CN102083790A - 螺(5.5)十一烷衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及对于μ-阿片样物质受体和ORL1-受体具有亲合性的化合物、制备它们的方法、包含这些化合物的药物以及这些化合物用于制备药物的用途。

Description

螺(5.5)十一烷衍生物
本发明涉及对于μ-阿片样物质受体和ORL 1-受体具有亲合性的取代的螺环环己烷衍生物、制备它们的方法、包含这些化合物的药物以及这些化合物用于制备药物的用途。
对于μ-阿片样物质受体和ORL 1-受体具有亲合性的螺环环己烷衍生物在现有技术中是已知的。在这方面，可以参考例如下列文献(其全部范围)：WO2004/043967，WO2005/063769，WO2005/066183，WO2006/018184，WO2006/108565，WO2007/124903和WO2008/009416。
然而，已知的化合物不能在各方面令人满意，因此需要具有类似或更好性能的进一步的化合物。
由此，在合适的结合试验中，已知的化合物偶尔显示出对于hERG离子通道、L-型钙离子通道(苯烷基胺、苯并硫杂
Figure GSB00000445606800011
二氢吡啶结合位点)的某些亲合性，或在BTX试验(箭毒蛙碱)中显示出对于钠通道的亲合性，这可以分别解释为心血管副作用的征象。此外，许多已知的化合物在水介质中仅仅显示出微小的溶解性，这可以尤其不利地影响生物利用率。另外，已知化合物的化学稳定性常常是不适宜的。由此，这些化合物不定期地不会显示出合适的pH值、UV或氧化稳定性，这可以尤其不利地影响储存稳定性以及口服生物利用率。此外，在有些情况下，已知的化合物具有不利的PK/PD(药物动力学/药效)特性，该性质例如要在非常长的作用效果时间内才能显示出来。
已知化合物的代谢稳定性似乎还需要提高。代谢稳定性提高可以表明生物利用率增加。应该认为，与参与药物吸收和分泌的转运分子的相互作用弱或不存在是生物利用率提高和药物相互作用可能降低的迹象。此外，与参与药物分解和分泌的酶的相互作用还应该尽可能的低，这是由于这种试验结果还表明药物的低相互作用或相互作用一点也没有可能是预期的。
此外，对于kappa-阿片样物质受体(其导致副作用，例如，烦躁、镇静和多尿)，已知的化合物有时仅仅显示出低的选择性。
形成本发明基础的目标是提供适合于药学目的和比现有技术化合物更有利的化合物。
该目标通过专利权利要求的主题来实现。
已经意外地发现，可以制备对于μ-阿片样物质受体和ORL 1-受体具有亲合性的取代的衍生物。
本发明涉及通式(1)的化合物
Figure GSB00000445606800021
其中
A1代表-N＝或-CR7＝，
A2代表-N＝或-CR8＝，
A3代表-N＝或-CR9＝，
A4代表-N＝或-CR10＝；
条件是，残基A1、A2、A3和A4中的至多两个，优选，残基A1、A2、A3和A4中的0、1或2个代表-N＝；
Y1、Y1′、Y2、Y2′、Y3、Y3′、Y4和Y4′各自彼此独立地选自：-H，-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-NO2，-CHO，-R0，-C(＝O)R0，-C(＝O)H，-C(＝O)-OH，-C(＝O)OR0，-C(＝O)NH2，-C(＝O)NHR0，-C(＝O)N(R0)2，-OH，-OR0，-OC(＝O)H，-OC(＝O)R0，-OC(＝O)OR0，-OC(＝O)NHR0，-OC(＝O)N(R0)2，-SH，-SR0，-SO3H，-S(＝O)1-2-R0，-S(＝O)1-2NH2，-NH2，-NHR0，-N(R0)2，-N+(R0)3，-N+(R0)2O-，-NHC(＝O)R0，-NHC(＝O)OR0，-NHC(＝O)NH2，-NHC(＝O)NHR0和-NHC(＝O)N(R0)2；优选，各自彼此独立地选自：-H，-F，-Cl，-CN和-C1-8-脂族基团；或Y1和Y1′、或Y2和Y2′、或Y3和Y3′、或Y4和Y4′共同代表＝O；
W代表-NR4-、-O-或-S-，优选，代表NR4或-O-；
R0各自独立地代表-C1-8-脂族基团，-C3-12-环脂族基团，-芳基，-杂芳基，-C1-8-脂族基团-C3-12-环脂族基团，-C1-8-脂族基团-芳基，-C1-8-脂族基团-杂芳基，-C3-8-环脂族基团-C1-8-脂族基团，-C3-8-环脂族基团-芳基或-C3-8-环脂族基团-杂芳基；
R1和R2彼此独立地代表-H或-R0；或R1和R2一起代表-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2NR11CH2CH2-或-(CH2)3-6-；
R3代表-R0；
R4代表-H，-R0，-COR12或-S(＝O)2R12；
R5、R5′、R6、R6′、R7、R8、R9、R10、R18和R19各自彼此独立地代表-H，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CF3，-OR13，-SR13，-S(＝O)2R13，-S(＝O)2OR13，-S(＝O)2NR14R15，-CN，-C(＝O)OR13，-C(＝O)NR13，-C(＝O)NR0OR0，-NR14R15，-N  HC(＝O)R0，-NHC(＝O)NHR0，-NHC(＝O)N(R0)2，-NHC(＝O)OR0，-NHS(＝O)1-2R0，＝O或-R0；或R5和R6共同代表-(CH2)2-6-，其中单独的氢原子还可以被-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CF3、-OR13、-CN或-C1-6-脂族基团取代；
