하고 8-디메틸아미노-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴 B-1(10.5g, 50mmol)의 무수 THF(100㎖) 중 용액을 적가한다. 반응 용액이 비등하기 시작하고 백색 고체가 침전된다. 환류하에 6시간 동안 비등시킨 후 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물의 후처리를 위해 20% NH4Cl 용액(200㎖)을 빙냉하면서 첨가하고 에테르(3×100㎖)로 추출한다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축한다. 남은 잔류물을 EA/EtOH(20:1)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 13.4g (100%)
1H-NMR (DMSO-d6): 1.04 (2 H, m); 1.37 (4 H, m); 1.45-1.78 (17 H, m); 2.13 (6 H, s); 3.62 (4 H, s).
4-사이클로펜틸메틸-4-디메틸아미노-사이클로헥사논 (E-17)
5% 황산(600㎖)을 실온에서 (8-사이클로펜틸메틸-1,4-디옥사-스피로[4.5]데 크-8-일)-디메틸-아민(13.4g, 50mmol)에 첨가하고 혼합물을 실온에서 3일간 교반한다. 반응 혼합물을 에테르(2×50㎖)로 추출한다. 이어서 수성상을 빙냉하면서 5N NaOH로 알칼리성화하고 디클로로메탄(3×50㎖)으로 추출한다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축 건조한다.
수율: 8.46g (76%), 무색 결정
1H-NMR (DMSO-d6): 1.04 (2 H, m); 1.48 (6 H, m); 1.83 (5 H, m); 1.93 (4 H, m); 2.20 (6 H, s); 2.44 (2 H, m).
13C-NMR (DMSO-d6): 24.7; 31.7; 34.6; 35.4; 36.1; 36.2; 36.9; 55.9; 210.4.
인돌 구조 단위 - F 및 H
구조 단위 F-1:
트립토폴 (F-1) (CAS.: 526-55-6), 시판품
구조 단위 F-2:
(5-플루오로-3-하이드록시-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일)아세트산 에틸 에스테르1
5-플루오리스타틴(10mmol)을 에탄올/피리딘/아세트산 혼합물(50㎖, 15:5:2)에 용해시키고 에틸 칼륨 말로네이트(1.87g, 11mmol)를 첨가하고 혼합물을 14시간 동안 환류 가열한다. 반응 과정을 TLC(용리액: 에틸 아세테이트/헥산 1:1)로 모니터한다. 후처리를 위해 용매 혼합물을 진공하에 증류시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50㎖)에 넣고 물(50㎖)과 함께 진탕하여 추출한다. 상 분리 후, 수성상을 2회 에틸 아세테이트(회당 30㎖)로 추출한다. 합한 유기상을 2N HCl(50㎖)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 20㎖까지 진공하에 농축한다. 이 용액에 목적 생성물의 결정화가 시작될 때까지 헥산을 첨가한다. 결정화를 완결시키기 위해 혼합물을 12시간 동안 10℃로 냉각시킨다. 고체를 흡입 여과하고 진공하에 건조한다. 수율: 89%.
1 S.J. Garden, R.B. da Silva, A.C. Pinto, Tetrahedron 2002, 58, 8399-8412(especially page 8406)
2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에탄올 (F-2)2
방금 수득한 알돌 생성물(10mmol)을 아르곤 분위기하에 무수 THF(20㎖)에 용해시킨다. 이어서 BH3×THF(40㎖, 1M 용액, 40mmol)를 수욕으로 냉각하면서 혼합물에 첨가하고 실온에서 14시간 동안 교반한다. 반응 과정을 TLC로 모니터한다. 반응 완료시 반응 용액을 에틸 아세테이트(50㎖)와 H2O(50㎖)의 혼합물에 첨가한다. 상 분리 후, 수성상을 2회 에틸 아세테이트(회당 30㎖)로 추출한다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 여과한다. 용매 제거 후 얻어진 생성물(F-2)은 대부분의 경우 충분히 순수한 오일의 형태를 가지며 자발적으로 결정화된다. 필요한 경우 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 수율: 95%.
2 S.J. Garden, R.B. da Silva, A.C. Pinto, Tetrahedron 2002, 58, 8399-8412
구조 단위 F-3:
3-(2-하이드록시-에틸)-1H-인돌 (F-3)
LiAlH4(1.99g, 52.3mmol)을 아르곤하에 무수 THF(60㎖)에 첨가하고 (5-하이드록시-1H-인돌-3-일)-아세트산(5.00g, 26.2mmol)의 무수 THF(100㎖) 중 용액을 30분에 걸쳐 첨가한다. 혼합물을 3시간 동안 환류하에 비등시킨다. 후처리를 위해 THF(10㎖)와 H2O(4㎖)을 혼합물에 빙냉하면서 첨가하고 30분간 교반한다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 디클로로메탄(150㎖)으로 세정하고 여액을 진공하에 농축한다.
수율: 2.17g (47%)
1H-NMR (DMSO-d6): 2.74 (2 H, m); 3.60 (3 H, m); 6.58 (1 H, m); 6.78 (1 H, s); 6.99 (1 H, s); 7.08 (1 H, d); 10.5 (1 H, bs).
실시예 AA-1:
4',9'-디하이드로-N,N-디메틸-4-에틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트 (2:1) (두 개의 가능한 부분입체이성체 중 하나)
트립토폴 F-1(484㎎, 3.00mmol)과 케톤 E-1(507㎎, 3.00mmol)을 디클로로메탄(25㎖)에 용해시키고 메탄설폰산(316㎎, 3.30mmol)을 첨가한다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 메탄설폰산(316㎎, 3.30mmol)을 다시 첨가하고 3시간 동안 더 교반한다. 반응 용액을 1N NaOH로 알칼리성화하고 유기상을 분리시키고 수성상을 디클로로메탄(15㎖)으로 3회 추출한다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 용매를 감압 제거한다. 조 생성물을 CHCl3/EtOH(10:1)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 672㎎ (72%); 백색 고체
1H-NMR (DMSO-d6): 0.85 (3 H, t); 1.23-1.75 (8 H, br. m); 2.14 (2 H, br. m); 2.28 (6 H, br. s); 2.01 (6 H, s); 2.66 (2 H, t); 3.89 (2 H, t); 6.93 (1 H, t); 7.01 (1 H, t); 7.29-7.37 (2 H, 2 d); 10.80 (br, 1 H).
방금 제조한 스피로에테르(0.66g, 2.11mmol)의 고온 EtOH(10㎖) 중 용액 및 고온 EtOH(2㎖)에 용해된 시트르산(405㎎, 2.11mmol)을 사용하여 상응하는 시트레이트를 형성한다. 실온에서 2시간 동안 교반한다. 생성된 고체 AA-1을 흡입 여과하고 건조시킨다.
수율: 889㎎ (82%), 백색 고체 (AA-1)
융점: 240-242℃
1H-NMR (DMSO-d6): 0.89 (3 H, t); 1.53 (2 H, m); 1.62 (4 H, br. t); 1.67 (2 H, br. t); 2.12 (2 H, br. t); 2.55 (6 H, s); 2.57-2.70 (4 H, m); 3.90 (2 H, t); 6.97 (1 H, t); 7.05 (1 H, t); 7.35-7.39 (2 H, 2 d); 10.73 (1 H, br).
13C-NMR (DMSO-d6): 8.86; 22.15; 23.47; 25.22; 37.17; 44.19; 59.08; 71.23; 72.07; 99.65; 105.28; 111.35; 117.62; 118.39; 120.65; 126.38; 135.61; 139.04; 171.84.
실시예 AA-2:
6'-플루오로-4',9'-디하이드로-N,N-디메틸-4-에틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트 (1:1) (보다 낮은 극성의 부분입체이성체)
4-디메틸아미노-4-에틸-사이클로헥사논 E-1(600㎎, 3.55mmol)과 5-플루오로-트립토폴 F-2(852㎎, 3.55mmol)를 아르곤하에 무수 CH2Cl2(15㎖)에 첨가한 후 메탄설폰산(250㎕, 3.89mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반한다. 1N NaOH를 반응물이 알칼리성이 될 때까지 첨가하고 CH2Cl2(3×20㎖)로 추출한다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축한다. 잔류물을 CHCl3/MeOH(20:1, 4:1, 1:1+1% TEA)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다.
이렇게 하여 수득한 보다 낮은 극성의 고리화 생성물(164㎎, 0.496mmol)을 고온의 에탄올(5㎖)에 용해시키고, 고온의 에탄올에 용해된 시트르산(90㎎, 0.496mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 생성된 침전물 AA-2를 흡입 여과하고 진공하에 건조시킨다.
수율: 124㎎ (7%) (AA-2)
융점: 233-236℃
1H-NMR (DMSO-d6): 0.88 (3 H, t); 1.47 (2 H, m); 1.53-1.87 (8 H, m); 2.05 (2 H, t); 2.48 (6 H, m); 2.60 (4 H, m); 3.91 ((2 H, t); 6.83 (1 H, m); 7.12 (1 H, m); 7.35 (1 H, m); 10.74 (1 H, s).
실시예 AA-3:
2',3',4',9'-테트라하이드로-N,N-디메틸-4-에틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(1'H)-피리도-[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트 (1:1) (두 개의 가능한 부분입체이성체 중 하나)
트립타민 H-1(528㎎, 3.30mmol)과 케톤 E-1(507㎎, 3.30mmol)을 메탄올(15㎖)에 용해시키고 밤새 교반한다. 메탄올을 감압 제거하고 잔류물을 디클로로에탄(15㎖)에 넣고 트리플루오로아세트산(494㎎, 3.30mmol)을 첨가한다. 반응 용액을 실온에서 72시간 동안 교반하고 1N NaOH로 알칼리성화하고, 유기상을 분리시키 고 수성상을 디클로로메탄(15㎖)으로 3회 추출한다. 합한 유기상을 NaSO4로 건조시키고 여과하고 용매를 감압 제거한다. 조 생성물을 CHCl3/MeOH(1:4)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 265㎎ (26%), 백색 고체
1H-NMR (DMSO-d6): 0.85 (3 H, t); 1.32-1.48 (6 H, br. m); 1.82 (2 H, br. t); 2.11 (2 H, br. t); 2.25 (6 H, s); 2.53 (2 H, t); 2.96 (2 H, t); 6.78 (2 H, dt); 6.95 (1 H, dt); 7.29 (2 H, d); 10.49 (br, 1 H,).
13C-NMR (DMSO-d6): 9.25; 22.87; 23.47; 26.21; 30.66; 38.66; 51.31; 55.49; 106.23; 110.85; 116.94; 117.64; 119.76; 126.77; 135.35; 144.85.
방금 제조한 스피로아민(0.25g, 0.80mmol)의 고온 EtOH(10㎖) 중 용액 및 고온 EtOH(1㎖)에 용해된 시트르산(0.15g, 0.80mmol)을 사용하여 상응하는 시트레이트를 형성한다. 실온에서 2시간 동안 교반한다. 생성된 고체 AA-3을 흡입 여과하고 건조시킨다.
수율: 347㎎ (86%), 백색 고체
융점: 228-230℃
1H-NMR (DMSO-d6): 명확하나 매우 넓은 신호. 따라서 배열하지 않음.
13C-NMR (DMSO-d6): 9.01; 23.77; 25.62; 28.83; 37.09; 44.23; 55.47; 71.23; 105.42; 111.22; 117.64; 118.52; 121.22; 125.82; 135.76; 171.01.
실시예 AA-4:
4',9'-디하이드로-N,N-디메틸-4-부틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]-인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트 (1:1) (두 개의 가능한 부분입체이성체 중 하나)
사이클로헥사논 E-2(394㎎, 2mmol)와 트립토폴 F-1(322㎎, 2mmol)을 아르곤하에 무수 CH2Cl2(15㎖)에 첨가한다. 이어서 메탄설폰산(142㎕, 2.2mmol)을 첨가하고 실온에서 24시간 동안 교반한다. 후처리를 위해 1N NaOH을 혼합물에 첨가하고 CH2Cl2(3×15㎖)로 추출한다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축한다. 잔류물을 CHCl3/MeOH(9:1)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후 에탄올로부터 재결정화한다.
수율: 330㎎ (49%)
시트레이트의 스펙트럼은 불충분하게 분해되므로 유리 염기의 NMR 스펙트럼을 평가한다.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.91 (3 H, t); 1.25 (6 H, m); 1.55 (4 H, m); 1.73 (2 H, m); 2.11 (2 H, m); 2.26 (6 H, s); 2.66 (2 H, t); 3.91 (2 H, t); 6.98 (2 H, m); 7.32 (2 H, m); 10.72 (1 H, s).
13C-NMR (DMSO-d6): 14.04; 18.50; 22.18; 23.37; 26.61; 26.99; 29.93; 30.79; 37.24; 55.14; 55.97; 58.75; 71.99; 104.90; 111.21; 117.41; 118.19; 120.33; 126.42; 135.81; 139.74.
방금 제조한 스피로에테르(150㎎, 0.44mmol)를 고온 EtOH(5㎖)에 용해시키고 여기에 고온 EtOH(1㎖)에 용해된 시트르산(84㎎, 0.44mmol)을 첨가하여 상응하는 시트레이트를 형성한다. 이어서 용액을 실온으로 냉각시키고 2시간 동안 교반한다. 생성된 백색 침전물 AA-4를 흡입 여과하고 진공하에 건조시킨다.
수율: 180㎎ (77%) (AA-4)
융점: 210-214℃
실시예 AA-5:
6'-플루오로-4',9'-디하이드로-N,N-디메틸-4-부틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트 (2:1) (두 개의 가능한 부분입체이성체 중 하나)
4-부틸-4-디메틸아미노-사이클로헥사논 E-2(394㎎, 2mmol)와 5-플루오로-트립토폴 F-2(482㎎, 2mmol)를 아르곤하에 무수 CH2Cl2(15㎖)에 첨가한 후 트리플루오로메탄설폰산(194㎕, 2.2mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반한다. 후처리를 위해 1N NaOH를 용액에 첨가하고 CH2Cl2(3×15㎖)로 추출한다. 유 기상을 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축한다. 잔류물을 CHCl3/MeOH(9:1→1:1)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 추가의 정제를 위해 생성물을 에탄올로부터 재결정화한다.
수율: 119㎎ (16%)
시트레이트의 스펙트럼은 불충분하게 분해되므로 유리 염기의 NMR 스펙트럼을 평가한다.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.90 (3 H, t); 1.19 (6 H, m); 1.54 (4 H, m); 1.67 (2 H, m); 2.12 (2 H, m); 2.24 (6 H, s); 2.59 (2 H, t); 3.88 (2 H, t); 6.83 (1 H, m); 7.12 (1 H, m); 7.28 (1 H, m); 10.85 (1 H, s).
13C-NMR (DMSO-d6): 14.03; 18.49; 22.10; 23.36; 26.59; 26.93; 29.87; 30.74; 37.22; 55.12; 55.97; 58.69; 72.01; 102.16; 102.39; 105.39; 108.00; 108.26; 111.90; 111.99; 126.55; 126.65; 132.43; 141.93; 155.56; 157.85.
방금 제조한 스피로에테르를 사용하여 상응하는 시트레이트를 형성한다. 이 스피로 화합물(119㎎, 0.33mmol)을 고온의 에탄올(5㎖)에 용해시키고 고온의 에탄올에 용해된 시트르산(63㎎, 0.33mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 생성된 백색 침전물(AA-5)을 흡입 여과하고 진공하에 건조시킨다.
수율: 106㎎ (58%) (AA-5)
융점: 217-220℃
실시예 AA-6:
6'-플루오로-4',9'-디하이드로-N,N-디메틸-4-부틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트 (1:1) (두 개의 가능한 부분입체이성체 중 하나)
실시예 AA-6는 실시예 AA-5와 유사한 방법으로 제조한다. 그러나 시트레이트 침전에서 헤미시트레이트 대신 시트레이트가 단리된다.
E-2(4.0g, 20.3mmol)와 플루오로트립토폴 F-2(4.89g, 20.3mmol)를 아르곤하에 무수 CH2Cl2(50㎖)에 첨가한다. 이어서 메탄설폰산(1.44㎖, 22.33mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한다. 후처리를 위해 1N NaOH를 혼합물에 첨가하고 10분간 격렬하게 교반한다. 상들을 분리시키고 수성상을 CH2Cl2(1×30㎖)로 추출한다. 이 때 침전된 고체를 흡입 여과하고 에탄올로부터 재결정화한다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축한다. 잔류물을 역시 에탄올로부터 재결정화한다. 두 고체는 표적 생성물이다.
