JP2010519233A - スピロ環式シクロヘキサン誘導体 - Google Patents

スピロ環式シクロヘキサン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）のスピロ環シクロヘキサン誘導体、その製造方法、前記化合物を含有する医薬及びスピロ環シクロヘキサン誘導体の医薬の製造への使用に関する。Ｒ３は、（置換された）アルキル基又はシクロアルキル基である。それにより高められた溶解度が達成される。

Description

本発明は、スピロ環シクロヘキサン誘導体、その製造方法、前記化合物を含有する医薬及び医薬を製造するためのスピロ環シクロヘキサン誘導体の使用に関する。
ヘプタデカペプチドのノシセプチンはＯＲＬ１（オピオイド−レセプター様）レセプターの内因性リガンド（Meunier et al.著, Nature 377, 1995, p. 532-535）であり、前記レセプターはオピオイドレセプターの種類に所属し、かつ脳及び脊髄の多くの部位中に見ることができ、ＯＲＬ１レセプターに対して高い親和性を有する。このＯＲＬ１レセプターは、μ、κ及びδオピオイドレセプターに対して相同性であり、ノシセプチン−ペプチドの前記アミノ酸配列は、公知のオピオイドペプチドのアミノ酸配列に対して極めて類似性を有している。前記のシセプチンにより誘導される、前記レセプターの活性化は、Ｇｉ／ｏータンパク質とのカップリングを介してアデニレートシクラーゼの阻害を引き起こす（Meunier et al.著, Nature 377, 1995, p. 532-535）。
前記ノシセプチン−ペプチドは、多様な動物モデルにおいて脳内血管適用により前侵害受容的（pronociceptive）及び痛覚過敏的に活性化を示す（Reinscheid et al.著, Science 270, 1995, p. 792-794）。この所見は、ストレスにより誘導される無痛覚症の抑制としても説明することができる（Mogil et al.著, Neuroscience 75, 1996, p. 333-337）。この関連で、前記のシセプチンの抗不安活性も検出することができた（Jenck et al.著, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1997, 14854-14858）。
他の側面では、多様な動物モデルにおいて、特に脊髄内投与の後に、ノシセプチンの抗侵害受容効果も示すことができた。ノシセプチンは、多様な痛みモデルにおいて、例えばマウスのテールフリックテストにおいて抗侵害受容作用を有する（King et al.著, Neurosci. Lett., 223, 1997, 113-116）。神経障害性痛についてのモデルの場合にも同様に、ノシセプチンの抗侵害受容作用を検出することができ、この作用は脊髄神経の軸索切断後にノシセプチンの有効性が増加するという意味で特に重要である。これは、この条件下で有効性が低下する典型的なオピオイドとは対照的である（Abdulla及びSmith, J. Neurosci., 18, 1998, p. 9685-9694）。
このＯＲＬ１−レセプターは、さらに他の生理学的プロセス及び病態生理学的プロセスの調節にも関与している。これには、特に学習及び記憶形成（Manabe et al.著, Nature, 394, 1997, p. 577-581）、聴力（Nishi et al.著, EMBO J., 16, 1997, p. 1858-1864）並びに多数の他のプロセスが属する。Calo et al.(Br.J. Pharmacol., 129, 2000, 1261 - 1283)の概論において、この適応症又は生物学的現象に関する概要がなされており、その中ではこのＯＲＬ１−レセプターは一定の役割があるか又は高い確率で一定の役割があるとされている。特に次のことを挙げることができる：鎮痛、摂食の刺激及び調節、μ−アゴニスト、例えばモルフィンに関する影響、禁断症状の治療、オピオイドの中毒能力の低下、不安除去、運動活力の調節、記憶障害、てんかん；神経伝達物質、特にグルタミン酸塩、セロトニン及びドーパミンの分配及びそれによる神経変性疾患の調節；心臓血管系の影響、勃起の誘発、利尿、抗ナトリウム利尿、電解質−収支、動脈血圧、脱水症、特に腸管の運動性（下痢）、気道弛緩作用、排尿反射（尿失禁）。さらに、食欲減退薬、鎮痛薬（オピオイドとの同時投与の場合も）又は向精神薬としてのアゴニスト及びアンタゴニストとの使用も議論される。
ＯＲＬ１レセプターと結合しかつ前記レセプターを活性化するか又は阻害する化合物の適応可能性は相応して多岐にわたる。このほかに、痛み治療の範囲ではまさに、前記の適応症の他に、μ−レセプターのようなオピオイドレセプターも、前記オピオイドレセプターの他のサブタイプ、つまりδ及びκも重要な役割を演じる。相応して、前記化合物は前記オピオイドレセプターに関する作用も示す場合が好ましい。
国際公開第２００４０４３９６７号パンフレットでは、スピロ環式シクロヘキサン誘導体が開示され、前記誘導体はＯＲＬ１レセプターに対しても、μ−オピオイドレセプターに対しても高い親和性を有する。国際公開第２００４０４３９６７号パンフレットは、Ｒ３がアルキル又はシクロアルキルを表すグループも一般的に記載している。しかしながらこのサブグループの成分である実施例化合物は開示されていない。
溶解度は、バイオアベイラビリティのために重要な特性でありかつその有効性に関して決定的なファクターであり、従って医薬開発の成果のために重要である。溶解度を高めるために、マイクロ粒子又はナノ粒子を製造するような煩雑なプロセス（例えばExp. Op. Dug Disc. 2007, 2, 145）が使用されているが、しかしながら、より簡単でかつより計画的なのは、同じ有効性でより高い溶解度を有する化合物の開発である。
国際公開第２００４０４３９６７号パンフレットに開示された実施例化合物の欠点は、前記化合物の溶解度が低いことである。
国際公開第２００４０４３９６７号パンフレット
Meunier et al.著, Nature 377, 1995, p. 532-535 Reinscheid et al.著, Science 270, 1995, p. 792-794 Mogil et al.著, Neuroscience 75, 1996, p. 333-337 Jenck et al.著, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1997, 14854-14858 King et al.著, Neurosci. Lett., 223, 1997, 113-116 Abdulla及びSmith, J. Neurosci., 18, 1998, p. 9685-9694 Manabe et al.著, Nature, 394, 1997, p. 577-581 Nishi et al.著, EMBO J., 16, 1997, p. 1858-1864 Calo et al.(Br.J. Pharmacol., 129, 2000, 1261 - 1283) Exp. Op. Dug Disc. 2007, 2, 145
本発明の課題は、ノシセプチン／ＯＲＬ１レセプターシステムに作用し、かつ国際公開第２００４０４３９６７号パンフレットに開示された化合物よりも高い溶解度を有する医薬を提供することであった。
意外にも、国際公開第２００４０４３９６７号パンフレットに一般的に記載されているが、実施例化合物には開示されていない特定の化合物が、そこに開示された実施例化合物よりも高い溶解度を有することが見いだされた。
従って、本発明の対象は、一般式Ｉ
Figure 2010519233
｛式中、
Ｒ１及びＲ２は、相互に無関係に、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；アリール又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合されたアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれモノ又はポリ置換されているか又は非置換である）を表し；
又は、基Ｒ１及びＲ２は一緒になって、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１１ＣＨ２ＣＨ２又は（ＣＨ２）３−６を表し、
その際、Ｒ１１は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和、分枝又は非分枝の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；アリール又はヘテロアリール（それぞれモノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキル基を介して結合しているアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれモノ又はポリ置換されているか又は非置換である）を表し；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である）を表し；
Ｒ５は、＝Ｏ；Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１３、ＯＲ１３；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（飽和又は不飽和の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合しているアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ６は、Ｈ；Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＲ１３、ＳＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＯＲ１３、ＣＮ、ＣＯＯＲ１３、ＮＲ１４Ｒ１５；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（飽和又は不飽和の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合されたアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアルキル（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
又はＲ５及びＲ６は一緒になって（ＣＨ２）ｎを形成し、ｎ＝２、３、４、５又は６を表し、その際、個々の水素原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＲ１３、ＣＮ又はＣ１〜Ｃ５−アルキルにより置き換えられていてもよく；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、相互に無関係に、
Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＮＯ２，ＣＦ３，ＯＲ１３，ＳＲ１３，ＳＯ２Ｒ１３，ＳＯ２ＯＲ１３，ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５，ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５，ＣＮ，ＣＯＯＲ１３，ＮＲ１４Ｒ１５；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール、又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合したアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
その際、Ｒ１３は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合しているアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ１４及びＲ１５は、相互に無関係に、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合されたアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
又はＲ１４及びＲ１５は一緒になってＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１６ＣＨ２ＣＨ２又は（ＣＨ２）３−６を形成し、
その際、Ｒ１６は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＮＲ１７を表し；
Ｒ１７は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝である）；ＣＯＲ１２又はＳＯ２Ｒ１２を表し、
その際、Ｒ１２は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和、分枝又は非分枝の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；アリール又はヘテロアリール（それぞれモノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキル基を介して結合しているアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれモノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；ＯＲ１３；ＮＲ１４Ｒ１５を表す。｝
で表わされる、ラセミ体の形態；エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物、個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの形態；塩基の形態及び／又は生理学的に許容される酸又はカチオンの塩の形態のスピロ環式シクロヘキサン誘導体である。
多様な基を要約する場合に、例えばＲ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０並びに前記置換基の基、例えばＯＲ１３、ＳＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３又はＣＯＯＲ１３を要約する場合、置換基、例えばＲ１３は２つ以上の基、例えばＲ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０を表し、１つの物質の中で多様な意味を引き受ける。
この本発明による化合物は、ＯＲＬ１−レセプターにも、さらに他のオピオイドレセプターにも良好な結合性を示す。
「Ｃ１〜Ｃ８−アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ５−アルキル」及び「Ｃ１〜Ｃ３−アルキル」の表現は、本発明の範囲内で、１、２、３、４、５、６、７又は８個のＣ原子、又は１、２、３、４又は５個のＣ原子、又は１、２又は３個のＣ原子を有する、非環式の飽和又は不飽和の炭化水素基を有し、前記基は分枝鎖又は直鎖並びに非置換であるか又はモノ又はポリ置換されていてもよく、つまり、Ｃ１〜Ｃ８−アルカニル、Ｃ２〜Ｃ８−アルケニル及びＣ２〜Ｃ８−アルキニル又はＣ１〜Ｃ５−アルカニル、Ｃ２〜Ｃ５−アルケニル及びＣ２〜Ｃ５−アルキニル又はＣ１〜Ｃ３−アルカニル、Ｃ２〜Ｃ３−アルケニル及びＣ２〜Ｃ３−アルキニルを包含する。この場合、アルケニルは少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合を有し、アルキニルは少なくとも１つのＣ−Ｃ三重結合を有する。好ましくは、アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル；エチレニル（ビニル）、エチニル、プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３）、プロピニル（−ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３）、１，１−ジメチルエチル、１，１−ジメチルプロピル、ブテニル、ブチニル、ペンテニル、ペンチニル、ヘキシル、ヘキセニル、ヘキシニル、ヘプチル、ヘプテニル、へプチニル、オクチル、オクテニル又はオクチニルを有するグループから選択される。本発明の範囲内で、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びｎ−ブチルが特に好ましい。
「シクロアルキル」又は「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」の表現は、本発明の目的のために、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有する環式炭化水素を意味し、この場合、前記炭化水素は飽和又は不飽和（しかしながら芳香族ではない）、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されていてもよい。好ましくは、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルを含むグループから選択される。本発明の範囲内で、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが特に好ましい。
（ＣＨ２）３−６の概念は、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であると解釈される。
「アリール」の表現は、本発明の範囲内で、少なくとも１個の芳香環を有する炭素環式の環系を意味するが、前記環の一つにだけヘテロ原子を有しておらず、特に、フェニル、ナフチル及びフェナントレニル、フルオランテニル、フルオレニル、インダニル及びテトラリニルを意味する。前記アリール基は、他の飽和、（部分的に）不飽和であるか又は芳香族の環系と縮合されていてもよい。それぞれのアリール基は、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されて存在していてもよく、その際、複数のアリール置換基は同じ又は異なることができ、かつそれぞれ前記アリールの任意でかつ可能な箇所にあることができる。フェニル基又はナフチル基が特に好ましい。
「ヘテロアリール」の表現は、少なくとも１個、場合により２、３、４又は５個のヘテロ原子を有する５員、６員又は７員の、環式の芳香族基を表し、その際、前記ヘテロ原子は、同じ又は異なり、かつ前記ヘテロ環は不飽和であるか又はモノ又はポリ置換されていてもよく；複素環が置換されている場合に、この複数の置換基は同じ又は異なり、かつヘテロアリールのそれぞれ任意でかつ可能な箇所に存在することができる。前記ヘテロ環は、二環式系又は多環式系の一部であってもよい。有利なヘテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄である。ヘテロアリール基は、ピロリル、インドリル、フリル（フラニル）、ベンゾフラニル、チエニル（チオフェニル）、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサニル、フタラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、インダゾリル、プリニル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル又はオキサジアゾリルを有するグループから選択されるのが有利であり、その際、前記一般式Ｉの化合物との結合は、前記ヘテロアリール基のそれぞれ任意でかつ可能な環員を介して行われることができる。
置換基の定義との関係で、「アルキル」は、「アルキル」を詳細に説明しない場合には、「Ｃ１〜Ｃ５−アルキル」を意味する。
「アルキル」及び「シクロアルキル」との関連で、「置換されている」との概念は、本発明の範囲内で、１個又は複数個の水素原子がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−アルキル−アリール、ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、ＮＨ−アルキル−ＯＨ、Ｎ（アルキル）２、Ｎ（アルキル−アリール）２、Ｎ（アルキル−ヘテロアリール）２、Ｎ（シクロアルキル）２、Ｎ（アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｓ−アルキル−アリール、Ｓ−アルキル−ヘテロアリール、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アルキル−ＯＨ、Ｓ−アルキル−ＳＨ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−アルキル−アリール、Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−アルキル−ＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ（＝Ｓ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｓ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−アリール、Ｃ（＝Ｓ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−アリール、Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｓ）−ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−シクロアルキル、Ｃ（＝Ｓ）−シクロアルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯ２−アルキル−アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル−アリール）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル−ヘテロアリール）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）２、ＳＯ−アルキル、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２＝Ｏ、＝Ｓ、により置き換えられていると解釈され、その際、複数箇所置換されている基とは、異なる又は同じ原子が複数箇所、例えば２箇所又は３箇所置換されている基であると解釈され、例えばＣＦ３又は−ＣＨ２ＣＦ３の場合では同じＣ原子が３箇所であり、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２の場合には異なる箇所で３箇所である。この多重置換は、同じ又は異なる置換基で行われていてもよい。場合により、置換基はそれ自体置換されていてもよく；−Ｏアルキルは、特に−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨを含む。本発明の範囲内で有利なのは、アルキル又はシクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＯＣ２Ｈ５又はＮ（ＣＨ３）２で置換されている場合であり、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５又はＮ（ＣＨ３）２で置換されている場合である。さらに特に有利なのは、アルキル又はシクロアルキルは、ＯＨ、ＯＣＨ３又はＯＣ２Ｈ５で置換されている場合である。
「アリール」又は「ヘテロアリール」に関して、本発明の範囲内で、「モノ又はポリ置換されている」とは、環系の１つの又は場合により異なる原子の１個又は数個の水素原子が１箇所又は数箇所、例えば２箇所、３箇所、４箇所又は５箇所で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−アルキル−アリール、ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−アルキル−ＯＨ、Ｎ（アルキル）２、Ｎ（アルキル−アリール）２、Ｎ（アルキル−ヘテロアリール）２、Ｎ（シクロアルキル）２、Ｎ（アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｓ−アルキル−アリール、Ｓ−アルキル−ヘテロアリール、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アルキル−ＯＨ、Ｓ−アルキル−ＳＨ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−アルキル−アリール、Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−アルキル−ＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ（＝Ｓ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｓ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−アリール、Ｃ（＝Ｓ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−アリール、Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｓ）−ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−シクロアルキル、Ｃ（＝Ｓ）−シクロアルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯ２−アルキル−アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル−アリール）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル−ヘテロアリール）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）２、Ｓ（Ｏ）−アルキル、Ｓ（Ｏ）−アリール、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、ＣＦ３；アルキル、シクロアルキル、アリール及び／又はヘテロアリールにより置換されていることと解釈される（その際、置換基は場合によりそれ自体置換されていてもよい）。この多重置換は、この場合同じ置換基又は異なる置換基で行われる。本発明の範囲内で特に有利なのは、アリール又はヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５又はＮ（ＣＨ３）２で置換されている場合である。
塩の概念は、本発明による有効物質がイオンの形を採るか又は荷電されていてかつ対イオン（カチオン又はアニオン）と結合しているか、又は溶液中に存在する形態であると解釈される。これは前記有効物質と他の分子及びイオンとの錯体、特にイオン相互作用を介して錯形成されている錯体とも解釈される。特に、これには生理学的に許容される塩、特にカチオン又は塩基との生理学的に許容される塩及びアニオン又は酸との生理学的に許容される塩又は生理学的に許容される酸又は生理学的に許容されるカチオンと形成される塩であるとも解釈される（そしてこれは本発明の有利な実施態様でもある）。
アニオン又は酸との生理学的に許容される塩の概念は、本発明の範囲内で、本発明による化合物の少なくとも１種の塩であると解釈され、たいていは、例えば窒素原子がプロトン化され、カチオンとして、生理学的に特にヒト及び／又は哺乳動物に適用する場合に許容可能な少なくとも１種のアニオンとの塩であると解釈される。特にこれは、本発明の範囲内で、生理学的に許容される酸と形成される塩、つまり、それぞれの有効物質と、生理学的に、特にヒト及び／又は哺乳動物に適用する際に許容される無機酸もしくは有機酸との塩であると解釈される。特定の酸との生理学的に許容される塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、サッカリン酸、モノメチルセバシン酸、５−オキソ−プロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−，３−又は４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル−安息香酸、α-リポ酸、アセチルグリシン、アセチルサリチル酸、馬尿酸及び／又はアスパラギン酸の塩である。特に有利なのは、塩酸塩、クエン酸塩及びヘミクエン酸塩である。
生理学的に許容される酸と形成される塩の概念とは、本発明の範囲内で、それぞれの有効物質と、生理学的に、特にヒト及び／又は哺乳動物に適用する際に許容される無機酸もしくは有機酸との塩であると解釈される。特に有利なのは、塩酸塩及びクエン酸塩である。生理学的に許容される酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、サッカリン酸、モノメチルセバシン酸、５−オキソ−プロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−，３−又は４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル−安息香酸、α-リポ酸、アセチルグリシン、アセチルサリチル酸、馬尿酸及び／又はアスパラギン酸である。
カチオン又は塩基との生理学的に許容される塩の概念は、本発明の範囲内で、本発明による化合物の少なくとも１種の塩であると解釈され、たいていは（脱プロトンされた）酸のアニオンとしての、生理学的に特にヒト及び／又は哺乳動物に適用する場合に許容可能な少なくとも１種の、好ましくは無機のカチオンとの塩であると解釈される。特に有利なのは、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩、並びにアンモニウム塩、特に（一）又は（二）ナトリウム塩、（一）又は（二）カリウム塩、マグネシウム塩又はカルシウム塩である。
生理学的に許容されるカチオンと形成される塩の概念とは、本発明の範囲内で、アニオンとしてそれぞれの化合物の少なくとも１種と、生理学的に、特にヒト及び／又は哺乳動物に適用する際に許容される少なくとも１種の無機カチオンとの塩であると解釈される。特に有利なのは、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩、並びにアンモニウム塩、特に（一）又は（二）ナトリウム塩、（一）又は（二）カリウム塩、マグネシウム塩又はカルシウム塩である。
有利なのは、一般式Ｉの化合物であり、
式中、
Ｒ１及びＲ２は、相互に無関係に、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、非モノ又はポリ置換されているか又は置換である）；アリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合されたアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれモノ又はポリ置換されているか又は非置換である）を表し；
又は、基Ｒ１及びＲ２は一緒になって、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１１ＣＨ２ＣＨ２又は（ＣＨ２）３−６を表し、
その際、Ｒ１１は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；アリール又はヘテロアリール（それぞれモノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキル基を介して結合しているアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれモノ又はポリ置換されているか又は非置換である）を表し；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である）を表し；
Ｒ５は、＝Ｏ；Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１３、ＯＲ１３；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（飽和又は不飽和の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合しているアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ６は、Ｈ；Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＲ１３、ＳＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＯＲ１３、ＣＮ、ＣＯＯＲ１３、ＮＲ１４Ｒ１５；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（飽和又は不飽和の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合されたアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアルキル（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
又はＲ５及びＲ６は一緒になって（ＣＨ２）ｎを形成し、ｎ＝２、３、４、５又は６を表し、その際、個々の水素原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＲ１３、ＣＮ又はＣ１〜Ｃ５−アルキルにより置き換えられていてもよく；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、相互に無関係に、
Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＮＯ２，ＣＦ３，ＯＲ１３，ＳＲ１３，ＳＯ２Ｒ１３，ＳＯ２ＯＲ１３，ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５，ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５，ＣＮ，ＣＯＯＲ１３，ＮＲ１４Ｒ１５；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール、又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合したアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
その際、Ｒ１３は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合しているアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ１４及びＲ１５は、相互に無関係に、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合されたアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
又はＲ１４及びＲ１５は一緒になってＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１６ＣＨ２ＣＨ２又は（ＣＨ２）３−６を形成し、
その際、Ｒ１６は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＮＲ１７を表し；
Ｒ１７は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝である）；ＣＯＲ１２又はＳＯ２Ｒ１２を表し、
その際、Ｒ１２は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和、分枝又は非分枝の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；アリール又はヘテロアリール（それぞれモノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキル基を介して結合しているアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれモノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；ＯＲ１３；ＮＲ１４Ｒ１５を表し；
その際、「置換されているアルキル」又は「置換されているシクロアルキル」は、アルキル又はシクロアルキルがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＯＣ２Ｈ５又はＮ（ＣＨ３）２で置換されていることを意味し、かつ
「置換されているアリール」又は「置換されているヘテロアリール」は、アリール又はヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５又はＮ（ＣＨ３）２で置換されていることを意味し、
ラセミ体の形態；エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物、個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの形態；塩基の形態及び／又は生理学的に許容される酸又はカチオンの塩の形態
本発明によるスピロ環式シクロヘキサン誘導体の有利な実施態様について、次のことが通用する、
Ｒ１及びＲ２は、相互に無関係にＨ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（分枝鎖又は非分枝の、飽和又は不飽和の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）又はフェニル又はベンジル（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表すか、
又は一緒になって１つの環を表し、（ＣＨ２）３−６を意味し、
特に、
Ｒ１及びＲ２は、相互に無関係に、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、又は一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を表し、その際、好ましくは基Ｒ１及びＲ２の一方だけはＨを表す。
特に、Ｒ１及びＲ２は，相互に無関係に、Ｈ、ＣＨ３又はＣ２Ｈ５を表し、その際、基Ｒ１及びＲ２の両方はＨを表さないか、又はＲ１及びＲ２は１つの環を形成し、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を表すのが好ましい。
さらに特に、Ｒ１及びＲ２は、Ｈ又はＣＨ３を表し、その際、Ｒ１及びＲ２は同時にＣＨ３を表さず，特にＣＨ３を表すのが好ましい。
特に、Ｒ３は、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、アリル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、メチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表し、それぞれ非置換であるか又はＯＨ、ＯＣＨ３又はＯＣ２Ｈ５によりモノ又はポリ置換されている、一般式Ｉのスピロ環式シクロヘキサン誘導体が好ましい。
特に、
Ｒ３は、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、アリル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシルシクロペンチル又はシクロヘキシルを表し、それぞれ非置換であるか又はＯＨ、ＯＣＨ３又はＯＣ２Ｈ５によりモノ又はポリ置換されている。
特に、Ｒ３は、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチル（非置換であるか又はＯＣＨ３、ＯＨ又はＯＣ２Ｈ５により、特にＯＣＨ３によりモノ又はポリ置換されている）を表す、一般式Ｉの置換されているシクロヘキサン誘導体が好ましい。
本発明によるスピロ環式シクロヘキサン誘導体の有利な実施態様について、
基Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＨ２Ｏフェニル（その際、前記フェニル基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５又はＮ（ＣＨ３）２で置換されていてもよい）又はＣＨ２ＯＨを表すことが通用する。
特に、Ｒ５はＨを表す置換されているシクロヘキサン誘導体が好ましい。
Ｒ６はＨ；メチル、エチル、ＣＦ３、ベンジル又はフェニルを表すことができ、その際、前記ベンジル基又はフェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５又はＮ（ＣＨ３）２で置換されていてもよい、一般式Ｉの置換されているシクロヘキサン誘導体も好ましい。
特に、Ｒ６はＨを表すスピロ環式シクロヘキサン誘導体が好ましい。
さらに、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は相互に無関係に、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＮＨＣＨ３、チエニル、ピリミジニル、ピリジル、Ｎ（ＣＨ３）２又はＮＯ２を表す、スピロ環式シクロヘキサン誘導体が有利であり、
好ましくは、
基Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の１つは、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３又はＮ（ＣＨ３）２又はＮＯ２を表し、残りの基はＨであり、
又は
基Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の２つは、相互に無関係に、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３又はＮ（ＣＨ３）２又はＮＯ２を表し、残りの基はＨである。
特に、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｃｌ又はＯＣＨ３を表す、スピロ環式シクロヘキサン誘導体が好ましい。
ＸはＯを表す化合物はさらに特に好ましい。さらに、ＸはＮＲ１７を表す、一般式Ｉの化合物が特に好ましい。
この場合、Ｒ１７は、ＣＯＲ１２を表し、及びＲ１２は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合されたアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれモノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；ＮＲ１４Ｒ１５を表し；
特に、Ｒ１２は、Ｈ；ベンジル、フェネチル、フェンエテニル；（それぞれ非置換であるか又はＯＣＨ３で置換されている）；ＣＨ３、２，２−ジメチルプロピル又はシクロペンチルを表す、
スピロ環式シクロヘキサン誘導体が好ましい。
さらに、次のグループからなる化合物が特に好ましい：
４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−エチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−エチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−エチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
６’−ヒドロキシ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２，２，２−トリフルオロアセタート
６’−ヒドロキシ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−２’−メチルカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−２’−シクロペンチルカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−２’−（２，２）−ジメチルプロパンカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−２’−（３，４−ジメトキシベンジルカルボニル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−２’−エチルアミノカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−２’−４−メトキシベンジルアミノカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−２’−メチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン
６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ−フェニル−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン
４−ブチル−６’−フルオロ−４−（Ｎ−モルホリノ）−１’，３’，４’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］
４−ブチル−６’−フルオロ−４−（Ｎ−モルホリノ）−１’，３’，４’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］
４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−メトキシプロピル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−メトキシプロピル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メトキシプロピル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−メトキシブチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−メトキシブチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−メトキシブチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−シクロペンチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−シクロペンチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−シクロヘキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−シクロヘキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−シクロヘキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−エチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メトキシプロピル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−メトキシプロピル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−２’−エチルアミノカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン
４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−メトキシブチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ−ベンジル−４−アリル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ−フェニル−４−アリル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン
６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−アリル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン
Ｎ−｛６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−イル｝−ピロリジン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
Ｎ−｛６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−イル｝−ピペリジン
Ｎ−｛６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−イル｝−ピペリジン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
Ｎ−｛６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−イル｝−ｎ−メチルピペラジン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
６’−ヒドロキシ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−シクロペンチルメチル−スピロ［シクロヘキサン１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−２’−（２−フェニルエテンカルボニル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
場合により混合物としても好ましい。
本発明による物質は、例えば多様な疾患との関連で重要なＯＲＬ１レセプターに作用するため、前記物質は医薬中の医薬有効物質として適している。本発明による他の対象は、従って、少なくとも１種の本発明によるスピロ環式シクロヘキサン誘導体、並びに場合により適当な添加剤及び／又は助剤及び／又は場合により他の有効物質を含有する医薬である。
本発明による医薬は、少なくとも１種の本発明によるスピロ環式シクロヘキサン誘導体の他に、場合により適当な添加剤及び／又は助剤、並びに担持剤、充填剤、溶剤、希釈剤、着色剤及び／又は結合剤を含有し、かつ液状の医薬剤形として注射溶液、滴剤又は液剤の形態に、半固体の医薬剤形として顆粒剤、錠剤、ペレット、パッチ、カプセル、プラスター／スプレープラスター又はエアゾールの形態に加工することができる。この助剤等の選択並びにその使用されるべき量は従って、前記医薬が、経口、経口的、腸管外、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、点鼻、バッカル、直腸又は局所、例えば皮膚、粘膜又は目に対して適用されるかどうかに依存する。経口適用のために、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、顆粒剤、滴剤、液剤及びシロップ剤の形態の調製物が適しており、腸管外、局所及び吸入適用のために、溶液、懸濁液、容易に再構築可能な乾燥調製物並びにスプレー剤が適している。場合により皮膚浸透を促進する薬剤の添加下で、デポー剤、溶解した形態又はプラスターの形態の本発明によるスピロ環式シクロヘキサン誘導体は、適当な経皮適用調製物である。経口又は経皮適用することができる調製剤形は、それぞれ本発明によるスピロ環式シクロヘキサン誘導体を遅延放出することができる。本発明によるスピロ環式シクロヘキサン誘導体は、腸管外の長時間デポー形状で、例えばインプラント又はインプラントされたポンプの形で適用することもできる。原則として、本発明による医薬に、当業者に公知の他の有効物質が添加されていてもよい。
患者に投与すべき有効物質量は、患者の体重、適用種類、適応症及び疾患の重度に依存して変えられる。通常では、少なくとも１種の本発明によるスピロ環式シクロヘキサン誘導体０．００００５〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１〜０．５ｍｇ／ｋｇが適用される。
この医薬有利な形態の場合には、本発明によるスピロ環式シクロヘキサン誘導体は、純粋なジアステレオマー及び／又はエナンチオマーとして、ラセミ体として又はジアステレオマー及び／又はエナンチオマーの非等モル量の又は等モル量の混合物として存在する。
冒頭の先行技術から明らかなように、ＯＲＬ１レセプターは特に痛み現象において確認された。特に、本発明によるスピロ環式シクロヘキサン誘導体は、痛み、特に急性痛、神経障害性痛又は慢性痛の治療のための医薬の製造のために使用することができる。
本発明の他の対象は、従って、痛み、特に急性痛、内臓性痛、神経障害性痛又は慢性痛を治療するための医薬の製造のための、本発明によるスピロ環式シクロヘキサン誘導体の使用である。
本発明の他の対象は、不安状態、ストレス及びストレスと関連する症候群、鬱病、てんかん、アルツハイマー病、老人性痴呆、一般的な認識機能障害、学習及び記憶障害（向精神薬として）、禁断症状、アルコール乱用及び／又はドラッグ乱用及び／又は薬物乱用、アルコール依存症及び／又はドラッグ依存症及び／又は薬物依存症、性的機能障害、心臓血管疾患、低血圧症、高血圧症、耳鳴り、掻痒、偏頭痛、難聴、腸の運動性の不足、摂食障害、拒食症、肥満症、運動器官障害、下痢、悪液質、尿失禁の治療のため、筋弛緩剤、鎮痙剤又は麻酔剤として、又はオピオイド系鎮痛剤又は麻酔剤を用いた治療の際の同時投与のため、利尿又は抗ナトリウム利尿、抗不安のため、運動活力の調節のため、神経伝達物質放出の調節のため及びそれに関連する神経変性疾患の治療のため、禁断症状尾治療のため及び／又はオピオイドの中毒能力の低下のための医薬の製造のための、本発明によるスピロ環式シクロヘキサン誘導体の使用である。
その際、前記の使用のひとつにおいて、使用された本発明によるスピロ環式シクロヘキサン誘導体は、純粋なジアステレオマー及び／又はエナンチオマーとして、ラセミ体として又はジアステレオマー及び／又はエナンチオマーの非当モル量の又は当モル量の混合物として存在する場合が好ましいことができる。
本発明の更なる対象は、特に、痛みの、特に慢性痛の治療を必要とするヒトを含まない哺乳動物又はヒトの前記された適応症のひとつを、治療上有効な用量の本発明によるスピロ環式シクロヘキサン誘導体又は本発明による医薬を投与することによる治療方法である。
本発明の更なる対象は、次の記載及び実施例に記載されたような本発明によるスピロ環式シクロヘキサン誘導体の製造方法である。特に、この場合、一般式Ｅのシクロヘキサノン誘導体を、一般式Ｆ又はＨのインドール誘導体と反応させる、本発明によるスピロ環式シクロヘキサン誘導体の製造方法が適している。
Figure 2010519233
タイプＦ（Ｙ＝Ｏ）のトリプトホールは、オキサ−ピクテット−スペングラー（Oxa-Pictet-Spengler）反応のタイプの反応で、及びタイプＨのトリプタミンは、ピクテット−スペングラー（Pictet-Spengler）反応のタイプの反応で、ケトンと、酸、酸無水物、エステル又は弱酸性に反応する塩又はルイス酸のグループからの少なくとも１種の適当な試薬の添加下で反応させて、式Ｉの生成物にすることができる。Ｘ＝ＳＨについて、前記反応は同様に行う。
好ましくは、この場合、カルボン酸、リン酸又はスルホン酸又はこれらのそれぞれの無水物、カルボン酸トリアルキルシリルエステル、酸性に反応する塩、鉱酸又はルイス酸（三フッ化ホウ素、塩化インジウム（ＩＩＩ）、四塩化チタン、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）からなるグループから選択される）グループからなる少なくとも１種の試薬は、又は少なくとも１種の遷移金属塩を添加しながら、好ましくは少なくとも１種の遷移金属トリフラート（遷移金属トリフルオロメタンスルホン酸塩）を添加しながら、特に好ましくは、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）及びトリフルオロメタンスルホン酸インジウム（ＩＩＩ）からなるグループから選択される少なくとも１種の遷移金属トリフルオロメタンスルホン酸を添加しながら、場合によりセライトを添加しながら、固相に結合された反応体と共に又は複数の試薬を、高めた温度で又は低めた温度で、マイクロ波照射を行って又はマイクロ波照射を行わずに、場合により適当な溶剤又は溶剤混合物中で、例えば塩素化された又は塩素化されていない、好ましくは芳香族の炭化水素、アセトニトリル中で、エーテル性の溶剤中で、好ましくはジエチルエーテル又はＴＨＦ中で、又はニトロメタン中で、適当な場合にはアルコール又は水中で使用される。
この場合、ピリジニウム−パラ−トルエンスルホン酸塩、セライトの存在での五酸化リン、三フッ化ホウ素エーテラート、トリフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸と一緒のオルトチタン酸−テトライソプロピルエステル、トリフルオロエタンスルホン酸トリメチルシリルエステル、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、リン酸、ポリリン酸、ポリリン酸エステル、ｐートルエンスルホン酸、塩酸ＨＣｌガス、酢酸塩緩衝剤と一緒の硫酸、四塩化スズが特に好ましくは使用される。
Figure 2010519233
タイプＩの第２級アミンは、当業者に公知の方法により、タイプＬ／Ｍ／Ｎの化合物にアシル化、スルホニル化又はカルバモイル化することができる。これらの反応は、好ましくは高めた温度で、特に好ましくはマイクロ波を入射しながら実施される。
このような当業者に公知の方法は、塩基、例えばトリエチルアミンを添加しながら、無水物又は酸塩化物との反応により行うことができる。
ケトン構成要素の合成
Figure 2010519233
式Ｅの化合物は、相応するアセタールＣ、又はその塩Ｄから、当業者に公知の方法により酸を用いた脱保護により遊離させることができる。この場合、Ｘはアルキル基、アルキル／アルキリデン／アリール又はアルキル（飽和／不飽和）で置換されているアルキリデンのグループから選択される。
Figure 2010519233
窒素原子に最大で１個の置換基を有するアミノアセタールＣｂは、当業者に公知の方法により、例えば還元アミノ化により、窒素原子に１個又は２個の他の置換基を有する相応するアミノアセタールＣａに変換することができる。
Figure 2010519233
窒素原子に最大で１個の置換基を有するアミノアセタールＣｂは、当業者に公知の方法により、炭素−求核試薬のイミンＱへの付加により得ることができ、好ましくは有機金属化合物を不活性溶剤中で、特に好ましくはグリニャール試薬又は有機リチウム化合物を用いて、好ましくはエーテル中で、好ましくは１００〜室温の温度で得ることができる。
窒素原子に２個の置換基を有するアミノアセタールＣは、当業者に公知の方法により、好ましくは不活性溶剤中の有機金属化合物を用いる炭素−求核試薬のエナミンＱａの塩への付加により得ることもできる。
イミンの製造は文献から公知である。
Figure 2010519233
アセタールＣは式Ｂの構造中で適当な脱離基Ｚの置換により得ることができる。適当な脱離基は、好ましくはシアノ基；１，２，３−トリアゾール−１−イル−基である。他の適当な脱離基は、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル−基及びピラゾール−１−イル−基である（Katritzky et al.著, Synthesis 1989, 66-69）。
構造Ｃの化合物を得るための特に有利な経路は、アミノニトリルＢを相応する有機金属化合物、好ましくはグリニャール化合物で、好ましくはエーテル中で、好ましくは室温で反応させることである。前記有機金属化合物は購入することにより得られるか、又は公知の方法により製造することができる。
構造Ｃの化合物を得るための他の特に有利な経路は、アミノトリアゾールＢを相応する有機金属化合物、好ましくはグリニャール化合物で、好ましくはエーテル中で、好ましくは室温で反応させることである。
前記有機金属化合物は購入することにより得られるか、又は文献に公知の方法により製造することができる。
Figure 2010519233
式Ｂの構造は、ケトンＡをアミン及び酸性試薬Ｚ−Ｈと反応させることにより製造することができる。適当な反応試薬Ｚ−Ｈは、例えばシアン化水素、１，２，３−トリアゾール、ベンゾトリアゾール又はピラゾールである。
構造Ｂの化合物を得るための特に有利な経路は、ケトンを金属シアン化物及び相応するアミンと、酸の存在で、好ましくはアルコール中で、−４０〜６０℃の温度で、好ましくは室温でメタノール中のアルカリ金属シアン化物を用いて反応させることである。
構造Ｂの化合物を得るための他の特に有利な経路は、ケトンを１，２，３−トリアゾール及び相応するアミンと、脱水条件下で、好ましくは水分離器を使用しながら、高めた温度で、不活性溶剤中で又は分子ふるい又は他の乾燥剤を使用しながら反応させることである。同様に、トリアゾール基の代わりにベンゾトリアゾール基又はピラゾール基を有するＢに類縁する構造を導入することができる。
一般式Ｆ及びＨの化合物は、市場で入手することができるか、又はその製造が先行技術から公知であるか又は当業者に自明の方法で先行技術から導き出すことができる。このために次の引用文献が特に重要である：Jirkovsky et al.著, J. Heterocycl. Chem., 12, 1975, 937-940; Beck et al.著, J. Chem. Soc. Perkin 1, 1992, 813-822; Shinada et al.著, Tetrahedron Lett., 39, 1996, 7099-7102; Garden et al.著, Tetrahedron, 58, 2002, 8399-8412; Lednicer et al.著, J. Med. Chem., 23, 1980, 424-430; Bandini et al.著 J. Org. Chem. 67, 15; 2002, 5386 - 5389; Davis et al.著, J.Med.Chem. 35, 1, 1992, 177-184; Yamagishi et al.著, J.Med.Chem. 35, 11, 1992, 2085-2094; Gleave et al.著; Bioorg.Med.Chem.Lett. 8, 10, 1998, 1231-1236; Sandmeyer著, Helv.Chim.Acta; 2; 1919; 239; Katz et al.著; J. Med. Chem. 31, 6, 1988; 1244-1250; Bac et al著. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2819; Ma et al.著 J. Org. Chem. 2001, 66, 4525; Kato et al.著 J. Fluorine Chem. 99, 1, 1999, 5 - 8.
溶解度のための試験
この溶解度のための試験は、５種の本発明による化合物及び５種の実施例化合物を用いて実施した。このデータは、基Ｒ３をのぞいて大きな共通性を有し、従って比較可能性が保証されている一連の化合物を用いて集計された。
Ｒ３がアルキル基を有する化合物は，Ｒ３がフェニル基又はチエニル基を有する化合物よりも明らかにより良好に溶解することが示された。意外にも、この構造バリエーションは溶解度の向上を生じさせる。生体により溶解度を高め、化合物を腎臓を介して排泄するために行われる典型的な誘導化（代謝化）である、Ｒ８でのＯＨ基の導入は、溶解度を比較可能に高めることにならなかった（化合物Ｖ−４及びＶ−５）。
実施例
次の実施例は本発明の詳細な説明のために用いられるが、この一般的な発明思想を制限するものではない。
製造された化合物の収量は最適化されていない。
全ての温度は修正されていない。
「エーテル」の記載はジエチルエーテルを意味し、「ＥＥ」の記載は酢酸エチルを意味し、「ＤＣＭ」の記載はジクロロメタンを意味する。「当量」の記載は物質量当量を意味し、「Ｓｍｐ．」は融点又は溶融温度範囲を意味し、「Ｚｅｒｓ．」は分解を意味し、「ＲＴ」は室温を意味し、「ａｂｓ．」は絶対（無水）を意味し、「ｒａｃ．」はラセミ体を意味し、「ｋｏｎｚ．」は濃縮されたことを意味し、「ｍｉｎ」は分を意味し、「ｈ」は時間を意味し、「ｄ」は日を意味し、「Ｖｏｌ．％」は体積パーセントを意味し、「ｍ％」は質量パーセントを意味し、「Ｍ」はｍｏｌ／ｌで表す濃度表示である。
カラムクロマトグラフィーの固定相として、E. Merck (Darmstadt)社のシリカゲル６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）を使用した。
薄層クロマトグラフィーによる試験は、E. Merck (Darmstadt)社のＨＰＴＬＣ用製品プレート、シリカゲル６０ Ｆ ２５４を用いて実施した。
クロマトグラフィー試験のための展開剤の混合比は、常に体積／体積で記載されている。
ケトン
構成単位Ｂ−１：
８−ジメチルアミノ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（Ｂ−１）
４Ｎ塩酸（５０ｍｌ）及びメタノール（３０ｍｌ）からなる混合物に、氷冷下で４０％のジメチルアミン水溶液（１１６ｍｌ、０．９２ｍｏｌ）、シクロヘキサン−１，４−ジオン−モノエチレンケタール（３０．０ｇ、０．１９２ｍｏｌ）及びシアン化カリウム（３０．０ｇ、０．４６ｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で７２ｈ撹拌し、引き続き水（８０ｍｌ）の添加後にエーテル（４×１００ｍｌ）で抽出した。前記溶液の濃縮後に、残留物をジクロロメタン（２００ｍｌ）中に収容し、硫酸マグネシウムで一晩中乾燥した。この有機相を濃縮し、ケタールＢ−１が白色固体として得られた。
収量：３８．９ｇ（９６％）
融点：８６〜８８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５７（２Ｈ，ｍ）；１．７２（２Ｈ；ｍ）；１．８５（２Ｈ，ｍ）；１．９９（２Ｈ，ｍ）；２．２５（６Ｈ，ｓ）；３．８７（４Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３０．０２；３１．３２；６０．６６；６３．７７；１０６．３１；１１８．４０．
構成単位Ｂ−２：
８−（エチルメチルアミノ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（Ｂ−２）
４Ｎ塩酸（１５ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）及びメタノール（１０ｍｌ）からなる混合物に、氷冷しながら最初にエチルメチルアミン（１６．０ｇ、２３ｍｌ、２６２ｍｍｏｌ）及び水（１０ｍｌ）を、次いで１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−オン（９．４０ｇ、６０ｍｍｏｌ）並びにシアン化カリウム（９．２０ｇ、１４１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で５日間撹拌した。引き続き水（１００ｍｌ）を添加し、前記溶液をジエチルエーテル（５×５０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。
収量：１０．８ｇ（８０％）、黄色の油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．５０-１．５９（ｍ，２Ｈ）；１．６８-１．７７（ｍ，２Ｈ）；１．８９-１．９５（ｍ，２Ｈ）；１．９８-２．０６（ｍ，２Ｈ）；２．２３（ｓ，３Ｈ）；２．４２−２．４８（ｍ，２Ｈ，ＤＭＳＯシグナルと重なった）；３．８７（ｓ，４Ｈ）。
構成部分Ｅ−１：
この構成部分は所望の目的生成物の代わりに得られた。Ｄ−１は、エチルマグネシウムブロミド及びＢ−１から適切に製造することもできることは明らかである。
（８−エチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デセ−８−イル）−ジメチル−アミン（Ｄ−１）
臭化エチル（３０．０ｇ、０．３ｍｏｌ）及び３−ブロモピリジン（１６．０ｇ、０．１ｍｏｌ）の混合物を、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）中のマグネシウム粉末（１０．０ｇ）に滴下により添加した。グリニャール生成が完了した後に、この灰色の溶液に０℃で１５分間にＴＨＦ（８０ｍｌ）中のアミノニトリルＢ−１（１０．５ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応溶液を一晩中室温で撹拌した。引き続き、この反応溶液を氷冷しながら２０％の塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）を添加した。この反応溶液をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、有機相を分離し、水相をＥｔ２Ｏ（１００ｍｌ）で２回抽出した。この合わせた有機相を水（５０ｍｌ）及びＮａＣｌ溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で濃縮した。残留物を２−ブタノン（２００ｍｌ）中に収容し、０℃でＭｅ３ＳｉＣｌ（１０ｍｌ）を添加した。この反応溶液を空気湿度下で５時間撹拌し、生じた固体を吸引濾過した。
収量：６．８ｇ（６４％）、明褐色の固体。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．５１−１．６０（２Ｈ，ｍ）；１．７７−１．８６（８Ｈ，ｍ）；２．６４（６Ｈ，２ｓ）；３．８３−３．８９（４Ｈ，ｍ）．
４−ジメチルアミノ−４−エチル−シクロヘキサノン（Ｅ−１）
前記塩酸塩Ｄ−１（６．６７ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を、６ＮのＨＣｌ（４０ｍｌ）中に溶かし、室温で一晩中撹拌した。この反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で２回抽出した。引き続き、氷冷しながら５Ｎ ＮａＯＨでアルカリ性に調節し、新たにＥｔ３Ｏ（１００ｍｌ）で３回抽出した。この合わせた有機相を、ＮａＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。
収量：４．１６ｇ（９２％）、褐色の油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８１（３Ｈ，ｔ）；１．４３−１．５０（２Ｈ，ｑ）；１．６７−１．８９（２Ｈ，ｍ）；１．８３−１．８９（２Ｈ，ｍ）；１．９９−２．０６（２Ｈ，ｍ）；２．２２（６Ｈ，２ｓ）；２．３９−２．４３（４Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．７１；２１．９９；３０．４１；３６．１７；３７．０７；３８．６６；５５．５３；２１０．５７．
構成部分Ｅ−２：
変法１：
（８−ブチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デセ−８−イル）−ジメチル−アミン塩酸塩（Ｄ−２）
８−ジメチルアミノ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリルＢ−１（１０．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍｌ）中で氷冷しながらアルゴン下で装入した。１５分間の間にＴＨＦ（６２．５ｍｌ、１２５ｍｍｏｌ）中の２Ｍ 塩化ブチルマグネシウムを滴加し、室温で１６時間撹拌した。
このバッチに氷冷しながら２０％の塩化アンモニウム溶液（３７ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）を添加し、エーテル（３×５０ｍｌ）で抽出した。この有機相を水（１×５０ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（１×５０ｍｌ）で洗浄し、この有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。
この粗製生成物（２．０５ｇ）をエチルメチルケトン（７５ｍｌ）中に溶かし、氷冷しながらＣｌＳｉＭｅ３（９．５ｍｌ、７５ｍｍｏｌｌ）を添加し、室温で６時間撹拌した。生じた白色の沈殿物を吸引濾過し、真空中で乾燥させた。
収量：３．１ｇ（２２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９１（３Ｈ，ｔ）；１．３１（４Ｈ，ｍ）；１．５６（２Ｈ，ｍ）；１．７５（８Ｈ，ｍ）；２．６４（６Ｈ，ｓ）；３．８７（４Ｈ，ｓ）；９．８７（１Ｈ，ｓ）．
変法１：
４−ブチル−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサノン（Ｅ−２）
８−ブチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デセ−８−イル）−ジメチル−アミン塩酸塩Ｄ−２（３．１０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（４．７ｍｌ）及び濃ＨＣｌ（７ｍｌ）中に装入し、室温で２４時間撹拌した。このバッチをエーテル（１×１５ｍｌ）で抽出し、この水相を氷冷しながら５Ｎ ＮａＯＨでアルカリ性に調節し、ジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出した。この有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。
収量：１．９６ｇ（８９％）、油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８８（３Ｈ，ｔ）；１．２３（４Ｈ，ｍ）；１．４０（２Ｈ，ｍ）；１．６８（２Ｈ，ｍ）；１．９１（２Ｈ，ｍ）；２．３１（２Ｈ，ｍ）；２．２２（６Ｈ，ｓ）；２．４２（２Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１３．９１；２３．２１；２６．０６；２９．５３；３１．０７；３７．０４；３８．８８；５５．３６；２１０．３７．
変法２：
（８−ブチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デセ−８−イル）−ジメチル−アミン塩酸塩（Ｄ−２）
アミノニトリルＢ−１（３８．３ｇ、０，１８２ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４２０ｍｌ）中の溶液に、氷−食塩混合物で冷却しながらゆっくりとＴＨＦ（２２８ｍｌ、０．４５６ｍｏｌ）中の２Ｍ 塩化ｎ−ブチルマグネシウム溶液をアルゴン下で添加した。この場合、この反応温度は１００℃を上回らないのが好ましい。引き続き、室温で１６時間撹拌した。褐色の透明な溶液が生じた。この反応混合物の後処理のために、氷冷（０〜１０℃）しながら、飽和塩化アンモニウム溶液（１５０ｍｌ）を滴加した。この場合、白色固体が生じ、これを水の添加（約２５０ｍｌ）により溶かした。この反応混合物をジエチルエーテル（４×１００ｍｌ）で抽出した。この有機相を、水（１００ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。黄色の油状物（４４．５ｇ）が残留し、これは所望のブチル化合物の他になお出発物質のニトリルを含有していた。この粗製生成物をエチルメチルケトン（２７５ｍｌ）中に溶かし、氷冷しながらＣｌＳｉＭｅ３（３２ｍｌ、０．２４５ｍｏｌ）を添加し、開放したフラスコ中で室温で撹拌した。この塩酸塩Ｄ−２を２時間の間隔での数回の濾過により分離した。６〜８時間の反応時間の後に、前記塩酸塩Ｄ−２が白色の固体として収率８２％（４１．８ｇ）で単離することができた。
変法２：
４−ブチル−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサノン（Ｅ−２）
前記塩酸塩Ｄ−２（４１，８ｇ、０，１５ｍｍｏｌ）を水（７８ｍｌ）中に溶かし、撹拌下で氷冷しながら３７％の塩酸（１００ｍｌ、１．２ｍｏｌ）を添加した。この透明な反応混合物を室温で７日間撹拌した。加水分解が完了した後に、この反応混合物をジエチルエーテルで抽出した（２×７０ｍｌ）。有機抽出物を廃棄した。水相を氷冷しながら５Ｎ苛性ソーダ液（約２５０ｍｌ）でアルカリ性にし、強力に撹拌した。この溶液をジエチルエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機抽出物を水（２×７０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。前記ケトンＥ−２は、明褐色の油状物として収率９６％（２８．４ｇ）で得られた。第１工程で使用したケタールに関するケトンＥ−２の収率は７５％であった。
構成部分Ｅ−３：
１−クロロ−４−メトキシ−ブタン
水素化ナトリウム（２４．０ｇ、１．０ｍｏｌ）及びヨードメタン（１４２ｇ、１．０ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３５０ｍｌ）中に装入した。アルゴン下で、氷冷しながら１．５時間の間に４−クロロブタン−１−オール（５４ｇ、０．５ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の溶液を滴加し、その際、軽度なガス形成が生じた。このバッチを室温で２４時間撹拌した。
前記反応溶液に２０％のＮＨ４Ｃｌ溶液（１３０ｍｌ）を滴加した。前記有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、前記乾燥剤を濾別した。
前記有機相を常圧で蒸留した。
沸点：１５０〜１６２℃
収量：１０．４ｇ（１７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．９３（２Ｈ，ｍ）；３．２３（３Ｈ；ｓ）；３．４４（２Ｈ，ｔ）；３．６６（２Ｈ，ｔ）．
［８−（４−メトキシ−ブチル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デセ−８−イル］−ジメチル−アミン（Ｃ−３）
マグネシウム（１．６２ｇ、６６．８ｍｍｏｌ）及び無水ジエチルエーテル（２５ｍｌ）中のＩ２を、アルゴン雰囲気下で一時的に加熱しながら、１−クロロ−４−メトキシ−ブタン（８．１９ｇ、６６．８ｍｍｏｌ）の無水エーテル（１２ｍｌ）中の溶液を添加した。前記混合物を還流しながら１時間撹拌し、前記マグネシウムを十分に溶解させた。
氷冷しながら無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の８−ジメチルアミノ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリルＢ−１（１０．５ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）を滴加した。この場合、粘性の沈殿物が生じ、より良好に混合するために無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）をさらに添加した。この混合物を室温で２４時間撹拌した。
このバッチに氷冷しながらＮＨ４Ｃｌ溶液（２０％、８０ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）を添加し、有機相を分離し、水相をエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出した。
この合わせた有機相を、飽和ＮａＣｌ溶液（８０ｍｌ）及び水（８０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。
この粗製生成物を、クロロホルム／メタノール（５０：１→２０：１→９：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
収量：６．４４ｇ（５９％）、黄色の油状物。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１９．８１；２７．１０；２９．２６；３０．３４；３５．７９；３７．４８；５７．７６：６３．７２；６４．０７；７１．３５；１０６．４６．
４−ジメチルアミノ−４−（４−メトキシ−ブチル）−シクロヘキサノン（Ｅ−３）