R11各自独立地代表-H、-R0或-C(＝O)R0；
R12各自独立地代表-H、-R0、-OR13或-NR14R15；
R13各自独立地代表-H或-R0；
R14和R15彼此独立地代表-H或-R0；或R14和R15一起代表-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2NR16CH2CH2-或-(CH2)3-6-；
R16代表-H或-C1-6-脂族基团；
其中
“脂族基团”分别是支链或直链的、饱和或单或多不饱和的、未取代的或单或多取代的脂肪烃残基；
“环脂族基团”分别是饱和或单或多不饱和的、未取代的或单或多取代的脂环族的单或多环烃残基，其中环碳原子的数目优选处于特定范围(即“C3-8-环脂族基团”优选具有3、4、5、6、7或8个环碳原子)；
其中就“脂族基团”和“环脂族基团”而论，应该理解，“单或多取代的”是指一个或多个氢原子被彼此独立地选自下列基团的取代基单或多取代，例如，单、二、三或完全取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-NO2，-CHO，＝O，-R0，-C(＝O)R0，-C(＝O)H，-C(＝O)OH，-C(＝O)OR0，-C(＝O)NH2，-C(＝O)NHR0，-C(＝O)N(R0)2，-OH，-OR0，-OC(＝O)H，-OC(＝O)R0，-OC(＝O)-OR0，-OC(＝O)NHR0，-OC(＝O)N(R0)2，-SH，-SR0，-SO3H，-S(＝O)1-2-R0，-S(＝O)1-2NH2，-NH2，-NHR0，-N(R0)2，-N+(R0)3，-N+(R0)2O-，-NHC(＝O)R0，-NHC(＝O)OR0，-NHC(＝O)NH2，-NHC(＝O)NHR0，-NHC(＝O)N(R0)2，-Si(R0)3，-PO(OR0)2；
“芳基”各自独立地代表具有至少一个芳香环的碳环系统，但在环中没有杂原子，其中如果需要的话，芳基可以与进一步的饱和、(部分)不饱和的或芳香环系统缩合，并且每个芳基可以以未取代的或单或多取代的形式存在，其中芳基取代基可以相同或不同，并且可以在芳基的任何期望和可能的位置；
“杂芳基”代表5、6或7元环状芳香残基，其包含1、2、3、4或5个杂原子，其中相同或不同的杂原子是氮、氧或硫，且该杂环可以是未取代的或单或多取代的；其中在杂环上取代的情况下，取代基可以相同或不同，并且可以在杂芳基的任何期望和可能的位置；其中该杂环还可以是二或多环体系的一部分；
其中对于“芳基”和“杂芳基”，应该理解，“单或多取代的”是指环系的一个或多个氢原子被选自下列基团的取代基单或多取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-NO2，-CHO，＝O，-R0，-C(＝O)R0，-C(＝O)H，-C(＝O)OH，-C(＝O)OR0，-C(＝O)NH2，-C(＝O)NHR0，-C(＝O)-N(R0)2，-OH，-O(CH2)1-2O-，-OR0，-OC(＝O)H，-OC(＝O)R0，-OC(＝O)OR0，-OC(＝O)NHR0，-OC(＝O)N(R0)2，-SH，-SR0，-SO3H，-S(＝O)1-2-R0，-S(＝O)1-2NH2，-NH2，-NHR0，-N(R0)2，-N+(R0)3，-N+(R0)2O-，-NHC(＝O)R0，-NHC(＝O)OR0，-NH-C(＝O)NH2，-NHC(＝O)NHR0，-NHC(＝O)-N(R0)2，-Si(R0)3，-PO(OR0)2；其中存在的任何N-环原子可以各自被氧化(N-氧化物)；
以单一立体异构体或其混合物、游离化合物和/或它们的生理学相容的盐的形式。
在不同的残基例如R0、R7、R8、R9和R10的组合中，以及在残基的取代基例如-OR13、-SR13、-SO2R13或-COOR13的残基的组合中，可以假定取代基例如R13可以在两个或多个残基例如R0、R7、R8、R9和R10的实体内具有不同的含义。
按照本发明的化合物显示出与ORL 1-受体和μ-阿片样物质受体的良好结合性能。
在优选实施方案中，按照本发明的化合物具有至少0.1的ORL1/μ的亲合比率。ORL1/μ比率定义为1/[Ki(ORL1)/Ki(μ)]。尤其优选，ORL1/μ比率数量至少是0.2或至少是0.5，更优选至少1.0或至少2.0，进一步优选至少3.0或至少4.0，最优选至少5.0或至少7.5，和尤其是，至少10或至少15。在优选实施方案中，ORL1/μ比率处于0.1至30的范围，更优选0.1至25。
在另一个优选实施方案中，按照本发明的化合物具有30以上的ORL1/μ亲合比率，更优选至少50，进一步优选至少100，最优选至少200，尤其是至少300。
优选，按照本发明的化合物对于μ-阿片样物质受体具有最大500nM的Ki值，更优选最大100nM，进一步优选最大50nM，最优选最大10nM，尤其是最大1.0nM。
测定对于μ-阿片样物质受体的Ki值的方法对于本领域技术人员来说是已知的。测定优选按照实施例所描述的方法进行。
意外地表明，对ORL 1-和μ-阿片样物质受体具有亲合性的化合物(其中由1/[Ki(ORL1)/Ki(μ)]定义的ORL 1与μ的比率处于0.1至30的范围，优选0.1至25)具有药理学特性，相比于其它阿片样物质受体配体，其具有显著的优越性：
1.按照本发明的化合物在急性疼痛模型中显示出了效果(其有时可与通常的3级阿片类物质相比较)。然而，相比于传统的μ-阿片类物质，它们同时是有区别的，它们具有显著更好的相容性。