수율: 1.9g (26%)
방금 수득한 결정화 생성물(1.0g, 2.77mmol)을 고온의 에탄올(5㎖)에 용해시킨다. 고온의 에탄올에 용해된 시트르산(0.528g, 2.77mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온으로 냉각한다. 이 때 백색 침전물이 형성된다. 침전물(AA-6)을 흡입 여과하고 진공하에 건조시킨다.
수율: 1.5g (98%) (AA-6)
실시예 AA-7:
6'-하이드록시-4',9'-디하이드로-N,N-디메틸-4-부틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (1:1) (두 개의 가능한 부분입체이성체 중 하나)
3-(2-하이드록시-에틸)-1H-인돌 F-3(620㎎, 3.49mmol)와 케톤 E-2(680㎎, 3.49mmol)를 아르곤하에 무수 CH2Cl2(100㎖)에 첨가하고, TMS 트리플레이트(686㎕, 3.55mmol)의 CH2Cl2(2㎖) 중 용액을 빙냉하면서 첨가하고 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 더 교반한다. 후처리를 위해 H2O(22㎖)와 K2CO3(490㎎, 3.55mmol)를 첨가하고 실온에서 20분간 교반한다. 상들을 분리시키고 수성상을 디클로로메탄(2×20㎖)으로 추출하고 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축한다.
방금 수득한 결정화 생성물(100㎎, 0.273mmol)을 고온의 에탄올(5㎖)에 용해시킨다. 고온의 에탄올에 용해된 시트르산(52㎎, 0.273mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온으로 냉각한다. 이 때 백색 침전물이 형성된다. 침전물 AA-7를 진공하에 건조시킨다.
수율: 48㎎ (31%), NMR에 따르면 시트레이트 신호가 존재하지 않는다.
주석: 트리플루오로아세트산이 아마도 실수로 들어가서 목적하는 시트레이트 대신 트리플루오로아세트산 염이 얻어졌다.
수율: 109㎎ (9%) (AA-7)
융점: 265-269℃
1H-NMR (DMSO-d6): 0.94 (3 H, t); 1.29 (4 H, m); 1.60 (2 H, m); 1.81 (4 H, t); 1.96 (2 H, t); 2.40 (4 H, m); 2.59 (6 H, m); 3.87 (2 H; t); 6.55 (1 H, d); 6.70 (1 H, s); 7.04 (1 H, d); 8.54 (1 H, s); 9.45 (1 H, bs): 10.98 (1 H, bs).
13C-NMR (DMSO-d6): 13.77; 22.14; 22.70; 24.86; 26.07; 29.10; 30.94; 37.12; 59.36; 66.16; 70.51; 101.97; 104.52; 110.81; 111.05; 126.74; 129.56; 138.88; 150.28 (유리 염기).
실시예 AA-8:
6'-하이드록시-4',9'-디하이드로-N,N-디메틸-4-부틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트 (2:3) (두 개의 가능한 부분입체이성체 중 하나)
3-(2-하이드록시-에틸)-1H-인돌 F-3(2.68g, 15.09mmol)와 케톤 E-2(2.94g, 15.09mmol)를 아르곤하에 무수 CH2Cl2(100㎖)에 첨가하고, 트리플레이트(2.96㎖, 15.34mmol)의 CH2Cl2(5㎖) 중 용액을 빙냉하면서 첨가하고 실온에서 30분간 교반한다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 더 교반한다. 후처리를 위해 H2O(110㎖)와 K2CO3(2.45g)를 첨가하고 실온에서 20분간 교반한다. 상들을 분리시키고 수성상을 디클로로메탄(2×20㎖)으로 추출하고 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축한다. 잔류물을 CHCl3/MeOH(9:1)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고 에틸 아세테이트로부터 재결정화한다.
수율: 476㎎ (9%)
방금 수득한 스피로에테르(471㎎, 1.32mmol)를 고온의 에탄올(5㎖)에 용해시킨다. 고온의 에탄올에 용해된 시트르산(245㎎, 1.32mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온으로 냉각한다. 이 때 백색 침전물은 형성되지 않는다. 혼합물을 진공하에 중에서 농축 건조시킨다.
수율: 524㎎ (72%) (AA-8)
실시예 AA-9:
2',3',4',9'-테트라하이드로-N,N-디메틸-4-부틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(1'H)-피리도[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트 (1:1) (보다 낮은 극성의 부분입체이성체)
트립타민 H-1(2.43g, 15.2mmol)과 케톤 E-2(3.0g, 15.2mmol)를 무수 메탄올(90㎖)에 용해시키고 용액을 실온에서 아르곤하에 25시간 동안 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 농축한다. 잔류물을 무수 1,2-디클로로에탄(150㎖)에 용해시키고 트리플루오로아세트산(10.4㎖, 15.5g, 136mmol)을 신속하게 첨가하고 실온에서 3일간 교반한다. 이 갈색 용액에 1N 나트륨 하이드록사이드 용액(130㎖)을 빙냉하면서 첨가하고 혼합물을 실온에서 20분간 교반한다. 용액의 상들을 분리시킨다. 수성상을 1,2-디클로로에탄(2×70㎖)으로 추출한다. 유기상들을 합하고 물(50㎖)로 세척하고 건조시키고 농축한다. 오일상의 갈색 잔류물에 메탄올(60㎖)을 첨가하여 결정화를 일으킨다. 현탁액을 10분간 더 교반한다. 무색 결정을 흡입 여과하고 메탄올(60㎖)로 세척한다(1.28g). 이것은 보다 낮은 극성의 순수한 스피로아민이다. 여액을 농축하고 생성된 갈색 고체에 메탄올(50㎖)을 다시 첨가하고 혼합물을 빙욕에서 1시간 동안 교반한다. 흡입 여과하고 차가운 메탄올(20㎖)로 세척한 후, 보다 낮은 극성의 스피로아민 673㎎이 수득된다. 여액을 농축하고 잔류물(2.4g)을 크로마토그래피[실리카겔 60(130g); 메탄올(500㎖); 메탄올/트리에틸아민(100:1, 1.5ℓ)]로 분리시킨다. 보다 낮은 극성의 스피로아민이 불순물(1.02g)과 함께 수득된다. 이 분획물에 차가운 메탄올(10㎖)을 첨가하고 흡입 여과한다. 생성된 고체(332㎎)는 순수한 비극성의 생성물이다. 180 내지 182℃의 융점을 갖는 보다 낮은 극성의 스피로아민이 44%(2.28g)의 총 수율로 수득된다. 추가의 분획물에서 93 내지 96℃의 융점을 갖는 보다 높은 극성의 스피로아민이 12%(622㎎)의 수율로 수득된다.
방금 제조한 보다 낮은 극성의 스피로아민(92㎎, 0.27mmol)을 고온의 에탄올(5㎖)에 용해시킨다. 고온의 에탄올에 용해시킨 시트르산(51㎎, 0.27mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온으로 냉각한다. 이 때 백색 침전물이 형성된다. 침전물 AA-9를 여과하고 진공하에 건조시킨다.
수율: 58㎎ (40%) (AA-9)
실시예 AA-10:
2',3',4',9'-테트라하이드로-N,N-디메틸-4-부틸-2'-메틸카보닐-스피로[사이클로-헥산-1,1'(1'H)-피리도[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판-트리카복실레이트 (1:1) (보다 낮은 극성의 부분입체이성체)
아세틸 클로라이드(0.126㎖, 139㎎, 1.77mmol)를 아르곤하에 무수 디클로로메탄(5㎖)에 용해시키고, 디클로로메탄(15㎖)에 용해된 보다 낮은 극성의 스피로아민 AA-9(200㎎, 0.59mmol)의 유리 염기를 실온에서 30분에 걸쳐 첨가한다. 15분 후 침전물이 보이는데 이것은 첨가 종료시 다시 용해시킨다. 30분의 반응 시간 후 침전물이 더 형성된다. 실온에서 추가로 21시간 동안 교반한다. 후처리를 위해 물(10㎖)과 1N 나트륨 하이드록사이드 용액(5㎖)을 무색의 혼합물에 첨가하고 1시간 동안 교반한다. 상들을 분리시키고 수성상을 디클로로메탄(20㎖)으로 추출한다. 합한 유기상을 물(20㎖)로 세척하고 건조시키고 농축한다. 얻어진 베이지색 오일(277㎎)을 크로마토그래피[실리카겔 60(35g); 에틸 아세테이트/메탄올(20:1, 300㎖)]로 분리시킨다.
수율: 56% (125㎎)
융점: 163-166℃
방금 제조한 보다 낮은 극성의 아미드(125㎎, 0.327mmol)를 50℃에서 에탄올(5㎖)에 용해시키고 시트르산(70㎎, 0.36mmol)의 에탄올성 용액(3㎖)을 첨가한 다. 실온에서 3시간 동안 반응시킨 후 무색의 시트레이트 AA-10을 여과에 의해 분리시키고 에탄올(2×3㎖)로 세척한다. 보다 낮은 극성의 아미드가 220 내지 222℃의 융점을 갖는 시트레이트 형태로서 63%(118㎎)의 수율로 수득된다.
실시예 AA-11:
2',3',4',9'-테트라하이드로-N,N-디메틸-4-부틸-2'-사이클로펜틸카보닐-스피로[사이클로헥산-1,1'(1'H)-피리도[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트 (2:1) (보다 낮은 극성의 부분입체이성체)
사이클로펜탄카복실산 클로라이드(0.215㎖, 234㎎, 1.77mmol)를 아르곤하에 무수 디클로로메탄(5㎖)에 용해시키고, 디클로로메탄(15㎖)에 용해된 보다 낮은 극성의 스피로아민(보다 낮은 극성의 AA-9의 유리 염기, 200㎎, 0.59mmol)을 실온에서 45분에 걸쳐 첨가한다. 실온에서 1.5시간 동안 더 교반한다. 후처리를 위해 물(10㎖)과 1N 나트륨 하이드록사이드 용액(5㎖)을 무색의 혼합물에 첨가하고 1시간 동안 교반한다. 상들을 분리시키고 수성상을 디클로로메탄(20㎖)으로 추출한다. 합한 유기상을 물(20㎖)로 세척하고 건조시키고 농축한다. 이렇게 하여 수득한 베이지색 오일(325㎎)을 크로마토그래피[실리카겔 60(40g); 에틸 아세테이트(350㎖)]로 분리시킨다. 아미드가 무색의 흡습성 고체의 형태로서 87%(222㎎)의 수율로 단리된다.
방금 수득한 아미드(186㎎, 0.427mmol)를 60℃에서 에탄올(8㎖)에 용해시키고 시트르산(90㎎, 0.47mmol)의 에탄올성 용액(3㎖)을 첨가한다. 즉시 침전이 시 작된다. 실온에서 2시간의 반응 시간 후, 무색의 시트레이트 AA-11을 여과하여 분리시키고 에탄올(2×3㎖)로 세척한다. 보다 낮은 극성의 아미드가 228 내지 230℃의 융점을 갖는 시트레이트의 형태로서 69%(183㎎)의 수율로 수득된다.
실시예 AA-12:
2',3',4',9'-테트라하이드로-N,N-디메틸-4-부틸-2'-(2,2)-디메틸프로판카보닐-스피로[사이클로헥산-1,1'(1'H)-피리도[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트 (1:1) (보다 낮은 극성의 부분입체이성체)
3,3-디메틸부티르산 클로라이드(0.246㎖, 238㎎, 1.77mmol)를 아르곤하에 무수 디클로로메탄(5㎖)에 용해시키고, 디클로로메탄(15㎖)에 용해된 보다 낮은 극성의 스피로아민 AA-9의 유리 염기(200㎎, 0.59mmol)를 실온에서 30분에 걸쳐 첨가한다. 24시간의 반응 시간 후, 물(10㎖)과 1N 나트륨 하이드록사이드 용액(5㎖)을 황색의 반응 용액에 첨가하고 1시간 동안 교반한다. 상들을 분리시키고 수성상을 디클로로메탄(20㎖)으로 추출한다. 합한 유기상을 물(20㎖)로 세척하고 건조시키고 농축한다. 이렇게 하여 수득한 베이지색 오일(322㎎)을 크로마토그래피[실리카겔 60(40g); 에틸 아세테이트(250㎖), 에틸 아세테이트/메탄올(4:1, 400㎖), 메탄올(300㎖)]로 분리시킨다. 아미드가 무색 오일의 형태로서 단 7%(40㎎)의 수율로 수득된다.
위에 설명된 바와 같이 아실화를 반복한다. 반응 용액은 여전히 무색이다. 그러나 반응은 단 1.5시간 후 중지된다. 반응 혼합물을 크로마토그래피[실리카겔 60(40g); 에틸 아세테이트(250㎖)]로 분리시킨 후, 아미드가 220 내지 222℃의 융점을 갖는 무색 고체의 형태로서 78%(200㎎)의 수율로 수득된다.
얻어진 보다 낮은 극성의 아미드(230㎎, 0.525mmol)를 50℃에서 에탄올(8㎖)에 용해시키고 시트르산(111㎎, 0.578mmol)의 에탄올성 용액(4㎖)을 첨가한다. 실온에서 16시간의 반응 시간 후, 무색의 시트레이트를 여과하여 분리시키고 에탄올(2×3㎖)로 세척한다. 보다 낮은 극성의 스피로아민 AA-12가 216 내지 218℃의 융점을 갖는 시트레이트의 형태로서 66%(219㎎)의 수율로 수득된다.
실시예 AA-13:
2',3',4',9'-테트라하이드로-N,N-디메틸-4-부틸-2'-(3,4-디메톡시벤질카보닐)-스피로[사이클로헥산-1,1'(1'H)-피리도[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트 (1:1) (보다 낮은 극성의 부분입체이성체)
3,4-디메톡시페닐아세틸 클로라이드(380㎎, 1.77mmol)를 아르곤하에 무수 디클로로메탄(5㎖)에 용해시키고, 디클로로메탄(15㎖)에 용해된 보다 낮은 극성의 스피로아민 AA-9의 유리 염기(200㎎, 0.59mmol)를 실온에서 50분에 걸쳐 첨가한다. 침전물이 즉시 형성된다. 실온에서 1.5시간 동안 더 교반한다. 후처리를 위해 물(10㎖)과 1N 나트륨 하이드록사이드 용액(5㎖)을 혼합물에 첨가하고 1시간 동안 교반한다. 상들을 분리시키고 수성상을 디클로로메탄(20㎖)으로 추출한다. 합한 유기상을 물(20㎖)로 세척하고 건조시키고 농축한다. 이렇게 하여 수득한 베이지색 오일(357㎎)을 크로마토그래피[실리카겔 60(40g); 에틸 아세테이트(250㎖), 에 틸 아세테이트/메탄올(8:1, 200㎖)]로 분리시킨다. 아미드가 135 내지 140℃의 융점을 갖는 무색 고체의 형태로서 75%(230㎎)의 수율로 수득된다.
방금 수득한 보다 낮은 극성의 아미드(216㎎, 0.417mmol)를 60℃에서 에탄올(11㎖)에 용해시키고 시트르산(89㎎, 0.46mmol)의 에탄올성 용액(3㎖)을 첨가한다. 실온에서 5시간의 반응 시간 후, 무색의 시트레이트를 여과하여 분리시키고 에탄올(2×3㎖)로 세척한다. 보다 낮은 극성의 아미드가 188 내지 190℃의 융점을 갖는 시트레이트 AA-13의 형태로서 92%(270㎎)의 수율로 수득된다.
실시예 AA-14:
2',3',4',9'-테트라하이드로-N,N-디메틸-4-부틸-2'-에틸아미노카보닐-스피로[사이클로헥산-1,1'(1'H)-피리도[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트 (1:1) (보다 낮은 극성의 부분입체이성체, 총 회전이성질체 약 95%)
보다 낮은 극성의 스피로아민 AA-9의 유리 염기(204㎎, 0.6mmol)를 무수 아세토니트릴(30㎖)에 현탁시키고 에틸 이소시아네이트(0.052㎖, 47㎎, 0.66mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 6시간 동안 환류 가열한다. 맑은 용액을 농축한다. 오일상 잔류물을 디에틸 에테르(20㎖)에 넣고 물(5㎖)로 세척한다. 건조 및 농축한 후, 보다 낮은 극성의 우레아가 154 내지 158℃의 융점을 갖는 무색 고체의 형태로서 57%(139㎎)의 수율로 수득된다.