前記［８−（４−メトキシ−ブチル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デセ−８−イル］−ジメチル−アミン（Ｃ−３）（６．４４ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を水（９．３ｍｌ）中に溶かし、濃ＨＣｌ（１４．６ｍｌ）を添加し、室温で４日間撹拌した。
この反応混合物をエーテル（２×５０ｍｌ）で洗浄した。引き続き、この溶液を５Ｎ ＮａＯＨでアルカリ性に調節し、ジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶剤を真空中で除去した。
収量：４．９１ｇ（９１％）、黄色の油状物。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２０．５６；２９．７５；２９．８３；３０．９８；３６．９２；３７．０６；５５．４０：５７．７３；７１．７６；２１０．３９．
構成部分Ｅ−４：
１−クロロ−３−メトキシ−プロパン
３−メトキシプロパン−１−オール（４７．１ｇ、５０ｍｌ、０．５２３ｍｏｌ）をピリジン（４１．３ｇ、４２．６ｍｌ、０．５２３ｍｏｌ）中に溶かし、１０℃に冷却し、１０〜３０℃で強力に撹拌しながら塩化チオニル（９３．３ｇ、５６．９ｍｌ、０．７８４ｍｏｌ）を添加した。この場合に固体沈殿物が生じ、この混合物を次いで６５℃で３時間後撹拌した。
このバッチを、氷（１３０ｇ）及び濃ＨＣｌ（２６ｍｌ）からなる混合物に注いだ。この水溶液を、エーテル（２×２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相をＫ２ＣＯ３溶液で洗浄した。乾燥剤Ｋ２ＣＯ３の添加時に著しいガス生成が観察された、従って、この溶液を一晩中放置した。
この乾燥剤を濾別し、有機相をＫ２ＣＯ３溶液でアルカリ反応にまで洗浄した。この有機相を分離し、水で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、常圧で蒸留した。
融点：１１３℃
収量：４１．２ｇ（７２％）、無色の液体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．９３（２Ｈ，ｍ）；３．２３（３Ｈ；ｓ）；３．４４（２Ｈ，ｔ）；３．６６（２Ｈ，ｔ）．
［８−（３−メトキシ−プロピル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デセ−８−イル］−ジメチル−アミン（Ｃ−４）
マグネシウム（１０．０ｇ、９２ｍｍｏｌ）及び無水ジエチルエーテル（３０ｍｌ）中のＩ２を、アルゴン雰囲気下で一時的に加熱しながら、１−クロロ−３−メトキシ−プロパン（１０．０ｇ、９２ｍｍｏｌ）の無水エーテル（１５ｍｌ）中の溶液を添加した。引き続き、このバッチを還流下で６０分間後撹拌し、前記マグネシウムはその後に完全には溶解しなかった。
氷冷しながら無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の８−ジメチルアミノ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリルＢ−１（９．６８ｇ、４６ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。この場合、粘性の沈殿物が生じ、より良好に混合するために無水ＴＨＦ１００ｍｌを後添加した。この混合物を室温で２４時間撹拌した。
このバッチに氷冷しながら２０％のＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍｌ）及び水（１２０ｍｌ）を添加し、有機相を分離し、水相をエーテル（３×１２０ｍｌ）で抽出した。
この合わせた有機相を、飽和ＮａＣｌ溶液（１２０ｍｌ）及び水（１２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。この粗収量は褐色の油状物１０．８ｇであった。
粗製生成物９．８ｇを、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（５０：１→２０：１→９：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
収量：８．１１ｇ（７５％）、黄色の油状物
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４４（８Ｈ，ｍ）；１．６２（４Ｈ；ｍ）；２．２５（６Ｈ，ｓ）；３．２１（３Ｈ，ｓ）；３．３１（２Ｈ，ｍ）；３．８２（４Ｈ，ｓ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２３．９９；２６．５２；２８．８７；２９．８８；３６．９７；５５．２４：５７．６７；６３．４０；７２．６２；１０８．０７．
４−ジメチルアミノ−４−（３−メトキシ−プロピル）−シクロヘキサノン（Ｅ−４）
前記アミンＣ−４（８．１１ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を水（１２ｍｌ）中に溶かし、氷冷しながら濃ＨＣｌ（１９．５ｍｌ）を添加し、室温で３日間撹拌した。この反応混合物をエーテル（２×７５ｍｌ）で洗浄した。引き続き、この溶液を５Ｎ ＮａＯＨでアルカリ性に調節し、ジクロロメタン（３×７５ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を水（７５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶剤を真空中で除去した。
収量：６．０３ｇ（９０％）、黄色の油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４４（４Ｈ，ｍ）；１．６８（２Ｈ；ｍ）；１．８８（２Ｈ，ｍ）；２．００（１Ｈ，ｍ）；２．０５（１Ｈ，ｍ）；２．２０（６Ｈ，ｓ）；２．４１（２Ｈ，ｍ）；３．２２（３Ｈ，ｓ）；３．２８（２Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２４．０１；２６．３４；３０．８８；３６．１５；３７．０６；５５．２６：５７．７０；７２．５５；２１０．３９．
構成部分Ｅ−５：
（８−シクロヘキシル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デセ−８−イル）−ジメチル−アミン（Ｃ−５）
アミノニトリルＢ−１（１０．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の溶液に，アルゴン下で氷冷しながら１５分間にエーテル（６２．５ｍｌ、１２５ｍｍｏｌ）中の２Ｍのシクロヘキシル−塩化マグネシウム溶液を５〜１０℃で滴下し、引き続き室温で一晩中撹拌した。この反応混合物の後処理のために、氷冷下で２０％塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）を添加し、この混合物をエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この残った残留物を、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（２０：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
収量：１．１８ｇ（９％）、無色の油状物
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０５（６Ｈ，ｍ）；１．４３（５Ｈ；ｍ）；１．６１（８Ｈ，ｍ），２．３５（６Ｈ，ｓ）；３．８６（４Ｈ，ｓ）．
４−シクロヘキシル−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサノン（Ｅ−５）
（８−シクロヘキシル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デセ−８−イル）−ジメチル−アミン（Ｃ−５）（１．１８ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）に６Ｎ塩酸（７ｍｌ）を添加し、室温で一晩中撹拌した。加水分解が完了した後に、この反応混合物をエーテル（２×１０ｍｌ）で抽出し、この水溶液を氷冷しながら５Ｎ苛性ソーダ液でアルカリ性に調節し、この反応混合物をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（６３７ｍｇ）を、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
収量：３６６ｍｇ（３７％）、無色の油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０８（５Ｈ，ｍ）；１．６８（８Ｈ；ｍ）；１．９９（４Ｈ，ｍ）；２．２９（２Ｈ，ｓ），２．４１（６Ｈ，ｓ）．
構成部分Ｅ−６：
（８−シクロペンチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デセ−８−イル）−ジメチル−アミン（Ｃ−６）
アミノニトリルＢ−１（１０．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の溶液に，アルゴン下で氷冷しながら１５分間にエーテル（６２．５ｍｌ、１２５ｍｍｏｌ）中の２Ｍのシクロペンチル−塩化マグネシウム溶液を５〜１０℃で滴下し、引き続き室温で７２時間撹拌した。この反応混合物の後処理のために、氷冷下で２０％塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）を添加し、この混合物をエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この残った残留物を、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（４０：→２０：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。所望の生成物はなおも清浄ではなかったため、さらにＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（４０：１）を用いるカラムクロマトグラフィーを実施した。
収量：６９２ｍｇ（５％）、無色の油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２３（２Ｈ，ｍ）；１．４６（９Ｈ；ｍ）；１．６９（４Ｈ，ｍ）；２．０４（１Ｈ，ｍ）；２．２３（６Ｈ，ｓ）；３．８６（４Ｈ，ｓ）．
４−シクロペンチル−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサノン（Ｅ−６）
前記ケタールＣ−６（０．６８ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）に６Ｎ塩酸（５ｍｌ）を添加し、室温で一晩中撹拌した。加水分解が完了した後に、この反応混合物をエーテル（２×２０ｍｌ）で抽出し、この水溶液を氷冷しながら５Ｎ苛性ソーダ液でアルカリ性に調節し、ジクロロメタン（３×１０ｍｌ）で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。
収量：４２４ｍｇ（７６％）、無色の油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２８（２Ｈ，ｍ）；１．５４（８Ｈ；ｍ）；１．９９（４Ｈ，ｍ）；２．１４（１Ｈ，ｍ）；２．２９（６Ｈ，ｓ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２４．５８；２８．１３；２９．２４；３６．０７；３７．７９；４２．９７；５７．０７；２１０．６７．
構成部分Ｅ−７：
（８−ブチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デセ−８−イル）エチルメチルアミン（Ｃ−７）
塩化ブチルマグネシウムのテトラヒドロフラン（２０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）中の２Ｍ溶液に、０℃でアルゴン雰囲気下でＢ２（３．５０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の溶液を滴加し、この混合物を室温で一晩中撹拌した。引き続き、この反応混合物に氷冷しながら注意深く飽和塩化アンモニウム溶液（６０ｍｌ）を添加し、ｐＨ値を苛性ソーダ液で１０に補正し、ジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。
この粗製生成物は精製せずにさらに反応させた。
４−ブチル−４−（エチルメチルアミノ）シクロヘキサノン（Ｅ−７）
Ｃ−７（４．４３ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）のアセトン（１５ｍｌ）中の溶液に最初に水（２．５ｍｌ）及び次いで濃塩酸（２．５ｍｌ）を添加し、室温で週末を超えて撹拌した。引き続き、この反応混合物を２Ｍ炭酸カルシウム溶液でアルカリ性（ｐＨ１０）に調節し、ジエチルエーテル（３×４０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２００ｇ、２０×５．７ｃｍ）によりクロロヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いて精製した。
収量：２．０８ｇ（５７％）、黄色の油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１．００（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１．２０-１．２９（ｍ，４Ｈ）；１．３８-１．４２（ｍ，２Ｈ）；１．６３-１．７１（ｍ，２Ｈ）；１．９２-２．００（ｍ，４Ｈ）；２．２０（ｓ，３Ｈ）；２．３６-２．４７（ｍ，４Ｈ）．
構成部分Ｅ−８：
ベンジルメチル−［８−（４Ｈ−［１，２，３］トリアジン−１−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デセ−８−イル］アミン
１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−オン（３．９ｇ、２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ベンジルメチルアミン（３．３２ｇ、３．５４ｍｌ、２７．５ｍｍｏｌ）及び１，２，３トリアゾール（２．０７ｇ、３０ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍｌ）中の溶液を、水分離器（Dean-Stark）で還流しながら８時間加熱した。この反応溶液を、室温に冷却後直接さらに使用した。
ベンジル−（８−ブチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デセ−８−イル）メチルアミン（Ｄ−８）
ｎ−塩化ブチルマグネシウムのテトラヒドロフラン（５０ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）中の２Ｍ溶液に、０℃で、アルゴン流の下で、ベンジルメチル−［８−（４Ｈ−［１，２，３］トリアジン−１−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デセ−８−イル］アミン（２０ｍｌ、約２５ｍｍｏｌ）の反応溶液を滴加した。この混合物を室温に加熱し、２時間撹拌し、引き続き飽和塩化アンモニウム溶液（６０ｍｌ）中に注ぎ込んだ。前記相を分離し、水相をジエチルエーテル（３×３０ｍｌ）で抽出し、この合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。前記粗製生成物を，ジクロロメタン中に取り、不溶性の成分を濾別し、濾液を新たに真空中で濃縮し、残留物（６．３１ｇ）をシクロヘキサン／酢酸エチル（９：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
収量：３．４ｇ（２段階で４３％）、無色の油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；１．１８-１．３３（ｍ，４Ｈ）；１．３６-１．４７（ｍ，４Ｈ）；１．５１-１．５９（ｍ，２Ｈ）；１．７０-１．９３（ｍ，４Ｈ）；２．０３（３Ｈ，ｓ）；３．５７（ｓ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，４Ｈ）；７．１５-７．２５（ｍ，１Ｈ）；７．２７-７．３６（ｍ，４Ｈ）．
４−（ベンジルメチルアミノ）−４−ブチルシクロヘキサノン（Ｅ−８）
Ｄ−８（３．４０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のアセトン（７０ｍｌ）中の溶液に水（１０ｍｌ）及び３７％塩酸（１４．１ｍｌ）を添加し、室温で５．５時間撹拌した。この混合物に、引き続きゆっくりと飽和炭酸カリウム溶液を、ｐＨ１０に達するまで滴加した。この混合物をジエチルエーテル（４×４０ｍｌ）で抽出し、この合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。
収量：２．３ｇ（７４％）、黄色がかった油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ）；１．２０-１．３７（ｍ，５Ｈ）；１．４８-１．５９（ｍ，２Ｈ）；１．７８（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝１３．７ｕｎｄ５．５Ｈｚ）；２．００-２．１７（ｍ，４Ｈ）；２．０９（ｓ，３Ｈ）；２．５０-２．６０（ｍ，１Ｈ）；３．６６（ｓ，２Ｈ）；７．１２-７．２６（ｍ，１Ｈ）；７．２６-７．３８（ｍ，４Ｈ）．
構成部分Ｅ−９：
（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デセ−８−イリデン）−（４−メトキシベンジル）アミン
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１０．０ｇ、６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中の溶液に、モレキュラーシーブ４Å（２０ｇ）及び４−メトキシベンジルアミン（１１．８ｇ、８３ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液を室温で１６時間撹拌し、次いで濾過し、この濾液をさらに精製することなしに次の工程で使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)）：１．８１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）；１．８９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）；２．５０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ）；３．７４（ｓ，３Ｈ）；３．９５（ｓ，４Ｈ）；４．４５（ｓ，２Ｈ）；６．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；７．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)）：２５．０；３４．０；３４．８；３６．２；５３．８；５５．１；６４．３；１０８．３；１１３．７；１２８．０；１２８．６；１５８．２；１７１．２．
（８−アリル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デセ−８−イル）−（４−メトキシベンジル）アミン（Ｃ−９）
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デセ−８−イリデン）−（４−メトキシベンジル）アミン（１７．６ｇ、６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２０ｍｌ）中の溶液に臭化アリルマグネシウム（１００ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル中の１Ｍ溶液を滴加し、この反応混合物を室温で４時間撹拌した。引き続き、前記混合物を氷冷しながら飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタン（３×４０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。前記残留物をクロロホルム／メタノール（１０：０．１）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（４００ｇ、２０×７．６ｃｍ）により精製した。
収量：１０．８ｇ（５３％）、褐色の油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．３０（ｂｒｓ，１Ｈ）；１．４２（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，４Ｈ）；１．５１-１．６４（ｍ，２Ｈ）；１．７２-１．８６（ｍ，２Ｈ）；２．１８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）；３．５１（ｓ，２Ｈ）；３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，４Ｈ）；４．９９-５．１６（ｍ，２Ｈ）；５．７６-５．９３（ｍ，１Ｈ）；６．８２-６．８９（ｍ，２Ｈ）；７．２４（ｍ，２Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：２９．９；３２．１；４１．８；４４．３；５２．６；５４．９；６３．４；１０８．３；１１３．４；１１７．２；１２８．９；１３３．６；１３４．８；１５７．９．
４−アリル−４−（４−メトキシベンジルアミノ）シクロヘキサノン（Ｅ−９）
（８−アリル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デセ−８−イル）−（４−メトキシベンジル）アミン（Ｃ−９）（１．０ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍｌ）及び水（０．５Ｌ）中の溶液に、濃塩酸（０．５ｍｌ）を添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。引き続き前記溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（４０ｍｌ）を添加し、ジクロロメタン（３×４０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。
収量：８６４ｍｇ（１００％）、褐色の油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．６４（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，４．６Ｈｚ，２Ｈ）；１．８９（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ）；２．０４（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，２Ｈ）；２．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；２．４５-２．６３（ｍ，２Ｈ）；３．６１（ｓ，２Ｈ）；３．７２（ｓ，３Ｈ）；５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，１１．２Ｈｚ，２Ｈ）；５．９０（ｄｔ，Ｊ＝１７．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ）；６．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）．
このＮＨシグナルは同定することができなかった。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：-３．１；-０．９；４．４；７．４；１５．７；１７．９；７６．４；８０．５；９２．１；９６．４；９７．５；１２０．９；１７４．１．
構成部分Ｅ−１０：
フェニル−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デセ−８−イリデン）アミン
ケトンＥ−１３の合成と同様に、相応するＮ−フェニル置換されているケトンＥ−１０を合成した。ベンジル−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デセ−８−イリデン）アミン（構成要素Ｅ−１３を参照）の合成と同様に、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オンを定量的に水分離しながらアニリンと反応させてイミン フェニル−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デセ−８−イリデン）アミンにした。
（８−アリル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デセ−８−イル）−フェニル−アミン（Ｃ−１０）
フェニル−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デセ−８−イリデン）アミンを臭化アリルマグネシウム（Ｃ−１３と同様に）と引き続き反応させる際に、所望の（８−アリル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デセ−８−イル）−フェニル−アミン（Ｃ−１０）を良好な収率で単離することができた。
４−アリル−４−フェニルアミノシクロヘキサノン（Ｅ−１０）
Ｃ−１０（３３３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍｌ）及び水（０．５ｍｌ）中の溶液に、濃塩酸（０．５ｍｌ）を添加し、前記混合物を室温で２日間撹拌した。この反応混合物に、引き続き飽和炭酸水素ナトリウム溶液（４０ｍｌ）を添加し、ジクロロメタン（３×４０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。
収量：２８５ｍｇ（１００％）、無色の結晶。
融点：７６〜７８℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．７８（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，４．６Ｈｚ，２Ｈ）；２．０６-２．２９（ｍ，４Ｈ）；２．４９（ｍ，４Ｈ）；５．００（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．９Ｈｚ，２Ｈ）；５．３０（ｓ，１Ｈ）；５．６５-５．８７（ｍ，１Ｈ）；６．５８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．０７（ｍ，２Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：３４．５；３６．３；４１．０；５３．８；１１５．３；１１６．４；１１７．５；１２８．７；１３４．３；１４７．２；２１０．４．
構成部分Ｅ−１１：
変法１：
（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デセ−８−イリデン）フェニルイミン
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−オン（５．４６ｇ、３５ｍｍｏｌ）及びアニリン（３．３５ｇ、３．２８ｍｌ、３６ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍｌ）中の溶液に、付加的に無水硫酸ナトリウム（２ｇ）が装填された水分離器で１５時間加熱した。反応の制御のために試料を取り出し、真空中で濃縮し、すぐに１Ｈ−ＮＭＲスペクトルをＤＭＳＯ中で測定した。
完全に反応した後に、前記反応溶液を真空中で濃縮し、残留物を無水テトラヒドロフラン中に溶かした。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；１．８６-１．９４（ｍ，２Ｈ）；２．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ）；２．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；３．９１-３．９４（ｍ，４Ｈ）；６．６７-６．７１（ｍ，２Ｈ）；６．９６-７．０４（ｍ，１Ｈ）；７．２４-７．３１（ｍ，２Ｈ）．
変法２：
（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デセ−８−イリデン）フェニルイミン
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（６．２０ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６５ｍｌ）中の溶液に、モレキュラーシーブ４Å（１２．５ｇ）及びアニリン（３．８０ｇ、３．７３ｍｌ、４０８ｍｍｏｌ）を添加し、週末を超えて室温で撹拌した。反応の制御のために試料を取り出し、真空中で濃縮し、すぐに１Ｈ−ＮＭＲスペクトルをＣＤＣｌ３中で測定した。反応が完了した後に、前記反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；１．９３-２．０５（ｍ，２Ｈ）；２．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ）；２．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；３．９６-４．０２（ｍ，４Ｈ）；６．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
変法１：
（８−ブチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デセ−８−イル）フェニルアミン（Ｃ−１１）及び４−ブチル−４−フェニルアミノシクロヘキサノン（Ｅ−１１）
ｎ−ブチルリチウムのｎーヘキサン（２７ｍｌ、４２ｍｍｏｌ）中の１．６Ｍ溶液に、０℃でアルゴン下で（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デセ−８−イリデン）フェニルイミン（１７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン中の溶液を滴加した。引き続き、前記反応混合物をゆっくりと室温に加熱し、一晩中撹拌した。その後に、前記反応混合物に氷冷しながら水（４０ｍｌ）を添加し、ジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を真空中で濃縮し、残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチル（９：１）及び１％トリエチルアミンを用いるフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇ、２０×４．０ｃｍ）で精製した。
Ｃ−１１：
収量：６４５ｍｇ（１３％）、褐色の油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；１．１７-１．２２（ｍ，４Ｈ）；１．４２-１．７１（ｍ，８Ｈ）；１．９４-２．０３（ｍ，２Ｈ）；３．８３（ｓ，４Ｈ）；４．９３（ｓ，１Ｈ）；６．４９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；６．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
Ｅ−１１：
収量：１．０１ｇ（２４％）、褐色の油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１．１２-１．３０（ｍ，４Ｈ）；１．５７-１．８７（ｍ，４Ｈ）；２．０４-２．１５（ｍ，２Ｈ）；２．１９-２．３１（ｍ，２Ｈ）；２．４０−２．６０（ｍ，２Ｈ、ＤＭＳＯシグナルの重複）；５．２５（ｓ，１Ｈ）；６．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；６．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．００-７．０９（ｍ，２Ｈ）．
さらになお、Ｃ−１１及びＥ−１１の混合物（８１６ｍｇ、約２０％）が得られた。
変法２：
（８−ブチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デセ−８−イル）フェニルアミン（Ｃ−１１）
ｎ−ブチルリチウムのｎーヘキサン（６３ｍｌ、９８ｍｍｏｌ）中の１．６Ｍ溶液に、０℃でアルゴン下で（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デセ−８−イリデン）フェニルイミン（３９．６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン中の溶液を滴加した。引き続き、前記反応混合物をゆっくりと室温に加熱し、一晩中撹拌した。その後に、前記反応混合物に氷冷しながら水（４０ｍｌ）を添加し、ジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチル（９：１）及び１％トリエチルアミンを用いるフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇ、２０×４．０ｃｍ）で精製した。
収量：２．８３ｇ（２５％）、褐色の油状物。
４−ブチル−４−フェニルアミノシクロヘキサノン（Ｅ−１１）
Ｃ−１１（６４５ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）のアセトン（１５ｍｌ）中の溶液に水（２．５ｍｌ）及び濃塩酸（２．５ｍｌ）を添加し、室温で週末を超えて撹拌した。引き続き、この反応混合物を炭酸カルシウム溶液でアルカリ性（ｐＨ１０）に調節し、ジエチルエーテル（３×４０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。
収量：５４７ｍｇ（１００％）、褐色の油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１．１６-１．２６（ｍ，４Ｈ）；１．６５-１．７８（ｍ，４Ｈ）；２．０４-２．１３（ｍ，２Ｈ）；２．２１-２．２９（ｍ，２Ｈ）；２．４２−２．５８（２Ｈ，ＤＭＳＯシグナルの重複）；５．２５（ｓ，１Ｈ）；６．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；６．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ）；７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
構成部分Ｅ−１２：
４−（８−ブチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デセ−８−イル）モルホリン（Ｃ−１２）
加熱したフラスコ中で、モルホリン（４．７９ｇ、４．８ｍｌ、５５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デセ−８−オン（７．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）及び１，２，３−トリアゾール（４．１４ｇ、６０ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍｌ）中の溶液を７時間水分離器で還流しながら加熱した。引き続き、アルゴ下で０℃に冷却した溶液に、塩化ｎ−ブチルマグネシウムのテトラヒドロフラン（１００ｍｌ、２００ｍｍｏｌ）の２Ｍ溶液に、内部温度が３０℃以下に保たれるように滴加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、この後、氷水冷却しながら２０％塩化アンモニウム溶液（１２０ｍｌ）に滴加した。この有機相を分離し、この水相を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、２Ｎ苛性ソーダ液（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（７．６７ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（４００ｇ、２０×７．５ｃｍ）により酢酸エチル／クロロヘキサン（１：２）を用いて精製した。
収量：３．８６ｇ（２７％）、無色の油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．８８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１．１４-１．７３（ｍ，１２Ｈ）；１．８８（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，３．４ Ｈｚ，２Ｈ）；２．４４-２．６１（ｍ，４Ｈ）；３．５６-３．７３（ｍ，４Ｈ）；３．９３（ｍ，４Ｈ）．
４−ブチル−４−モルホリン−４−イルシクロヘキサノン（Ｅ−１２）
Ｃ−１２（３．４０ｇ、１２ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍｌ）中の溶液に６Ｍ塩酸（５ｍｌ）を添加した。２４時間後に、この反応溶液をさらに６Ｍ塩酸（２．５ｍｌ）を添加し、さらに室温で２０時間撹拌し、引き続き２５％炭酸カルシウム溶液でアルカリ性（ｐＨ約１０）に調節し、ジエチルエーテル（３×２５ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（２．７ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（２００ｇ、２０×５．６ｃｍ）により酢酸エチル／クロロヘキサン（１：４）を用いて精製した。
収量：２．１８ｇ（７６％）、無色の油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１．０９-２．２３（ｍ，１２Ｈ）；２．５５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．３，５．８Ｈｚ）；２．５９-２．６５（ｍ，４Ｈ）；３．６７-３．７３（ｍ，４Ｈ）．
構成部分Ｅ−１３：
ベンジル−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デセ−８−イリデン）アミン
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１０．０ｇ、６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中の溶液に、モレキュラーシーブ４Å（２０ｇ）及びベンジルアミン（８．９０ｇ、８３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この懸濁液を、引き続き濾過し、濾液を真空中で濃縮した。
収量：１５．６ｇ（９９％）、黄色がかった油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．８３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）；１．９２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；２．５３（ｓ，４Ｈ）；３．９８（ｓ，４Ｈ）；４．５４（ｓ，２Ｈ）；７．２５（ｍ，５Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２５．６；３４．２；３４．９；３６．３；５４．６；６４．４；１０８．０；１２６．６；１２７．９；１２８．４；１４０．２；１７１．７．
（８−アリル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デセ−８−イル）−ベンジル−アミン（Ｃ−１３）