2.与常见的3级阿片类物质形成对比，按照本发明的化合物在单和多神经疼痛模型中显示出显著更高的效果，这可归因于ORL 1-和μ-阿片类物质组分的协同作用。
3.与常见的3级阿片类物质形成对比，按照本发明的化合物在神经病动物中显示出实质上的(优选完全的)抗异常疼痛或抗痛觉过敏效果和镇痛效果的差别。
4.与常见的3级阿片类物质形成对比，在动物模型中，相比于急性疼痛而言，按照本发明的化合物对于慢性炎症性疼痛(鹿角菜胶-或CFA-引起的痛觉过敏、内脏炎症性疼痛，还有其它的疼痛)显示出显著的提高效果。
5.和常见的3级阿片类物质形成对比，使用治疗有效量范围的按照本发明化合物，μ-阿片类物质的典型副作用(呼吸抑制，阿片类物质引起的痛觉过敏，物理依赖性/戒除，精神依赖性/成瘾性，还有其它的副作用)得到显著地降低，或优选没有观察到副作用。
由于降低了μ-阿片类物质副作用，在一方面，在慢性疼痛(优选神经性疼痛)中提高了效果，所以，在另一方面，混合的ORL 1/μ激动剂由此以显著提高了安全边际量而著名(相比于纯的μ-阿片类物质)。这导致显著地增加了疼痛病症治疗中的“治疗窗口”，优选慢性疼痛，更优选神经性疼痛。
在按照本发明化合物的优选实施方案中A1、A2、A3和A4不同于-N＝。在按照本发明化合物的另一个优选实施方案中，残基A1、A2、A3和A4中的三个不同于-N＝，剩下的残基与-N＝相同。优选，A1、A2和A3不同于-N＝，或A1、A2和A4不同于-N＝；或A1、A3和A4不同于-N＝；或A2、A3和A4不同于-N＝。在按照本发明化合物的另一个优选实施方案中，残基A1、A2、A3和A4中的两个不同于-N＝，和其它两个残基是-N＝。优选，A1和A2是-N＝，A3和A4不同于-N＝；或A2和A3是-N＝，A1和A4不同于-N＝；A3和A4是-N＝，A1和A2不同于-N＝；或A1和A3是-N＝，A2和A4不同于-N＝；或A1和A4是-N＝，A2和A3不同于-N＝；或A2和A4是-N＝，A1和A3不同于-N＝。
优选，Y1、Y1′、Y2、Y2′、Y3、Y3′、Y4和Y4′各自彼此独立地选自：-H，-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-NH2，-NH-C1-6-脂族基团，-NH-C3-8-环脂族基团，-NH-C1-6-脂族基团-OH，-N(C1-6-脂族基团)2，-N(C3-8-环脂族基团)2，-N(C1-6-脂族基团-OH)2，-NO2，-NH-C1-6-脂族基团-C3-8-环脂族基团，-NH-C1-6-脂族基团-芳基，-NH-C1-6-脂族基团-杂芳基，-NH-芳基，-NH-杂芳基，-SH，-S-C1-6-脂族基团，-S-C3-8-环脂族基团，-S-C1-6-脂族基团-C3-8-环脂族基团，-S-C1-6-脂族基团-芳基，-S-C1-6-脂族基团-杂芳基，-S-芳基，-S-杂芳基，-OH，-O-C1-6-脂族基团，-O-C3-8-环脂族基团，-O-C1-6-脂族基团-OH，-O-C1-6-脂族基团-C3-8-环脂族基团，-O-C1-6-脂族基团-芳基，-O-C1-6-脂族基团-杂芳基，-O-芳基，-O-杂芳基，-O-C(＝O)C1-6-脂族基团，-O-C(＝O)C3-8-环脂族基团，-O-C(＝O)C1-6-脂族基团-OH，-O-C(＝O)C1-6-脂族基团-C3-8-环脂族基团，-O-C(＝O)C1-6-脂族基团-芳基，-O-C(＝O)C1-6-脂族基团-杂芳基，-O-C(＝O)芳基，-O-C(＝O)杂芳基，-C1-6-脂族基团，-C3-8-环脂族基团，-C1-6-脂族基团-C3-8-环脂族基团，-C1-6-脂族基团-芳基，-C1-6-脂族基团-杂芳基，-芳基，-杂芳基，-C(＝O)C1-6-脂族基团，-C(＝O)C3-8-环脂族基团，-C(＝O)C1-6-脂族基团-C3-8-环脂族基团，-C(＝O)C1-6-脂族基团-芳基，-C(＝O)C1-6-脂族基团-杂芳基，-C(＝O)芳基，-C(＝O)杂芳基，-CO2H，-CO2-C1-6-脂族基团，-CO2-C3-8-环脂族基团，-CO2-C1-6-脂族基团-C3-8-环脂族基团，-CO2-C1-6-脂族基团-芳基，-CO2-C1-6-脂族基团-杂芳基，-CO2-芳基，-CO2-杂芳基；或Y1和Y1′、或Y2和Y2′、或Y3和Y3′、或Y4和Y4′一起共同代表＝O。优选，Y1、Y1′、Y2、Y2′、Y3、Y3′、Y4和Y4′各自彼此独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2和-OH。
在优选实施方案中，残基Y1、Y1′、Y2、Y2′、Y3、Y3′、Y4和Y4′中的一个不同于-H，剩下的残基代表-H。
尤其优选，Y1、Y1′、Y2、Y2′、Y3、Y3′、Y4和Y4′各自代表-H。
通式(1)的按照本发明化合物的优选实施方案具有通式(2)、(3)、(4)或(5)：
在按照本发明化合物的优选实施方案中，W是W-NR4-。
R0各自独立地代表-C1-8-脂族基团，-C3-12-环脂族基团，-芳基，-杂芳基，-C1-8-脂族基团-C3-12-环脂族基团，-C1-8-脂族基团-芳基，-C1-8-脂族基团-杂芳基，-C3-8-环脂族基团-C1-8-脂族基团，-C3-8-环脂族基团-芳基或-C3-8-环脂族基团-杂芳基。在这种情况下，-C1-8-脂族基团-C3-12-环脂族基团、-C1-8-脂族基团-芳基或-C1-8-脂族基团-杂芳基是指残基-C3-12-环脂族基团、-芳基或-杂芳基各自通过二价桥-C1-8-脂族基团-键合。-C1-8-脂族基团-芳基的优选例子是-CH2-C6H5，-CH2CH2-C6H5和-CH＝CH-C6H5。另外，-C3-8-环脂族基团-C1-8-脂族基团、-C3-8-环脂族基团-芳基或-C3-8-环脂族基团-杂芳基是指残基-C1-8-脂族基团、-芳基或-杂芳基各自通过二价桥-C3-8-环脂族基团-键合。-C3-8-环脂族基团-芳基的优选例子是-环丙基-苯基。