방금 수득한 보다 낮은 극성의 우레아(139㎎, 0.4mmol)를 에탄올(10㎖)에 용해시키고 시트르산(85㎎, 0.44mmol)의 에탄올성 용액(5㎖)을 첨가한다. 실온에서 20시간의 반응 시간 후, 무색의 시트레이트를 여과하여 분리시킨다. 생성물은 오일과 같은 밀도를 갖기 때문에 디에틸 에테르(2×3㎖)로 세척한다. 여액으로부터 추가의 생성물은 수득할 수 없다. 보다 낮은 극성의 우레아가 215 내지 231℃의 융점을 갖는 시트레이트 AA-14의 형태로서 38%(90㎎)의 수율로 수득된다.
실시예 AA-15:
2',3',4',9'-테트라하이드로-N,N-디메틸-4-부틸-2'-4-메톡시벤질아미노카보닐-스피로[사이클로헥산-1,1'(1'H)-피리도[3,4-b]인돌]-4-아민 (보다 높은 극성의 부분입 체이성체)
4-메톡시벤질 이소시아네이트(0.75mmol)를 무수 아세토니트릴(30㎖)에 용해시키고 트리에틸아민(0.07㎖, 511㎎, 5mmol)과 보다 낮은 극성의 스피로아민 AA-9의 유리 염기(170㎎, 0.5mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 6시간 동안 가열 비등시킨다. 반응 용액은 투명해진다. TLC에 의해 반응이 검출되지 않으므로 추가로 7시간 동안 환류 가열한다. 혼합물을 농축한다. 디에틸 에테르를 무색의 고체 잔류물에 첨가하고 현탁액을 15분간 교반한 후 흡입 여과한다. 보다 낮은 극성의 우레아 AA-15가 92%(200㎎)의 수율로 수득된다.
실시예 AA-16:
2',3',4',9'-테트라하이드로-N,N-디메틸-4-부틸-2'-메틸-스피로[사이클로-헥산-1,1'(1'H)-피리도-[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판-트리카복실레이트 (1:1) (보다 낮은 극성의 부분입체이성체)
물(0.04㎖)을 보다 극성이 낮은 스피로아민 AA-9의 유리 염기(200㎎, 0.59mmol)에 첨가하고 혼합물을 0℃에서 95% 포름산(0.6㎖, 732㎎, 15.9mmol)에 용해시킨다. 이 온도에서 37% 포름알데하이드 수용액(0.46㎖, 178㎎, 5.9mmol)을 첨가하고 빙욕에서 10분간 교반한 후 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가온한다. 물(5㎖)과 1N 나트륨 하이드록사이드 용액(15㎖)을 베이지색 용액에 빙냉하면서 첨가한다. 탁한 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 디클로로메탄(20㎖)을 첨가하고 30분간 더 교반한다. 상들을 분리시키고 수성상을 디클로로메탄(15㎖)으로 추출한 다. 합한 유기상을 물(15㎖)로 세척하고 건조시키고 농축한다. 베이지색 오일인 잔류물(225㎎)을 크로마토그래피[실리카겔 60(40g); 에틸 아세테이트(250㎖)]로 분리시킨다. 스피로아민이 무색 고체의 형태로서 25%(51㎎)의 수율로 수득된다.
방금 수득한 보다 낮은 극성의 스피로아민(51㎎, 0.144mmol)을 60℃에서 에탄올(2㎖)에 용해시키고 시트르산(64㎎, 0.316mmol)의 에탄올성 용액(2㎖)을 첨가한다. 6시간의 반응 시간 후, 시트레이트 5/6를 무색 고체의 형태로 흡입 여과하고 에탄올(2×2㎖)과 디에틸 에테르(2×5㎖)로 세척한다. 보다 낮은 극성의 스피로아민이 흡습성 시트레이트 AA-16의 형태로서 47%(37㎎)의 수율로 수득된다.
실시예 AA-17:
6'-플루오로-4',9'-디하이드로-N-에틸-N-메틸-4-부틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트 (1:1) (두 개의 가능한 부분입체이성체 중 하나)
트리플루오로메탄설폰산(450㎎, 265㎕, 3mmol)을 E-7(500㎎, 2mmol)과 5-플루오로트립토폴 F-2(430㎎, 2.4mmol)의 무수 디클로로메탄(25㎖) 중 용액에 빙냉하면서 첨가하고 실온에서 밤새 교반한다. 이어서 0.5M 나트륨 하이드록사이드 용액(10㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반한다. 유기상을 분리시키고 수성상을 디클로로메탄(2×20㎖)으로 추출한다. 합한 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공하에 농축한다. 조 생성물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트(9:1)와 1% 트리에틸아민을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피(100g, 20×4.0 ㎝)로 정제한다.
수율: 469㎎ (53%), 백색 고체
융점: 112-121℃
1H-NMR (DMSO-d6): 0.89 (t, 3H, J = 6.8 Hz); 1.13 (t, 3H, J = 6.9 Hz); 1.18-1.33 (m, 4H); 1.51-1.58 (m, 4H); 1.65-1.73 (m, 2H); 1.65-1.73 (m, 2H); 2.04-2.13 (m, 2H); 2.22 (s, 3H); 2.40-2.48 (m, 2H); 2.62 (t, 2H, J = 5.3 Hz); 3.88 (t, 2H, J = 5.3 Hz); 6.80-6.88 (m, 1H); 7.11 (dd, 1H, J = 9.8, 2.3 Hz); 7.31 (dd, 1H, J = 8.8, 4.6 Hz); 10.67 (s, 1H).
13C-NMR: 14.0; 14.9; 20.0; 22.1, 23.4; 26.6; 27.3 (2C); 29.9 (2C); 32.7; 42.5; 56.1; 58.6; 72.1; 102.3 (d, J = 23 Hz); 105.4 (d, J = 4 Hz); 108.2 (d, J = 26 Hz); 111.9 (d, J = 10 Hz); 126.1 (d, J = 10 Hz); 132.4; 141.9; 156.7 (d, J= 231).
제조된 스피로에테르(366㎎, 0.98mmol)의 고온 이소프로판올(60㎖) 중 용액에 시트르산(232㎎, 1.21mmol)의 이소프로판올(5㎖) 중 용액을 첨가한다. 생성된 침전물 AA-17를 여과하고 건조시킨다.
수율: 203㎎ (37%), 백색 고체 AA-17
융점: 206-209℃
1H-NMR (DMSO-d6): 0.86 (t, 3H, J = 6.9 Hz); 1.12-1.29 (m, 7H); 1.31-1.81 (m, 6H); 1.98-2.09 (m, 2H); 2.36 (s, 3H); 2.46-2.69 (m, 10H), 3.85 (t, 2H, J = 5.4 Hz); 6.82 (dt, 1H, J = 9.3, 2.6 Hz); 7.09 (dd, 1H, J = 9.8, 2.4 Hz); 7.30 (dd, 1H, J = 8.7, 4.6　Hz); 10.55 (s, 1H).
실시예 AA-18:
6'-플루오로-4',9'-디하이드로-N-벤질-N-메틸-4-부틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민 (두 개의 가능한 부분입체이성체 중 하나)
트리플루오로메탄설폰산(346㎎, 204㎕, 2.30mmol)을 E-8(500㎎, 1.73mmol)와 2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에탄올 F-2(311㎎, 1.73mmol)의 무수 디클로로메탄(30㎖) 중 용액에 빙냉하면서 첨가하고 실온에서 밤새 교반한다. 이어서 0.5M 나트륨 하이드록사이드 용액(17㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반한다. 상들을 분리시키고 수성상을 디클로로메탄(3×20㎖)으로 추출하고, 합한 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공하에 농축한다. 조 생성물(954㎎)을 사이클로헥산/에틸 아세테이트(9:1)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피(100g, 20×3.6㎝)로 정제한다.
수율: 424㎎ (56%), 비결정성 백색 고체 AA-18
융점: 58-62℃
1H-NMR (DMSO-d6): 0.97 (t, 3H, J = 6.79 Hz); 1.38-1.49 (m, 6H); 1.77-1.87 (m, 4H); 1.88-1.96 (m, 4H); 2.10 (s, 3H); 2.63 (t, 2H, J = 5.2 Hz); 3.62 (s, 2H); 3.89 (t, 2H, J = 5.2 Hz); 6.87 (dt, 1H, J = 9.1 및 2.5 Hz); 7.13 (dd, 2H, J = 9.8 및 2.4 Hz); 7.24-7.35 (m, 5H); 11.03 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): 14.3; 22.1; 23.1; 25.1; 25.4; 26.3; 30.4; 31.5; 34.1; 53.4; 56.5; 58.8; 71.7; 102.4 (d, J = 23 Hz); 105.6 (d, J = 5 Hz); 108.3 (d, J = 26 Hz); 111.6 (d, J = 11 Hz); 126.2; 126.6 (d, J = 10 Hz); 127.8; 128.=; 132.2; 141.7; 141.9; 156.7 (d, J = 231 Hz).
실시예 AA-19:
6'-플루오로-4',9'-디하이드로-N-페닐-4-부틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민 (두 개의 가능한 부분입체이성체 중 하나)
트리플루오로메탄설폰산(300㎎, 177㎕, 2.0mmol)을 10℃에서 E-11(368㎎, 1.5mmol)과 2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에탄올 F-2(269㎎, 1.5mmol)의 무수 디클로로메탄 중 용액에 가능한 한 신속하게 첨가하고 실온에서 밤새 교반한다. 전환을 모니터하기 위해 시료(0.5㎖)를 꺼내어 0.5M 나트륨 하이드록사이드 용액으로 세척하고 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시킨다. 반응 완결시 0.5M 나트륨 하이드록사이드 용액(10㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반한다. 유기상을 분리시키고 수성상을 디클로로메탄(2×20㎖)으로 추출하고, 합한 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공하에 농축한다. 이어서 조 생성물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트(9:1)와 1% 트리에틸아민을 사용하여 플래쉬 크로마토그래 피(18g, 20×2.0㎝)로 정제한다.
수율: 327㎎ (54%), 백색 고체 AA-19
융점: 150-162℃
1H-NMR (DMSO-d6): 0.87 (t, 3H, J = 6.9 Hz); 1.25-1.35 (m, 4H); 1.77-1.97 (m, 10H); 2.64 (t, 2H, J = 5.2 Hz); 3.90 (t, 2H, J = 5.3 Hz); 4.92 (s, 1H); 6.50 (t, 1H, J = 7.1　Hz); 6.75 (d, 2H, J = 7.9 Hz); 6.83-6.90 (m, 1H); 7.02 (t, 2H, J = 7.8 Hz); 7.14 (dd, 1H, J = 9.8, 2.5　Hz); 7.30 (dd, 1H, J = 8.7, 4.6 Hz); 11.03 (s, 1H).
13C-NMR: 14.2; 22.0; 22.7; 25.1; 30.7; 30.9; 31.1; 54.0; 58.8; 71.6; 102.5 (d, J = 23　Hz); 105.6 (d, J = 5 Hz); 108.3 (d, J = 26 Hz); 111.6 (d, J = 11 Hz); 115.2; 126.6 (d, J = 10 Hz); 128.5; 132.2; 141.6; 147.5; 156.7 (d, J = 237 Hz).
실시예 AA-20:
4-부틸-6'-플루오로-4-(N-모르폴리노)-1',3',4',9'-테트라하이드로스피로[사이클로헥산-1,1'-피라노[3,4-b]인돌] (보다 낮은 극성의 부분입체이성체)
트리플루오로메탄설폰산(400㎎, 236㎕, 2.66mmol)을 E-12(479㎎, 2mmol)와 2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에탄올 F-2(358㎎, 2mmol)의 디클로로메탄(50㎖) 중 용액에 얼음물로 냉각하면서 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반 한 후 0.5M 나트륨 하이드록사이드 용액(20㎖)을 첨가한 다음 실온에서 3시간 동안 교반한다. 유기상을 분리시키고 수성상을 디클로로메탄(3×20㎖)으로 추출하고, 합한 유기상을 나트륨 클로라이드 용액(50㎖)으로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공하에 농축한다. 이성질체 혼합물(815㎎)을 에틸 아세테이트/사이클로헥산(1:3)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피(100g, 22×4㎝)로 분리시킨다.
분획물 1: 비극성 부분입체이성체, AA-20
수율: 259㎎ (32%), 백색 고체
융점: >250℃
1H-NMR (CDCl3): 0.92 (t, 3H, J = 6.5 Hz); 1.19-2.10 (m, 14H); 2.58-2.65 (m, 4H); 2.75 (t, 2H, J = 5.3 Hz); 3.75-3.81 (m, 4H); 3.99 (t, 2H, J = 5.4 Hz); 6.91 (dt, 1H, J = 8.8, 1.8 Hz); 7.12 (dd, 1H, J = 9.5, 2.5 Hz); 7.30-7.26 (m, 1H), 7.55 (s, 1H).
13C-NMR (CDCl3): 14.1; 22.5; 23.8; 26.7 (2　C); 26.9; 30.3 (2 C); 33.4; 45.1(2 C); 56.1; 59.6; 68.5 (2 C); 72.3; 103.3 (d, J = 23 Hz); 107.5 (d, J = 4 Hz); 109.7 (d, J = 26 Hz); 111.3 (d, J = 10 Hz); 127.6 (d, J = 10 Hz); 132.1; 141.2; 157.9 (d, J = 235　Hz).
분획물 2: 보다 높은 극성의 부분입체이성체, 실시예 AA-21 참조
수율: 335㎎ (42%), 백색 고체
융점: 238-241℃
1H-NMR (CDCl3): 0.98 (t, 3H, J = 6.4 Hz); 1.30-2.05 (m, 14H); 2.63-2.68 (m, 4H); 2.75 (t, 2H, J = 5.3 Hz); 3.68-3.72 (m, 4H); 3.99 (t, 2H, J = 5.4 Hz); 6.90 (dt, 1H, J = 9.3, 2.4 Hz); 7.12 (dd, 1H, J = 9.4, 2.0 Hz); 7.24 (dd, 1H, J = 8.8, 4.3 Hz); 7.63 (s, 1H).
13C-NMR (CDCl3): 14.4; 22.4; 23.6; 25.3; 25.6 (2 C); 30.7; 32.4 (2 C); 45.7 (2 C); 56.4; 59.6; 68.2 (2 C); 71.9; 103.4 (d, J = 24 Hz); 107.8; 109.8 (d, J = 27 Hz); 111.3 (d, J = 9　Hz); 127.5; 132.1; 140.7; 158.0 (d, J = 234 Hz).
실시예 AA-21:
4-부틸-6'-플루오로-4-(N-모르폴리노)-1',3',4',9'-테트라하이드로스피로[사이클로헥산-1,1'-피라노[3,4-b]인돌] (보다 높은 극성의 부분입체이성체)
실시예 AA-20에서 수득한 보다 높은 극성의 부분입체이성체를 실시예 AA-21로서 다시 기재한다.
AA-21 (보다 높은 극성의 부분입체이성체)
수율: 335㎎ (42%), 백색 고체
융점: 238-241℃
1H-NMR (CDCl3): 0.98 (t, 3H, J = 6.4 Hz); 1.30-2.05 (m, 14H); 2.63-2.68 (m, 4H); 2.75 (t, 2H, J = 5.3 Hz); 3.68-3.72 (m, 4H); 3.99 (t, 2H, J = 5.4 Hz); 6.90 (dt, 1H, J = 9.3, 2.4 Hz); 7.12 (dd, 1H, J = 9.4, 2.0 Hz); 7.24 (dd, 1H, J = 8.8, 4.3 Hz); 7.63 (s, 1H).
13C-NMR (CDCl3): 14.4; 22.4; 23.6; 25.3; 25.6 (2 C); 30.7; 32.4 (2 C); 45.7 (2 C); 56.4; 59.6; 68.2 (2 C); 71.9; 103.4 (d, J = 24 Hz); 107.8; 109.8 (d, J = 27 Hz); 111.3 (d, J = 9　Hz); 127.5; 132.1; 140.7; 158.0 (d, J = 234 Hz).