ベンジル−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デセ−８−イリデン）アミン（１５．６ｇ、６３．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２０ml）中の溶液に臭化アリルマグネシウム（１２７ｍｌ、１２７ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を滴加し、この反応混合物を室温で７２時間撹拌した。前記混合物を、引き続き氷冷しながら注意深く飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタン（３×４０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、残留物を、クロロホルム／メタノール（１０：０．２）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（４００ｇ、２０×７．６ｃｍ）により精製した。
収量：５．９２ｇ（３２％）、褐色の油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２５-１．５２（ｍ，４Ｈ）；１．５３-１．６６（ｍ，２Ｈ）；１．７４-１．８７（ｍ，２Ｈ）；２．２０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）；３．５９（ｓ，２Ｈ）；３．８３（ｓ，４Ｈ）；４．８９-５．１９（ｍ，２Ｈ）；５．８６（ｔｄｄ，Ｊ＝１４．９，１０．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０-７．３５（ｍ，４Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：２９．９；３２．０；４１．９；４４．９；５２．７；６３．４；６３．４；１０８．３；１１７．２；１２６．３；１２７．８；１２７．９；１３４．８；１４１．８．
４−アリル−４−ベンジルアミノシクロヘキサノン（Ｅ−１３）
Ｃ−１３（５００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍｌ）及び水（２ｍｌ）中の溶液に、濃塩酸（２ｍｌ）を添加し、前記混合物を室温で１６時間間撹拌した。引き続き、この反応混合物に、炭酸水素ナトリウム溶液（４０ｍｌ）を添加し、酢酸エチル（３×４０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。
収量：４２３ｍｇ（１００％）、褐色の油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．６４（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，４．９Ｈｚ，２Ｈ）；１．７５-１．９７（ｍ，２Ｈ）；２．０４（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，３．４Ｈｚ，２Ｈ）；２．３１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）；２．４６-２．６５（ｍ，２Ｈ）；３．６８（ｓ，２Ｈ）；５．０３-５．２０（ｍ，２Ｈ）；５．８１-６．００（ｍ，１Ｈ）；７．１４-７．２６（ｍ，１Ｈ）；７．２６-７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．３９（ｍ，２Ｈ）．このＮＨシグナルは同定することができなかった。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００．４ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：３３．８；３６．４；４１．４；４５．０；５２．８；１１７．２；１１７．５；１２６．４；１２７．９；１３４．５；１４１．５；２１１．１．
構成部分Ｅ−１４：
１−（８−ピロリジン−１−イル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デセ−８−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−オン（３．９ｇ、２５ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍｌ）中の溶液に、ピロリジン（１．９５ｇ、２．２９ｍｌ、２７．５ｍｍｏｌ）、１，２，３−トリアゾール（２．０７ｇ、３０ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブ４Å（７．１４ｇ）を添加した。この混合物を９０℃で７時間撹拌した。引き続き、この溶液をデカントし、すぐにさらに反応させた。
１−（８−ブチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デセ−８−イル）ピロリジン（Ｃ−１４）
塩化ｎ−ブチルマグネシウム（２５ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中の２Ｍ溶液に、氷冷しながら及びアルゴン下で、今しがた製造されたトリアゾール誘導体（約６．９ｇ、２５ｍｍｏｌ）のトルエン（３８ｍｌ）中の反応溶液を滴加した。この反応混合物を一晩中室温で撹拌し、引き続き飽和塩化アンモニウム溶液（６０ｍｌ）中に注ぎ込んだ。この相を分離し、水相をジエチルエーテル（３×７０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、残留物（１２ｇ）を、酢酸エチル／メタノール（９：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（４００ｇ、２０×７．６ｃｍ）により精製した。
収量：２．７０ｇ（２つの段階にわたり４０％）、褐色の油状物（Ｃ−１４）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．１２-１−２９（ｍ，４Ｈ）；１．３０-１．４５（ｍ，４Ｈ）；１．４６-１．６０（ｍ，４Ｈ）；１．６１-１．７５（ｍ，６Ｈ）；１．９３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；２．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．５８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，４Ｈ）．
４−ブチル−４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキサノン（Ｅ−１４）
Ｃ−１４（２．７０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍｌ）中の溶液に水（１０．０ｍｌ）及び３７％塩酸（１４．０ｍｌ）を添加し、室温で一晩中撹拌した。この混合物に、引き続きゆっくりと４Ｍ苛性ソーダ液を、ｐＨ１０に達するまで滴加した。この混合物をジエチルエーテル（４×４０ｍｌ）で抽出し、この合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（２．６ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（２６０ｇ、３０×５．６ｃｍ）により酢酸エチル／メタノール（９：１）を用いて精製した。
収量：１．０６ｇ（４７％）、褐色の油状物（Ｅ−１４）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；１．１４-１．３４（ｍ，４Ｈ）；１．４０-１．５０（ｍ，２Ｈ）；１．６２-１．８８（ｍ，８Ｈ）；２．０４（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝１５．０，３．９Ｈｚ）；２．４２（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３，１１．８，１５．５Ｈｚ）；２．６３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
構成部分Ｅ−１５：
４−（８−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デセ−８−イル）ピペリジン
加熱したフラスコ中で、ピペリジン（１．８７ｇ、２．１７ｍｌ、２２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デセ−８−オン（３．１２ｇ、２０ｍｍｏｌ）及び１，２，３−トリアゾール（１．６６ｇ、２４ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ）中の溶液にモレキュラーシーブ４Åを添加し、１０４℃で７時間還流しながら撹拌した。引き続き、この溶液をモレキュラーシーブからデカントにより除去した。前記モレキュラーシーブをトルエンで洗浄し、濾別した。合わせた液相を０．６Ｍの溶液としてさらに反応させた。
４−（８−ブチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デセ−８−イル）ピペリジン（Ｃ−１５）
加熱したフラスコ中で、ｎ−塩化ブチルマグネシウムのテトラヒドロフラン（２２ｍｌ、４４ｍｍｏｌ）の２Ｍの溶液に、アルゴン下で０℃で今しがた製造したトリアゾール誘導体のトルエン（１８ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）中の０．６Ｍの溶液を１時間に滴下により添加した。この混合物を室温で２時間撹拌し、この後、氷水冷却しながら２０％塩化アンモニウム溶液（２４ｍｌ）に滴加した。この有機相を分離し、この水相をジエチルエーテル（４×２０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、２Ｎ苛性ソーダ液（３０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（１．９ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇ、２２×４ｃｍ）により酢酸エチル／クロロヘキサン（１：２）を用いて精製した。
収量：１．０３ｇ（３３％）、無色の油状物（Ｃ−１５）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；１．０９-１．５２（ｍ，１６Ｈ）；１．６０-１．７９（ｍ，４Ｈ）；２．４４（ｂｒｓ，４Ｈ），３．８２（ｓ，４Ｈ）．
４−ブチル−４−ピペリジン−４−イルシクロヘキサノン（Ｅ−１５）
Ｃ−１５（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のアセトン（１５ｍｌ）中の溶液に６Ｍ塩酸（５ｍｌ）を添加した。この反応溶液を室温で６日間撹拌し、引き続き２５％炭酸カリウム溶液でアルカリ性（ｐＨ〜９）に調節し、ジエチルエーテル（３×２０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。
収量：８６０ｍｇ（１００％）、無色の油状物（Ｅ−１５）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；１．０６-１．５４（ｍ，１４Ｈ）；１．５４-１．７４（ｍ，３Ｈ）；１．８８-２．０７（ｍ，４Ｈ）；２．２１-２．４６（ｍ，３Ｈ）．
構成部分Ｅ−１６：
１−メチル−４−（８−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デセ−８−イル）ピペラジン
加熱したフラスコ中で、Ｎ−メチルピペラジン（２．６０ｇ、２．８８ｍｌ、２６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（３．９０ｇ、２５ｍｍｏｌ）及び１，２，３−トリアゾール（１．８７ｇ、２７ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍｌ）中の溶液を６時間水分離器で還流しながら加熱した。
引き続き、前記反応溶液を密閉可能なメスシリンダに移し、前記粗製生成物をさらに使用した。
１−（８−ブチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デセ−８−イル）−４−メチルピペラジン（Ｃ−１６）
今しがた製造されたトリアゾール誘導体（１２．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１２ｍｌ）中の溶液に、アルゴン下でテトラヒドロフラン（１５ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）中の２Ｍの塩化ｎ−ブチルマグネシウム溶液を，内部温度を２４℃以下に維持するように滴加した。添加の完了後に、前記反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、２０％塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）に滴加し、水相をジエチルエーテル（３×４０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を２Ｎ苛性ソーダ液（７０ｍｌ）及び水（７０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。
この粗製生成物Ｃ−１６（３．５７ｇ）をさらに反応させた。
４−ブチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキサノン（Ｅ−１６）
Ｃ−１６（３．５７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のアセトン（１５ｍｌ）中の溶液に水（２．５ｍｌ）及び次いで濃塩酸（２．５ｍｌ）を添加し、室温で週末を超えて撹拌した。引き続き、この反応混合物を２Ｍ炭酸カルシウム溶液でアルカリ性（ｐＨ１０）に調節し、ジエチルエーテル（３×４０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２００ｇ、２０×５．７ｃｍ）によりメタノールを用いて精製した。
収量：２．０４ｇ（６７％）、黄色の油状物（Ｅ−１６）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１．１６-１．２８（ｍ，４Ｈ）；１．３７-１．４３（ｍ，２Ｈ）；１．６６（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝１３．５，４．５Ｈｚ）；１．９０-２．０２（ｍ，４Ｈ）；２．１５（ｓ，３Ｈ）；２．２８-２．４３（ｍ，６Ｈ）；２．５３-２．５７（ｍ，４Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ：１３．９；２３．２；２６．３；３１．０（２Ｃ）；３１．９；３６．１（２Ｃ）；４４．０（２Ｃ）；４５．７；５５．５；５５．８；２１０．４．
構成部分Ｅ−１７：
８−（シクロペンチルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン
無水エーテル（３０ｍＬ）中のマグネシウム（３．６４ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴン下で無水エーテル（１５０ｍＬ）中のヨードメチルシクロペンタン（３１．５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の溶液を，前記エーテルがわずかに沸騰する程度に添加した。引き続き、前記反応溶液を３０分間還流させながら沸騰させ、室温に冷却し、８−ジメチルアミノ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリルＢ−１（１０．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液を滴加することにより添加した。前記反応溶液は沸騰し始め、白色の固体が沈殿した。還流させながら６時間沸騰させ、引き続き室温で一晩中撹拌した。この反応混合物の後処理のために、氷冷下で２０％ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）を添加し、エーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。この有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。この残った残留物を、ＥＥ／ＥｔＯＨ（２０：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
収量：１３．４ｇ（１００％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０４（２Ｈ，ｍ）；１．３７（４Ｈ，ｍ）；１．４５−１．７８（１７Ｈ，ｍ）；２．１３（６Ｈ，ｓ）；３．６２（４Ｈ，ｓ）．
４−シクロペンチルメチル−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサノン（Ｅ−１７）
（８−シクロペンチルメチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デセ−８−イル）−ジメチル−アミン（１３．４ｇ、５０mmol）に室温で５％の硫酸（６００ｍＬ）を添加し、室温で３日間撹拌した。この反応バッチをエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。引き続き、この水相を氷浴で冷却しながら５Ｎ ＮａＯＨでアルカリ性に調節し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。この有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で乾燥するまで濃縮した。
収量：８．４６ｇ（７６％）、無色の結晶。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０４（２Ｈ，ｍ）；１．４８（６Ｈ，ｍ）；１．８３（５Ｈ，ｍ）；１．９３（４Ｈ，ｍ）；２．２０（６Ｈ，ｓ）；２．４４（２Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２４．７；３１．７；３４．６；３５．４；３６．１；３６．２；３６．９；５５．９；２１０．４．
インドール構成単位 − Ｆ＆Ｈ
構成単位Ｆ−１：
トリプトホール（Ｆ−１）（ＣＡＳ．：５２６−５５−６）、市場から入手
構成単位Ｆ−２：
（５−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸−エチルエステル １
１ S. J. Garden, R.B. da Silva, A.C. Pinto, Tetrahedron 2002, 58, 8399-8412（特別な頁８４０６）
５−フルオリザチン（１０ｍｍｏｌ）を、エタノール／ピリジン／酢酸（５０ｍｌ、１５：５：２）からなる混合物中に溶かし、マロン酸エチルカリウム（１．８７ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加し、１４時間還流しながら加熱した。この反応の進行をＤＣ（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン１：１）により制御した。後処理のために、前記溶剤混合物を真空中で留去した。この残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に収容し、水（５０ｍｌ）で振盪した。相分離した後にこの水相を酢酸エチル（それぞれ３０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機相を、２ＮＨＣｌ（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で２０ｍｌになるまで濃縮した。前記溶液に、所望の生成物の結晶化が始まるまでヘキサンを添加した。前記結晶化を完了させるために、前記バッチを１２時間１０℃に冷却した。固体を吸引濾過し，真空中で乾燥させた。収率：８９％。
２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノール（Ｆ−２） ２
２ S. J. Garden, R.B. da Silva, A.C. Pinto, Tetrahedron 2002, 58, 8399-8412
今しがた得られたアルドール生成物（１０ｍｍｏｌ）を、Ａｒ雰囲気下で、無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶かした。前記バッチを、引き続き水浴で冷却しながら、ＢＨ３×ＴＨＦ（４０ｍｌ、１Ｍ溶液、４０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１４時間撹拌した。この反応の進行をＣＤで観察した。
前記反応の完了後に、前記反応溶液を酢酸エチル（５０ｍｌ）とＨ２Ｏ（５０ｍｌ）とからなる混合物に添加した。相分離した後にこの水相を酢酸エチル（それぞれ３０ｍｌ）で２回抽出した。この合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物を、酢酸エチルを用いてシリカゲルで濾過した。前記溶剤を除去した後に得られた生成物（Ｆ−２）は、たいていの場合に十分な純粋な油状物として存在し、自然に結晶化した。場合により、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製を実施した。収率９５％
構成単位Ｆ−３：
３−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インドール（Ｆ−３）
ＬｉＡｌＨ４（１．９９ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中にアルゴン下で装入し、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸（５．００ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を３０分間に添加した。このバッチを３時間還流させながら乾燥させた。後処理のために、氷冷しながら，前記バッチにＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）を添加し、３０分間後撹拌した。前記バッチをセライトで濾過し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で後洗浄し，この濾液を真空中で濃縮した。
収量：２．１７ｇ（４７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．７４（２Ｈ，ｍ）；３．６０（３Ｈ，ｍ）；６．５８（１Ｈ，ｍ）；６．７８（１Ｈ，ｓ）；６．９９（１Ｈ，ｓ）；７．０８（１Ｈ，ｄ）；１０．５（１Ｈ，ｂｓ）．
実施例ＡＡ−１：
４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−エチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート（２：１）（２種の可能なジアステレオマーの一方）
トリプトホールＦ−１（４８４ｍｇ、３．００ｍｍｏ）及びケトンＥ−１（５０７ｍｇ、３．００ｍｍｏ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）中に溶かし、メタンスルホン酸（３１６ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応溶液を室温で一晩中で撹拌した。新たにメタンスルホン酸（３１６ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を添加し、さらに３時間撹拌した。前記反応溶液を、１ＮのＮａＯＨでアルカリ性に調節し、前記有機相を分離し、水相をジクロロメタン（１５ｍｌ）で３回抽出した。この合わせた有機相を、ＮａＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧しながら除去した。この粗製生成物を、ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＨ（１０：１）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。
収量：６７２ｍｇ（７２％）、白色の固体。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８５（３Ｈ，ｔ）；１．２３−１．７５（８Ｈ，ｂｒ．ｍ）；２．１４（２Ｈ，ｂｒ．ｍ）；２．２８（６Ｈ，ｂｒ．ｓ）；２．０１（６Ｈ，ｓ）；２．６６（２Ｈ，ｔ）；３．８９（２Ｈ，ｔ）；６．９３（１Ｈ，ｔ）；７．０１（１Ｈ，ｔ）；７．２９−７．３７（２Ｈ，２ｄ）；１０．８０（ｂｒ，１Ｈ）．
相応するクエン酸塩の形成を、熱いＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の今しがた製造されたスピロエーテル（０．６６ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）及び熱いＥｔＯＨ（２ｍｌ）中に溶かしたクエン酸（４０５ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を用いて行った。これを室温で２時間撹拌した。この生じた固体ＡＡ−１を吸引濾過し、乾燥させた。
収量：８８９ｍｇ（８２％）、白色の固体（ＡＡ−１）
融点：２４０〜２４２℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８９（３Ｈ，ｔ）；１．５３（２Ｈ，ｍ）；１．６２（４Ｈ，ｂｒ．ｔ）；１．６７（２Ｈ，ｂｒ．ｔ）；２．１２（２Ｈ，ｂｒ．ｔ）；２．５５（６Ｈ，ｓ）；２．５７−２．７０（４Ｈ，ｍ）；３．９０（２Ｈ，ｔ）；６．９７（１Ｈ，ｔ）；７．０５（１Ｈ，ｔ）；７．３５−７．３９（２Ｈ，２ｄ）；１０．７３（１Ｈ，ｂｒ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８６；２２．１５；２３．４７；２５．２２；３７．１７；４４．１９；５９．０８；７１．２３；７２．０７；９９．６５；１０５．２８；１１１．３５；１１７．６２；１１８．３９；１２０．６５；１２６．３８；１３５．６１；１３９．０４；１７１．８４．
実施例ＡＡ−２：
６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−エチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート（１：１）（無極性のジアステレオマー）
４−ジメチルアミノ−４−エチル−シクロヘキサノンＥ−１（６００ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）及び５−フルオロ−トリプトホールＦ−２（８５２ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）をアルゴン下で無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中に装入し、引き続きメタンスルホン酸（２５０μｌ、３．８９ｍｍｏｌ）を添加した。前記バッチを室温で７２時間撹拌し、アルカリ性の反応になるまで１ＮのＮａＯＨを添加し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍｌ）で抽出した。この有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。前記残留物を、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（２０：１、４：１、１：１＋１％ＴＥＡ）を用いるフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製した。
この場合に得られた無極性の環化化合物（１６４ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）を、熱いエタノール（５ｍｌ）中に溶かし、熱いエタノール中に溶かしたクエン酸（９０ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）を添加した。このバッチを室温で冷却し、生じた沈殿物ＡＡ−２を吸引濾過し、真空中で乾燥させた。
収量：１２４ｍｇ（７％）（ＡＡ−２）
融点：２３３〜２３６℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８８（３Ｈ，ｔ）；１．４７（２Ｈ，ｍ）；１．５３−１．８７（８Ｈ，ｍ）；２．０５（２Ｈ，ｔ）；２．４８（６Ｈ，ｍ）；２．６０（４Ｈ，ｍ）；３．９１（（２Ｈ，ｔ）；６．８３（１Ｈ，ｍ）；７．１２（１Ｈ，ｍ）；７．３５（１Ｈ，ｍ）；１０．７４（１Ｈ，ｓ）．
実施例ＡＡ−３：
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−エチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート（１：１）（２種の可能なジアステレオマーの一方）
トリプタミンＨ−１（５２８ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）及びケトンＥ−１（５０７ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を、メタノール（１５ｍｌ）中に溶かし、一晩中撹拌した。前記メタノールを減圧下で除去し、残留物をジクロロエタン（１５ｍｌ）中に収容し、トリフルオロ酢酸（４９４ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応溶液を室温で７２時間撹拌し、１ＮのＮａＯＨでアルカリ性に調節し、前記有機相を分離し、水相をジクロロメタン（１５ｍｌ）で３回抽出した。この合わせた有機相を、ＮａＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧しながら除去した。この粗製生成物を、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１：４）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。
収量：２６５ｍｇ（２６％）、白色の固体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８５（３Ｈ，ｔ）；１．３２−１．４８（６Ｈ，ｂｒ．ｍ）；１．８２（２Ｈ，ｂｒ．ｔ）；２．１１（２Ｈ，ｂｒ．ｔ）；２．２５（６Ｈ，ｓ）；２．５３（２Ｈ，ｔ）；２．９６（２Ｈ，ｔ）；６．７８（２Ｈ，ｄｔ）；６．９５（１Ｈ，ｄｔ）；７．２９（２Ｈ，ｄ）；１０．４９（ｂｒ，１Ｈ，）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．２５；２２．８７；２３．４７；２６．２１；３０．６６；３８．６６；５１．３１；５５．４９；１０６．２３；１１０．８５；１１６．９４；１１７．６４；１１９．７６；１２６．７７；１３５．３５；１４４．８５．
相応するクエン酸塩の形成を、熱いＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の今しがた製造されたスピロアミン（０．２５ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及び熱いＥｔＯＨ（１ｍｌ）中に溶かしたクエン酸（０．１５ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を用いて行った。これを室温で２時間撹拌した。この生じた固体ＡＡ−３を吸引濾過し、乾燥させた。
収量：３４７ｍｇ（８６％）、白色の固体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：はっきりしているが極めて広幅なシグナル、従って分類なし。
融点：２２８〜２３０℃。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．０１；２３．７７；２５．６２；２８．８３；３７．０９；４４．２３；５５．４７；７１．２３；１０５．４２；１１１．２２；１１７．６４；１１８．５２；１２１．２２；１２５．８２；１３５．７６；１７１．０１．
実施例ＡＡ−４：
４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート（１：１）（２種の可能なジアステレオマーの一方）
前記シクロヘキサノンＥ−２（３９４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びトリプトホールＦ−１（３２２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をアルゴン下で無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中に装入した。引き続き、メタンスルホン酸（１４２μｌ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２４時間撹拌した。
後処理のために、前記バッチに１ＮのＮａＯＨを添加し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍｌ）で抽出した。この有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。この残留物を、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９：１）を用いるフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製し、引き続きエタノールから再結晶させた。
収量：３３０ｍｇ（４９％）。
この遊離塩基のＮＭＲスペクトルを評価した、それというのもクエン酸塩のスペクトルは分解能が悪かったためである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９１（３Ｈ，ｔ）；１．２５（６Ｈ，ｍ）；１．５５（４Ｈ，ｍ）；１．７３（２Ｈ，ｍ）；２．１１（２Ｈ，ｍ）；２．２６（６Ｈ，ｓ）；２．６６（２Ｈ，ｔ）；３．９１（２Ｈ，ｔ）；６．９８（２Ｈ，ｍ）；７．３２（２Ｈ，ｍ）；１０．７２（１Ｈ，ｓ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１４．０４；１８．５０；２２．１８；２３．３７；２６．６１；２６．９９；２９．９３；３０．７９；３７．２４；５５．１４；５５．９７；５８．７５；７１．９９；１０４．９０；１１１．２１；１１７．４１；１１８．１９；１２０．３３；１２６．４２；１３５．８１；１３９．７４．
相応するクエン酸塩の形成を、熱いエタノール（５ｍｌ）中に溶かした今しがた製造されたスピロエーテル（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を用いて行い、これに熱いエタノール（１ｍｌ）中に溶かしたクエン酸（８．４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。引き続き、前記溶液を室温に冷却し、２時間後撹拌した。生じた白色の沈殿物ＡＡ−４を吸引濾過し、真空中で乾燥させた。
収量：１８０ｍｇ（７７％）（ＡＡ−４）
融点：２１０〜２１４℃。
実施例ＡＡ−５：
６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート（２：１）（２種の可能なジアステレオマーの一方）
４−ブチル−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサノンＥ−２（３９４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び５−フルオロ−トリプトホールＦ−２（４８２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をアルゴン下で無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中に装入し、引き続きトリフルオロメタンスルホン酸（１９４μｌ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。
このバッチを室温で７２時間撹拌した。後処理のために、前記溶液に１ＮのＮａＯＨを添加し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍｌ）で抽出した。この有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。この残留物を、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９：１〜１：１）を用いるフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製した。さらに精製するために、前記生成物をエタノールから再結晶させた。
収量：１１９ｍｇ（１６％）
この遊離塩基のＮＭＲスペクトルを評価した、それというのもクエン酸塩のスペクトルは分解能が悪かったためである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９０（３Ｈ，ｔ）；１．１９（６Ｈ，ｍ）；１．５４（４Ｈ，ｍ）；１．６７（２Ｈ，ｍ）；２．１２（２Ｈ，ｍ）；２．２４（６Ｈ，ｓ）；２．５９（２Ｈ，ｔ）；３．８８（２Ｈ，ｔ）；６．８３（１Ｈ，ｍ）；７．１２（１Ｈ，ｍ）；７．２８（１Ｈ，ｍ）；１０．８５（１Ｈ，ｓ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１４．０３；１８．４９；２２．１０；２３．３６；２６．５９；２６．９３；２９．８７；３０．７４；３７．２２；５５．１２；５５．９７；５８．６９；７２．０１；１０２．１６；１０２．３９；１０５．３９；１０８．００；１０８．２６；１１１．９０；１１１．９９；１２６．５５；１２６．６５；１３２．４３；１４１．９３；１５５．５６；１５７．８５．
相応するクエン酸塩の形成を、今しがた製造したスピロエーテルで行った。このスピロ化合物（１１９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を熱いエタノール（５ｍｌ）中に溶かし、熱いエタノール中に溶かしたクエン酸（６３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。このバッチを室温に冷却し、生じた白色沈殿物（ＡＡ−５）を吸引濾過し、真空中で乾燥させた。
収量：１０６ｍｇ（５８％）（ＡＡ−５）
融点：２１７〜２２０℃。
実施例ＡＡ−６：
６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート（１：１）（２種の可能なジアステレオマーの一方）
実施例ＡＡ−６は、実施例ＡＡ−５と同様に製造した。クエン酸塩の沈殿の際に、もちろんヘミクエン酸塩の代わりにクエン酸塩が単離された。
Ｅ−２（４．０ｇ／２０．３ｍｍｏｌ）及びフルオロトリプトホールＦ−２（４．８９ｇ／２０．３ｍｍｏｌ）をアルゴン下で無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中に装入した。引き続き、メタンスルホン酸（１．４４ｍｌ、２２．３３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４８時間撹拌した。後処理のために、前記バッチを１ＮのＮａＯＨを添加し、１０分間強力に撹拌した。相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（１×３０ｍｌ）で抽出し、この場合に固体が沈殿し、これを吸引濾過し、エタノールから再結晶させた。この有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。この残留物を同様にエタノールから再結晶させた。両方の固体が目的生成物であった。
収量：１．９ｇ（２６％）