R1和R2彼此独立地优选代表-H；-C1-6-脂族基团；-C3-8-环脂族基团，-C1-6-脂族基团-芳基，-C1-6-脂族基团-C3-8-环脂族基团或-C1-6-脂族基团-杂芳基；或残基R1和R2一起形成环，并且代表-CH2CH2OCH2CH2-，-CH2CH2NR11CH2CH2-或-(CH2)3-6-。
更优选，R1和R2彼此独立地代表-H；-Cl-5-脂族基团；或残基R1和R2一起形成环，并且代表-CH2CH2OCH2CH2-，-CH2CH2NR11-CH2CH2-或-(CH2)3-6-，其中R11优选代表-H或-C1-5-脂族基团。
尤其优选的是，其中R1和R2彼此独立地代表-CH3或-H、其中R1和R2不同时代表-H的化合物；或R1和R2形成环并且代表-(CH2)3-4-的化合物。
最尤其优选的是其中R1和R2代表-CH3的那些化合物。
R3优选代表-C1-8-脂族基团，-C3-8-环脂族基团，-芳基，-杂芳基；或代表各自通过-C1-3-脂族基团键合的-芳基、-杂芳基或-C3-8-环脂族基团。
尤其优选，R3代表-乙基，-丙基，-丁基，-戊基，-己基，-庚基，-环戊基，-环己基，-苯基，-苄基，-萘基，-蒽基，-噻吩基，-苯并噻吩基，-呋喃基，-苯并呋喃基，-苯并二氧戊环基，-吲哚基，-茚满基，-苯并二
Figure GSB00000445606800081
烷基，-吡咯基，-吡啶基，-嘧啶基或-吡嗪基，各自是未取代的或单或多取代的；-C5-6-环脂族基团，-苯基，-萘基，-蒽基，-噻吩基，-苯并噻吩基，-吡啶基，-呋喃基，-苯并呋喃基，-苯并二氧戊环基，-吲哚基，-茚满基，-苯并二烷基，-吡咯基，-嘧啶基，-三唑基或-吡嗪基，各自是未取代的或单或多取代的，通过饱和的直链-C1-3-脂族基团键合。
更优选，R3代表-丙基，-丁基，-戊基，-己基，-苯基，-呋喃基，-噻吩基，-萘基，-苄基，-苯并呋喃基，-吲哚基，-茚满基，-苯并二
Figure GSB00000445606800083
烷基，-苯并二氧戊环基，-吡啶基，-嘧啶基，-吡嗪基，-三唑基或-苯并噻吩基，各自是未取代的或单或多取代的；-苯基，-呋喃基或-噻吩基，各自是未取代的或单或多取代的，通过饱和的直链-C1-3-脂族基团键合。
进一步优选，R3代表-丙基，-丁基，-戊基，-己基，-苯基，-苯乙基，-噻吩基，-吡啶基，-三唑基，-苯并噻吩基或-苄基，各自是取代或未取代的，尤其优选代表-丙基，-3-甲氧基丙基，-丁基，-戊基，-己基，-苯基，-3-甲基苯基，-3-氟苯基，-苯并[1，3]-二氧杂环戊烯基，-噻吩基，-苯并噻吩基，-4-氯苄基，-苄基，-3-氯苄基，-4-甲基苄基，-2-氯苄基，-4-氟苄基，-3-甲基苄基，-2-甲基苄基，-3-氟苄基，-2-氟苄基，-1-甲基-1，2，4-三唑基或-苯乙基。
尤其优选，R3代表-丁基，-乙基，-3-甲氧基丙基，-苯并噻吩基，-苯基，-3-甲基苯基，-3-氟苯基，-苯并[1，3]-二氧杂环戊烯基，-苄基，-1-甲基-1，2，4-三唑基，-噻吩基或-苯乙基。
最优选，R3代表-苯基，-苄基或-苯乙基，各自在环上是未取代的或单或多取代的；未取代的或单或多取代的-C1-5-脂族基团，-C4-6-环脂族基团，-吡啶基，-噻吩基，-噻唑基，-咪唑基，-1，2，4三唑基或-苯并咪唑基。
尤其优选，R3代表-苯基，-苄基，-苯乙基，-噻吩基，-吡啶基，-噻唑基，-咪唑基，-1，2，4三唑基，-苯并咪唑基或-苄基，未取代的或被下列单或多取代：-F，-Cl，-Br，-CN，-CH3，-C2H5，-NH2，-NO2，-SH，-CF3，-OH，-OCH3，-OC2H5或-N(CH3)2；-乙基，-正丙基，-2-丙基，-烯丙基，-正丁基，-异丁基，-仲丁基，-叔丁基，-正戊基，-异戊基，-新戊基，-正己基，-环戊基或-环己基，各自是未取代的或被-OH、-OCH3或-OC2H5单或多取代，其中优选-噻吩基、-吡啶基、-噻唑基、-咪唑基、-1，2，4-三唑基和-苯并咪唑基是未取代的。
尤其优选，R3代表-苯基，其是未取代的或被-F、-Cl、-CN、-CH3单取代；-噻吩基；-乙基，-正丙基或-正丁基，其是未取代的或被-OCH3、-OH或-OC2H5(特别是-OCH3)单或多取代。
R4优选代表-H；-C1-6-脂族基团，-芳基，-杂芳基，-C1-6-脂族基团-芳基，-C1-6-脂族基团-杂芳基或-C1-6-脂族基团-环脂族基团，-COR12或-SO2R12。尤其优选，R4代表-H。
优选，R5和R5′各自彼此独立地代表-H，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CF3，-OR13，-SR13，-S(＝O)2R13，-S(＝O)2OR13，-S(＝O)NR14R15，-CN，-C(＝O)OR13，-C(＝O)NR13，-C(＝O)NR0OR0，-NR14R15，-NHC(＝O)R0，-NHC(＝O)NHR0，-NHC(＝O)N(R0)2，-NHC(＝O)OR0，-NHS(＝O)1-2R0或-R0；或R5和R5′共同代表＝O。更优选，R5和R5′各自彼此独立地代表-H，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-C1-6-脂族基团，-C3-8-环脂族基团，-芳基，-杂芳基，-C1-6-脂族基团-芳基，-C1-6-脂族基团-杂芳基，-C1-6-脂族基团-C3-8-环脂族基团，-NR14R15，-NHC(＝O)R0，-NHC(＝O)NHR0，-NHC(＝O)OR0，-COOR13，-CONR13或-OR13。