실시예 AA-22:
4',9'-디하이드로-N,N-디메틸-4-메톡시프로필-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트 (1:1) (두 개의 가능한 부분입체이성체 중 하나)
케톤 E-4(275㎎, 1.26mmol)과 트립토폴 F-1(206㎎, 1.26mmol)을 무수 디클로로메탄(10㎖)에 용해시키고 아르곤하에 메탄설폰산(0.13㎖, 2.05mmol)을 첨가하고 실온에서 20시간 동안 교반한다. 1N NaOH(10㎖)와 CH2Cl2(20㎖)를 첨가한 후 10분간 더 교반하고 상들을 분리시킨다. 수성상을 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 유기상을 물로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 용액을 진공하에 농축한다. 남은 잔류물을 CHCl3/MeOH(20:1)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 327㎎ (73%)
에탄올 중의 시트르산 1몰량과 반응시키면 시트레이트 AA-22가 고체 형태로 침전된다.
수율: 281㎎ (AA-22)
융점: 207-208℃
1H-NMR (DMSO-d6): 1.35-1.56 (8 H, m); 1.71 (2 H; t); 2.14 (2 H, t); 2.26 (6 H, s); 2.64 (2 H, t); 3.25 (3 H, s); 3.36 (2 H s); 3.89 (2 H, t); 6.95 (2 H, m); 7.32 (2 H, m); 10.72 (1 H, bs), 유리 염기.
13C-NMR (DMSO-d6): 22.13; 24.27; 25.80; 27.78; 29.26; 37.16; 44.12; 57.81; 59.09: 71.16; 72.18; 105.25; 111.38; 117.58; 118.35; 120.62; 126.36; 135.63; 138.96; 171.95; 177.09, 시트레이트.
실시예 AA-23:
6'-플루오로-4',9'-디하이드로-N,N-디메틸-4-메톡시프로필-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트 (1:1) (보다 낮은 극성의 부분입체이성체)
케톤 E-4(426㎎, 2mmol)와 5-플루오로-트립토폴 F-1(362㎎, 2mmol)을 무수 디클로로메탄(10㎖)에 용해시키고 아르곤하에 메탄설폰산(0.14㎖, 2.2mmol)을 첨가하고 실온에서 24시간 동안 교반한다. 1N NaOH(10㎖)를 첨가한 후 상들을 분리시 키고 수성상을 CH2Cl2(3×10㎖)로 추출하고, 합한 유기상을 물(10㎖)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 용액을 진공하에 농축한다. 잔류물을 CHCl3/MeOH(20:1 순수한 메탄올)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 408㎎ (54%) 보다 낮은 극성의 화합물
218㎎ (29%) 보다 높은 극성의 화합물
보다 낮은 극성의 화합물을 에탄올 중의 시트르산 1몰량과 반응시키면 시트레이트가 무색 고체의 형태로 침전된다.
수율: 384㎎, 비극성 화합물 AA-23
융점: 210-213℃
1H-NMR (DMSO-d6): 1.52 (4 H, m); 1.70 (4 H, m); 1.83 (2 H; m); 2.14 (2 H, m); 2.60-2.73 (12 H, m); 3.25 (3 H, s); 3.35 (2 H m); 3.89 (2 H, t); 6.83 (1 H, m); 7.13 (1 H, m); 7.36 (1 H, m); 10.91 (1 H, bs).
실시예 AA-24:
2',3',4',9'-테트라하이드로-N,N-디메틸-4-(3-메톡시프로필)-스피로[사이클로헥산-1,1'(1'H)-피리도[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트 (1:1) (보다 낮은 극성의 부분입체이성체)
케톤 E-4(426㎎, 2mmol)와 트립타민 H-1(320㎎, 2mmol)을 무수 메탄올(10㎖)에 용해시키고 실온에서 20시간 동안 교반한다. 이어서 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 DCE(20㎖)에 용해시키고 트리플루오로아세트산(2㎖)을 첨가하고 실온에서 5시간 동안 교반한다. 1N NaOH(10㎖)와 CH2Cl2(10㎖)를 첨가한 후 20분간 더 교반하고 상들을 분리시킨다. 수성상을 CH2Cl2(2×10㎖)로 추출하고, 합한 유기상을 물(10㎖)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 용액을 진공하에 농축한다. 잔류물을 CHCl3/MeOH(9:1 트리에틸아민 무함유→4:1+1% 트리에틸아민)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 350㎎ (49%) 출발 케톤으로 오염된 보다 낮은 극성의 화합물
321㎎ (45%) 오염된 보다 높은 극성의 화합물
비극성 화합물을 에탄올 중의 시트르산 1몰량과 반응시키면 시트레이트 AA-24가 무색 고체의 형태로 침전된다.
수율: 264㎎, 비극성 부분입체이성체 AA-24 (투명)
융점: 247-248℃
1H-NMR (DMSO-d6): 1.44-1.55 (4 H, m); 1.79 (6 H; m); 2.33-2.63 (12 H, m); 2.86 (2 H, m); 3.25 (3 H, s); 3.38 (4 H m); 7.00 (1 H, m); 7.07 (1 H, m); 7.39 (2 H, m); 11.04 (1 H, bs).
실시예 AA-25:
4',9'-디하이드로-N,N-디메틸-4-(4-메톡시부틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피 라노[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트 (1:1) (두 개의 가능한 부분입체이성체 중 하나)
케톤 E-3(455㎎, 2mmol)와 트립토폴 F-1(326㎎, 2mmol)을 무수 디클로로메탄(10㎖)에 용해시키고 아르곤하에 메탄설폰산(0.14㎖, 2.2mmol)을 첨가하고 실온에서 24시간 동안 교반한다. 1N NaOH(15㎖)와 CH2Cl2(25㎖)를 첨가한 후 10분간 더 교반한다. 이어서 상들을 분리시키고 수성상을 CH2Cl2(10㎖)로 2회 추출하고, 합한 유기상을 물(10㎖)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 용액을 진공하에 농축한다. 남은 잔류물을 CHCl3/MeOH(20:1)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 687㎎ (93%)
에탄올 중의 시트르산 1몰량과 반응시키면 시트레이트 AA-25가 무색 고체의 형태로 침전된다.
수율: 152㎎, 백색 고체
융점: 214-215℃
1H-NMR (DMSO-d6): 1.33 (2 H, m); 1.51 (4 H; m); 1.75 (4 H, m) 1.95 (2 H, t); 2.14 (2 H, t); 2.66 (10 H, m); 3.31 (3 H, s); 3.36 (2 H t); 3.90 (2 H, s); 6.98 (2 H, m); 7.38 (2 H, m); 10.88 (1 H, bs), 시트레이트.
13C-NMR (DMSO-d6): 21.04; 22.16; 26.93; 29.90; 30.23; 30.91; 37.19; 55.17; 57.74; 58.75; 71.85; 104.91; 111.18; 117.41; 118.18; 120.33; 126.40; 135.81; 139.71, 유리 염기.
실시예 AA-26:
6'-플루오로-4',9'-디하이드로-N,N-디메틸-4-(4-메톡시부틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트 (1:1) (보다 높은 극성의 부분입체이성체)
케톤 E-3(426㎎, 2mmol)와 5-플루오로-트립토폴 F-2(362㎎, 2mmol)를 무수 디클로로메탄(10㎖)에 용해시키고 아르곤하에 메탄설폰산(0.14㎖, 2.2mmol)을 첨가하고 실온에서 24시간 동안 교반한다. 1N NaOH(10㎖)를 반응 용액에 첨가한 후 상들을 분리시키고 수성상을 CH2Cl2(3×10㎖)로 추출하고, 합한 유기상을 물(10㎖)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 용액을 진공하에 농축한다. 남은 잔류물을 CHCl3/MeOH(20:1)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 613㎎ (79%)
에탄올 중의 시트르산 1몰량과 반응시키면 시트레이트 AA-26가 무색 고체의 형태로 침전된다.
융점: 216-218℃
1H-NMR (DMSO-d6): 1.12 (2 H, m); 1.50 (4 H; m); 1.68 (4 H, m) 1.86 (2 H, t); 2.06 (2 H, t); 2.56 (10 H, m); 3.22 (3 H, s); 3.34 (5 H m); 3.87 (2 H, s); 4.34 (1 H, bs); 6.81 (1 H, t); 7.11 (1 H, m); 7.34 (1 H, m); 10.81 (1 H, bs), 시트레이트.
13C-NMR (DMSO-d6): 21.04; 22.08; 26.88; 29.84; 30.23; 30.86; 37.10; 55.16; 57.74; 58.69; 71.84; 72.00; 102.16; 102.38; 105.37; 108.00; 111.89; 111.98; 126.65; 132.44; 141.91; 155.56; 157.85, 유리 염기.
실시예 AA-27:
2',3',4',9'-테트라하이드로-N,N-디메틸-4-(4-메톡시부틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'(1'H)-피리도[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트 (1:1) (보다 낮은 극성의 부분입체이성체)
케톤 E-3(455㎎, 2mmol)과 트립타민 H-1(320㎎, 2mmol)을 무수 메탄올(10㎖)에 용해시키고 실온에서 20시간 동안 교반한다. 이어서 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 DCE(20㎖)에 용해시키고 트리플루오로아세트산(2㎖)을 첨가하고 실온에서 5시간 동안 교반한다. 1N NaOH(10㎖)와 CH2Cl2(10㎖)를 첨가한 후 30분간 더 교반한다. 상들을 분리시키고 수성상을 CH2Cl2(2×10㎖)로 추출하고, 합한 유기상을 물(10㎖)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 용액을 진공하에 농축한다. 남은 잔류물을 CHCl3/MeOH(9:1 트리에틸아민 무함유→4:1+1% 트리에틸아민)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 273㎎ (37%), 보다 낮은 극성의 화합물
335㎎ (48%), 오염된 보다 높은 극성의 화합물
비극성 부분입체이성체를 에탄올 중의 시트르산 1몰량과 반응시키면 시트레이트 AA-27이 무색 고체의 형태로 침전된다.
수율: 204㎎, 비극성 부분입체이성체 AA-27
융점: 236-240℃
1H-NMR (DMSO-d6): 1.40 (2 H, m); 1.63 (4 H, m); 1.80-2.08 (8 H; m); 2.52-266 (10 H, m); 3.12 (2 H, t); 3.26 (3 H s); 3.41 (2 H, m); 6.94 (1 H, m); 7.06 (1 H, m); 7.37 (2 H, m); 10.86 (1 H, bs).
실시예 AA-28:
4',9'-디하이드로-N,N-디메틸-4-사이클로펜틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노-[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트 (2:1) (두 개의 가능한 부분입체이성체 중 하나)
케톤 E-6(235㎎, 1.1mmol)와 트립토폴 F-1(180㎎, 1.12mmol)을 무수 디클로로메탄(5㎖)에 용해시키고 아르곤하에 메탄설폰산(0.1㎖, 1.5mmol)을 첨가하고 실온에서 20시간 동안 교반한다. 1N NaOH(5㎖)와 CH2Cl2(10㎖)를 첨가한 후 10분간 더 교반하고 상들을 분리시킨다. 수성상을 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 유기상을 물로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 용액을 진공하에 농축한다. 남은 잔류물을 CHCl3/MeOH(20:1)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 361㎎, 혼합 물질이 얻어지고, 에탄올 중의 시트르산 1몰량과 반응시키면 시트레이트 AA-28가 무색 고체의 형태로 침전된다.
수율: 302㎎ (50%), 1개의 부분입체이성체 AA-28
융점: 200-202℃
1H-NMR (DMSO-d6): 1.35 (6 H, m); 1.61 (8 H, m); 1.98 (3 H, m); 2.36 (8 H; m); 2.84 (1 H, m); 2.59 (2 H; s); 3.74 (2 H, m); 6.83 (2 H, m); 7.23 (2 H, m); 10.63 (1 H, s).
13C-NMR (DMSO-d6): 22.10; 23.87; 24.67; 28.15; 29.42; 38.26; 42.72; 43.46; 59.14; 71.29; 72.08; 105.32; 111.24; 117.64; 118.41; 120.71; 126.36; 135.51; 138.91; 171.40; 175.86.
실시예 AA-29:
2',3',4',9'-테트라하이드로-N,N-디메틸-4-사이클로펜틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(1'H)-피리도[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트 (1:1) (두 개의 가능한 부분입체이성체 중 하나)
케톤 E-6(209㎎, 1.0mmol)와 트립타민 H-1(160㎎, 1.0mmol)을 무수 메탄 올(10㎖)에 용해시키고 실온에서 20시간 동안 교반한다. 이어서 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 디클로로에탄(10㎖)에 용해시키고 트리플루오로아세트산(1.0㎖)을 첨가하고 실온에서 5일간 교반한다. 1N NaOH(10㎖)와 CH2Cl2(10㎖)를 첨가한 후 20분간 더 교반하고 상들을 분리시킨다. 수성상을 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 유기상을 물로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 용액을 진공하에 농축한다. 남은 잔류물을 CHCl3/MeOH(20:1)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 에탄올 중의 시트르산 1몰량과 반응시키면 시트레이트 AA-29가 무색 고체의 형태로 침전된다.
수율: 226㎎ (64%) 1개의 부분입체이성체 AA-29
시트레이트: 융점: 229-230℃
시트레이트의 NMR 스펙트럼은 불충분하게 분해되므로 유리 염기의 NMR 스펙트럼을 기재한다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.43 (12 H, m); 1.80 (2 H, t); 2.07 (3 H, m); 2.35 (6 H, s); 2.55 (2 H, m); 3.00 (2 H, t); 3.37 (1 H, bs); 6.96 (2 H, m); 7.30 (2 H, m); 10.55 (1 H, s).
13C-NMR (DMSO-d6): 22.53; 24.57; 24.81; 28.04; 30.72; 37.85; 38.66; 43.97; 52.07; 57.12; 106.26; 111.00; 117.20; 117.90; 120.09; 126.89; 135.59; 141.62.
실시예 AA-30:
4',9'-디하이드로-N,N-디메틸-4-사이클로헥실-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트 (2:1) (두 개의 가능한 부분입체이성체 중 하나)
케톤 E-5(175㎎, 0.78mmol)과 트립토폴 F-1(126㎎, 0.78mmol)을 무수 디클로로메탄(5㎖)에 용해시키고 아르곤하에 메탄설폰산(0.07㎖, 1.1mmol)을 첨가하고 실온에서 72시간 동안 교반한다. 1N NaOH(5㎖)와 CH2Cl2(10㎖)를 첨가한 후 10분간 더 교반하고 상들을 분리시킨다. 수성상을 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 유기상을 물로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 용액을 진공하에 농축한다. 남은 잔류물을 CHCl3/MeOH(20:1)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 에탄올 중의 시트르산 1몰량과 반응시키면 시트레이트 AA-30가 무색 고체의 형태로 침전된다.
수율: 110㎎ (39%) 1개의 부분입체이성체 AA-30
시트레이트: 융점: 230-231℃
1H-NMR (DMSO-d6): 1.10 (6 H, m); 1.77 (12 H, m); 2.07 (2 H, m); 2.66 (10 H; m); 3.88 (2 H, m); 6.97 (2 H, m); 7.36 (2 H, m); 10.72 (1 H, s).
13C-NMR (DMSO-d6): 22.16; 24.64; 26.00; 28.77; 30.09; 43.01; 43.62; 59.01; 71.52; 72.16; 105.20; 111.24; 117.59; 118.35; 120.61; 126.43; 135.64; 139.26; 171.56; 176.14.
실시예 AA-31:
6'-플루오로-4',9'-디하이드로-N,N-디메틸-4-사이클로헥실-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트 (1:1) (두 개의 가능한 부분입체이성체 중 하나)
케톤 E-5(137㎎, 0.61mmol)와 5-플루오로-트립토폴 F-2(109㎎, 0.61mmol)를 무수 디클로로메탄(4㎖)에 용해시키고 아르곤하에 메탄설폰산(0.065㎖, 1.0mmol)을 첨가하고 실온에서 48시간 동안 교반한다. 1N NaOH(5㎖)와 CH2Cl2(10㎖)를 첨가하고 20분간 더 교반하고 상들을 분리시킨다. 수성상을 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 유기상을 물로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 용액을 진공하에 농축한다. 남은 잔류물을 CHCl3/MeOH(20:1)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 에탄올 중의 시트르산 1몰량과 반응시키면 시트레이트 AA-31이 무색 고체의 형태로 침전된다.