今しがた得られた環化生成物（１．０ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を熱いエタノール（５ｍｌ）中に溶かした。熱いエタノール中に溶かしたクエン酸（０．５２８ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を添加した。前記バッチを室温に冷却し、この場合に白色の沈殿物が生じた。前記沈殿物（ＡＡ−６）を吸引濾過し、真空中で乾燥させた。
収量：１．５ｇ（９８％）（ＡＡ−６）。
実施例ＡＡ−７：
６’−ヒドロキシ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２，２，２−トリフルオロアセタート（１：１）（２種の可能なジアステレオマーの一方）
３−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インドールＦ−３（６２０ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）及びケトンＥ−２（６８０ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中にアルゴン下で装入し、氷冷しながらＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中のＴＭＳ−トリフラート（６８６μｌ、３．５５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。このバッチを室温でさらに１６時間撹拌した。後処理のために、Ｈ２Ｏ（２２ｍｌ）及びＫ２ＣＯ３（４９０ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０分間後撹拌した。この相を分離した。水相をジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で抽出した。この有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。
今しがた得られた環化生成物（１００ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を熱いエタノール（５ｍｌ）中に溶かした。熱いエタノール中に溶かしたクエン酸（５２ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を添加した。前記バッチを室温に冷却し、この場合に白色の沈殿物が生じた。前記沈殿物ＡＡ−７を真空中で乾燥させた。
収量：４８ｍｇ（３１％）、ＮＭＲによると、クエン酸塩のシグナルは存在しない。
注：おそらく、添加によりトリフルオロ酢酸が持ち込まれ、その結果、所望のクエン酸塩ではなくトリフルオロ酢酸塩が得られた。
収量：１０９ｍｇ（９％）（ＡＡ−７）
融点：２６５〜２６９℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．２９（４Ｈ，ｍ）；１．６０（２Ｈ，ｍ）；１．８１（４Ｈ，ｔ）；１．９６（２Ｈ，ｔ）；２．４０（４Ｈ，ｍ）；２．５９（６Ｈ，ｍ）；３．８７（２Ｈ；ｔ）；６．５５（１Ｈ，ｄ）；６．７０（１Ｈ，ｓ）；７．０４（１Ｈ，ｄ）；８．５４（１Ｈ，ｓ）；９．４５（１Ｈ，ｂｓ）：１０．９８（１Ｈ，ｂｓ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１３．７７；２２．１４；２２．７０；２４．８６；２６．０７；２９．１０；３０．９４；３７．１２；５９．３６；６６．１６；７０．５１；１０１．９７；１０４．５２；１１０．８１；１１１．０５；１２６．７４；１２９．５６；１３８．８８；１５０．２８
（遊離塩基）。
実施例ＡＡ−８：
６’−ヒドロキシ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート（２：３）（２種の可能なジアステレオマーの一方）
３−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インドールＦ−３（２．６８ｇ、１５．０９ｍｍｏｌ）及びケトンＥ−２（２．９４ｇ、１５．０９ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中にアルゴン下で装入し、氷冷しながらＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中のトリフラート（２．９６ｍｌ、１５．３４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。このバッチを室温でさらに１６時間撹拌した。後処理のために、Ｈ２Ｏ（１１０ｍｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．４５ｇ）を添加し、室温で２０分間撹拌した。この相を分離した。水相をジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で抽出した。この有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。この残留物を、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９：１）を用いるフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製し、酢酸エステル中で再結晶させた。
収量：４７６ｍｇ（９％）
今しがた得られたスピロエーテル（４７１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を熱いエタノール（５ｍｌ）中に溶かした。熱いエタノール中に溶かしたクエン酸（２４５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。前記バッチを室温に冷却し、この場合に白色の沈殿物は生じなかった。前記バッチを真空中で乾燥するまで濃縮した。
収量：５２４ｍｇ（７２％）（ＡＡ−８）。
実施例ＡＡ−９：
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート（１：１）（無極性のジアステレオマー）
トリプタミンＨ−１（２．４３ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）及びケトンＥ−２（３．０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を無水メタノール（９０ｍｌ）中に溶かし、室温で２５時間アルゴン下で撹拌した。前記反応混合物を引き続き濃縮した。前記残留物を、１，２−ジクロロエタン（１５０ｍｌ）中に溶かし、トリフルオロ酢酸（１０．４ｍｌ、１５．５ｇ、１３６ｍｍｏｌ）を急速に添加し、室温で３日間撹拌した。褐色の溶液に氷冷しながら１Ｎの苛性ソーダ液（１３０ｍｌ）を添加し、室温で２０分間撹拌した。この溶液の相を分離した。水相を１，２−ジクロロメタン（２×７０ｍｌ）で抽出した。この有機相を合わせて、水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。前記の褐色の油状の残留物にメタノール（６０ｍｌ）を添加し、それにより結晶化が生じる。前記懸濁液をさらに１０分間撹拌した。無色の結晶を吸引濾過し、メタノール（６０ｍｌ）で洗浄した（１．２８ｇ）。これは純粋な無極性スピロアミンであった。前記濾液を濃縮し、得られた褐色の固体に新たにメタノール（５０ｍｌ）を添加し、１時間氷浴中で撹拌した。吸引濾過し、冷たいメタノール（２０ｍｌ）で洗浄し、無極性スピロアミン６７３ｍｇを得ることができた。前記濾液を濃縮し、残留物（２．４ｇ）をクロマトグラフィーにより分離した［シリカゲル６０（１３０ｇ）；メタノール（５００ｍｌ）、メタノール／トリエチルアミン（１００：１，１．５ｍｌ）］。無極性のスピロアミンは不純物と一緒に得られた（１．０２ｇ）。前記フラクションに冷たいメタノール（１０ｍｌ）を添加し、吸引濾過した。得られた固体（３３２ｍｇ）は純粋な無極性生成物であった。この無極性のスピロアミンは、全体の収率４４％（２．２８ｇ）で、融点１８０〜１８２℃で得られた。この極性のスピロアミンは、さらなるフラクション中で収率１２％（６２２ｍｇ）で融点９３〜９６℃で得られた。
今しがた得られた無極性のスピロアミン（９２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を熱いエタノール（５ｍｌ）中に溶かした。熱いエタノール中に溶かしたクエン酸（５１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。前記バッチを室温に冷却し、この場合に白色の沈殿物が生じた。前記沈殿物ＡＡ−９を濾別し、真空中で乾燥させた。
収量：５８ｍｇ（４０％）（ＡＡ−９）
実施例ＡＡ−１０：
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−２’−メチルカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート（１：１）（無極性のジアステレオマー）
塩化アセチル（０．１２６ｍｌ、１３９ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）をアルゴン下で無水ジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解し、室温で、ジクロロメタン（１５ｍｌ）中に溶かした前記無極性スピロアミンの遊離塩基ＡＡ−９（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、３０分間の間に添加した。１５分後に沈殿を見ることができ、前記沈殿は添加の完了時に再び溶解した。３０分間の反応時間の後に、新たに沈殿が生じた。これをさらになお室温で２１時間撹拌した。後処理のために、前記の無色のバッチに、水（１０ｍｌ）及び１Ｎ苛性ソーダ液（５ｍｌ）を添加し、１時間撹拌した。この相を分離した。この水相を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。この場合、ベージュ色の油状物（２７７ｍｇ）が得られ、前記油状物をクロマトグラフィーにより分離した［シリカゲル６０（３５ｇ）；酢酸エチル／メタノール（２０：１、３００ｍｌ）］。
収量：５６％（１２５ｍｇ）
融点：１６３〜１６６℃。
今しがた得られた無極性のアミド（１２５ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）を５０℃でエタノール（５ｍｌ）中に溶解し、クエン酸（７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のエタノール性溶液（３ｍｌ）を添加した。室温で３時間の反応時間の後に、無色のクエン酸ＡＡ−１０を濾過により分離し、エタノール（２×３ｍｌ）で洗浄した。前記無極性アミドが、クエン酸塩として収率６３％（１１８ｍｇ）で融点２２０〜２２２℃で得られた。
実施例ＡＡ−１１：
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−２’−シクロペンチルカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート（２：１）無極性のジアステレオマー
クロロペンタカルボン酸クロリド（０．２１５ｍｌ、２３４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）をアルゴン下で無水ジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解し、室温で、ジクロロメタン（１５ｍｌ）中に溶かした前記無極性スピロアミン（ＡＡ−９からの無極性の遊離塩基、２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、４５分間の間に添加した。これをさらになお室温で１．５時間撹拌した。後処理のために、前記の無色のバッチに、水（１０ｍｌ）及び１Ｎ苛性ソーダ液（５ｍｌ）を添加し、１時間撹拌した。この相を分離した。この水相を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。この場合、ベージュ色の油状物（３２５ｍｇ）が得られ、前記油状物をクロマトグラフィーにより分離した［シリカゲル６０（４０ｇ）；酢酸エチル（３５０ｍｌ）］。前記アミドが、無色の吸湿性の固体として収率８７％（２２２ｍｇ）で単離した。
今しがた得られたアミド（１８６ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）を６０℃でエタノール（８ｍｌ）中に溶解し、クエン酸（９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のエタノール性溶液（３ｍｌ）を添加した。沈殿がすぐに始まった。室温で２時間の反応時間の後に、無色のクエン酸ＡＡ−１１を濾過により分離し、エタノール（２×３ｍｌ）で洗浄した。前記無極性アミドが、クエン酸塩として収率６９％（１８３ｍｇ）で融点２２８〜２３０℃で得られた。
実施例ＡＡ−１２：
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−２’−（２，２）−ジメチルプロパンカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート（１：１）（無極性のジアステレオマー）
３，３−ジメチル酪酸クロリド（０．２４６ｍｌ、２３８ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）をアルゴン下で無水ジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解し、室温で、ジクロロメタン（１５ｍｌ）中に溶かした前記無極性スピロアミンＡＡ−９の遊離塩基（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、３０分間の間に添加した。２４時間の反応時間の後に、黄色の反応溶液に、水（１０ｍｌ）及び１Ｎ苛性ソーダ液（５ｍｌ）を添加し、１時間撹拌した。この相を分離した。この水相を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。この場合、ベージュ色の油状物（３２２ｍｇ）が得られ、前記油状物をクロマトグラフィーにより分離した［シリカゲル６０（４０ｇ）；酢酸エチル（２５０ｍｌ）、酢酸エチル／メタノール（４：１、４００ｍｌ）、メタノール（３００ｍｌ）］。前記アミドが無色の油状物として、収率７％（４０ｍｇ）で得られた。
前記アシル化を前記したように繰り返した。この反応溶液は無色のままであった。しかしながら、前記反応の中断をすでに１．５時間後に行った。前記反応混合物のクロマトグラフィーによる分離［シリカゲル６０（４０ｇ）；酢酸エチル（２５０ｍｌ）］後に、前記アミドが収率７８％（２００ｍｇ）で無色固体として、融点２２０〜２２２℃で得られた。
得られた無極性アミド（２３０ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）を５０℃でエタノール（８ｍｌ）中に溶解し、クエン酸（１１１ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）のエタノール性溶液（４ｍｌ）を添加した。室温で１６時間の反応時間の後に、無色のクエン酸を濾過により分離し、エタノール（２×３ｍｌ）で洗浄した。前記無極性スピロアミンＡＡ−１２が、クエン酸塩として収率６６％（２１９ｍｇ）で融点２１６〜２１８℃で得られた。
実施例ＡＡ−１３：
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−２’−（３，４−ジメトキシベンジルカルボニル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート（１：１）（無極性のジアステレオマー）
３，４−ジメトキシフェニルアセチルクロリド（３８０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）をアルゴン下で無水ジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解し、室温で、ジクロロメタン（１５ｍｌ）中に溶かした前記無極性スピロアミンの遊離塩基ＡＡ−９（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、５０分間の間に添加した。すぐに沈殿が生じた。これをさらになお室温で１．５時間撹拌した。後処理のために、前記バッチに、水（１０ｍｌ）及び１Ｎ苛性ソーダ液（５ｍｌ）を添加し、１時間撹拌した。この相を分離した。この水相を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。この場合、ベージュ色の油状物（３５７ｍｇ）が得られ、前記油状物をクロマトグラフィーにより分離した［シリカゲル６０（４０ｇ）；酢酸エチル（２５０ｍｌ）、酢酸エチル／メタノール（８：１、２００ｍｌ）］。前記アミドを、無色固体として収率７５％（２３０ｍｇ）中で融点１３５〜１４０℃で単離した。
今しがた得られた無極性のアミド（２１６ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）を６０℃でエタノール（１１ｍｌ）中に溶解し、クエン酸（８９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のエタノール性溶液（３ｍｌ）を添加した。室温で５時間の反応時間の後に、無色のクエン酸を濾過により分離し、エタノール（２×３ｍｌ）で洗浄した。前記無極性アミドが、クエン酸塩ＡＡ−１３として収率９２％（２７０ｍｇ）で融点１８８〜１９０℃で得られた。
実施例ＡＡ−１４：
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−２’−エチルアミノカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート（１：１）（無極性のジアステレオマー、合わせた回転異性体 約９５％）
前記無極性スピロアミンの遊離塩基ＡＡ−９（２０４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル（３０ｍｌ）中に懸濁させ、エチルイソシアナート（０．０５２ｍｌ、４７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を６時間還流で加熱した。透明な溶液を濃縮した。この油状の残留物をジエチルエーテル（２０ｍｌ）で収容し、水（５ｍｌ）で洗浄した。乾燥し、濃縮した後に、無極性の尿素が無色の固体として収率５７％（１３９ｍｇ）で融点１５４〜１５８℃で得られた。
今しがた得られた無極性の尿素（１３９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、クエン酸（８５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のエタノール性溶液（５ｍｌ）を添加した。室温で２０時間の反応時間の後に、無色のクエン酸塩を濾過により分離した。前記生成物は粘着性のコンシステンシーを有していたため、ジエチルエーテル（２×３ｍｌ）で洗浄した。さらなる生成物は濾液から得ることができなかった。前記無極性尿素が、クエン酸塩ＡＡ−１４として収率３８％（９０ｍｇ）で融点２１５〜２３１℃で得られた。
実施例ＡＡ−１５：
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−２’−４−メトキシベンジルアミノカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン（極性のジアステレオ異性体）
４−メトキシベンジルイソシアナート（０．７５ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル（３０ｍｌ）中に溶かし、トリエチルアミン（０．０７ｍｌ、５１１ｍｇ、５ｍｍｏｌ）及び無極性スピロアミンの遊離塩基ＡＡ−９（１７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を６時間沸騰で加熱し、その際に前記反応溶液を透明となった。ＤＣにおいて反応が検出できなかったので、さらに７時間還流で加熱した。前記バッチを濃縮した。固体の無色の残留物にジエチルエーテルを添加し、前記懸濁液を１５分間撹拌し、次いで吸引濾過した。無極性の尿素ＡＡ−１５が収率９２％（２００ｍｇ）で得られた。
実施例ＡＡ−１６：
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−２’−メチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート（１：１）（無極性のジアステレオマー）
前記無極性スピロアミンの遊離塩基ＡＡ−９（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）に水（０．０４ｍｌ）を添加し、０℃で９５％のギ酸（０．６ｍｌ、７３２ｍｇ、１５．９ｍｍｏｌ）中に溶かした。この温度で、３７％のホルムアルデヒド水溶液（０．４６ｍｌ、１７８ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴中で１０分間撹拌し、前記バッチを１時間で１００℃に加熱した。氷冷しながら、前記ベージュ色の溶液に水（５ｍｌ）及び１Ｎ苛性ソーダ液（１５ｍｌ）を添加した。前記の濁った混合物を室温で３０分間撹拌し、ジクロロメタン（２０ｍｌ）を添加し、もう１回３０分間撹拌した。この相を分離した。この水相を、ジクロロメタン（１５ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を水（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。この残留物（２２５ｍｇ）はベージュ色の油状物であり、この油状物をクロマトグラフィーにより分離した［シリカゲル６０（４０ｇ）；酢酸エチル（２５０ｍｌ）］。前記スピロアミンが無色の固体として収率２５％（５１ｍｇ）で得られた。
今しがた得られた無極性のスピロアミン（５１ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を６０℃でエタノール（２ｍｌ）中に溶解し、クエン酸（６４ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）のエタノール性溶液（２ｍｌ）を添加した。６時間の反応時間の後に、クエン酸塩５／６を無色の固体として吸引濾過し、エタノール（２×２ｍｌ）及びジエチルエーテル（２×５ｍｌ）で洗浄した。前記の無極性スピロアミンが吸湿性のクエン酸塩ＡＡ−１６として収率４７％（３７ｍｇ）で得られた。
実施例ＡＡ−１７：
６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート（１：１）（２種の可能なジアステレオマーの一方）
Ｅ−７（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び５−フルオロトリプトホールＦ−２（４３０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の溶液に、氷冷しながらトリフルオロメタンスルホン酸（４５０ｍｇ、２６５μｌ、３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩中撹拌した。引き続き、この反応混合物に０．５Ｎ苛性ソーダ液（１０ｍｌ）を添加し、室温で２時間撹拌し、有機相を分離し、水相をジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇ、２０×４．０ｃｍ）によりシクロヘキサン／酢酸エチル（９：１）及び１％トリエチルアミンを用いて精製した。
収量：４６９ｍｇ（５３％）、白色の固体
融点：１１２〜１２１℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；１．１３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；１．１８-１．３３（ｍ，４Ｈ）；１．５１-１．５８（ｍ，４Ｈ）；１．６５-１．７３（ｍ，２Ｈ）；１．６５-１．７３（ｍ，２Ｈ）；２．０４-２．１３（ｍ，２Ｈ）；２．２２（ｓ，３Ｈ）；２．４０-２．４８（ｍ，２Ｈ）；２．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）；３．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）；６．８０-６．８８（ｍ，１Ｈ）；７．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８，２．３Ｈｚ）；７．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，４．６Ｈｚ）；１０．６７（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ：１４．０；１４．９；２０．０；２２．１，２３．４；２６．６；２７．３（２Ｃ）；２９．９（２Ｃ）；３２．７；４２．５；５６．１；５８．６；７２．１；１０２．３（ｄ，Ｊ＝２３Ｈｚ）；１０５．４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）；１０８．２（ｄ，Ｊ＝２６Ｈｚ）；１１１．９（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；１２６．１（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；１３２．４；１４１．９；１５６．７（ｄ，Ｊ＝２３１）．
製造されたスピロエーテル（３６６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を熱いイソプロパノール（６０ｍｌ）中で、イソプロパノール（５ｍｌ）中のクエン酸（２３２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）と混合した。この生じた沈殿物ＡＡ−１７を濾別し、乾燥させた。
収量：２０３ｍｇ（３７％）、白色の固体ＡＡ−１７
融点：２０６〜２０９℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；１．１２-１．２９（ｍ，７Ｈ）；１．３１-１．８１（ｍ，６Ｈ）；１．９８-２．０９（ｍ，２Ｈ）；２．３６（ｓ，３Ｈ）；２．４６-２．６９（ｍ，１０Ｈ），３．８５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；６．８２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．３，２．６Ｈｚ）；７．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８，２．４Ｈｚ）；７．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，４．６ Ｈｚ）；１０．５５（ｓ，１Ｈ）．
実施例ＡＡ−１８：
６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン（２種の可能なジアステレオマーの一方）
Ｅ−８（５００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）及び２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノールＦ−２（３１１ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の溶液に、氷冷しながらトリフルオロメタンスルホン酸（３４６ｍｇ、２０４μＬ、２．３０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩中撹拌した。前記反応混合物に引き続き０．５Ｍ苛性ソーダ液（１７ｍｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。前記相を分離し、水相をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出し、この合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（９５４ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇ、２０×３．６ｃｍ）によりシクロヘキサン／酢酸エチル（９：１）を用いて精製した。
収量：４２４ｍｇ（５６％）、非晶質の、白色の固体ＡＡ−１８
融点：５８〜６２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ）；１．３８-１．４９（ｍ，６Ｈ）；１．７７-１．８７（ｍ，４Ｈ）；１．８８-１．９６（ｍ，４Ｈ）；２．１０（ｓ，３Ｈ）；２．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；３．６２（ｓ，２Ｈ）；３．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；６．８７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．１ｕｎｄ２．５Ｈｚ）；７．１３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．８ｕｎｄ２．４Ｈｚ）；７．２４-７．３５（ｍ，５Ｈ）；１１．０３（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１４．３；２２．１；２３．１；２５．１；２５．４；２６．３；３０．４；３１．５；３４．１；５３．４；５６．５；５８．８；７１．７；１０２．４（ｄ，Ｊ＝２３Ｈｚ）；１０５．６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）；１０８．３（ｄ，Ｊ＝２６Ｈｚ）；１１１．６（ｄ，Ｊ１１Ｈｚ）；１２６．２；１２６．６（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；１２７．８；１２８．＝；１３２．２；１４１．７；１４１．９；１５６．７（ｄ，Ｊ＝２３１Ｈｚ）．
実施例ＡＡ−１９：
６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ−フェニル−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン（２種の可能なジアステレオマーの一方）
Ｅ−１１（３６８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノールＦ−２（２６９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン中の溶液に、１０℃でできる限り急速にトリフルオロメタンスルホン酸（３００ｍｇ、１７７μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩中撹拌した。反応の制御のために、試料（０．５ｍｌ）を採取し、この試料を０．５Ｎ苛性ソーダ液で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。反応が完了した後に、前記反応混合物に０．５Ｎ苛性ソーダ液（１０ｍｌ）を添加し、室温で２時間撹拌し、有機相を分離し、水相をジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。引き続きこの粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１８ｇ、２０×２．０ｃｍ）によりシクロヘキサン／酢酸エチル（９：１）及び１％トリエチルアミンを用いて精製した。
収量：３２７ｍｇ（５４％）、白色の固体ＡＡ−１９
融点：１５０〜１６２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；１．２５-１．３５（ｍ，４Ｈ）；１．７７-１．９７（ｍ，１０Ｈ）；２．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；３．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）；４．９２（ｓ，１Ｈ）；６．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ）；６．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；６．８３-６．９０（ｍ，１Ｈ）；７．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８，２．５ Ｈｚ）；７．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，４．６Ｈｚ）；１１．０３（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ：１４．２；２２．０；２２．７；２５．１；３０．７；３０．９；３１．１；５４．０；５８．８；７１．６；１０２．５（ｄ，Ｊ＝２３ Ｈｚ）；１０５．６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）；１０８．３（ｄ，Ｊ＝２６Ｈｚ）；１１１．６（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ）；１１５．２；１２６．６（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；１２８．５；１３２．２；１４１．６；１４７．５；１５６．７（ｄ，Ｊ＝２３７Ｈｚ）．
実施例ＡＡ−２０：
４−ブチル−６’−フルオロ−４−（Ｎ−モルホリノ）−１’，３’，４’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］（無極性のジアステレオマー）
Ｅ−１２（４７９ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノールＦ−２（３５８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中の溶液に、氷水で冷却しながらトリフルオロメタンスルホン酸（４００ｍｇ、２３６μｌ、２．６６ｍｍｏｌ）を滴加した。前記反応混合物を室温で２０時間撹拌し、引き続き０．５Ｍ苛性ソーダ液（２０ｍｌ）を添加し、その後で室温で３時間撹拌した。前記有機相を分離し、水相をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出し、この合わせた有機相を塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この異性体混合物（８１５ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇ、２２×４ｃｍ）により酢酸エチル／クロロヘキサン（１：３）を用いて分離した。
フラクション１：無極性のジアステレオ異性体、ＡＡ−２０
収量：２５９ｍｇ（３２％）、白色の固体
融点：＞２５０℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；１．１９-２．１０（ｍ，１４Ｈ）；２．５８-２．６５（ｍ，４Ｈ）；２．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）；３．７５-３．８１（ｍ，４Ｈ）；３．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；６．９１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ）；７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５，２．５Ｈｚ）；７．３０-７．２６（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１４．１；２２．５；２３．８；２６．７（２ Ｃ）；２６．９；３０．３（２Ｃ）；３３．４；４５．１（２Ｃ）；５６．１；５９．６；６８．５（２Ｃ）；７２．３；１０３．３（ｄ，Ｊ＝２３Ｈｚ）；１０７．５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）；１０９．７（ｄ，Ｊ＝２６Ｈｚ）；１１１．３（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；１２７．６（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；１３２．１；１４１．２；１５７．９（ｄ，Ｊ＝２３５Ｈｚ）．
フラクション２：極性のジアステレオ異性体、実施例ＡＡ−２１を参照
収量：３３５ｍｇ（４２％）、白色の固体
融点：２３８〜２４１℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１．３０-２．０５（ｍ，１４Ｈ）；２．６３-２．６８（ｍ，４Ｈ）；２．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）；３．６８-３．７２（ｍ，４Ｈ）；３．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；６．９０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ）；７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４，２．０Ｈｚ）；７．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，４．３Ｈｚ）；７．６３（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１４．４；２２．４；２３．６；２５．３；２５．６（２Ｃ）；３０．７；３２．４（２Ｃ）；４５．７（２Ｃ）；５６．４；５９．６；６８．２（２Ｃ）；７１．９；１０３．４（ｄ，Ｊ＝２４Ｈｚ）；１０７．８；１０９．８（ｄ，Ｊ＝２７Ｈｚ）；１１１．３（ｄ，Ｊ＝９ Ｈｚ）；１２７．５；１３２．１；１４０．７；１５８．０（ｄ，Ｊ＝２３４Ｈｚ）．
実施例ＡＡ−２１：
４−ブチル−６’−フルオロ−４−（Ｎ−モルホリノ）−１’，３’，４’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］（極性のジアステレオマー）
実施例ＡＡ−２０で生じた極性のジアステレオマーは実施例ＡＡ−２１としてさらに行う。
ＡＡ−２１（極性のジアステレオ異性体）
収量：３３５ｍｇ（４２％）、白色の固体
融点：２３８〜２４１℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１．３０-２．０５（ｍ，１４Ｈ）；２．６３-２．６８（ｍ，４Ｈ）；２．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）；３．６８-３．７２（ｍ，４Ｈ）；３．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；６．９０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ）；７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４，２．０Ｈｚ）；７．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，４．３Ｈｚ）；７．６３（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１４．４；２２．４；２３．６；２５．３；２５．６（２Ｃ）；３０．７；３２．４（２Ｃ）；４５．７（２Ｃ）；５６．４；５９．６；６８．２（２Ｃ）；７１．９；１０３．４（ｄ，Ｊ＝２４Ｈｚ）；１０７．８；１０９．８（ｄ，Ｊ＝２７Ｈｚ）；１１１．３（ｄ，Ｊ＝９ Ｈｚ）；１２７．５；１３２．１；１４０．７；１５８．０（ｄ，Ｊ＝２３４Ｈｚ）．
実施例ＡＡ−２２：