在优选实施方案中，R5和R5′代表-H。在另一个优选实施方案中，R5代表-H，且R5′不同于-H。在另一个优选实施方案中，R5和R5′都不同于-H。
另外优选，R5代表-H，-C1-5-脂族基团或-COOR13。尤其优选，R5代表-CH3，-CH2OH，-COOH或-COOCH3。最尤其优选，R5代表-H。
优选，R6和R6′各自彼此独立地代表-H，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CF3，-OR13，-SR13，-S(＝O)2R13，-S(＝O)2OR13，-S(＝O)NR14R15，-CN，-C(＝O)OR13，-C(＝O)NR13，-C(＝O)NR0OR0，-NR14R15，-NHC(＝O)R0，-NHC(＝O)NHR0，-NHC(＝O)N(R0)2，-NHC(＝O)OR0，-NHS(＝O)1-2R0或-R0；或R6和R6′共同代表＝O。优选，R6和R6′各自彼此独立地代表-H，-F，-Cl，-NO2，-CF3，-OR13，-SR13，-S(＝O)2R13，-S(＝O)2OR13，-CN，-COOR13，-NR14R15，-C1-5-脂族基团，-C3-8-环脂族基团，-芳基-或杂芳基；或各自通过C1-3-脂族基团键合的-芳基、-C3-8-环脂族基团或-杂芳基；或R5和R6优选共同代表-(CH2)n-，其中n＝2，3，4，5或6，其中各别的氢原子还可以被-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CF3、-OR13、-CN或-C1-5-脂族基团取代。
在优选实施方案中，R6和R6′代表-H。在另一个优选实施方案中，R6代表-H，且R6′不同于-H。在另一个优选实施方案中，R6和R6′都不同于-H。
其中R6代表-H、-C1-5-脂族基团、-芳基或-芳基(通过-C1-3-脂族基(桥)键合)的化合物也是优选的。尤其优选，R6代表-H，-CH3，-苯基或-苄基。最尤其优选，R6代表-H。
优选，R7、R8、R9和R10各自彼此独立地代表-H，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CF3，-OR13，-SR13，-SO2R13，-SO2OR13，-CN，-COOR13，-NR14R15；-C1-5-脂族基团，-C3-8-环脂族基团；-芳基或-杂芳基；或各自通过-C1-3-脂族基团键合的-芳基、-C3-8-环脂族基团或-杂芳基。
更优选，R7、R8、R9和R10各自彼此独立地代表-H，-甲基，-乙基，-丙基，-丁基，-吡啶基，-O-苄基，-F，-Cl，-Br，-I，-CF3，-OH，-OCH3，-NH2，-COOH，-CO-OCH3，-NHCH3，-N(CH3)2或-NO2。
尤其优选，R7、R8、R9和R10各自彼此独立地代表-H，-F，-OH，-CH3，-Cl，-OCH3，-Br或-NO2。
在优选实施方案中，R7、R8、R9和R10代表-H。
在另一个优选实施方案中，残基R7、R8、R9和R10中的三个代表-H，剩下的残基(优选R8或R9)不同于-H，优选是-F，-Cl，-OH或-OCH3。
在另一个优选实施方案中，残基R7、R8、R9和R10中的两个代表-H，两个剩下的残基不同于-H。
优选，R11代表-H，-C1-5-脂族基团，-C3-8-环脂族基团，-芳基，-杂芳基，-C1-6-脂族基团-芳基，-C1-6-脂族基团-C3-8-环脂族基团，-C1-6-脂族基团-杂芳基，-C(＝O)芳基，-C(＝O)杂芳基，或-C(＝O)C1-6-脂族基团。
优选，R12代表-H，-C1-5-脂族基团，-C3-8-环脂族基团，-芳基-或-杂芳基，或各自通过-C1-3-脂族基团键合的-芳基、-C3-8-环脂族基团或-杂芳基，或代表OR13或-NR14R15。尤其优选，R12是通过-C2-脂族基团键合的-芳基，优选苯基，优选通过-CH2CH2-或-CH＝CH-键合。
优选，R13代表-H，-C1-5-脂族基团，-C3-8-环脂族基团，-芳基或-杂芳基；或各自通过-C1-3-脂族基团键合的-芳基、-C3-8-环脂族基团或-杂芳基。
优选，R14和R15彼此独立地代表-H，-C1-5-脂族基团，-C3-8-环脂族基团，-芳基或-杂芳基；或各自通过-C1-3-脂族基团键合的-芳基、-C3-8-环脂族基团或-杂芳基；或R14和R15一起形成-CH2CH2OCH2CH2-，-CH2CH2N-R16CH2CH2-或-(CH2)3-6-。
优选，R16代表-H或-C1-5-脂族基团。