수율: 172㎎ (73%), 1개의 부분입체이성체 AA-31
시트레이트: 융점: 204-205℃
1H-NMR (DMSO-d6): 1.11 (6 H, m); 1.43 (2 H, m); 1.56 (4 H, m); 1.77 (6 H, m); 2.06 (2 H, m); 2.57 (7 H; m); 3.00 (2 H, m); 6.90 (1 H, m); 6.98 (1 H, m); 7.30 (2 H, m); 10.51 (1 H, s).
13C-NMR (DMSO-d6): 22.04; 24.57; 25.97; 26.58; 28.72; 30.04; 38.38; 43.25; 58.93; 71.52; 72.11; 102.35; 102.58; 105.64; 108.52; 112.03; 126.56; 132.21; 171.32; 175.49.
실시예 AA-32:
2',3',4',9'-테트라하이드로-N,N-디메틸-4-사이클로헥실-스피로[사이클로헥산-1,1'(1'H)-피리도[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트 (1:1) (두 개의 가능한 부분입체이성체 중 하나)
케톤 E-5(175㎎, 0.78mmol)와 트립타민 H-1(125㎎, 0.78mmol)을 무수 메탄올(8㎖)에 용해시키고 실온에서 20시간 동안 교반한다. 이어서 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 디클로로에탄(10㎖)에 용해시키고 트리플루오로아세트산(0.8㎖)을 첨가하고 실온에서 4시간 동안 교반한다. 1N NaOH(5㎖)와 CH2Cl2(10㎖)를 첨가한 후 20분간 더 교반하고 상들을 분리시킨다. 수성상을 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 유기상을 물로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 용액을 진공하에 농축한다. 남은 잔류물을 CHCl3/MeOH(9:1)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 160㎎ (56%) 1개의 부분입체이성체
시트레이트: 융점: 228-229℃
유리 염기의 NMR 스펙트럼:
1H-NMR (DMSO-d6): 1.13 (6 H, m); 1.72 (10 H, m); 1.97 (2 H, m); 2.59 (10 H; m); 3.88 (2 H, m); 6.86 (1 H, t); 7.14 (1 H, m); 7.32 (1 H, m); 10.74 (1 H, s).
13C-NMR (DMSO-d6): 22.58; 25.06; 26.32; 26.81; 28.85; 31.26; 38.22; 45.32; 51.91; 57.69; 72.11; 106.30; 110.97; 117.22; 117.91; 120.10; 126.94; 135.58; 141.69
방금 수득한 스피로에테르(140㎎, 0.38mmol)를 고온의 에탄올(4㎖)에 용해시키고 시트르산(73㎎, 0.38mmol)의 에탄올(2㎖) 중 용액을 첨가한다. 냉장고에 2시간 동안 방치한 후 생성된 고체 AA-32를 흡입 여과하고 진공하에 건조시킨다.
수율: 160㎎ (75%) (AA-32)
융점: 228-229℃
실시예 AA-33:
2',3',4',9'-테트라하이드로-N,N-디메틸-4-부틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(1'H)-피리도-[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트 (1:1) (보다 높은 극성의 부분입체이성체)
실시예 AA-9에서 제조된 보다 높은 극성의 스피로에테르(90㎎, 0.26mmol)를 고온의 에탄올(5㎖)에 용해시킨다. 고온의 에탄올에 용해된 시트르산(48㎎, 0.26mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온으로 냉각한다. 이 때 백색 침전물이 형성된다. 침전물을 여과하고 진공하에 건조시킨다.
수율: 89㎎ (75%) (AA-33)
실시예 AA-34:
6'-플루오로-4',9'-디하이드로-N,N-디메틸-4-에틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트 (1:1) (보다 높은 극성의 부분입체이성체)
실시예 AA-2에서 제조된 극성 스피로에테르의 유리 염기(142㎎, 0.429mmol)를 고온의 에탄올(5㎖)에 용해시키고, 고온의 에탄올에 용해된 시트르산(78㎎, 0.429mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공하에 농축한다.
수율: 212㎎ (11%) (AA-34)
융점: 72-75℃
1H-NMR (DMSO-d6): 1.05 (3 H, t); 1.64 (2 H, m); 1.94 (6 H, m); 2.48 (2 H, m); 2.55 (6 H, s); 3.89 (2 H, t); 6.87 (1 H, m); 7.14 (1 H, m); 7.29 (1 H, m); 11.04 (1 H, s).
실시예 AA-35:
2',3',4',9'-테트라하이드로-N,N-디메틸-4-(3-메톡시프로필)-스피로[사이클로헥산- 1,1'(1'H)-피리도[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트 (1:1) (보다 높은 극성의 부분입체이성체, 순도 <95%)
케톤 E-4(426㎎, 2mmol)와 트립타민 H-1(320㎎, 2mmol)을 무수 메탄올(10㎖)에 용해시키고 실온에서 20시간 동안 교반한다. 이어서 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 DCE(20㎖)에 용해시키고 트리플루오로아세트산(2㎖)을 첨가하고 실온에서 5시간 동안 교반한다. 1N NaOH(10㎖)와 CH2Cl2(10㎖)를 첨가한 후 20분간 더 교반하고 상들을 분리시킨다. 수성상을 CH2Cl2(2×10㎖)로 추출하고, 합한 유기상을 물(10㎖)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 용액을 진공하에 농축한다. 남은 잔류물을 CHCl3/MeOH(9:1 트리에틸아민 무함유→4:1+1% 트리에틸아민)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 350㎎ (49%) 출발 케톤으로 오염된 보다 낮은 극성의 화합물
321㎎ (45%) 오염된 극성 화합물
극성 화합물을 에탄올 중의 시트르산 1몰량과 반응시키면 시트레이트 AA-35가 무색 고체의 형태로 침전된다.
수율: 267㎎, 극성 부분입체이성체 AA-35
융점: 228-229℃
1H-NMR (DMSO-d6): 1.65 (4 H, m); 1.88 (4 H; m); 2.05 (4 H, m); 2.47-2.59 (10 H, m); 2.69 (2 H, t); 3.18 (2 H, t); 3.30 (3 H s); 3.43 (2 H, m); 6.97 (1 H, m); 7.07 (1 H, m); 7.33 (2 H, m); 10.95 (1 H, bs).
실시예 AA-36:
6'-플루오로-4',9'-디하이드로-N,N-디메틸-4-메톡시프로필-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트 (1:1) (보다 높은 극성의 부분입체이성체)
케톤 E-4(426㎎, 2mmol)와 5-플루오로-트립토폴 F-2(362㎎, 2mmol)를 무수 디클로로메탄(10㎖)에 용해시키고 아르곤하에 메탄설폰산(0.14㎖, 2.2mmol)을 첨가하고 실온에서 24시간 동안 교반한다. 1N NaOH(10㎖)를 첨가한 후 상들을 분리시키고 수성상을 CH2Cl2(3×10㎖)로 추출하고, 합한 유기상을 물(10㎖)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 용액을 진공하에 농축한다. 남은 잔류물을 CHCl3/MeOH(20:1→순수한 메탄올)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 분리시킨다.
수율: 408㎎ (54%) 보다 낮은 극성의 화합물
218㎎ (29%) 극성 화합물
극성 화합물을 에탄올 중의 시트르산 1몰량과 반응시킨다. 침전물은 형성되지 않으며 용액을 농축하여 백색의 비결정성 고체 AA-36를 수득한다.
수율: 239㎎, 극성 화합물, AA-36
1H-NMR (DMSO-d6): 1.65 (4 H, m); 1.97 (8 H; m); 2.56-2.68 (12 H, m); 3.31 (3 H, s); 3.45 (2 H m); 3.89 (2 H, t); 6.88 (1 H, m); 7.17 (1 H, m); 7.32 (1 H, m); 11.06 (1 H, bs).
실시예 AA-37
2',3',4',9'-테트라하이드로-N,N-디메틸-4-부틸-2'-에틸아미노카보닐-스피로[사이클로헥산-1,1'(1'H)-피리도[3,4-b]인돌]-4-아민 (보다 높은 극성의 부분입체이성체)
보다 높은 극성의 스피로아민(AA-9의 유리 염기, 133㎎, 0.39mmol)을 무수 아세토니트릴(30㎖)에 현탁시키고 에틸 이소시아네이트(0.034㎖, 31㎎, 0.43mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류 가열한다. 실온으로 냉각한 후 무색 고체가 결정화되어 나온다. 흡입 여과한 후 182 내지 184℃의 융점을 갖는 보다 높은 극성의 우레아 AA-37이 46%(74㎎)의 수율로 수득된다.
실시예 AA-38:
4',9'-디하이드로-N,N-디메틸-4-부틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]-인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트 (1:1) (보다 높은 극성의 부분입체이성체)
케톤 E-2(2.0g, 10.15mmol)와 트립토폴 F-1(1.63g, 10.15mmol)을 아르곤하에 무수 디클로로메탄(70㎖)에 첨가한 후 메탄설폰산(720㎕, 11.16mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 후처리를 위해 1N NaOH를 혼합물에 첨가하고 디클로로메탄(3×15㎖)로 추출한다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 진공하 에 농축한다. 잔류물을 CHCl3/MeOH(9:1,1:1)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 분획물 1: 보다 낮은 극성의 부분입체이성체 2.18g (트립토폴로 오염됨)
분획물 2: 보다 높은 극성의 부분입체이성체 862㎎ (25%)
분획물 2(862㎎, 2.52mmol)를 고온의 에탄올(5㎖)에 용해시킨다. 고온의 에탄올에 용해된 시트르산(480㎎, 2.52mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온으로 냉각한다. 이 때 백색 침전물이 형성된다. 침전물 AA-38을 여과하고 진공하에 건조시킨다.
수율: 476㎎ (35%), 극성 AA-38
실시예 AA-39:
2',3',4',9'-테트라하이드로-N,N-디메틸-4-(4-메톡시부틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'(1'H)-피리도[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트 (1:1) (보다 높은 극성의 부분입체이성체)
케톤 E-3(455㎎, 2mmol)과 트립타민 H-1(320㎎, 2mmol)을 무수 메탄올(10㎖)에 용해시키고 실온에서 20시간 동안 교반한다. 이어서 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 DCE(20㎖)에 용해시키고 트리플루오로아세트산(2㎖)을 첨가하고 실온에서 5시간 동안 교반한다. 1N NaOH(10㎖)와 CH2Cl2(10㎖)를 첨가한 후 30분간 더 교반하고 상들을 분리시킨다. 수성상을 CH2Cl2(2×10㎖)로 추출하고, 합한 유기상 을 물(10㎖)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 용액을 진공하에 농축한다. 남은 잔류물을 CHCl3/MeOH(9:1 트리에틸아민 무함유→4:1+1% 트리에틸아민)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 273㎎ (37%), 보다 낮은 극성의 화합물
335㎎ (48%), 오염된 극성 화합물
극성 부분입체이성체를 에탄올 중의 시트르산 1몰량과 반응시키면 시트레이트 AA-39이 무색 고체의 형태로 침전된다.
수율: 223㎎, 극성 부분입체이성체 AA-39
융점: 202-204℃
1H-NMR (DMSO-d6): 1.41 (4 H, m); 1.53 (2 H, m); 1.73 (6 H; m); 2.31-2.61 (10 H, m); 2.84 (2 H, m); 3.35 (7 H, m); 7.01 (1 H, m); 7.09 (1 H, m); 7.41 (2 H, m); 10.95 (1 H, bs).
실시예 AA-40
6'-플루오로-4',9'-디하이드로-N-벤질-4-알릴-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노-[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트 (2:1) (두 개의 가능한 부분입체이성체 중 하나)
트리플루오로메탄설폰산(328㎎, 556㎕, 2.18mmol)을 실온에서 E-13(398㎎, 1.64mmol)과 2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에탄올 F-2(293㎎, 1.64mmol)의 무수 디 클로로메탄(20㎖) 중 용액에 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반한다. 이어서 0.5M 나트륨 하이드록사이드 용액(10㎖)을 반응 용액에 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반한다. 상들을 분리시키고 수성상을 디클로로메탄(3×30㎖)으로 추출한다. 합한 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공하에 농축한다.
수율: 649㎎ (98%), 약간 황색빛을 띤 고체
융점: 45-48℃
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 1.49-1.73 (m, 6H); 1.84 (t, J = 6.8 Hz, 1H); 2.08 (dd, J = 15.5, 11.7 Hz, 2H); 2.21 (d, J = 7.0 Hz, 2H); 2.63 (t, J = 5.3 Hz, 2H); 3.67 (d, J = 6.4 Hz, 2H); 3.88 (t, J = 5.2 Hz, 2H); 4.95-5.16 (m, 2H); 5.94 (m, 1H); 6.79-6.90 (m, 1H); 7.13 (dd, J = 9.9, 2.5 Hz, 1H); 7.19-7.41 (m, 4H); 7.49 (d, J = 7.0 Hz, 2H); 10.86 (s, 1H).
13C-NMR (100 MHz, d6-DMSO): 22.1; 29.3; 29.7; 38.9; 43.7; 45.1; 52.4; 58.8; 71.8; 102.4 (d, J = 23 Hz); 105.4; 108.2 (d, J = 26 Hz); 111.7; 116.8; 126.4; 126.7; 127.9; 128.1; 132.1; 135.1; 141.8; 142.0; 156.4 (d, J = 231 Hz).
생성된 스피로에테르(300㎎, 0.74mmol)의 이소프로판올 중 용액에 70℃에서 시트르산(142㎎, 0.74mmol)의 이소프로판올(1.2㎖) 중 용액을 첨가한다. 생성물이 저온에서 헤미시트레이트 AA-40의 형태로 침전된다.
수율: 389㎎ (100%), 무색 결정 AA-40
융점: 133℃
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 1.58-1.80 (m, 6H); 1.96-2.18 (m, 2H); 2.32 (d, J = 7.2 Hz, 2H); 2.57 (d, J = 15.2 Hz, 1H); 2.65 (dd, J = 12.8, 9.5 Hz, 3H); 3.84 (s, 2H); 3.88 (t, J = 5.2 Hz, 2H); 4.34 (s, 1H); 5.09-5.21 (m, 2H); 5.95 (tdd, J = 17.3, 10.0, 7.2 Hz, 1H); 6.80-6.92 (m, 1H); 7.14 (dd, J = 9.9, 2.5 Hz, 1H); 7.24-7.45 (m, 4H); 7.49-7.57 (m, 2H); 10.72 (s, 1H).
13C-NMR (100 MHz, d6-DMSO): 22.0; 28.6; 29.5; 38.8; 42.9; 43.5; 45.0; 54.5; 58.9; 71.5; 71.8; 102.4 (d, J = 23 Hz); 105.6; 108.3 (d, J = 23 Hz); 111.8; 117.8; 126.7; 127.0; 128.2; 128.8; 132.0; 134.2; 141.7; 156.3 (d, J = 231 Hz); 171.3; 175.8.
실시예 AA-41
6'-플루오로-4',9'-디하이드로-N-페닐-4-알릴-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노-[3,4-b]-인돌]-4-아민 (두 개의 가능한 부분입체이성체 중 하나)
트리플루오로메탄설폰산(342㎎, 580㎕, 2.28mmol)을 실온에서 E-10(277㎎, 1.14mmol)과 2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에탄올 F-2(170㎎, 1.14mmol)의 무수 디클로로메탄(20㎖) 중 용액에 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반한다. 이어서 0.5M 나트륨 하이드록사이드 용액(10㎖)을 반응 용액에 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반한다. 상들을 분리시키고 수성상을 디클로로메탄(3×30㎖)로 추출한다. 합한 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공하에 농축하고 잔류물을 사이클 로헥산/에틸 아세테이트(5:1→3:2)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피(200g, 20×5.6㎝)로 정제한다.
AA-41:
수율: 296㎎ (66%), 무색 고체
융점: 52-54℃
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 1.60-2.14 (m, 8H); 2.64 (t, J = 5.1 Hz, 2H); 2.77 (d, J = 6.8 Hz, 2H); 3.90 (t, J = 5.1 Hz, 2H); 4.98 (s, 1H); 5.11 (dd, J = 13.7, 2.6 Hz, 2H); 5.73-5.91 (m, 1H); 6.53 (t, J = 7.2 Hz, 1H); 6.80 (d, J = 7.7 Hz, 2H); 6.87 (dd, J = 9.6, 2.6 Hz, 1H); 7.04 (t, J = 7.9 Hz, 2H); 7.15 (dd, J = 9.9, 2.6 Hz, 1H); 7.30 (dd, J = 8.7 Hz, 1H); 11.06 (s, 1H).