４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−メトキシプロピル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート（１：１）（２種の可能なジアステレオマーの一方）
前記ケトンＥ−４（２７５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及びトリプトホールＦ−１（２０６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶かし、アルゴン下でメタンスルホン酸（０．１３ｍｌ、２．０５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０時間撹拌した。
１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）の添加後に、さらに１０分間後撹拌し、前記相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、前記溶液を真空中で濃縮した。この残った残留物を、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（２０：１）を用いるフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製した。
収量：３２７ｍｇ（７３％）
１モル量のクエン酸とのエタノール中での反応の際に、クエン酸塩ＡＡ−２２が固体として生じた。
収量：２８１ｍｇ（ＡＡ−２２）
融点：２０７〜２０８℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３５−１．５６（８Ｈ，ｍ）；１．７１（２Ｈ；ｔ）；２．１４（２Ｈ，ｔ）；２．２６（６Ｈ，ｓ）；２．６４（２Ｈ，ｔ）；３．２５（３Ｈ，ｓ）；３．３６（２Ｈｓ）；３．８９（２Ｈ，ｔ）；６．９５（２Ｈ，ｍ）；７．３２（２Ｈ，ｍ）；１０．７２（１Ｈ，ｂｓ），遊離塩基。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２２．１３；２４．２７；２５．８０；２７．７８；２９．２６；３７．１６；４４．１２；５７．８１；５９．０９：７１．１６；７２．１８；１０５．２５；１１１．３８；１１７．５８；１１８．３５；１２０．６２；１２６．３６；１３５．６３；１３８．９６；１７１．９５；１７７．０９，クエン酸塩。
実施例ＡＡ−２３：
６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−メトキシプロピル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート（１：１）（無極性のジアステレオマー）
前記ケトンＥ−４（４２６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び５−フルオロトリプトホールＦ−２（３６２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶かし、アルゴン下でメタンスルホン酸（０．１４ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２４時間撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）の添加後に相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を水（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、前記溶液を真空中で濃縮した。この残った残留物を、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（２０：１純粋なメタノール）を用いるフラッシュ−クロマトグラフィーにより分離した。
収量：４０８ｍｇ（５４％）無極性の化合物
２１８ｍｇ（２９％）極性の化合物
前記の無極性の化合物と１モル量のクエン酸とのエタノール中での反応の際に、クエン酸塩が無色の固体として生じた。
収量：３８４ｍｇ、無極性の化合物ＡＡ−２３
融点：２１０〜２１３℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５２（４Ｈ，ｍ）；１．７０（４Ｈ，ｍ）；１．８３（２Ｈ；ｍ）；２．１４（２Ｈ，ｍ）；２．６０−２．７３（１２Ｈ，ｍ）；３．２５（３Ｈ，ｓ）；３．３５（２Ｈｍ）；３．８９（２Ｈ，ｔ）；６．８３（１Ｈ，ｍ）；７．１３（１Ｈ，ｍ）；７．３６（１Ｈ，ｍ）；１０．９１（１Ｈ，ｂｓ）．
実施例ＡＡ−２４：
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メトキシプロピル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート（１：１）（無極性のジアステレオマー）
ケトンＥ−４（４２６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びトリプタミンＨ−１（３２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１０ｍｌ）中に溶かし、室温で２０時間撹拌した。引き続き、前記溶剤を真空中で除去し、残留物をＤＣＥ（２０ｍｌ）中に溶かし、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を添加し、室温で５時間撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）の添加後に、さらに２０分間後撹拌し、前記相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を水（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、前記溶液を真空中で濃縮した。この残った残留物を、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９：１トリエチルアミンなし→４：１＋１％トリエチルアミン）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
収量：３５０ｍｇ（４９％）無極性の化合物、出発ケトンで汚染されている。
３２１ｍｇ（４５％）極性の化合物、汚染されている。
前記の無極性の化合物と１モル量のクエン酸とのエタノール中での反応の際に、クエン酸塩ＡＡ−２４が無色の固体として生じた。
収量：２６４ｍｇ、無極性のジアステレオマーＡＡ−２４（汚染なし）
融点：２４７〜２４８℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４４−１．５５（４Ｈ，ｍ）；１．７９（６Ｈ；ｍ）；２．３３−２．６３（１２Ｈ，ｍ）；２．８６（２Ｈ，ｍ）；３．２５（３Ｈ，ｓ）；３．３８（４Ｈｍ）；７．００（１Ｈ，ｍ）；７．０７（１Ｈ，ｍ）；７．３９（２Ｈ，ｍ）；１１．０４（１Ｈ，ｂｓ）．
実施例ＡＡ−２５：
４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−メトキシブチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート（１：１）（２種の可能なジアステレオマーの一方）
前記ケトンＥ−３（４５５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びトリプトホールＦ−１（３２６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶かし、アルゴン下でメタンスルホン酸（０．１４ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２４時間撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ（１５ｍｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）の添加後に、さらに１０分間後撹拌し、前記相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を水（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、前記溶液を真空中で濃縮した。この残った残留物を、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（２０：１）を用いるフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製した。
収量：６８７ｍｇ（９３％）
１モル量のクエン酸とのエタノール中での反応の際に、クエン酸塩ＡＡ−２５が無色の固体として生じた。
収量：１５２ｍｇ、白色の固体
融点：２１４〜２１５℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３３（２Ｈ，ｍ）；１．５１（４Ｈ；ｍ）；１．７５（４Ｈ，ｍ）１．９５（２Ｈ，ｔ）；２．１４（２Ｈ，ｔ）；２．６６（１０Ｈ，ｍ）；３．３１（３Ｈ，ｓ）；３．３６（２Ｈｔ）；３．９０（２Ｈ，ｓ）；６．９８（２Ｈ，ｍ）；７．３８（２Ｈ，ｍ）；１０．８８（１Ｈ，ｂｓ），クエン酸塩。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２１．０４；２２．１６；２６．９３；２９．９０；３０．２３；３０．９１；３７．１９；５５．１７；５７．７４；５８．７５；７１．８５；１０４．９１；１１１．１８；１１７．４１；１１８．１８；１２０．３３；１２６．４０；１３５．８１；１３９．７１，遊離塩基。
実施例ＡＡ−２６：
６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−メトキシブチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート（１：１）（極性のジアステレオマー）
前記ケトンＥ−３（４２６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び５−フルオロトリプトホールＦ−２（３６２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶かし、アルゴン下でメタンスルホン酸（０．１４ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２４時間撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）の添加後（前記溶液の反応）に相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を水（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、前記溶液を真空中で濃縮した。この残った残留物を、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（２０：１）を用いるフラッシュ−クロマトグラフィーにより分離した。
収量：６１３ｍｇ（７９％）。
１モル量のクエン酸とのエタノール中での反応の際に、クエン酸塩ＡＡ−２６が無色の固体として生じた。
融点：２１６〜２１８℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１２（２Ｈ，ｍ）；１．５０（４Ｈ；ｍ）；１．６８（４Ｈ，ｍ）１．８６（２Ｈ，ｔ）；２．０６（２Ｈ，ｔ）；２．５６（１０Ｈ，ｍ）；３．２２（３Ｈ，ｓ）；３．３４（５Ｈｍ）；３．８７（２Ｈ，ｓ）；４．３４（１Ｈ，ｂｓ）；６．８１（１Ｈ，ｔ）；７．１１（１Ｈ，ｍ）；７．３４（１Ｈ，ｍ）；１０．８１（１Ｈ，ｂｓ），クエン酸塩。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２１．０４；２２．０８；２６．８８；２９．８４；３０．２３；３０．８６；３７．１０；５５．１６；５７．７４；５８．６９；７１．８４；７２．００；１０２．１６；１０２．３８；１０５．３７；１０８．００；１１１．８９；１１１．９８；１２６．６５；１３２．４４；１４１．９１；１５５．５６；１５７．８５，遊離塩基。
実施例ＡＡ−２７：
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−メトキシブチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート（１：１）（無極性のジアステレオマー）
ケトンＥ−３（４５５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びトリプタミンＨ−１（３２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１０ｍｌ）中に溶かし、室温で２０時間撹拌した。引き続き、前記溶剤を真空中で除去し、残留物をＤＣＥ（２０ｍｌ）中に溶かし、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を添加し、室温で５時間撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）の添加後に、さらに３０分間後撹拌し、前記相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を水（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、前記溶液を真空中で濃縮した。この残った残留物を、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９：１トリエチルアミンなし→４：１＋１％トリエチルアミン）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
収量：２７３ｍｇ（３７％）無極性の化合物
３３５ｍｇ（４８％）極性の化合物、汚染されている。
前記の無極性のジアステレオマーと１モル量のクエン酸とのエタノール中での反応の際に、クエン酸塩ＡＡ−２７が無色の固体として生じた。
収量：２０４ｍｇ、無極性のジアステレオマーＡＡ−２７
融点：２３６〜２４０℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４０（２Ｈ，ｍ）；１．６３（４Ｈ，ｍ）；１．８０−２．０８（８Ｈ；ｍ）；２．５２−２６６（１０Ｈ，ｍ）；３．１２（２Ｈ，ｔ）；３．２６（３Ｈｓ）；３．４１（２Ｈ，ｍ）；６．９４（１Ｈ，ｍ）；７．０６（１Ｈ，ｍ）；７．３７（２Ｈ，ｍ）；１０．８６（１Ｈ，ｂｓ）．
実施例ＡＡ−２８：
４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−シクロペンチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート（２：１）（２種の可能なジアステレオマーの一方）
前記ケトンＥ−６（２３５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びトリプトホールＦ−１（１８０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶かし、アルゴン下でメタンスルホン酸（０．１ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０時間撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）の添加後に、さらに１０分間後撹拌し、前記相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、前記溶液を真空中で濃縮した。この残った残留物を、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（２０：１）を用いるフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製した。
収量：３６１ｍｇ、物質混合物が得られた、１モル量のクエン酸とのエタノール中での反応の際に、クエン酸塩ＡＡ−２８が無色の固体として生じた。
収量：３０２ｍｇ（５０％）、１ジアステレオマー ＡＡ−２８
融点：２００〜２０２℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３５（６Ｈ，ｍ）；１．６１（８Ｈ，ｍ）；１．９８（３Ｈ，ｍ）；２．３６（８Ｈ；ｍ）；２．８４（１Ｈ，ｍ）；２．５９（２Ｈ；ｓ）；３．７４（２Ｈ，ｍ）；６．８３（２Ｈ，ｍ）；７．２３（２Ｈ，ｍ）；１０．６３（１Ｈ，ｓ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２２．１０；２３．８７；２４．６７；２８．１５；２９．４２；３８．２６；４２．７２；４３．４６；５９．１４；７１．２９；７２．０８；１０５．３２；１１１．２４；１１７．６４；１１８．４１；１２０．７１；１２６．３６；１３５．５１；１３８．９１；１７１．４０；１７５．８６．
実施例ＡＡ−２９：
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−シクロペンチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート（１：１）（２種の可能なジアステレオマーの一方）
ケトンＥ−６（２０９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びトリプタミンＨ−１（１６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１０ｍｌ）中に溶かし、室温で２０時間撹拌した。引き続き、前記溶剤を真空中で除去し、残留物をジクロロエタン（１０ｍｌ）中に溶かし、トリフルオロ酢酸（１．０ｍｌ）を添加し、室温で５日間撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）の添加後に、さらに２０分間後撹拌し、前記相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、前記溶液を真空中で濃縮した。この残った残留物を、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（２０：１）を用いるフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製した。１モル量のクエン酸とのエタノール中での反応の際に、クエン酸塩ＡＡ−２９が無色の固体として生じた。
収量：２２６ｍｇ（６４％）、１ジアステレオマー ＡＡ−２９
クエン酸塩：融点：２２９〜２３０℃。
前記クエン酸塩のＮＭＲスペクトルは分解能が悪かったため、前記遊離塩基のＮＭＲスペクトルを記載した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４３（１２Ｈ，ｍ）；１．８０（２Ｈ，ｔ）；２．０７（３Ｈ，ｍ）；２．３５（６Ｈ，ｓ）；２．５５（２Ｈ，ｍ）；３．００（２Ｈ，ｔ）；３．３７（１Ｈ，ｂｓ）；６．９６（２Ｈ，ｍ）；７．３０（２Ｈ，ｍ）；１０．５５（１Ｈ，ｓ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２２．５３；２４．５７；２４．８１；２８．０４；３０．７２；３７．８５；３８．６６；４３．９７；５２．０７；５７．１２；１０６．２６；１１１．００；１１７．２０；１１７．９０；１２０．０９；１２６．８９；１３５．５９；１４１．６２．
実施例ＡＡ−３０：
４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−シクロヘキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート（２：１）（２種の可能なジアステレオマーの一方）
前記ケトンＥ−５（１７５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びトリプトホールＦ−１（１２６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶かし、アルゴン下でメタンスルホン酸（０．０７ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で７２時間撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）の添加後に、さらに１０分間後撹拌し、前記相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、前記溶液を真空中で濃縮した。この残った残留物を、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（２０：１）を用いるフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製した。１モル量のクエン酸とのエタノール中での反応の際に、クエン酸塩ＡＡ−３０が無色の固体として生じた。
収量：１１０ｍｇ（３９％）、１ジアステレオマー ＡＡ−３０
クエン酸塩：融点：２３０〜２３１℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１０（６Ｈ，ｍ）；１．７７（１２Ｈ，ｍ）；２．０７（２Ｈ，ｍ）；２．６６（１０Ｈ；ｍ）；３．８８（２Ｈ，ｍ）；６．９７（２Ｈ，ｍ）；７．３６（２Ｈ，ｍ）；１０．７２（１Ｈ，ｓ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２２．１６；２４．６４；２６．００；２８．７７；３０．０９；４３．０１；４３．６２；５９．０１；７１．５２；７２．１６；１０５．２０；１１１．２４；１１７．５９；１１８．３５；１２０．６１；１２６．４３；１３５．６４；１３９．２６；１７１．５６；１７６．１４．
実施例ＡＡ−３１：
６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−シクロヘキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート（１：１）（２種の可能なジアステレオマーの一方）
前記ケトンＥ−５（１３７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及び５−フルオロトリプトホールＦ−２（１０９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（４ｍｌ）中に溶かし、アルゴン下でメタンスルホン酸（０．０６５ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４８時間撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）の添加後に、さらに２０分間後撹拌し、前記相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、前記溶液を真空中で濃縮した。この残った残留物を、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（２０：１）を用いるフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製した。１モル量のクエン酸とのエタノール中での反応の際に、クエン酸塩ＡＡ−３１が無色の固体として生じた。
収量：１７２ｍｇ（７３％）、１ジアステレオマー ＡＡ−３１
クエン酸塩：融点：２０４〜２０５℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１１（６Ｈ，ｍ）；１．４３（２Ｈ，ｍ）；１．５６（４Ｈ，ｍ）；１．７７（６Ｈ，ｍ）；２．０６（２Ｈ，ｍ）；２．５７（７Ｈ；ｍ）；３．００（２Ｈ，ｍ）；６．９０（１Ｈ，ｍ）；６．９８（１Ｈ，ｍ）；７．３０（２Ｈ，ｍ）；１０．５１（１Ｈ，ｓ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２２．０４；２４．５７；２５．９７；２６．５８；２８．７２；３０．０４；３８．３８；４３．２５；５８．９３；７１．５２；７２．１１；１０２．３５；１０２．５８；１０５．６４；１０８．５２；１１２．０３；１２６．５６；１３２．２１；１７１．３２；１７５．４９．
実施例ＡＡ−３２：
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−シクロヘキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート（１：１）（２種の可能なジアステレオマーの一方）
ケトンＥ−５（１７５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びトリプタミンＨ−１（１２５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を無水メタノール（８ｍｌ）中に溶かし、室温で２０時間撹拌した。引き続き、前記溶剤を真空中で除去し、残留物をジクロロエタン（１０ｍｌ）中に溶かし、トリフルオロ酢酸（０．８ｍｌ）を添加し、室温で４時間撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）の添加後に、さらに２０分間後撹拌し、前記相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、前記溶液を真空中で濃縮した。この残った残留物を、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９：１）を用いるフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製した。
収量：１６０ｍｇ（５６％）１ ジアステレオマー
クエン酸塩：融点：２２８〜２２９℃。
前記遊離塩基のＮＭＲスペクトル：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１３（６Ｈ，ｍ）；１．７２（１０Ｈ，ｍ）；１．９７（２Ｈ，ｍ）；２．５９（１０Ｈ；ｍ）；３．８８（２Ｈ，ｍ）；６．８６（１Ｈ，ｔ）；７．１４（１Ｈ，ｍ）；７．３２（１Ｈ，ｍ）；１０．７４（１Ｈ，ｓ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２２．５８；２５．０６；２６．３２；２６．８１；２８．８５；３１．２６；３８．２２；４５．３２；５１．９１；５７．６９；７２．１１；１０６．３０；１１０．９７；１１７．２２；１１７．９１；１２０．１０；１２６．９４；１３５．５８；１４１．６９
今しがた得られたスピロエーテル（１４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を熱いエタノール（４ｍｌ）中に溶かし、クエン酸（７３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）中の溶液を添加した。冷蔵庫中で２時間放置した後に、生じた固体ＡＡ−３２を吸引濾過し、真空中で乾燥した。
収量：１６０ｍｇ（７５％）（ＡＡ−３２）
融点：２２８〜２２９℃。
実施例ＡＡ−３３：
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート（１：１）（極性のジアステレオマー）
実施例ＡＡ−９で製造した極性スピロエーテル（９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を熱いエタノール（５ｍｌ）中に溶かした。熱いエタノール中に溶かしたクエン酸（４８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。前記バッチを室温に冷却し、この場合に白色の沈殿物が生じた。前記沈殿物を濾別し、真空中で乾燥させた。
収量：８９ｍｇ（７５％）（ＡＡ−３３）
実施例ＡＡ−３４：
６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−エチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート（１：１）（極性のジアステレオマー）
実施例ＡＡ−２からの極性スピロエーテルの遊離塩基（１４２ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）を、熱いエタノール（５ｍｌ）中に溶かし、熱いエタノール中に溶かしたクエン酸（７８ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）を添加した。前記バッチを室温に冷却し、真空中で濃縮した。
収量：２１２ｍｇ（１１％）（ＡＡ−３４）
融点：７２〜７５℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０５（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；１．９４（６Ｈ，ｍ）；２．４８（２Ｈ，ｍ）；２．５５（６Ｈ，ｓ）；３．８９（２Ｈ，ｔ）；６．８７（１Ｈ，ｍ）；７．１４（１Ｈ，ｍ）；７．２９（１Ｈ，ｍ）；１１．０４（１Ｈ，ｓ）．
実施例ＡＡ−３５：
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メトキシプロピル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート（１：１）（極性のジアステレオマー、純度＜９５％）
ケトンＥ−４（４２６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びトリプタミンＨ−１（３２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１０ｍｌ）中に溶かし、室温で２０時間撹拌した。引き続き、前記溶剤を真空中で除去し、残留物をＤＣＥ（２０ｍｌ）中に溶かし、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を添加し、室温で５時間撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）の添加後に、さらに２０分間後撹拌し、前記相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を水（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、前記溶液を真空中で濃縮した。この残った残留物を、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９：１トリエチルアミンなし→４：１＋１％トリエチルアミン）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
収量：３５０ｍｇ（４９％）無極性の化合物、出発ケトンで汚染されている
３２１ｍｇ（４５％）極性の化合物、汚染されている。
前記の極性の化合物と１モル量のクエン酸とのエタノール中での反応の際に、クエン酸塩ＡＡ−３５が無色の固体として生じた。
収量：２６７ｍｇ、極性のジアステレオマーＡＡ−３５
融点：２２８〜２２９℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６５（４Ｈ，ｍ）；１．８８（４Ｈ；ｍ）；２．０５（４Ｈ，ｍ）；２．４７−２．５９（１０Ｈ，ｍ）；２．６９（２Ｈ，ｔ）；３．１８（２Ｈ，ｔ）；３．３０（３Ｈｓ）；３．４３（２Ｈ，ｍ）；６．９７（１Ｈ，ｍ）；７．０７（１Ｈ，ｍ）；７．３３（２Ｈ，ｍ）；１０．９５（１Ｈ，ｂｓ）．
実施例ＡＡ−３６：
６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−メトキシプロピル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート（１：１）（極性のジアステレオマー）
前記ケトンＥ−４（４２６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び５−フルオロトリプトホールＦ−２（３６２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶かし、アルゴン下でメタンスルホン酸（０．１４ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２４時間撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）の添加後に相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を水（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、前記溶液を真空中で濃縮した。この残った残留物を、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（２０：１→純粋なメタノール）を用いるフラッシュ−クロマトグラフィーにより分離した。
収量：４０８ｍｇ（５４％）無極性の化合物
２１８ｍｇ（２９％）極性の化合物
前記極性化合物と１モル量のクエン酸とのエタノール中での反応の際に沈殿物は生じなかったので、前記溶液を濃縮し、白色の非晶質の固体ＡＡ−３６が得られた。
収量：２３９ｍｇ、極性の化合物、ＡＡ−３６
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６５（４Ｈ，ｍ）；１．９７（８Ｈ；ｍ）；２．５６−２．６８（１２Ｈ，ｍ）；３．３１（３Ｈ，ｓ）；３．４５（２Ｈｍ）；３．８９（２Ｈ，ｔ）；６．８８（１Ｈ，ｍ）；７．１７（１Ｈ，ｍ）；７．３２（１Ｈ，ｍ）；１１．０６（１Ｈ，ｂｓ）．
実施例ＡＡ−３７：
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−２’−エチルアミノカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン（極性のジアステレオマー）
前記極性スピロアミン（ＡＡ−９からの遊離塩基、１３３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（３０ｍｌ）中に懸濁させ、エチルイソシアナート（０．０３４ｍｌ、３１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を１．５時間還流で加熱した。室温に冷却した後に、無色の固体が結晶化した。吸引濾過後に極性の尿素ＡＡ−３７が収率４６％（７４ｍｇ）、融点１８２〜１８４℃で得られた。
実施例ＡＡ−３８：
４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート（１：１）（極性のジアステレオマー）
ケトンＥ−２（２．０ｇ／１０．１５ｍｍｏｌ）及びトリプトホールＦ−１（１．６３ｇ／１０．１５ｍｍｏｌ）をアルゴン下で無水ジクロロメタン（７０ｍｌ）中に装入し、引き続きメタンスルホン酸（７２０μｌ／１１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。このバッチを室温で２４時間撹拌した。後処理のために、前記バッチに１ＮのＮａＯＨを添加し、ジクロロメタン（３×１５ｍｌ）で抽出した。この有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。前記残留物を、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９：１、１：１）を用いるフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製した。
収率（％）フラクション１：無極性のジアステレオマー２．１８ｇ（トリプトホールで汚染されている）。
フラクション２：極性のジアステレオマー８６２ｍｇ（２５％）
フラクション２（８６２ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を熱いエタノール（５ｍｌ）中に溶かした。熱いエタノール中に溶かしたクエン酸（４８０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を添加した。前記バッチを室温に冷却し、この場合に白色の沈殿物が生じた。前記沈殿物ＡＡ−３８を濾別し、真空中で乾燥させた。
収量：４７６ｍｇ（３５％）、極性のＡＡ−３８
実施例ＡＡ−３９：
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−メトキシブチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート（１：１）（極性のジアステレオマー）
ケトンＥ−３（４５５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びトリプタミンＨ−１（３２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１０ｍｌ）中に溶かし、室温で２０時間撹拌した。引き続き、前記溶剤を真空中で除去し、残留物をＤＣＥ（２０ｍｌ）中に溶かし、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を添加し、室温で５時間撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）の添加後に、さらに３０分間後撹拌し、前記相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２ラ１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を水（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、前記溶液を真空中で濃縮した。この残った残留物を、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９：１トリエチルアミンなし→４：１＋１％トリエチルアミン）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
収量：２７３ｍｇ（３７％）無極性の化合物
３３５ｍｇ（４８％）極性の化合物、汚染されている。
前記の極性のジアステレオマーと１モル量のクエン酸とのエタノール中での反応の際に、クエン酸塩ＡＡ−３９が無色の固体として生じた。
収量：２２３ｍｇ、極性のジアステレオマーＡＡ−３９
融点：２０２〜２０４℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４１（４Ｈ，ｍ）；１．５３（２Ｈ，ｍ）；１．７３（６Ｈ；ｍ）；２．３１−２．６１（１０Ｈ，ｍ）；２．８４（２Ｈ，ｍ）；３．３５（７Ｈ，ｍ）；７．０１（１Ｈ，ｍ）；７．０９（１Ｈ，ｍ）；７．４１（２Ｈ，ｍ）；１０．９５（１Ｈ，ｂｓ）．
実施例ＡＡ−４０：
６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ−ベンジル−４−アリル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート（２：１）（２種の可能なジアステレオマーの一方）
Ｅ−１３（３９８ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及び２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノールＦ−２（２９３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の溶液に、室温でトリフルオロメタンスルホン酸（３２８ｍｇ、５５６μｌ、２．１８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。前記反応溶液に引き続き０．５Ｍ苛性ソーダ液（１０ｍｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。この有機相を分離し、この水相をジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。
収量：６４９ｍｇ（９８％）、非晶質の黄色がかった固体