优选，R18和R19彼此独立地代表-H，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CF3，-OR13，-SR13，-S(＝O)2R13，-S(＝O)2OR13，-S(＝O)2NR14R15，-CN，-C(＝O)OR13，-C(＝O)NR13，-C(＝O)NR0OR0，-NR14R15，-NHC(＝O)R0，-NHC(＝O)NHR0，-NHC(＝O)N(R0)2，-NHC(＝O)OR0，-NHS(＝O)1-2R0或-R0；或R18和R19共同代表＝O。优选，R18和R19各自彼此独立地代表-H，-F，-Cl，-NO2，-CF3，-OR13，-SR13，-S(＝O)2R13，-S(＝O)2OR13，-CN，-COOR13，-NR14R15，-C1-5-脂族基团，-C1-5-脂族基团-OH，-C3-8-环脂族基团，-芳基或-杂芳基；或各自通过C1-3-脂族基团键合的-芳基、-C3-8-环脂族基团或-杂芳基。更优选，R18和R19各自彼此独立地代表-H，-C1-5-脂族基团，-C3-8-环脂族基团，芳基或-杂芳基；或各自通过-C1-3-脂族基团键合的-芳基、-C3-8-环脂族基团或-杂芳基。
在优选实施方案中，R18和R19代表-H。在另一个优选实施方案中，R18代表-H，R19不同于-H。在另一个优选实施方案中，R18和R19两个都不同于-H。
为了说明的目的，将烃残基分为脂肪烃残基和芳烃残基。
脂肪烃残基本身分为非环状脂肪烃残基(＝“脂族基团)和环状脂肪烃残基，即脂环烃残基(＝“环脂族基团”)。环脂族化合物可以是单环或多环化合物。脂环烃残基(“环脂族基团”)包括纯的脂肪族碳环和脂肪族杂环，即除非明确地具体说明，否则-“环脂族基团”包括纯的脂肪族碳环(例如环己基)，纯的脂肪族杂环(例如哌啶基或哌嗪基)以及非芳香烃的、多环的、可能的混合系统(例如萘烷基，十氢喹啉基)。
芳香烃本身分为碳环芳香烃(＝“芳基”)和杂环芳香烃(＝“杂芳基”)。
多环的分类，至少部分芳香系统的分类，优选根据多环系统的至少一个芳香环是否在环中具有至少一个杂原子(通常是N、O或S)。如果在该环中存在至少一个这种杂原子，优选其是“杂芳基”(即使有或者没有杂原子的进一步的碳环芳香环或非芳香环可能以多环系统的另外存在的环形式存在)；如果在多环系统的任何可能的几个芳香环中不存在这种杂原子，那么优选其是“芳基”(即使在多环系统的可能另外存在的非芳香环中存在环杂原子)。
因此，在分类中，在环状取代基范围内适用下列次序：杂芳基＞芳基＞环脂族基团。
为了说明的目的，概念上不区分单价和多价(即二价)烃残基，即根据上下文，“C1-3-脂族基团”包括例如-C1-3-烷基，-C1-3-烯基和-C1-3-炔基，以及例如-C1-3-亚烷基-，-C1-3-亚烯基-和C1-3-亚炔基。
优选，脂族基团分别是支链或直链的、饱和或单或多不饱和的、未取代的或单或多取代的脂肪烃残基。如果脂族基团是单或多取代的，取代基彼此独立地选自：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-NO2，-CHO，＝O，-R0，-C(＝O)R0，-C(＝O)OH，-C(＝O)OR0，-C(＝O)NH2，-C(＝O)NHR0，-C(＝O)N(R0)2，-OH，-OR0，-OC(＝O)H，-OC(＝O)R0，-OC(＝O)OR0，-OC(＝O)NHR0，-OC(＝O)N(R0)2，-SH，-SR0，-SO3H，-S(＝O)1-2-R0，-S(＝O)1-2NH2，-NH2，-NHR0，-N(R0)2，-N+(R0)3，-N+(R0)2O-，-NHC(＝O)R0，-NHC(＝O)OR0，-NHC(＝O)NH2，-NHC(＝O)NHR0，-NHC(＝O)N(R0)2，-Si(R0)3，-PO(OR0)2。由此，“脂族基团”包括非环状的饱和或不饱和烃残基，其可以是支链或直链的，即烷基、烯基和炔基。在这种情况下，烯基具有至少一个C＝C双键，炔基具有至少一个C≡C三键。优选的未取代的单价脂肪族基团包括：-CH3，-CH2CH3，-CH2CH2CH3，-CH(CH3)2，-CH2CH2CH2CH3，-CH(CH3)CH2CH3，-CH2CH(CH3)2，-C(CH3)3，-CH2CH2CH2-CH2CH3和-CH2CH2CH2CH2CH2CH3；但还优选-CH＝CH2，-C≡CH，-CH2CH＝CH2，-CH＝CHCH3，-CH2C≡CH，-C ≡CCH3和-CH＝CHCH＝CH2。优选的未取代的二价脂肪族基团包括：-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH(CH3)-，-CH(CH3)-CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH(CH3)CH2CH2-，-CH2CH(CH3)-CH2-，-CH2CH2CH(CH3)-，-CH-(CH2CH3)CH2-和-CH2CH2-CH2CH2-；但还优选-CH＝CH-，-C ≡C-，-CH2CH＝CH-，-CH＝CHCH2-，-CH2C≡C-和-C≡CCH2-。优选的取代的单价脂肪族基团包括：-CH2F，-CHF2，-CF3，-CH2CF3，-CF2CF3，-CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2CHOHCH3，-CH2OCH3，-CH2CH2OCH3和-CH2N(CH3)2。优选的取代的二价脂肪族基团包括：-CF2-，-CF2CF2-，-CH2CHOH-，-CHOHCH2-和-CH2CHOHCH2-。-甲基-、-乙基-、-正丙基-和-正丁基-是尤其优选的。