13C-NMR (100 MHz, d6-DMSO): 22.0; 30.4; 30.9; 35.4; 54.0; 58.9; 71.4; 102.5 (d, J = 23 Hz); 105.6; 108.3 (d, J = 26 Hz); 111.6; 115.5; 115.9; 117.1; 126.6; 128.5; 132.1; 135.1; 141.5; 147.1; 155.7 (d, J = 230 Hz).
실시예 AA-42
6'-플루오로-4',9'-디하이드로-N-(4-메톡시벤질)-4-알릴-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민 (두 개의 가능한 부분입체이성체 중 하나)
트리플루오로메탄설폰산(600㎎, 4.0mmol)을 실온에서 E-9(843㎎, 3.08mmol)과 2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에탄올 F-2(552㎎, 3.08mmol)의 무수 디클로로메 탄(30㎖) 중 용액에 첨가하고 실온에서 72시간 동안 교반한다. 이어서 트리플루오로메탄설폰산(300㎎, 2.0mmol)을 더 첨가하고 다시 16시간 동안 교반한다. 이어서 0.5M 나트륨 하이드록사이드 용액(10㎖)을 반응 용액에 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반한다. 상들을 분리시키고 수성상을 디클로로메탄(3×30㎖)으로 추출한다. 합한 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공하에 농축한다.
수율: 1.32g (99%), 황색빛을 띤 고체 AA-42
융점: 54-56℃
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.50 (d, J = 11.9 Hz, 2H); 1.72 (m, 4H); 1.91 (d, J = 14.4 Hz, 2H); 2.55 (d, J = 5.0 Hz, 2H); 2.64 (t, J = 5.0 Hz, 2H); 3.63 (d, J = 2.9 Hz, 2H); 3.72 (s, 3H); 3.88 (dd, J = 5.2, 4.8 Hz, 2H); 5.18 (m, 3H); 5.88-6.04 (m, 1H); 6.80-6.93 (m, 4H); 7.08-7.17 (m, 1H); 7.27 (m, 2H); 11.01 (s, 1H).
13C-NMR (100 MHz, d6-DMSO): 22.0; 30.4; 31.1; 35.3; 44.1; 53.2; 54.9; 58.8; 71.8; 102.4 (d, J = 23 Hz); 105.6; 108.2 (d, J = 25 Hz); 108.5; 111.6; 113.4; 116.9; 126.6; 129.1; 132.1; 133.9; 135.5; 141.7; 156.3 (d, J = 233 Hz).
실시예 AA-43
N-{6'-플루오로-4',9'-디하이드로-4-부틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]-인돌]-4-일}-피롤리딘, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트 (1:1) (두 개의 가능한 부분입체이성체 중 하나)
트리플루오로메탄설폰산(949㎎, 552㎕, 6.3mmol)을 아르곤하에 E-14(1.06g, 4.7mmol)과 2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에탄올 F-2(854㎎, 4.7mmol)의 무수 디클로로메탄(60㎖) 중 용액에 빙냉하면서 첨가하고 실온에서 1일간 교반한다. 이어서 트리플루오로메탄설폰산(300㎎, 173㎕, 2.0mmol)을 더 첨가하고 다시 실온에서 1일간 교반한다. 이어서 0.5M 나트륨 하이드록사이드 용액(48㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고 20분간 교반한다. 상들을 분리시키고 수성상을 디클로로메탄(2×20㎖)으로 추출하고, 합한 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시킨다. 조 생성물(1.8g)을 클로로포름/메탄올(95:5)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피(180g, 20×5.6㎝)로 정제한다.
수율: 370㎎ (19%), 황색빛을 띤 고체 (분획물 1)
생성물은 하이드로클로라이드 형태로 존재한다. 하이드로겐 클로라이드는 크로마토그래피에 사용된 클로로포름으로부터 유래한 것으로 생각된다.
1H-NMR (CDCl3): 0.97 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.35-1.41 (m, 4H); 1.46-1.52 (m, 2H); 1.57 (d, 2H, J = 14.6 Hz), 1.89-1.98 (m, 4H); 2.22 (dt, 2H, J = 14.6, 6.0 Hz), 2.35-2.45 (m, 2H); 2.72 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 2.78 (dt, 2H, J = 14.6, 3.5 Hz); 3.10 (dt, 2H, J = 13.0, 6.9 Hz), 3.63 (dt, 2H, J = 12.2 및 6.6 Hz), 3.92 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 6.81 (dt, 1H, J = 9.2 및 2.5 Hz), 7.06 (dd, 1H, J = 9.7, 2.4 Hz), 7.37 (dd, 1H, J = 8.8, 4.5 Hz); 10.36 (br s, 1H); 11.04 (s, 1H).
13C-NMR (CDCl3): 13.9; 22.6; 23.4; 25.1; 26.6; 27.0; 29.5; 32.6; 48.2; 60.3; 66.5; 71.0; 102.4 (d, J = 23 Hz); 106.1 (d, J = 4 Hz); 109.2 (d, J = 10 Hz); 112.4 (d, J = 10 Hz); 126.3 (d, J = 10　Hz); 132.4; 139.8; 157.5 (d, J = 233 Hz).
추가로, 오염된 생성물(분획물 2, 322㎎, 17%)과 미반응 케톤(분획물 3, 227㎎, 23%)도 수득된다. 조 혼합 생성물의 1H-NMR 스펙트럼은 단 하나의 부분입체이성체와 알켄이 형성된 것을 보여주지만 후자는 단리되지 않는다.
분획물 1(350㎎, 0.83mmol)의 클로로포름(20㎖) 중 용액을 나트륨 하이드로겐 카보네이트 용액으로 세척하고, 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공하에 농축한다.
수율: 204㎎ (70%), 황색빛을 띤 비결정성 고체
융점: 70℃
1H-NMR (CDCl3): 0.93 (t, 3H, J = 6.7 Hz), 1.21-1.38 (m, 4H); 1.38-1.42 (m, 2H); 1.48 (d, 2H, J = 12.8 Hz); 1.74 (d, 2H, J = 12.8 Hz); 1.74-1.84 (m, 4H); 1.88 (dt, 2H, J = 13.5, 2.9　Hz); 2.04 (dt, 2H, J = 13.2, 3.2 Hz); 2.69 (t, 4 H, J = 5.8 Hz); 2.74 (t, 2 H, J = 5.4 Hz); 3.99 (t, 2H, J = 5.4 Hz); 6.87 (dt, 1H, J = 9.1, 2.5 Hz); 7.11 (dd, 1H, J = 9.5, 2.4 Hz); 7.23 (dd, 1H, J = 8.7, 4.3 Hz); 7.90 (s, 1H).
13C-NMR (CDCl3): 14.2; 22.5; 24.0; 24.1; 24.8; 27.0; 28.6; 30.8; 31.1; 44.1; 54.7; 59.7; 72.4; 103.2 (d, J = 24 Hz); 107.1 (d, J = 5 Hz); 109.4 (d, J = 26 Hz); 111.2 (d, J = 10 Hz); 127.6 (d, J = 10 Hz); 132.0; 141.7; 157.8 (d, J = 234 Hz).
시트르산(90㎎, 0.46mmol)의 고온 에탄올(1.2㎖) 중 용액을 방금 수득한 황색 고체(분획물 1의 유리 염기)(180㎎, 0.46mmol)의 고온 에탄올(15㎖) 중 용액에 첨가한다. 형성된 백색 침전물을 냉각한 후 여과한다.
수율: 137㎎ (50%), 백색 고체 (AA-43)
융점: 198-199℃
1H-NMR (DMSO-d6): 0.92 (t, 3H, J = 6.7 Hz); 1.20-1.40 (m, 4H); 1.44-1.64 (m, 4H); 1.71 (br d, 2H, J = 12.7 Hz); 1.90 (br s, 6H); 2.12 (br t, 2H, J = 12.7 Hz); 2.57 (d, 2H, J = 15.0 Hz); 2.63 (t, 2H, J = 4 Hz); 2.66 (d, 2H, J = 15.0 Hz); 3.07 (br s, 4H); 3.89 (t, 2H, J = 5.1 Hz); 6.87 (dt, 1H, J = 9.1, 2.4 Hz); 7.15 (dd, 1H, J = 9.9, 2.3 Hz); 7.37 (dd, 1H, J = 8.5, 4.4　Hz); 10.64 (s, 1H); 약 11-12 (매우 br s, 2-3H).
실시예 AA-44
N-{6'-플루오로-4',9'-디하이드로-4-부틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[ 3,4-b]-인돌]-4-일}-피페리딘 (보다 낮은 극성의 부분입체이성체)
트리플루오로메탄설폰산(702㎎, 408㎕, 4.68mmol)을 E-15(860㎎, 3.6mmol)과 2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에탄올 F-2(645㎎, 3.6mmol)의 디클로로메탄(70㎖) 중 용액에 얼음물로 냉각하면서 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 후 0.5M 나트륨 하이드록사이드 용액(36㎖)을 첨가하고 실온에서 2.5시간 동안 교반한다. 유기상을 분리시키고 수성상을 디클로로메탄(3×20㎖)으로 추출한다. 합한 유기상을 나트륨 클로라이드 용액(40㎖)으로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공하에 농축한다. 이성질체 혼합물(1.4g)을 에틸 아세테이트/사이클로헥산(1:3→1:2)과 이어서 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피(140g, 23×5.4㎝)로 분리시킨다.
분획물 1 (비극성 부분입체이성체)
수율: 98㎎ (7%), 백색 고체
융점: 126-130℃
1H-NMR (CDCl3): 0.92 (t, 3H, J = 6.8 Hz); 1.20-1.83 (m, 18H); 1.99-2.10 (m, 2H); 2.56 (m, 4H); 2.74 (t, 2H, J = 5.4 Hz); 3.99 (t, 2H, J = 5.4 Hz); 6.89 (dt, 1H, J = 9.0, 2.5 Hz); 7.11 (dd, 1H, J = 9.5, 2.5 Hz); 7.29-7.25 (m, 1H), 7.62 (s, 1H).
13C-NMR (CDCl3):14.2; 22.5; 23.9; 25.4; 27.0; 27.6 (2); 28.0 (2); 30.5 (2); 33.6; 45.7; 56.4; 59.6; 72.6; 103.2 (d, J = 23 Hz); 107.3 (d, J = 4 Hz); 109.5 (d, J = 26 Hz); 111.3 (d, J = 10　Hz); 127.6 (d, J = 10 Hz); 132.0; 141.6; 157.9 (d, J = 234 Hz).
분획물 2 (극성 부분입체이성체)
수율: 360㎎ (25%), 무색 오일
1H-NMR (CDCl3): 0.97 (t, 3H, J = 6.4 Hz); 1.29-1.80 (m, 18H); 2.63-2.68 (m, 4H); 1.99 (t, 2H, J = 11.2 Hz); 2.54-2.63 (m, 4H); 2.74 (t, 2H, J = 5.4 Hz); 3.99 (t, 2H, J = 5.4 Hz); 6.89 (dt, 1H, J = 9.0, 2.4 Hz); 7.12 (dd, 1H, J = 9.4, 2.2 Hz); 7.21-7.25 (m, 1H); 7.63 (s, 1H).
실시예 AA-45
N-{6'-플루오로-4',9'-디하이드로-4-부틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]-인돌]-4-일}-피페리딘, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트 (1:1) (보다 높은 극성의 부분입체이성체)
0.5M 시트르산의 2-프로판올 중 용액(1.38㎖, 0.69mmol)을 실시예 AA-44에서 제조된 보다 높은 극성의 부분입체이성체(분획물 2, 220㎎, 0.55mmol)의 고온 2-프로판올(25㎖) 중 용액에 첨가한다. 생성된 침전물을 여과하고 진공하에 건조시킨다.
수율: 160㎎ (49%), 백색 고체 (AA-45)
융점: 236-238℃
1H-NMR (DMSO-d6): 0.98 (t, 3H, J = 6.9 Hz); 1.21-2.06 (m, 20H); 2.56 (d, 2H, J = 15.1 Hz); 2.47 (d, 2H, J = 15.1 Hz); 2.65 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 2.90 (br s, 4H), 3.90 (t, 2H, J = 5.1 Hz, 2H), 6.89 (ddd, 1H, J = 9.6, 8.9, 2.6 Hz); 7.16 (dd, 1H, J = 9.9, 2.5 Hz); 7.29-7.35 (m, 1H); 11.03 (s, 1H).
실시예 AA-46
N-{6'-플루오로-4',9'-디하이드로-4-부틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]-인돌]-4-일}-n-메틸피페라진, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트 (1:2) (두 개의 가능한 부분입체이성체 중 하나)
트리플루오로메탄설폰산(900㎎, 530㎕, 6mmol)을 E-16(631㎎, 2.5mmol)와 5-플루오로트립토폴 F-2(449㎎, 2.5mmol)의 무수 디클로로메탄(25㎖) 중 용액에 빙냉하면서 첨가하고 실온에서 1주간 교반한다. 전환을 모니터하기 위해 시료(0.5㎖)를 꺼내어 0.5N 나트륨 하이드록사이드 용액으로 세척하고 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시킨다. 반응 완료시 0.5N 나트륨 하이드록사이드 용액(10㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반한다. 수성상을 디클로로메탄(2×20㎖)으로 추출하고, 합한 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공하에 농축한다. 조 생성물을 메탄올을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피(200g, 20×5.7㎝)로 정제한다.
분획물 1:
수율: 144㎎ (14.0%),백색 고체
융점: 74-81℃
1H-NMR(DMSO-d6): 0.88 (t, 3H, J= 6.7 Hz); 1.14-1.36 (m, 7H); 1.55 (t, 4H, J = 12.2 Hz); 1.68 (t, 2H, J = 12.2 Hz); 2.04 (t, 2H, J = 13.0 Hz); 2.23 (s, 3H); 2.42-2.48 (m, 4H); 2.52-2.57 (m, 3H); 2.62 (t, 2H, J= 5.4 Hz); 3.88 (t, 2H, J = 5.4 Hz); 6.86 (dt, 1H, J = 9.3, 2.6　Hz); 7.12 (dd, 1H, J= 9.9, 2.5 Hz); 7.37 (dd, 1H, J= 8.7, 4.6　Hz); 10.57 (s, 1H).
추가로, 분획물 2 및 3의 혼합 분획물(652 및 213㎎, 84%)도 황색 오일의 형태로 수득된다. 이들은 스피로에테르와 이차 생성물을 약 9:1의 비율로 함유한다.
시트르산(928㎎, 4.8mmol)의 고온 에탄올(8㎖) 중 용액을 분획물 2 및 3(796㎎, 1.93mmol)의 비등하는 에탄올(15㎖) 중의 용액에 첨가한다. 잠시 후 형성된 백색 침전물을 냉각한 후 여과한다.
수율: 675㎎ (85%), 백색 고체 (AA-46)
융점: 213-220℃
1H-NMR (DMSO-d6): 0.90 (t, 3H, J = 6.9 Hz); 1.15-1.37 (m, 7H); 1.51-1.63 (m, 4H); 1.71 (t, 2H, J = 12.8 Hz); 1.99 (t, 2H, J = 13.0 Hz); 2.46-2.80 (m, 16H, DMSO 신호와 중첩됨); 3.12 (br s, 4H); 3.89 (t, 2H, J = 5.4　Hz); 6.89 (dt, 1H, J = 9.4, 2.6 Hz); 7.15 (dd, 1H, J = 9.8, 2.4 Hz); 7.35 (dd, 1H, J = 8.7, 4.5 Hz); 10.49 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): 14.0; 22.1; 23.2; 26.5; 26.7 (2C); 29.7 (2C); 34.1; 42.0; 42.8; 44.2 (2C); 54.3; 55.8; 58.7; 71.5; 72.0; 102.5 (d, J = 24 Hz); 105.8 (d, J = 5 Hz); 108.4 (d, J = 26 Hz); 111.8 (d, J = 11　Hz); 126.9 (d, J = 10 Hz); 132.3; 141.8; 156.8 (d, J = 231　Hz); 171.4 (2C); 176.8.
실시예 AA-47
4',9'-디하이드로-N,N-디메틸-4-부틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]-인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트 (1:1), 보다 낮은 극성의 부분입체이성체
실시예 AA-47은 실시예 AA-38에서 수득한 비극성 부분입체이성체(분획물 1)의 시트레이트이다. 이 시트레이트는 표준 방법에 의해 침전된다.