融点：４５〜４８℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．４９-１．７３（ｍ，６Ｈ）；１．８４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；２．０８（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，１１．７Ｈｚ，２Ｈ）；２．２１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；２．６３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）；３．６７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；３．８８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）；４．９５-５．１６（ｍ，２Ｈ）；５．９４（ｍ，１Ｈ）；６．７９-６．９０（ｍ，１Ｈ）；７．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１９-７．４１（ｍ，４Ｈ）；７．４９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；１０．８６（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：２２．１；２９．３；２９．７；３８．９；４３．７；４５．１；５２．４；５８．８；７１．８；１０２．４（ｄ，Ｊ＝２３Ｈｚ）；１０５．４；１０８．２（ｄ，Ｊ２６Ｈｚ）；１１１．７；１１６．８；１２６．４；１２６．７；１２７．９；１２８．１；１３２．１；１３５．１；１４１．８；１４２．０；１５６．４（ｄ，Ｊ＝２３１Ｈｚ）．
イソプロパノール中の得られたスピロエーテル（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の一方に、クエン酸（１４２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１．２ｍｌ）中の溶液を７０℃で添加した。前記生成物は、冷却中でヘミクエン酸塩ＡＡ−４０として生じた。
収量：３８９ｍｇ（１００％）、無色の結晶ＡＡ−４０。
融点：１３３℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．５８-１．８０（ｍ，６Ｈ）；１．９６-２．１８（ｍ，２Ｈ）；２．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；２．５７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）；２．６５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．５Ｈｚ，３Ｈ）；３．８４（ｓ，２Ｈ）；３．８８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）；４．３４（ｓ，１Ｈ）；５．０９-５．２１（ｍ，２Ｈ）；５．９５（ｔｄｄ，Ｊ＝１７．３，１０．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．８０-６．９２（ｍ，１Ｈ）；７．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２４-７．４５（ｍ，４Ｈ）；７．４９-７．５７（ｍ，２Ｈ）；１０．７２（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：２２．０；２８．６；２９．５；３８．８；４２．９；４３．５；４５．０；５４．５；５８．９；７１．５；７１．８；１０２．４（ｄ，Ｊ＝２３Ｈｚ）；１０５．６；１０８．３（ｄ，Ｊ＝２３Ｈｚ）；１１１．８；１１７．８；１２６．７；１２７．０；１２８．２；１２８．８；１３２．０；１３４．２；１４１．７；１５６．３（ｄ，Ｊ＝２３１Ｈｚ）；１７１．３；１７５．８．
実施例ＡＡ−４１：
６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ−フェニル−４−アリル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン（２種の可能なジアステレオマーの一方）
Ｅ−１０（２７７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及び２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノールＦ−２（１７０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の溶液に、室温でトリフルオロメタンスルホン酸（３４２ｍｇ、５８０μｌ、２．２８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。前記反応溶液に引き続き０．５Ｍ苛性ソーダ液（１０ｍｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。この有機相を分離し、この水相をジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチル（５：１→３：２）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（２００ｇ、２０×５．６ｃｍ）により精製した。
ＡＡ−４１：
収量：２９６ｍｇ（６６％）、白色の固体
融点：５２〜５４℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．６０-２．１４（ｍ，８Ｈ）；２．６４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）；２．７７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）；３．９０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）；４．９８（ｓ，１Ｈ）；５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，２．６Ｈｚ，２Ｈ）；５．７３-５．９１（ｍ，１Ｈ）；６．５３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．８０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）；６．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．０４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）；７．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；１１．０６（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：２２．０；３０．４；３０．９；３５．４；５４．０；５８．９；７１．４；１０２．５（ｄ，Ｊ＝２３Ｈｚ）；１０５．６；１０８．３（ｄ，Ｊ＝２６Ｈｚ）；１１１．６；１１５．５；１１５．９；１１７．１；１２６．６；１２８．５；１３２．１；１３５．１；１４１．５；１４７．１；１５５．７（ｄ，Ｊ＝２３０Ｈｚ）．
実施例ＡＡ−４２：
６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−アリル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン（２種の可能なジアステレオマーの一方）
Ｅ−９（８４３ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）及び２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノールＦ−２（５５２ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の溶液に、室温でトリフルオロメタンスルホン酸（６００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で７２時間撹拌した。引き続き、さらにトリフルオロメタンスルホン酸（３００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、新たに１６時間撹拌した。前記反応溶液にその後０．５Ｍ苛性ソーダ液（１０ｍｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。この有機相を分離し、この水相をジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。
収量：１．３２ｇ（９９％）、黄色がかった固体ＡＡ−４２
融点：５４〜５６℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．５０（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ）；１．７２（ｍ，４Ｈ）；１．９１（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ）；２．５５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）；２．６４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．６３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ）；３．７２（ｓ，３Ｈ）；３．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，４．８Ｈｚ，２Ｈ）；５．１８（ｍ，３Ｈ）；５．８８-６．０４（ｍ，１Ｈ）；６．８０-６．９３（ｍ，４Ｈ）；７．０８-７．１７（ｍ，１Ｈ）；７．２７（ｍ，２Ｈ）；１１．０１（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：２２．０；３０．４；３１．１；３５．３；４４．１；５３．２；５４．９；５８．８；７１．８；１０２．４（ｄ，Ｊ＝２３Ｈｚ）；１０５．６；１０８．２（ｄ，Ｊ＝２５Ｈｚ）；１０８．５；１１１．６；１１３．４；１１６．９；１２６．６；１２９．１；１３２．１；１３３．９；１３５．５；１４１．７；１５６．３（ｄ，Ｊ＝２３３Ｈｚ）．
実施例ＡＡ−４３：
Ｎ−｛６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−イル｝−ピロリジン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート（１：１）（２種の可能なジアステレオマーの一方）
Ｅ−１４（１．０６ｇ、４．７ｍｍｏｌ）及び２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノールＦ−２（８５４ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（６０ｍｌ）中の溶液に、氷冷しながら及びアルゴン下でトリフルオロメタンスルホン酸（９４９ｍｇ、５５２μＬ、６．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一日間撹拌した。その後、さらにトリフルオロメタンスルホン酸（３００ｍｇ、１７４μＬ、２ｍｍｏｌ）を添加し、新たに室温で１日間撹拌した。引き続き、この反応混合物に０．５Ｍ 苛性ソーダ液（４８ｍｌ）を添加し、２０分間撹拌した。この相を分離し、水相をジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。この粗製生成物（１．８ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（１８０ｇ、２０×５．６ｃｍ）によりクロロホルム／メタノール（９５：５）を用いて精製した。
収量：３７０ｍｇ（１９％）、黄色がかった固体（フラクション１）。
前記生成物は塩酸塩として存在していた。おそらく、塩化水素はクロマトグラフィーのために使用したクロロホルムから由来する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３５-１．４１（ｍ，４Ｈ）；１．４６-１．５２（ｍ，２Ｈ）；１．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），１．８９-１．９８（ｍ，４Ｈ）；２．２２（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝１４．６，６．０Ｈｚ），２．３５-２．４５（ｍ，２Ｈ）；２．７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），２．７８（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝１４．６，３．５Ｈｚ）；３．１０（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝１３．０，６．９Ｈｚ），３．６３（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２．２ｕｎｄ６．６Ｈｚ），３．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．８１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．２ｕｎｄ２．５Ｈｚ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７，２．４Ｈｚ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，４．５Ｈｚ）；１０．３６（ｂｒｓ，１Ｈ）；１１．０４（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１３．９；２２．６；２３．４；２５．１；２６．６；２７．０；２９．５；３２．６；４８．２；６０．３；６６．５；７１．０；１０２．４（ｄ，Ｊ＝２３Ｈｚ）；１０６．１（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）；１０９．２（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；１１２．４（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；１２６．３（ｄ，Ｊ＝１０ Ｈｚ）；１３２．４；１３９．８；１５７．５（ｄ，Ｊ＝２３３Ｈｚ）．
さらに、いまだに汚染されている生成物（フラクション２，３２２ｍｇ、１７％）及び反応されていないケトン（フラクション３、２２７ｍｇ、２３％）が得られた。
前記粗製生成物混合物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ジアステレオ異性体とアルケンだけが生じたことを示し、その際にしかしながら後者のアルケンは単離されなかった。
フラクション１（３５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍｌ）中の溶液を、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。
収量：２０４ｍｇ（７０％）、非晶質の黄色がかった固体
融点：７０℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．２１-１．３８（ｍ，４Ｈ）；１．３８-１．４２（ｍ，２Ｈ）；１．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ）；１．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ）；１．７４-１．８４（ｍ，４Ｈ）；１．８８（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝１３．５，２．９ Ｈｚ）；２．０４（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝１３．２，３．２Ｈｚ）；２．６９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）；２．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；３．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；６．８７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．１，２．５Ｈｚ）；７．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５，２．４Ｈｚ）；７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，４．３Ｈｚ）；７．９０（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１４．２；２２．５；２４．０；２４．１；２４．８；２７．０；２８．６；３０．８；３１．１；４４．１；５４．７；５９．７；７２．４；１０３．２（ｄ，Ｊ＝２４Ｈｚ）；１０７．１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）；１０９．４（ｄ，Ｊ＝２６Ｈｚ）；１１１．２（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；１２７．６（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；１３２．０；１４１．７；１５７．８（ｄ，Ｊ＝２３４Ｈｚ）． 今しがた得られた黄色の固体（フラクション１の遊離塩基）（１８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の熱いエタノール（１５ｍｌ）中の溶液に、エタノール（１．２ｍｌ）中のクエン酸（９０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の熱い溶液を添加した。この場合、白色の沈殿物が生じ、これを冷却後に濾別した。
収量：１３７ｍｇ（５０％）、白色の固体（ＡＡ−４３）
融点：１９８〜１９９℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；１．２０-１．４０（ｍ，４Ｈ）；１．４４-１．６４（ｍ，４Ｈ）；１．７１（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ）；１．９０（ｂｒｓ，６Ｈ）；２．１２（ｂｒｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ）；２．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ）；２．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）；２．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ）；３．０７（ｂｒｓ，４Ｈ）；３．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）；６．８７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．１，２．４Ｈｚ）；７．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９，２．３Ｈｚ）；７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，４．４ Ｈｚ）；１０．６４（ｓ，１Ｈ）；約１１〜１２（極めて広幅のｓ、２−３Ｈ）。
実施例ＡＡ−４４：
Ｎ−｛６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−イル｝−ピペリジン（無極性のジアステレオマー）
Ｅ−１５（８６０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）及び２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノールＦ−２（６４５ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍｌ）中の溶液に、氷水で冷却しながらトリフルオロメタンスルホン酸（７０２ｍｇ、４０８μｌ、４．６８ｍｍｏｌ）を滴加した。前記反応混合物を室温で２０時間撹拌し、引き続き０．５Ｍ苛性ソーダ液（３６ｍｌ）を添加し、その後で室温で２．５時間撹拌した。この有機相を分離し、この水相をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機抽出物を、塩化ナトリウム溶液（４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。前記異性体混合物（１．４ｇ）を酢酸エチル／シクロヘキサン（１：３→１：２）を用い、その後で酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（１４０ｇ、２３×５．４ｃｍ）により分離した。
フラクション１（無極性のジアステレオ異性体）
収量：９８ｍｇ（７％）、白色の固体
融点：１２６〜１３０℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；１．２０-１．８３（ｍ，１８Ｈ）；１．９９-２．１０（ｍ，２Ｈ）；２．５６（ｍ，４Ｈ）；２．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；３．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；６．８９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ）；７．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５，２．５Ｈｚ）；７．２９-７．２５（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１４．２；２２．５；２３．９；２５．４；２７．０；２７．６（２）；２８．０（２）；３０．５（２）；３３．６；４５．７；５６．４；５９．６；７２．６；１０３．２（ｄ，Ｊ＝２３Ｈｚ）；１０７．３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）；１０９．５（ｄ，Ｊ＝２６Ｈｚ）；１１１．３（ｄ，Ｊ＝１０ Ｈｚ）；１２７．６（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；１３２．０；１４１．６；１５７．９（ｄ，Ｊ＝２３４Ｈｚ）．
フラクション２（極性のジアステレオ異性体）
収量：３６０ｍｇ（２５％）、無色の油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１．２９-１．８０（ｍ，１８Ｈ）；２．６３-２．６８（ｍ，４Ｈ）；１．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）；２．５４-２．６３（ｍ，４Ｈ）；２．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；３．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；６．８９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ）；７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４，２．２Ｈｚ）；７．２１-７．２５（ｍ，１Ｈ）；７．６３（ｓ，１Ｈ）．
実施例ＡＡ−４５：
Ｎ−｛６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−イル｝−ピペリジン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート（１：１）（極性のジアステレオマー）
実施例ＡＡ−４４で製造した極性のジアステレオマー（フラクション２、２２０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（２５ｍｌ）中の熱い溶液に、クエン酸の２−プロパノール（１．３８ｍｌ、０．６９ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ溶液を添加した。生じた沈殿物を濾別し、真空中で乾燥させた。
収量：１６０ｍｇ（４９％）、白色の固体（ＡＡ−４５）
融点：２３６〜２３８℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；１．２１-２．０６（ｍ，２０Ｈ）；２．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ）；２．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ）；２．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），２．９０（ｂｒｓ，４Ｈ），３．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６，８．９，２．６Ｈｚ）；７．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９，２．５Ｈｚ）；７．２９-７．３５（ｍ，１Ｈ）；１１．０３（ｓ，１Ｈ）．
実施例ＡＡ−４６：
Ｎ−｛６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−イル｝−ｎ−メチルピペラジン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート（１：２）（２種の可能なジアステレオマーの一方）
Ｅ−１６（６３１ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）及び５−フルオロトリプトホールＦ−２（４４９ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の溶液に、氷冷しながらトリフルオロメタンスルホン酸（９００ｍｇ、５３０μｌ、６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で週末を超えて撹拌した。反応の制御のために、試料（０．５ｍｌ）を採取し、この試料を０．５Ｎ苛性ソーダ液で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。反応が完了した後に、前記反応混合物に０．５Ｎ苛性ソーダ液（１０ｍｌ）を添加し、室温で２時間撹拌し、水相をジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２００ｇ、２０×５．７ｃｍ）によりメタノールを用いて精製した。
フラクション１：
収量：１４４ｍｇ（１４．０％）、白色の固体
融点：７４〜８１℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；１．１４-１．３６（ｍ，７Ｈ）；１．５５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）；１．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）；２．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）；２．２３（ｓ，３Ｈ）；２．４２-２．４８（ｍ，４Ｈ）；２．５２-２．５７（ｍ，３Ｈ）；２．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；３．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；６．８６（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．３，２．６ Ｈｚ）；７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９，２．５Ｈｚ）；７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，４．６ Ｈｚ）；１０．５７（ｓ，１Ｈ）．
さらに、なおフラクション２及び３の２つの混合フラクション（６５２及び２１３ｍｇ、８４％）が黄色の油状物として得られ、前記スピロエーテル及び副生成物は約９：１の割合で得られた。
フラクション２及び３（７９６ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の沸騰したエタノール（１５ｍｌ）中の溶液に、クエン酸（９２８ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）の熱いエタノール（８ｍｌ）中の溶液を添加した。数時間後に白色の沈殿物が生じ、これを冷却後に濾別した。
収量：６７５ｍｇ（８５％）、白色の固体（ＡＡ−４６）
融点：２１３〜２２０℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；１．１５-１．３７（ｍ，７Ｈ）；１．５１-１．６３（ｍ，４Ｈ）；１．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ）；１．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）；２．４６−２．８０（ｍ，１６Ｈ、ＤＭＳＯシグナルの重複）；３．１２（ｂｒｓ，４Ｈ）；３．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ）；６．８９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．４，２．６Ｈｚ）；７．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８，２．４Ｈｚ）；７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，４．５Ｈｚ）；１０．４９（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１４．０；２２．１；２３．２；２６．５；２６．７（２Ｃ）；２９．７（２Ｃ）；３４．１；４２．０；４２．８；４４．２（２Ｃ）；５４．３；５５．８；５８．７；７１．５；７２．０；１０２．５（ｄ，Ｊ＝２４Ｈｚ）；１０５．８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）；１０８．４（ｄ，Ｊ＝２６Ｈｚ）；１１１．８（ｄ，Ｊ＝１１ Ｈｚ）；１２６．９（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；１３２．３；１４１．８；１５６．８（ｄ，Ｊ＝２３１ Ｈｚ）；１７１．４（２Ｃ）；１７６．８．
実施例ＡＡ−４７：
４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート（１：１）無極性のジアステレオマー
実施例ＡＡ−４７は、実施例ＡＡ−３８で生じた無極性ジアステレオマー（フラクション１）のクエン酸塩であった。前記クエン酸塩は標準方法により生じた。
実施例ＡＡ−４８：
６’−ヒドロキシ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート（１：１）無極性のジアステレオマー
インドールＦ−３（２．１７ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）及びケトンＥ−２（２．３７ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１００ｍｌ）中にアルゴン下で装入し、氷冷しながらジクロロメタン（５ｍｌ）中のＴＭＳ−トリフラート（２．３７ｍｌ、１４．４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。このバッチを室温でさらに１６時間撹拌した。後処理のために、Ｈ２Ｏ（８５ｍｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．９０ｇ）を添加し、室温で２０分間撹拌した。この相を分離した。水相をジクロロメタン（２×４０ｍｌ）で抽出した。この有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。この残留物を、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９：１、１：１、ＭｅＯＨ）を用いるフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製した。
収量：無極性のジアステレオマー１．１２ｇ（２６％）
極性のジアステレオマー０．９１１ｇ（２１％）
今しがた得られた無極性のジアステレオマー（９９１ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を、熱いエタノール中に溶かし、エタノール（５ｍｌ）中に溶かしたクエン酸（５２９ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を添加した。生じた沈殿物を吸引濾過し、真空中で乾燥させた。
収量：５６７ｍｇ（３８％）
融点：２４０〜２４１℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９２（３Ｈ，ｔ）；１．２９（４Ｈ，ｍ）；１．４６（２Ｈ，ｍ）；１．７５（４Ｈ，ｔ）；１．８５（２Ｈ，ｔ）；２．１０（２Ｈ，ｍ）；２．５４−２．６９（１０Ｈ，ｍ）；３．８７（２Ｈ；ｔ）；６．５４（１Ｈ，ｄ）；６．６８（１Ｈ，ｓ）；７．１６（１Ｈ，ｄ）；８．５１（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）；１０．５３（１Ｈ，ｓ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１３．９１；２２．２０；２３．０５；２５．９０；２６．２９；２９．２９；３０．６５；３７．２０；４４．４４；５９．０６；６０．５２；７１．２８；７２．０８；１０１．８０；１０４．３４；１１０．５２；１１１．５８；１２７．０２；１３０．１１；１３９．５６；１５０．２７；１７２．０５；１７７．４７．
実施例ＡＡ−４９：
６’−ヒドロキシ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート（１：１）無極性のジアステレオマー
実施例ＡＡ−４８で得られた極性ジアステレオマー（９００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を熱いエタノール／ジオキサン（５ｍｌ、３０ｍｌ）中に溶かした（溶解性は悪い）。引き続き、クエン酸（４８０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を熱いエタノール（５ｍｌ）中に溶かし、添加した。このバッチを室温に冷却し、この場合わずかな沈殿物が生じ、従ってエーテルを添加した。生じた沈殿物を吸引濾過し、真空中で乾燥させた。
収量：８７４ｍｇ（６３％）
融点：１６０〜１７０℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９７（３Ｈ，ｔ）；１．４３（４Ｈ，ｍ）；１．６５（２Ｈ，ｍ）；１．９２（９Ｈ，ｍ）；２．５１−２．６７（１０Ｈ，ｍ）；３．８８（２Ｈ；ｔ）；６．５８（１Ｈ，ｄ）；６．７０（１Ｈ，ｓ）；７．１２（１Ｈ，ｄ）；８．５６（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）；１０．６３（１Ｈ，ｓ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１４．００；２２．０９；２２．６８；２４．４８；２４．７４；２８．３２；３０．９１；３７．４６；４４．２７；５９．１３；６４．８４；７０．６４；７１．１６０８；１０１．９６；１０４．６９；１１０．８０；１１１．１７；１２７．０３；１２９．９６；１３８．６２；１５０．３６；１７１．２１；１７６．８６．
実施例ＡＡ−５０：
６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−シクロペンチルメチル−スピロ［シクロヘキサン１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート（２：１）（２種の可能なジアステレオマーの一方）
前記ケトンＥ−１７（２２３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び５−フルオロトリプトホール（１７９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶かし、アルゴン下でメタンスルホン酸（０．１ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３日間撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）の添加後に、さらに１０分間後撹拌し、前記相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空中で濃縮した。この残った残留物を、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（２０：１）を用いるフラッシュ−クロマトグラフィーにより分離した。
固体３８８ｍｇを単離し、これはＮＭＲによると塩として存在し、これをＣＨ２Ｃｌ２中に溶かし、１Ｎ ＮａＯＨ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。
収量：３１０ｍｇ（８１％）、１ ジアステレオマーだけが得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１６（２Ｈ，ｍ）；１．５１−１．８４（１４Ｈ，ｍ）；２．０５（２Ｈ，ｍ）；２．４５（５Ｈ，ｍ）；２．７４（６Ｈ，ｓ）；３．９０（２Ｈ，ｍ）；６．８７（１Ｈ，ｔ）；７．１７（１Ｈ，ｍ）；７．２６（１Ｈ，ｍ）；８．４４（１Ｈ，ｂｓ）；１１．５（１Ｈ，ｂｓ）．塩が得られたかは不明。
今しがた得られたアミン（３１０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を熱いエタノール（１０ｍｌ）中に溶かし、クエン酸（１５５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍｌ）中の溶液を添加した。冷蔵庫中で２時間放置した後に、生じた固体を吸引濾過し、真空中で乾燥した。
収量：３１６ｍｇ（８１％）、ヘミクエン酸塩が生じた。
融点：２２２〜２２３℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１１（２Ｈ，ｍ）；１．４８−１．９８（１５Ｈ，ｍ）；２．１５（２Ｈ，ｍ）；２．５８（６Ｈ，ｓ）；２．６５（１１Ｈ，ｍ）；３．８９（２Ｈ，ｍ）；６．８３（１Ｈ，ｍ）；７．１５（１Ｈ，ｍ）；７．３７（１Ｈ，ｍ）；１０．（１Ｈ，ｂｓ）；１１．０１（１Ｈ，ｓ），ヘミクエン酸塩．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２０．１；２４．６；２６．３；２９．２；３４．４；３５．６；３６．９；４４．２；５９．１；６１．６；７１．２；７２．５；１０２．５；１０５．６；１０８．２；１１２．２；１２６．５；１３２．３；１４１．１；１５５．６；１５７．９；１７２．１；１７７．３．
実施例ＡＡ−５１：
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−２’−（２−フェニルエテンカルボニル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート（２：１）無極性のジアステレオマー