실시예 AA-48
6'-하이드록시-4',9'-디하이드로-N,N-디메틸-4-부틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트 (1:1), 비극성 부분입체이성체
인돌 F-3(2.17g, 12.2mmol)와 케톤 E-2(2.37g, 12.2mmol)을 아르곤하에 무수 디클로로메탄(100㎖)에 첨가하고 TMS 트리플레이트(2.37㎖, 14.4mmol)의 디클로로메탄(5㎖) 중 용액을 빙냉하면서 첨가하고 실온에서 30분간 교반한다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 더 교반한다. 후처리를 위해 H2O(85㎖)와 K2CO3(1.90g)를 첨가하고 실온에서 20분간 교반한다. 상들을 분리시킨다. 수성상을 디클로로메탄(2×40㎖)으로 추출한다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축한다. 잔류물을 CHCl3/MeOH(9:1, 1:1, MeOH)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 비극성 부분입체이성체 1.12g (26%)
극성 부분입체이성체 0.911g (21%)
방금 수득한 비극성 부분입체이성체(991㎎, 2.78mmol)를 고온의 에탄올에 용해시키고, 에탄올(5㎖)에 용해된 시트르산(529㎎, 2.78mmol)을 첨가한다. 생성된 침전물을 흡입 여과하고 진공하에 건조시킨다.
수율: 567㎎ (38%)
융점: 240-241℃
1H-NMR (DMSO-d6): 0.92 (3 H, t); 1.29 (4 H, m); 1.46 (2 H, m); 1.75 (4 H, t); 1.85 (2 H, t); 2.10 (2 H, m); 2.54-2.69 (10 H, m); 3.87 (2 H; t); 6.54 (1 H, d); 6.68 (1 H, s); 7.16 (1 H, d); 8.51 (1 H, s, OH); 10.53 (1 H, s).
13C-NMR (DMSO-d6): 13.91; 22.20; 23.05; 25.90; 26.29; 29.29; 30.65; 37.20; 44.44; 59.06; 60.52; 71.28; 72.08; 101.80; 104.34; 110.52; 111.58; 127.02; 130.11; 139.56; 150.27; 172.05; 177.47.
실시예 AA-49
6'-하이드록시-4',9'-디하이드로-N,N-디메틸-4-부틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트 (1:1), 보다 높은 극성의 부분입체이성체
실시예 AA-48에서 수득한 보다 높은 극성의 부분입체이성체(900㎎, 2.52mmol)를 고온의 에탄올/디옥산(5㎖, 30㎖)에 용해시킨다(불충분한 용해도). 이어서 고온의 에탄올(5㎖)에 용해시킨 시트르산(480㎎, 2.52mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온으로 냉각한다. 단지 소량의 침전물이 형성되므로 에테르를 첨가한다. 생성된 침전물을 흡입 여과하고 진공하에 건조시킨다.
수율: 874㎎ (63%)
융점: 160-170℃
1H-NMR (DMSO-d6): 0.97 (3 H, t); 1.43 (4 H, m); 1.65 (2 H, m); 1.92 (9 H, m); 2.51-2.67 (10 H, m); 3.88 (2 H; t); 6.58 (1 H, d); 6.70 (1 H, s); 7.12 (1 H, d); 8.56 (1 H, s, OH); 10.63 (1 H, s).
13C-NMR (DMSO-d6): 14.00; 22.09; 22.68; 24.48; 24.74; 28.32; 30.91; 37.46; 44.27; 59.13; 64.84; 70.64; 71.1608; 101.96; 104.69; 110.80; 111.17; 127.03; 129.96; 138.62; 150.36; 171.21; 176.86.
실시예 AA-50
6'-플루오로-4',9'-디하이드로-N,N-디메틸-4-사이클로펜틸메틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트 (2:1) 두 개의 가능한 부분입체이성체 중 하나
케톤 E-17(223㎎, 1.0mmol)과 5-플루오로-트립토폴(179㎎, 1.0mmol)을 무수 디클로로메탄(10㎖)에 용해시키고 아르곤하에 메탄설폰산(0.1㎖, 1.5mmol)을 첨가하고 실온에서 3일간 교반한다. 1N NaOH(10㎖)와 CH2Cl2(20㎖)를 첨가한 후 10분간 더 교반하고 상들을 분리시킨다. 수성상을 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 유기상을 물로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 진공하에 농축한다. 남은 잔류물을 CHCl3/MeOH(20:1)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 분리시킨다. 고체 388㎎이 단리되는데 이것은 NMR에 따르면 염 형태로 존재한다. 이것을 CH2Cl2에 용해시키고 1N NaOH 용액으로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축한다.
수율: 310㎎ (81%), 단 하나의 부분입체이성체가 형성됨.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.16 (2 H, m); 1.51-1.84 (14 H, m); 2.05 (2 H, m); 2.45 (5 H, m); 2.74 (6 H, s); 3.90 (2 H, m); 6.87 (1 H, t); 7.17 (1 H, m); 7.26 (1 H, m); 8.44 (1 H, bs); 11.5 (1 H, bs). 염
방금 수득한 아민(310㎎, 0.81mmol)을 고온의 에탄올(10㎖)에 용해시키고, 시트르산(155㎎, 0.81mmol)의 고온 에탄올(5㎖) 중 용액을 첨가한다. 냉장고에서 2시간 동안 방치시킨 후 생성된 고체를 흡입 여과하고 진공하에 건조시킨다.
수율: 316㎎ (81%), 헤미시트레이트가 형성됨.
융점: 222-223℃
1H-NMR (DMSO-d6): 1.11 (2 H, m); 1.48-1.98 (15 H, m); 2.15 (2 H, m); 2.58 (6 H, s); 2.65 (11 H, m); 3.89 (2 H, m); 6.83 (1 H, m); 7.15 (1 H, m); 7.37 (1 H, m); 10. (1 H, bs); 11.01 (1 H, s), 헤미시트레이트.
13C-NMR (DMSO-d6): 20.1; 24.6; 26.3; 29.2; 34.4; 35.6; 36.9; 44.2; 59.1; 61.6; 71.2; 72.5; 102.5; 105.6;108.2; 112.2; 126.5; 132.3; 141.1; 155.6; 157.9; 172.1; 177.3.
실시예 AA-51
2',3',4',9'-테트라하이드로-N,N-디메틸-4-부틸-2'-(2-페닐에텐카보닐)-스피로[사이클로헥산-1,1'(1'H)-피리도[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판-트리카복실레이트 (2:1) 보다 낮은 극성의 부분입체이성체
신남산 클로라이드(441㎎, 2.65mmol)를 아르곤하에 무수 테트라하이드로푸란(30㎖)에 용해시키고, 무수 테트라하이드로푸란(15㎖)에 용해된 실시예 AA-9에서 제조된 보다 낮은 극성의 스피로아민의 유리 염기(300㎎, 0.88mmol)를 실온에서 20분에 걸쳐 첨가한다. 활발한 침전이 일어난다. 1.5시간의 반응 시간 후, 반응 혼 합물을 물(10㎖)에 희석시키고 1N 나트륨 하이드록사이드 용액(10㎖)을 빙냉하면서 첨가한 후 2시간 동안 교반한다. 테트라하이드로푸란을 진공하에 제거한다. 침전된 고체를 여과하여 분리시키고 물(3×10㎖)로 세척한다. 조 생성물(408㎎)을 크로마토그래피[실리카겔 60(50g); 에틸 아세테이트(500㎖)]로 분리시킨다. 보다 낮은 극성의 아미드가 무색 고체의 형태로서 76%(314㎎)의 수율로 수득된다.
방금 수득한 보다 낮은 극성의 아미드(296㎎, 0.63mmol)를 80℃에서 에탄올(14㎖)에 현탁시키고 시트르산(133㎎, 0.69mmol)의 에탄올성 용액(3㎖)을 첨가한다. 실온으로 냉각시 맑은 용액으로부터 고체가 침전된다. 실온에서 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 5℃에서 2시간 동안 저장한다. 무색의 고체를 여과하여 분리시키고 디에틸 에테르(3×3㎖)로 세척한다. 이렇게 하여 보다 낮은 극성의 시트레이트 AA-51이 154 내지 157℃의 융점을 갖는 헤미시트레이트의 형태로서 85%(302㎎)의 수율로 수득된다.
13C-NMR (101 MHz, DMSO-D6) d ppm: (보다 낮은 극성의 부분입체이성체) 13.9, 22.2, 23.0, 26.2, 27.5, 29.5, 30.6, 37.3, 42.4, 44.0, 59.0, 71.6, 105.9, 111.3, 117.5, 118.4, 120.6, 123.1, 126.2, 127.8, 128.7, 129.3, 135.1, 135.5, 139.9, 140.2, 169.4, 171.4, 176.6
실시예 AA-52
2',3',4',9'-테트라하이드로-N,N-디메틸-4-부틸-2'-(2-페닐에텐카보닐)-스피로[사 이클로헥산-1,1'(1'H)-피리도[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트 (1:1) 보다 높은 극성의 부분입체이성체
신남산 클로라이드(C, 441㎎, 2.65mmol)를 아르곤하에 무수 테트라하이드로푸란(30㎖)에 용해시키고, 무수 테트라하이드로푸란(15㎖)에 용해된 실시예 AA-9에서 제조된 보다 높은 극성의 스피로아민의 유리 염기(300㎎, 0.88mmol)를 실온에서 20분에 걸쳐 첨가한다. 약간의 침전이 일어난다. 1.5시간의 반응 시간 후, 반응 혼합물을 물(10㎖)에 희석시키고 1N 나트륨 하이드록사이드 용액(10㎖)을 빙냉하면서 첨가하고 1시간 동안 교반한다. 테트라하이드로푸란을 진공하에 제거한다. 침전된 고체를 여과하여 분리시키고 물(3×10㎖)로 세척한다. 조 생성물(384㎎)을 크로마토그래피[실리카겔 60(50g); 에틸 아세테이트/메탄올 1:4 (750㎖)]로 분리시킨다. 보다 높은 극성의 아미드가 베이지색 고체의 형태로서 43%(177㎎)의 수율로 수득된다.
13C-NMR (101 MHz, CDCl3) d ppm: (보다 높은 극성의 부분입체이성체) 14.0, 22.4, 23.5, 25.9, 27.3, 31.5, 31.6, 37.8, 43.3, 58.8, 106.7, 111.8, 117.6, 119.3, 121.6, 122.1, 126.6, 127.7, 128.8, 129.6, 135.0, 136.0, 138.8, 141.9, 170.9
방금 수득한 보다 높은 극성의 아미드(157㎎, 0.334mmol)를 에탄올(5㎖)에 용해시키고, 시트르산(72㎎, 0.37mmol)의 에탄올성 용액(2㎖)을 첨가한다. 실온에서 16시간 동안 교반한다. 이 때 침전은 관찰되지 않는다. 혼합물을 농축하고 에탄올(2㎖)에 넣고 디에틸 에테르(30㎖)를 서서히 첨가한다. 1.5시간 후, 무색 고 체를 여과하여 분리시키고 디에틸 에테르(3×3㎖)로 세척한다. 이렇게 하여 극성 시트레이트 AA-52가 73%(161㎎)의 수율로 수득된다.
용해도에 대한 비교 시험:
당해 화합물의 용해도를 측정하기 위하여, 수성 완충액에 의한 DMSO 중의 20㎎/㎖ 용액의 희석을 기초로 일련의 시험을 수행한다. 약제가 소화관을 지날 때에는 다양한 pH 값에 노출된다. 위에서는 1 내지 3의 pH 값이 예상되고 위를 지나 장을 통과할 때는 6 내지 8의 pH 값이 예상된다. 용해도는 pH에 좌우될 수 있으므로 수성 완충액을 다양한 pH 값에서 사용하고(pH 1, 100mM HCl; pH 2, 10mM HCl; pH 4, 1N NaOH로 적정된 50mM 시트르산; pH 6, 1N HCl로 적정된 50mM 나트륨 시트레이트; pH 7, 50mM 트리스.HCl; pH 8, 트리스.HCl), 확립된 pH 값을 실온에서 최종 용액 중에 유지한다.
DMSO는 증가하는 농도에서 준안정의 과포화된 수용액의 형성을 촉진하기 때문에 원료 용액을 수성 완충액을 사용하여 1:100으로 희석한다. 용액을 밀폐 용기에서 15시간 이상 진탕한다. 상술한 이유로 DMSO 원료 용액 10㎕를 적합한 용기[예: 에펜도르프(Eppendorf) 용기]에서 수성 완충액 990㎕에 희석하여 농도를 1% v/v로 유지시킨다. 그런 다음 용액을 원심분리하고 맑은 상청액의 시료를 0.1N HCl 중의 50% 아세토니트릴 2당량이 담긴 시료 용기에 옮긴다.
DMSO 원료 용액을 메탄올에 희석(1:100)하여 보정 용액을 제조한다. 이 희석액으로부터 추가의 메탄올 희석액을 제조한다(1:100, 1:200, 1:400 및 1:800). 시료를 UV 검출과 함께 RP-HPLC로 분석한다. 일반적으로 0.95 이상의 상관 계수를 이용하여 회귀 분석에 의해서 선형 보정식을 얻는다. 실험적으로 측정한 보정식을 이용하여 완충액 중의 화합물의 농도를 측정한다. 설명된 실험을 통해 완충액 중 최대 농도 200㎍/㎖의 물질을 측정할 수 있다. 더 높은 용해도는 정량할 수 없다.
용해도와 변수 R3 사이의 상관관계를 하기 화합물들을 통해서 나타낸다.
R1, R2 = CH3; R5, R6, R7, R9, R10 = H; R8 = F; X = O
Figure 112009057980574-pct00009
본 발명에 따른 화합물은 ORL1 또는 μ-오피오이드 수용체에 대해 상당히 높은 친화성을 나타낸다. 이 친화성은 2종의 대조 화합물의 것과 동일한 정도의 수준이다. 그러면서도 이들은 더 높은 용해도를 갖는다.
pH 1 내지 pH 8에서 용해도에 대한 약간의 pH 의존성이 관찰된다. pH 8 이 하에서는 화합물의 용해도가 감소한다.
본 발명에 따른 화합물의 유효성 시험:
하기 분석 및 모델에서 언급된 데이타를 표 1에 요약한다.
ORL1 결합의 측정
화학식 I의 사이클로헥산 유도체를 3H-노시셉틴/오르파닌 FQ와 재조합 CHO-ORL1 세포의 막을 이용한 수용체 결합 분석으로 조사한다. 이 시험 체계는 문헌에 설명된 방법에 따라 수행한다[참조: Ardati et al., Mol. Pharmacol., 51, 1997, 제816-824쪽]. 이 실험에서 3H-노시셉틴/오르파닌 FQ의 농도는 0.5nM이다. 결합 분석은 각각의 경우 50mM 헤페스(Hepes), pH 7.4, 10mM MgCl2 및 1mM EDTA 중에서 배치 200㎕당 막 단백질 20㎍을 사용하여 수행한다. ORL1 수용체에 대한 결합은 각각의 경우 WGA-SPA 비드(제조원: Amersham-Pharmacia, Freiburg) 1㎎을 사용하여 실온에서 1시간 동안 배치를 배양한 후 트리룩스(Trilux) 신틸레이션 계수기(제조원: Wallac, Finland)를 사용하여 측정함으로써 측정한다. 친화도를 표 1에 나노몰의 Ki 값 또는 c=1μM에서의 억제율(%)로서 기재한다.
μ 결합의 측정
사람 μ-오피에이트 수용체에 대한 수용체 친화성을 마이크로티터 플레이트 위에서 균질한 배치로 측정한다. 이를 위하여, 시험하고자 하는 특정한 치환된 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체의 일련의 희석액을, 사람 μ-오피에이트 수용체를 발현하는 CHO-K1 세포의 수용체 막 제제(RB-HOM 수용체 막 제제, 제조원: NEN, Zaventem, Belgium; 배양 배치 250㎕당 단백질 15 내지 40㎍)와 함께, 방사성 리간드 [3H]-날록손(NET719, NEN, Zaventem, Belgium) 1nmol/ℓ 및 WGA-SPA 비드(밀 배아 응집소 SPA 비드, 제조원: Amersham/Pharmacia, Freiburg, Germany) 1㎎의 존재하에 250㎕의 총 용적으로 실온에서 90분간 배양한다. 배양 완충액으로는 0.05중량%의 나트륨 아지드와 0.06중량%의 소 혈청 알부민을 보강한 트리스-HCl 50mmol/ℓ를 사용한다. 비특이적 결합을 측정하기 위하여 날록손 25μmol/ℓ를 추가로 첨가한다. 90분간의 배양 시간이 종료되면 마이크로티터 플레이트를 20분간 1,000g에서 원심분리시키고 방사능을 β-계수기(Microbeta-Trilux, PerkinElmer Wallac, Freiburg, Germany)로 측정한다. 시험 물질 1μmol/ℓ의 농도에서 방사성 리간드의 사람 μ-오피에이트 수용체에 대한 결합으로부터의 치환율을 측정하여 특이적 결합의 억제율(%)로서 기재한다. 일부의 경우, 다양한 농도의 화학식 I의 시험 화합물을 사용하여 수득한 치환율로부터 출발하여, 방사성 리간드의 50%의 치환율을 달성하는 IC50 억제 농도를 산출한다. 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 식에 의한 전환으로 시험 화합물에 대한 Ki 값을 수득한다.
마우스의 꼬리치기 시험에서의 무통각 시험
마우스를 각각 개별적으로 시험 우리에 넣고 꼬리의 밑바닥을 전기 램프의 초점을 맞춘 열선에 노출시킨다(꼬리치기 타입 50/08/1.bc, Labtec, Dr. Hess). 램프의 강도는 램프의 스위치를 켜서 미처리 마우스의 꼬리가 갑작스럽게 움직일 때까지의 시간(통증 잠재기)이 3 내지 5초가 되도록 조절한다. 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 용액 또는 특정한 대조 용액을 투여하기 전에, 마우스를 5분 내에 2회 예비시험하고 이 측정치의 평균을 예비시험 평균으로서 산출한다.
이어서 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 용액과 대조 용액을 정맥내 투여한다. 각각의 경우 정맥내 투여한 지 10, 20, 40 및 60분 후에 통증 측정을 수행한다. 무통각 활성을 하기 식에 따라 통증 잠재기의 증가율(%)(최대의 가능한 통증억제 효능)로서 측정한다.
[(T1-T0)/(T2-T0)]×100
위 식에서, T0는 투여 전의 잠재 시간이고, T1은 활성 성분 배합물 투여 후의 잠재 시간이며, T2는 최대 노출 시간(12초)이다.
두 경우 래트에 대해서도 동일한 방법으로 시험을 수행한다.
Figure 112009057980574-pct00010
Figure 112009057980574-pct00011
Figure 112009057980574-pct00012
Figure 112009057980574-pct00013
Figure 112009057980574-pct00014
Figure 112009057980574-pct00015
Figure 112009057980574-pct00016
Figure 112009057980574-pct00017
Figure 112009057980574-pct00018
Figure 112009057980574-pct00019
본 발명에 따른 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체의 비경구 용액
실시예 3의 본 발명에 따른 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체 1종 38g을 실온에서 주사용수 1ℓ에 용해시킨 후 주사용 무수 글루코오스를 첨가하여 등장성 상태로 조절한다.

Claims (19)

  1. 라세미체, 에난티오머들, 부분입체이성체들, 에난티오머들 또는 부분입체이성체들의 혼합물, 또는 개별적 에난티오머 또는 부분입체이성체, 염기 또는 생리학적으로 허용되는 산 또는 양이온의 염 형태의 화학식 I의 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체.
    화학식 I
    Figure 112015023041875-pct00024
    상기 화학식 I에서,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로, H; 각각의 경우 비치환된 분지형 또는 비분지형의 포화 C1-5-알킬; 비치환된 C6-16-아릴; 또는 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환되고 C1-3-알킬에 결합된 C6-16-아릴이거나,
    R1과 R2 라디칼은 함께 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR11CH2CH2 또는 (CH2)3-6를 나타내고,
    여기서, R11은 H; 또는 각각의 경우 비치환된 분지형 또는 비분지형의 포화 C1-5-알킬이고,
    R3는 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 분지형 또는 비분지형의 포화 또는 불포화 C1-8-알킬이고,
    R5는 H이고,
    R6는 H이고,
    R7, R8, R9 및 R10은 서로 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, NO2, CF3 또는 OR13 이고, 여기서 R13은 H이고,
    X는 O 또는 NR17이고,
    R17은 H, 비분지형의 포화 C1-5-알킬 또는 COR12이고,
    여기서, R12는 H; 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 분지형 또는 비분지형의 포화 또는 불포화 C1-5-알킬; 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 포화 또는 불포화 C3-8-사이클로알킬; 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C6-16-아릴 또는 헤테로아릴; 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환되고 C1-3-알킬에 결합된 C6-16-아릴, C3-8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴; OR13; 또는 NR14R15이고,
    여기서 R13은 H이고, R14 및 R15는 서로 독립적으로, H; 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 분지형 또는 비분지형의 포화 또는 불포화 C1-5-알킬; 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 포화 또는 불포화 C3-8-사이클로알킬; 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C6-16-아릴 또는 헤테로아릴; 또는 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환되고 C1-3-알킬에 결합된 C6-16-아릴, C3-8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고,
    "알킬" 또는 "사이클로알킬"과 관련하여 "치환"은 하나 이상의 수소 라디칼이 F, Cl, Br, I, CN, CH3, C2H5, NH2, NO2, SH, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, CF3, OH, OCH3, OC2H5 또는 N(CH3)2로 치환됨을 나타내고, 여기서 다치환된 라디칼은 상이한 또는 동일한 원자 상에 2회 또는 3회 치환된 라디칼을 나타내며, 다치환은 동일하거나 상이한 치환체에 의해 이루어질 수 있고,
    "아릴" 또는 "헤테로아릴"과 관련하여 "일치환 또는 다치환"은 하나의 원자 또는 상이한 원자 상에서 고리계의 하나 이상의 수소 원자가 F, Cl, Br, I, CN, CH3, C2H5, NH2, NO2, SH, CF3, OH, OCH3, OC2H5 또는 N(CH3)2에 의해 1, 2, 3, 4 또는 5회 치환됨을 나타내고, 다치환은 동일하거나 상이한 치환체에 의해 이루어질 수 있으며,
    "헤테로아릴"은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자를 함유하는 5-, 6- 또는 7-원의 사이클릭 방향족 라디칼을 나타내고, 헤테로원자는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되며 동일하거나 상이할 수 있고,
    단, 2',3',4',9'-테트라하이드로-N,N-디메틸-4-부틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(1'H)-피리도[3,4-b]인돌]-4-아민의 보다 낮은 극성의 부분입체이성체 화합물을 제외한다.
  2. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 서로 독립적으로, H; 비치환된 분지형 또는 비분지형의 포화 C1-5-알킬; 비치환된 페닐; 또는 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 벤질이거나, 함께 (CH2)3-6를 나타내어 고리를 형성하는, 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체.
  3. 제2항에 있어서, R1 및 R2가 H 또는 CH3이고, 여기서, R1과 R2는 동시에 CH3를 나타내지 않는, 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체.
  4. 제1항에 있어서, R3이 각각의 경우 치환되지 않거나 OH, OCH3 또는 OC2H5로 일치환 또는 다치환된, 에틸, n-프로필, 2-프로필, 알릴, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 메틸사이클로펜틸 또는 메틸사이클로헥실인, 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체.
  5. 제1항에 있어서, R3이 각각의 경우 치환되지 않거나 OH, OCH3 또는 OC2H5로 일치환 또는 다치환된, 에틸, n-프로필, 2-프로필, 알릴, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 또는 n-헥실인, 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체.
  6. 제1항에 있어서, X가 O인, 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체.
  7. 제1항에 있어서, X가 NR17인, 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체.
  8. 제1항에 있어서, R17이 COR12이고, R12이 H; C1-5-알킬; C3-8-사이클로알킬; 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환되고 C1-3-알킬에 결합된 C6-16-아릴, C3-8-사이클로알킬 또는 헤테로아릴; 또는 NR14R15인, 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체.
  9. 제1항에 있어서,
    4',9'-디하이드로-N,N-디메틸-4-에틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트,
    6'-플루오로-4',9'-디하이드로-N,N-디메틸-4-에틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트,
    2',3',4',9'-테트라하이드로-N,N-디메틸-4-에틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(1'H)-피리도[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트,
    4',9'-디하이드로-N,N-디메틸-4-부틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트,
    6'-플루오로-4',9'-디하이드로-N,N-디메틸-4-부틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트,
    6'-플루오로-4',9'-디하이드로-N,N-디메틸-4-부틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트,
    6'-하이드록시-4',9'-디하이드로-N,N-디메틸-4-부틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민, 2,2,2-트리플루오로아세테이트,
    6'-하이드록시-4',9'-디하이드로-N,N-디메틸-4-부틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트,
    2',3',4',9'-테트라하이드로-N,N-디메틸-4-부틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(1'H)-피리도[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트,
    2',3',4',9'-테트라하이드로-N,N-디메틸-4-부틸-2'-메틸카보닐-스피로[사이클로헥산-1,1'(1'H)-피리도[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트,
    2',3',4',9'-테트라하이드로-N,N-디메틸-4-부틸-2'-사이클로펜틸카보닐-스피로[사이클로헥산-1,1'(1'H)-피리도[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트,
    2',3',4',9'-테트라하이드로-N,N-디메틸-4-부틸-2'-(2,2)-디메틸프로판카보닐-스피로[사이클로헥산-1,1'(1'H)-피리도[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트,
    2',3',4',9'-테트라하이드로-N,N-디메틸-4-부틸-2'-(3,4-디메톡시벤질카보닐)-스피로[사이클로헥산-1,1'(1'H)-피리도[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트,
    2',3',4',9'-테트라하이드로-N,N-디메틸-4-부틸-2'-에틸아미노카보닐-스피로[사이클로헥산-1,1'(1'H)-피리도[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트,
    2',3',4',9'-테트라하이드로-N,N-디메틸-4-부틸-2'-4-메톡시벤질아미노카보닐-스피로[사이클로헥산-1,1'(1'H)-피리도[3,4-b]인돌]-4-아민,
    2',3',4',9'-테트라하이드로-N,N-디메틸-4-부틸-2'-메틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(1'H)-피리도[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트,
    6'-플루오로-4',9'-디하이드로-N-에틸-N-메틸-4-부틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트,
    6'-플루오로-4',9'-디하이드로-N-벤질-N-메틸-4-부틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민,
    6'-플루오로-4',9'-디하이드로-N-페닐-4-부틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민,
    4-부틸-6'-플루오로-4-(N-모르폴리노)-1',3',4',9'-테트라하이드로스피로[사이클로헥산-1,1'-피라노[3,4-b]인돌],
    4-부틸-6'-플루오로-4-(N-모르폴리노)-1',3',4',9'-테트라하이드로스피로[사이클로헥산-1,1'-피라노[3,4-b]인돌],
    4',9'-디하이드로-N,N-디메틸-4-메톡시프로필-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트,
    6'-플루오로-4',9'-디하이드로-N,N-디메틸-4-메톡시프로필-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트,
    2',3',4',9'-테트라하이드로-N,N-디메틸-4-(3-메톡시프로필)-스피로[사이클로헥산-1,1'(1'H)-피리도[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트,
    4',9'-디하이드로-N,N-디메틸-4-(4-메톡시부틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트,
    6'-플루오로-4',9'-디하이드로-N,N-디메틸-4-(4-메톡시부틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트,
    2',3',4',9'-테트라하이드로-N,N-디메틸-4-(4-메톡시부틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'(1'H)-피리도[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트,
    2',3',4',9'-테트라하이드로-N,N-디메틸-4-부틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(1'H)-피리도[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트,
    6'-플루오로-4',9'-디하이드로-N,N-디메틸-4-에틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트,
    2',3',4',9'-테트라하이드로-N,N-디메틸-4-(3-메톡시프로필)-스피로[사이클로헥산-1,1'(1'H)-피리도[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트,
    6'-플루오로-4',9'-디하이드로-N,N-디메틸-4-메톡시프로필-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트,
    2',3',4',9'-테트라하이드로-N,N-디메틸-4-부틸-2'-에틸아미노카보닐-스피로[사이클로헥산-1,1'(1'H)-피리도[3,4-b]인돌]-4-아민,
    4',9'-디하이드로-N,N-디메틸-4-부틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트,
    2',3',4',9'-테트라하이드로-N,N-디메틸-4-(4-메톡시부틸)-스피로[사이클로헥산-1,1'(1'H)-피리도[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트,
    6'-플루오로-4',9'-디하이드로-N-벤질-4-알릴-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트,
    6'-플루오로-4',9'-디하이드로-N-페닐-4-알릴-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민,
    6'-플루오로-4',9'-디하이드로-N-(4-메톡시벤질)-4-알릴-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민,
    N-{6'-플루오로-4',9'-디하이드로-4-부틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-일}-피롤리딘, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트,
    N-{6'-플루오로-4',9'-디하이드로-4-부틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-일}-피페리딘,
    N-{6'-플루오로-4',9'-디하이드로-4-부틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-일}-피페리딘, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트,
    N-{6'-플루오로-4',9'-디하이드로-4-부틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-일}-n-메틸피페라진, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트,
    4',9'-디하이드로-N,N-디메틸-4-부틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트,
    6'-하이드록시-4',9'-디하이드로-N,N-디메틸-4-부틸-스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트,
    6'-플루오로-4',9'-디하이드로-N,N-디메틸-4-사이클로펜틸메틸-스피로[사이클로헥산 1,1'(3'H)-피라노[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트, 및
    2',3',4',9'-테트라하이드로-N,N-디메틸-4-부틸-2'-(2-페닐에텐카보닐)-스피로[사이클로헥산-1,1'(1'H)-피리도[3,4-b]인돌]-4-아민, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트로부터 선택되거나, 또는 이들의 혼합물 형태인, 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체.
  10. 화학식 E의 출발 물질을 디클로로에탄, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 디에틸 에테르 및 니트로메탄으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용매 중에서, 트리플루오로메탄설폰산 트리메틸실릴 에스테르, 트리플루오로메탄설폰산, 아세트산, 인산, 메탄설폰산 및 트리플루오로아세트산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 산 또는 이의 트리메틸실릴 에스테르를 첨가하면서, 화학식 F 또는 H의 출발 물질과 반응시킴을 특징으로 하는, 제1항 또는 제9항에 따른 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체의 제조 방법.
    Figure 112014091578986-pct00027
    Figure 112014091578986-pct00026
    상기식에서,
    R1 내지 R3 및 R5 내지 R10은 제1항에 정의된 바와 같다.
  11. X가 NH인 제1항에 따른 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체를, 염기를 첨가하면서, 무수물 또는 산 클로라이드와 반응시킴을 특징으로 하는, X가 NR17이고 R17이 COR12인 제1항에 따른 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체의 제조 방법.
  12. 제1항 또는 제9항에 따른 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체를 포함하는, 통증 치료용 약제학적 조성물.
  13. 제1항 또는 제9항에 따른 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체를 포함하는, 불안증, 스트레스, 우울증, 간질, 알츠하이머병, 노인성 치매, 일반 인지 장애, 학습 또는 기억 장애, 금단 증후군, 알코올, 약물 또는 약제 남용 또는 의존성, 성기능장애, 심혈관 질환, 저혈압, 고혈압, 이명증, 소양증, 편두통, 청력 손상, 장 운동성 결핍, 음식물 흡수 장애, 식욕 부진, 비만, 운동 장애, 설사, 악액질, 요실금 치료용; 근육 이완제, 항경련제 또는 항마취제로서의; 또는 오피오이드 진통제 또는 마취제를 사용한 치료의 경우 공동 투여용; 이뇨 또는 항나트륨뇨, 항불안용; 금단 증후군의 치료용; 또는 오피오이드의 중독 잠재성 감소용 약제학적 조성물.
  14. 제11항에 있어서, 마이크로파 조사를 사용하는, 제조 방법.
  15. 제11항에 있어서, 상기 염기가 트리에틸아민인, 제조 방법.
  16. 제12항에 있어서, 상기 통증이 급성, 신경병증성 또는 만성 통증인, 약제학적 조성물.
  17. 제13항에 있어서, 뇌기능 개선제(nootropic)로서의 학습 또는 기억 장애 치료용 약제학적 조성물.
  18. 제12항에 있어서, 첨가제 또는 보조 물질을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  19. 삭제
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