ケイ皮酸クロリド（４４１ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）をアルゴン下で無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中に溶かし、室温で無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中に溶かした実施例ＡＡ−９で製造された無極性のスピロアミン（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の遊離塩基を２０分間で添加した。この場合に、勢いよく沈殿が生じた。１．５時間の反応時間の後に、この反応溶液を水（１０ｍｌ）で希釈し、氷冷しながら１Ｎの苛性ソーダ液（１０ｍｌ）を添加し、次いで２時間撹拌した。テトラヒドロフランを真空中で除去した。この際に固体が沈殿し、前記固体を濾過により分離し、水（３×１０ｍｌ）で洗浄した。この反応生成物（４０８ｍｇ）をクロマトグラフィーにより分離した［シリカゲル６０（５０ｇ）；酢酸エチル（５００ｍｌ）］。前記無極性アミドが、無色の固体として収率７６％（３１４ｍｇ）で得られた。
今しがた得られた無極性のアミド（２９６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を８０℃でエタノール（１４ｍｌ）中に懸濁させ、クエン酸（１３３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のエタノール性溶液（３ｍｌ）を添加した。この透明な溶液から、室温に冷却する際に固体が沈殿した。これを室温で１６時間撹拌した。前記混合物を５℃で２時間保管した。この無色の固体を濾過により分離し、ジエチルエーテル（３×３ｍｌ）で洗浄した。
前記無極性クエン酸塩ＡＡ−５１が、収率８５％（３０２ｍｇ）で、融点１５４〜１５７℃ヘミクエン酸塩として得られた。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）ｄ ｐｐｍ：（無極性のジアステレオ異性体）
１３．９，２２．２，２３．０，２６．２，２７．５，２９．５，３０．６，３７．３，４２．４，４４．０，５９．０，７１．６，１０５．９，１１１．３，１１７．５，１１８．４，１２０．６，１２３．１，１２６．２，１２７．８，１２８．７，１２９．３，１３５．１，１３５．５，１３９．９，１４０．２，１６９．４，１７１．４，１７６．６
実施例ＡＡ−５２：
２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−２’−（２−フェニルエテンカルボニル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート（１：１）極性のジアステレオマー
ケイ皮酸クロリド（Ｃ、４４１ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）をアルゴン下で無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中に溶かし、室温で無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中に溶かした実施例ＡＡ−９で製造された極性のスピロアミン（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の遊離塩基を２０分間で添加した。この場合に、軽度の沈殿が生じた。１．５時間の反応時間の後に、この反応溶液を水（１０ｍｌ）で希釈し、氷冷しながら１Ｎの苛性ソーダ液（１０ｍｌ）を添加し、１時間撹拌した。テトラヒドロフランを真空中で除去した。この際に固体が沈殿し、前記固体を濾過により分離し、水（３×１０ｍｌ）で洗浄した。この反応生成物（３８４ｍｇ）をクロマトグラフィーにより分離した［シリカゲル６０（５０ｇ）；酢酸エチル／メタノール１：４（７５０ｍｌ）］。前記極性アミドが、ベージュ色の固体として収率４３％（１７７ｍｇ）で得られた。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ ｐｐｍ：（極性のジアステレオ異性体）
１４．０，２２．４，２３．５，２５．９，２７．３，３１．５，３１．６，３７．８，４３．３，５８．８，１０６．７，１１１．８，１１７．６，１１９．３，１２１．６，１２２．１，１２６．６，１２７．７，１２８．８，１２９．６，１３５．０，１３６．０，１３８．８，１４１．９，１７０．９
今しがた得られた極性のアミド（１５７ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）中に溶解し、クエン酸（７２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のエタノール性溶液（２ｍｌ）を添加した。これを、室温で１６時間撹拌し、その際に沈殿は確認されなかった。前記混合物を濃縮し、エタノール（２ｍｌ）中に収容し、ゆっくりとジエチルエーテル（３０ｍｌ）を添加した。１．５時間後に無色の固体を濾過により分離し、ジエチルエーテル（３×３ｍｌ）で洗浄した。前記極性クエン酸塩ＡＡ−５２が収率７３％（１６１ｍｇ）で得られた。
溶解度のための比較試験
前記化合物の溶解度を測定するために、水性緩衝溶液でＤＭＳＯ中の２０ｍｇ／ｍｌの溶液を希釈することに関する一連の試験を使用した。消化管を医薬が通過する場合に、前記医薬は多様なｐＨ値にさらされる。胃内ではｐＨ値１〜３が予想され、前記胃を通過した後に引き続き腸内ではｐＨ値６〜８が予想される。溶解度はｐＨ依存性であることがあるので、水性緩衝液を多様なｐＨ値で使用し（ｐＨ１、１００ｍＭ ＨＣｌ；ｐＨ２、１０ｍＭ ＨＣｌ；ｐＨ４、５０ｍＭ クエン酸、１Ｎ ＮａＯＨで滴定；ｐＨ６、５０ｍＭ クエン酸ナトリウム、１Ｎ ＨＣｌで滴定、ｐＨ７、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ．ＨＣｌ；ｐＨ８、Ｔｒｉｓ．ＨＣｌ）、前記緩衝液を室温で最終的な溶液中で設定されたｐＨ値を維持した。
ＤＭＳＯは濃度上昇の際に準安定の過飽和の水溶液を形成することを促進するため、前記原溶液を水性緩衝液中で１：１００に希釈した。前記溶液を密閉した容器中で少なくとも１５時間振盪させた。この場合に、ＤＭＳＯ原溶液１０μｌを水性緩衝液９９０μｌ中に適当な容器（例えばエッペンドルフ容器）中で希釈したため、濃度は１％ｖ／ｖで一定であった。引き続き、前記溶液を遠心分離し、透明な上澄みの試料を、０．１Ｎ ＨＣｌ中の５０％アセトニトリル２当量を含有する試料容器中に移した。
前記校正溶液を、ＤＭＳＯ原溶液のメタノール中での希釈により製造した（１：１００）。この希釈液から、さらにメタノール中の希釈液を製造した（１：１００、１：２００、１：４００及び１：８００）。試料をＲＰ−ＨＰＬＣによりＵＶ検出で分析した。回帰分析によって線形校正方程式が導き出され、一般に０．９５を上回る相関関数を示す。試験的に測定された校正方程式を用いて、前記緩衝液中の前記化合物の濃度を測定した。記載された試験を用いて、緩衝液中での物質の２００μｇ／ｍｌの最大濃度を測定することができた。より高い溶解度は定量化することはできなかった。
溶解度とＲ３の変化との間の相関関係は、次の化合物を用いて示した。
Ｒ１，Ｒ２＝ＣＨ３；Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ９，Ｒ１０＝Ｈ，Ｒ８＝Ｆ，Ｘ＝Ｏ
Figure 2010519233
Figure 2010519233
前記の本発明による化合物は、ＯＲＬ１レセプター並びにμ−オピオイドレセプターに対して極端に高い親和性を有する。前記親和性は、両方の比較化合物と同じ大きさにある。前記化合物はしかしながらより高い溶解度を有する。
ｐＨ１〜ｐＨ８の間で、前記溶解度のわずかなｐＨ依存性が観察された。ｐＨ８より下では、化合物の前記溶解度は低下する。
本発明による化合物の作用の調査：
次の分析及びモデルで得られたデータは表１にまとめられている。
ＯＲＬ１−結合の測定
一般式Ｉのシクロヘキサン誘導体を、組換体ＣＨＯ−ＯＲＬ１細胞の膜での３Ｈ−ノシセプチン／オルファニンＦＱを用いたのレセプター結合アッセイで試験した。このテストシステムはアルダチ他（Ardati et al.（Mol. Pharmacol., 51, 1997, p. 816-824））により提案された方法により実施した。３Ｈ−ノシセプチン／オルファニンＦＱの濃度はこの試験の場合０．５ｎＭであった。この結合アッセイは、それぞれＨｅｐｅｓ ５０ｍＭ中のバッチ２００μｌあたりそれぞれ膜タンパク質２０μｇ、ｐＨ７．４、ＭｇＣｌ２ １０ｍＭ及びＥＤＴＡ １ｍＭを用いて実施した。ＯＲＬ１レセプターとの結合は、それぞれＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Amersham-Pharmacia, Freiburg）１ｍｇを使用しながら、室温でこのバッチを１時間のインキュベーションし、引き続きシンチレーションカウンター（Trilux (Wallac, Finnland)）で測定することにより決定した。この親和性を表１にナノモルのＫｉ値として又はｃ＝１μＭでの阻害率％として記載した。
μ−結合の測定
ヒトμ−オピエートレセプターに対するレセプター親和性を、微量滴定プレート中で同質のバッチで測定した。このために、それぞれ試験すべき置換されているスピロ環式シクロヘキサン誘導体の一連の希釈物を、ヒトμ−オピエートレセプターを発現するＣＨＯ−Ｋ１−細胞のレセプター膜調製物（インキュベーションバッチ２５０μｌあたりタンパク質１５〜４０μｇ）（NEN社のＲＢ−ＨＯＭ−レセプター膜調製物、Zaventem、ベルギー国）と一緒に、放射性リガンド［３Ｈ］−ナロキソン（NET719, NEN社, Zaventem、ベルギー国）１ｎｍｏｌ／ｌ並びにＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Amersham/Pharmacia社のWheat germ agglutinin SPA Beads、Freiburg、ドイツ国）１ｍｇの存在で、２５０μｌの全容量で室温で９０分間インキュベーションした。インキュベーション緩衝液として、アジ化ナトリウム０．０５質量％及びウシ血清アルブミン０．０６質量％を補充したトリス−ＨＣｌ ５０ｍｍｏｌ／ｌを使用した。非特異的結合の測定のために、さらにナロキソン２５μｍｏｌ／ｌを添加した。９０分間のインキュベーション時間の完了後に、微量滴定プレートを２０分間１０００ｇで遠心分離し、β−カウンター（Microbeta-Trilux、PerkinElmer Wallac社、Freiburg、ドイツ国）中で放射能を測定した。１μｍｏｌ／ｌの試験物質の濃度での放射性リガンドのヒトμ−オピエートレセプターに対する結合からの排除率が測定され、特異的結合の阻害率（％阻害）として表した。部分的に、一般式Ｉの試験すべき化合物の多様な濃度による排除率から出発して、放射性リガンドの５０％の排除率が生じるＩＣ５０阻害濃度を計算した。Cheng-Prusoffの関係を用いて計算することにより、試験物質についてのＫｉ値が得られた。
マウスに関するテールフリックテストでの鎮痛試験
マウスをそれぞれ別々にテストケージ中に入れ、尾部を電気的ランプ（Tail-flick-Typ 50/08/1.bc, Labtec, Dr. Hess）のフォーカスされた熱放射線にさらした。未処理のマウスにおいて前記ランプのスイッチオンから尾を突然動かす動作までの時間が３〜５秒になるように、ランプ強度を調節した。本発明による化合物の溶液又はそれぞれの比較溶液の投与前に、マウスを５分間に２回予備試験し、この測定値の平均値を予備試験値として計算した。
一般式Ｉの本発明による化合物の溶液並びに比較溶液を静脈内に適用した。この痛み測定は、静脈内適用後のそれぞれ１０分、２０分、４０分及び６０分に実施した。この鎮痛効果を痛み潜伏率（最大の可能な抗侵害効果の％）の増加として次の式により決定した：
[(T1-T0)/(T2-T0)] x 100
この場合、時間Ｔ０は適用前の潜伏時間であり、時間Ｔ１は有効物質組み合わせの適用後の潜伏時間であり、時間Ｔ２は最大暴露時間（１２秒）である。
２つの場合に前記試験は同様にラットを用いて実施した。
Figure 2010519233
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本発明によるスピロ環式シクロヘキサン誘導体の注射液。
本発明によるスピロ環式シクロヘキサン誘導体（この場合実施例３）３８ｇを、注射用の水１Ｌ中に室温で溶解させ、引き続き注射用の無水グルコースの添加により等張条件を調整した。

Claims (19)

  1. Figure 2010519233
     ｛式中、
    Ｒ１及びＲ２は、相互に無関係に、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；アリール又はヘテロアリール（モノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合されたアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（モノ又はポリ置換されているか又は非置換である）を表し；
    又は、基Ｒ１及びＲ２は一緒になって、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１１ＣＨ２ＣＨ２又は（ＣＨ２）３−６を表し、
    その際、Ｒ１１は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和、分枝又は非分枝の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；アリール又はヘテロアリール（それぞれモノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキル基を介して結合しているアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれモノ又はポリ置換されているか又は非置換である）を表し；
    Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である）を表し；
    Ｒ５は、Ｏ；Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１３、ＯＲ１３；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（飽和又は不飽和の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合しているアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
    Ｒ６は、Ｈ；Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＲ１３、ＳＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＯＲ１３、ＣＮ、ＣＯＯＲ１３、ＮＲ１４Ｒ１５；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（飽和又は不飽和の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合されたアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアルキル（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
    又はＲ５及びＲ６は一緒になって（ＣＨ２）ｎを形成し、ｎ＝２、３、４、５又は６を表し、その際、個々の水素原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＲ１３、ＣＮ又はＣ１〜Ｃ５−アルキルにより置き換えられていてもよく；
    Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、相互に無関係に、
    Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＮＯ２，ＣＦ３，ＯＲ１３，ＳＲ１３，ＳＯ２Ｒ１３，ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５，ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５，ＳＯ２ＯＲ１３，ＣＮ，ＣＯＯＲ１３，ＮＲ１４Ｒ１５；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール、又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合したアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
    その際、Ｒ１３は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合しているアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
    Ｒ１４及びＲ１５は、相互に無関係に、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合されたアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
    又はＲ１４及びＲ１５は一緒になってＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１６ＣＨ２ＣＨ２又は（ＣＨ２）３−６を形成し、
    その際、Ｒ１６は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
    Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＮＲ１７を表し；
    Ｒ１７は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝である）；ＣＯＲ１２又はＳＯ２Ｒ１２を表し、
    その際、Ｒ１２は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和、分枝又は非分枝の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；アリール又はヘテロアリール（それぞれモノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキル基を介して結合しているアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれモノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；ＯＲ１３；ＮＲ１４Ｒ１５を表す。｝で表わされる、ラセミ体の形態；エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物、個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの形態；塩基の形態及び／又は生理学的に許容される酸又はカチオンの塩の形態のスピロ環シクロヘキサン誘導体。
  2. 「置換されているアルキル」又は「置換されているシクロアルキル」は、アルキル又はシクロアルキルがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５又はＮ（ＣＨ３）２で置換されていることを意味し、かつ
    「置換されているアリール」又は「置換されているヘテロアリール」は、アリール又はヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５又はＮ（ＣＨ３）２で置換されていることを意味する、
    請求項１記載のラセミ体の形態；エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物、個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの形態；塩基の形態及び／又は生理学的に許容される酸又はカチオンの塩の形態のスピロ環式シクロヘキサン化合物。
  3. Ｒ１及びＲ２は、相互に無関係にＨ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（分枝鎖又は非分枝の、飽和又は不飽和の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）又はフェニル又はベンジル（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表すか、
    又は一緒になって１つの環を表し、（ＣＨ２）３−６を意味する、請求項１又は２記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体。
  4. Ｒ１及びＲ２は、Ｈ又はＣＨ３を表し、その際、Ｒ１及びＲ２は同時にＣＨ３を表さず，特にＣＨ３を表す、請求項３記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体。
  5. 特に、Ｒ３は、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、アリル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、メチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表し、それぞれ非置換であるか又はＯＨ、ＯＣＨ３又はＯＣ２Ｈ５によりモノ又はポリ置換されている、請求項１又は２記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体。
  6. Ｒ３は、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、アリル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表し、それぞれ非置換であるか又はＯＨ、ＯＣＨ３又はＯＣ２Ｈ５によりモノ又はポリ置換されている、請求項１又は２記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体。
  7. 基Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＨ２Ｏフェニル（その際、前記フェニル基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５又はＮ（ＣＨ３）２で置換されていてもよい）又はＣＨ２ＯＨを表す、請求項１又は２記載のいずれか１項記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体。
  8. Ｒ６はＨ；メチル、エチル、ＣＦ３、ベンジル又はフェニルを表すことができ、その際、前記ベンジル基又はフェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５又はＮ（ＣＨ３）２で置換されていてもよい、請求項１又は２のいずれか１項記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体。
  9. Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は相互に無関係に、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＮＨＣＨ３、チエニル、ピリミジニル、ピリジル、Ｎ（ＣＨ３）２又はＮＯ２を表す、請求項１又は２のいずれか１項記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体。
  10. ＸはＯを表す、請求項１から９までのいずれか１項記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体。
  11. ＸはＮＲ１７を表す、請求項１から９までのいずれか１項記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体。
  12. Ｒ１７は、ＣＯＲ１２及びＲ１２Ｈを表し、Ｒ１２はＨ；Ｃ１〜Ｃ５−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合したアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれモノ又はポリ置換されているか又は非置換である）；ＮＲ１４Ｒ１５を表す、スピロ環式シクロヘキサン誘導体。
  13. 次のグループ
    ４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−エチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
    ６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−エチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
    ２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−エチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
    ４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
    ６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
    ６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
    ６’−ヒドロキシ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２，２，２−トリフルオロアセタート
    ６’−ヒドロキシ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
    ２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
    ２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−２’−メチルカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
    ２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−２’−シクロペンチルカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
    ２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−２’−（２，２）−ジメチルプロパンカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
    ２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−２’−（３，４−ジメトキシベンジルカルボニル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
    ２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−２’−エチルアミノカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
    ２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−２’−４−メトキシベンジルアミノカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン
    ２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−２’−メチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
    ６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
    ６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン
    ６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ−フェニル−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン
    ４−ブチル−６’−フルオロ−４−（Ｎ−モルホリノ）−１’，３’，４’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］
    ４−ブチル−６’−フルオロ−４−（Ｎ−モルホリノ）−１’，３’，４’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］
    ４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−メトキシプロピル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
    ６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−メトキシプロピル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
    ２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メトキシプロピル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
    ４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−メトキシブチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
    ６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−メトキシブチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
    ２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−メトキシブチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
    ４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−シクロペンチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
    ２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−シクロペンチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
    ４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−シクロヘキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
    ６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−シクロヘキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
    ２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−シクロヘキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
    ２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
    ６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−エチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
    ２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−メトキシプロピル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
    ６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−メトキシプロピル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
    ２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−２’−エチルアミノカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン
    ４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
    ２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−メトキシブチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
    ６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ−ベンジル−４−アリル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
    ６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ−フェニル−４−アリル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン
    ６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−アリル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン
    Ｎ−｛６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−イル｝−ピロリジン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
    Ｎ−｛６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−イル｝−ピペリジン
    Ｎ−｛６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−イル｝−ピペリジン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
    Ｎ−｛６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−イル｝−ｎ−メチルピペラジン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
    ４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
    ６’−ヒドロキシ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
    ６’−フルオロ−４’，９’−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−シクロペンチルメチル−スピロ［シクロヘキサン１，１’（３’Ｈ）−ピラノ［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート
    ２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブチル−２’−（２−フェニルエテンカルボニル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（１’Ｈ）−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラートから選ばれる、
    場合により混合物としての、請求項１記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体。
  14. 一般式Ｅの出発化合物を
    Figure 2010519233
     ［前記式中、基Ｒ１〜Ｒ３及びＲ５〜Ｒ１０は請求項１に記載された意味を表す］、酸、又はそのトリメチルシリルエステル、例えばトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル、トリフルオロメタンスルホン酸、酢酸、リン酸、メタンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸を添加しながら、適当な溶剤、例えばジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジエチルエーテル又はニトロメタン中で、一般式Ｆ又はＨの出発化合物と反応させる、請求項１から１３までのいずれか１項記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体の製造方法。
  15. ＸはＮＲ１７を表し、Ｒ１７はＣＯＲ１２又はＳＯ２Ｒ１２を表す、請求項１記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体の製造方法において、ＸがＮＨを表すスピロ環式シクロヘキサン誘導体を、塩基、例えばトリエチルアミンを添加しながら、無水物又は酸塩化物と、好ましくはマイクロ波照射しながら反応させる、請求項１記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体の製造方法。
  16. ＸはＳＯ又はＳＯ２を表す、請求項１記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体の製造方法において、ＸはＳを表すスピロ環式シクロヘキサン誘導体を、酸化剤、例えばＨ２Ｏ２を用いて酸化する、請求項１記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体の製造方法。
  17. 請求項１から１３までのいずれか１項記載の少なくとも１種のスピロ環式シクロヘキサン誘導体並びに場合により含まれる適当な添加剤及び／又は助剤及び／又は他の有効物質を含有する医薬。
  18. 請求項１から１３までのいずれか１項記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体の、痛み、特に急性痛、神経障害性痛又は慢性痛の治療のための医薬を製造するための使用。
  19. 不安状態、ストレス及びストレスと関連する症候群、鬱病、てんかん、アルツハイマー病、老人性痴呆、一般的な認識機能障害、学習及び記憶障害（向精神薬として）、禁断症状、アルコール乱用及び／又はドラッグ乱用及び／又は薬物乱用、アルコール依存症及び／又はドラッグ依存症及び／又は薬物依存症、性的機能障害、心臓血管疾患、低血圧症、高血圧症、耳鳴り、掻痒、偏頭痛、難聴、腸の運動性の不足、摂食障害、拒食症、肥満症、運動器官障害、下痢、悪液質、尿失禁の治療のため、筋弛緩剤、鎮痙剤又は麻酔剤として、又はオピオイド系鎮痛剤又は麻酔剤を用いた治療の際の同時投与のため、利尿又は抗ナトリウム利尿、抗不安のため、運動活力の調節のため、神経伝達物質放出の調節のため及びそれに関連する神経変性疾患の治療のため、禁断症状の治療のため及び／又はオピオイドの中毒能力の低下のための医薬の製造のための、請求項１から１３までのいずれか１項記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体の使用。
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