环脂族基团优选各自是饱和的或单或多不饱和的、未取代的或单或多取代的脂肪族(即非芳香化)单或多环烃残基。环碳原子的数目优选处于特定范围(即“C3-8-环脂族基团”优选具有3、4、5、6、7或8个环碳原子)。为了说明的目的，“C3-8-环脂族基团”优选是具有3、4、5、6、7或8个环碳原子的、饱和或不饱和的环烃(但不是芳香烃)，其中可能的一或两个碳原子可以彼此独立地被杂原子S、N或O替代。如果环烷基是单或多取代的，取代基彼此独立地选自：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-NO2，-CHO，＝O，-R0，-C(＝O)R0，-C(＝O)OH，-C(＝O)OR0，-C(＝O)NH2，-C(＝O)NHR0，-C(＝O)N(R0)2，-OH，-OR0，-OC(＝O)H，-OC(＝O)R0，-OC(＝O)OR0，-OC(＝O)NHR0，-OC(＝O)-N(R0)2，-SH，-SR0，-SO3H，-S(＝O)1-2-R0，-S(＝O)1-2NH2，-NH2，-NHR0，-N(R0)2，-N+(R0)3，-N+(R0)2O-，-NHC(＝O)R0，-NHC(＝O)OR0，-NHC(＝O)NH2，-NHC(＝O)NHR0，-NHC(＝O)N(R0)2，-Si(R0)3，-PO(OR0)2。优选，C3-8-环脂族基团选自：环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，环戊烯基，环己烯基，环庚烯基和环辛烯基，但还优选四氢吡喃基，二烷基，二氧戊环基，吗啉基，哌啶基，哌嗪基，吡唑啉酮基和吡咯烷基。
在与“脂族基团”和“环脂族基团”结合使用时，优选，将“单或多取代的”理解为一个或多个氢原子被下列基团单或多取代，例如，单、二、三或四取代：-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-OC1-6-烷基，-OC(＝O)C1-6-烷基，-SH，-NH2，-NHC1-6-烷基，-N(C1-6-烷基)2，-C(＝O)OC1-6-烷基或-C(＝O)OH。尤其优选的取代基是-F，-Cl，-OH，-SH，-NH2和-C(＝O)OH。
应该理解，多取代的残基是在不同或相同的原子上被多取代(例如两次或三次)的那些残基，例如在相同的C原子上(例如在-CF3或-CH2CF3的情况下)或在不同的位点(例如在-CH(OH)-CH＝CH-CHCl2的情况下)被取代三次。多取代可以出现相同或不同的取代基。取代基本身也可以被取代。由此，-O脂族基团还包括-OCH2CH2O-CH2CH2OH，还有其它的基团。优选，脂族基团或环脂族基团被下列取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-CH3，-C2H5，-NH2，-NO2，-SH，-CF3，-OH，-OCH3，-OC2H5或-N(CH3)2。最尤其优选，脂族基团或环脂族基团被-OH、-OCH3或-OC2H5取代。
优选，“芳基”各自独立地代表具有至少一个芳香环的碳环系统，但在环中没有杂原子，其中如果需要的话，芳基可以与进一步的饱和、(部分)不饱和的或芳香环系统缩合，并且每个芳基可以以未取代的或单或多取代的形式存在，其中芳基取代基可以相同或不同，并且可以在芳基的任何期望和合适的位置。优选的芳基是苯基，萘基，蒽基，菲基，荧蒽基(fluoroanthenyl)，芴基(fluoroenyl)，茚满基和四氢萘基。苯基和萘基是尤其优选的。如果芳基是单或多取代的，那么芳基取代基可以相同或不同，取代基可以在芳基的任何期望和可能的位置，并且彼此独立地选自下列基团：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-NO2，-CHO，＝O，-R0，-C(＝O)R0，-C(＝O)OH，-C(＝O)OR0，-C(＝O)NH2，-C(＝O)NHR0，-C(＝O)N(R0)2，-OH，-O(CH2)1-2O-，-OR0，-OC(＝O)H，-OC(＝O)R0，-OC(＝O)OR0，-OC(＝O)NHR0，-OC(＝O)N(R0)2，-SH，-SR0，-SO3H，-S(＝O)1-2-R0，-S(＝O)1-2NH2，-NH2，-NHR0，-N(R0)2，-N+(R0)3，-N+(R0)2O-，-NHC(＝O)R0，-NHC(＝O)OR0，-NHC(＝O)NH2，-NHC(＝O)NHR0，-NHC(＝O)N(R0)2，-Si(R0)3，-PO(OR0)2。优选的取代的芳基是2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2，3-二氟苯基，2，4-二氟苯基，3，4-二氟苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，2，3-二氯苯基，2，4-二氯苯基，3，4-二氯苯基，2-甲氧基-苯基，3-甲氧基-苯基，4-甲氧基-苯基，2，3-二甲氧基-苯基，2，4-二甲氧基-苯基，3，4-二甲氧基-苯基，2-甲基-苯基，3-甲基-苯基，4-甲基-苯基，2，3-二甲基-苯基，2，4-二甲基-苯基和3，4-二甲基-苯基。
优选，“杂芳基”代表5、6或7元环状芳香残基，其包含1、2、3、4或5个杂原子，其中相同或不同的杂原子是氮、氧或硫，杂环可以是未取代的或单或多取代的；其中在杂环上取代的情况下，取代基可以相同或不同，并且可以在杂芳基的任何期望和合适的位置；其中杂环还可以是二或多环体系的一部分。优选，“杂芳基”选自：吡咯基，吲哚基，呋喃基(呋喃基)，苯并呋喃基，噻吩基(噻吩基)，苯并噻吩基，苯并噻二唑基，苯并
Figure GSB00000445606800151
二唑基，苯并噻唑基，苯并唑基，苯并三唑基，苯并二氧戊环基，苯并二
Figure GSB00000445606800153
烷基，酞嗪基，吡唑基，咪唑基，噻唑基，
Figure GSB00000445606800154
唑基，异
Figure GSB00000445606800155
唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吡喃基，吲唑基，嘌呤基，吲嗪基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，咔唑基，吩嗪基，吩噻嗪基或
Figure GSB00000445606800156
二唑基，其中可以通过杂芳基残基的任何合乎需要和合适的环成员来键合。如果杂芳基是单或多取代的，那么杂芳基取代基可以相同或不同，取代基可以在杂芳基的任何合乎需要和合适的位置，并且彼此独立地选自下列基团：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-NO2，-CHO，＝O，-R0，-C(＝O)R0，-C(＝O)OH，-C(＝O)OR0，-C(＝O)-NH2，-C(＝O)NHR0，-C(＝O)N(R0)2，-OH，-O(CH2)1-2O-，-OR0，-OC(＝O)H，-OC(＝O)R0，-OC(＝O)OR0，-OC(＝O)NHR0，-OC(＝O)N(R0)2，-SH，-SR0，-SO3H，-S(＝O)1-2-R0，-S(＝O)1-2NH2，-NH2，-NHR0，-N(R0)2，-N+(R0)3，-N+(R0)2O-，-NH-C(＝O)R0，-NHC(＝O)OR0，-NHC(＝O)NH2，-NHC(＝O)NHR0，-NHC(＝O)N(R0)2，-Si(R0)3，-PO(OR0)2。
对于“芳基”或“杂芳基”，将“单或多取代的”理解为环系的一个或多个氢原子的单或多取代，例如，二、三、四或五取代。
尤其优选的是彼此独立地选自下列的(杂)芳基取代基：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-CHO，-CO2H，-NH2，-NO2，-NHR0，-N(R0)2，-N+(R0)3，-N+(R0)2O-，-SH，-SR0，-OH，-OR0，-C(＝O)R0，-CO2R0，-C(＝O)NH2，-C(＝O)NHR0，-C(＝O)N(R0)2，-S(＝O)1-2R0，-S(＝O)2NH2，-SO3H，＝O或-R0。优选的取代基是-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-OC1-6-烷基，-O-C(＝O)-C1-6-烷基，-SH，-NH2，-NHC1-6-烷基，-N(C1-6-烷基)2，-C(＝O)OC1-6-烷基或-C(＝O)OH。尤其优选的取代基是-F，-Cl，-OH，-SH，-NH2和-C(＝O)OH。
按照本发明的化合物可以以单一立体异构体或其混合物、游离化合物和/或它们的生理学相容的盐和/或溶剂化物的形式存在。
根据取代型式(顺式/反式，Z/E或顺/反异构体)，按照本发明的化合物可以以立体异构体形式存在于环己烷环上。
在优选实施方案中，顺式异构体的非对映体过量达到至少50％de，更优选至少75％de，更优选至少90％de，最优选至少95％de，尤其是至少99％de。在另一个优选实施方案中，反式异构体的非对映体过量达到至少50％de，更优选至少75％de，更优选至少90％de，最优选至少95％de，尤其是至少99％de。两种非对映体的差异在于它们的极性，因此，在下文中，非极性非对映体与极性非对映体不同。这两种非对映体(在两个立体中心的情况下)以对映体对形式存在(RR+SS或RS+SR)。
分离异构体(非对映体)的合适方法对于本领域技术人员来说是已知的。例如，可以使用柱色谱、制备HPLC和结晶方法。在薄膜色谱(没有反相条件)中，极性负责两种非对映体的被洗脱顺序。
根据取代型式，按照本发明的化合物可以是手性或非手性的。
如果按照本发明的化合物是手性的，那么优选它们以外消旋体形式或以对映体的浓缩形式存在。在优选实施方案中，S-对映体的对映体过量(ee)达到至少50％ee，更优选至少75％ee，更优选至少90％ee，最优选至少95％ee，尤其是至少99％ee。在另一个优选实施方案中，R-对映体的对映体过量(ee)达到至少50％ee，更优选至少75％ee，更优选至少90％ee，最优选至少95％ee，尤其是至少99％ee。
分离对映体的合适方法对于本领域技术人员来说是已知的。例如，可以使用手性固定相的制备HPLC，和转化为非对映体的中间体。转化为非对映体的中间体可以以形成盐的方式发生(利用手性对映体纯的酸)。将由此形成的非对映体分离之后，可以将盐转变为游离碱或再次转变为另一种盐。
除非明确地具体说明，否则，每次提到的按照本发明化合物包括任何期望混合比例的所有异构体(例如立体异构体，非对映体，对映体)。
除非明确地具体说明，否则，每次提到的按照本发明的化合物包括游离化合物(即不以盐形式存在的形式)和所有的生理学相容的盐。
为了说明的目的，按照本发明化合物的生理学相容盐以与阴离子成的盐、或相应化合物的酸与无机或有机酸(成的盐)形式存在，其是生理学相容的-尤其应用于人和/或哺乳动物的时候。
具体酸的生理学相容盐的例子是下列酸的盐：盐酸，氢溴酸，硫酸，甲烷磺酸，甲酸，乙酸，草酸，琥珀酸，苹果酸，酒石酸，扁桃酸，富马酸，乳酸，枸橼酸，谷氨酸，糖酸，一甲基癸二酸，五-氧代-脯氨酸，己烷-1-磺酸，烟酸，2-，3-或4-氨基苯甲酸，2，4，6-三甲基苯甲酸，α-脂酮酸，乙酰甘氨酸，乙酰水杨酸，苯甲酰甘氨酸和/或门冬氨酸。盐酸盐、柠檬酸盐和半柠檬酸盐是尤其优选的。
与阳离子或碱成的生理学相容的盐是相应化合物(作为阴离子)与至少一种阳离子(优选无机阳离子)的盐，其是生理学相容的，尤其应用于人和/或哺乳动物的时候。尤其优选的是碱金属和碱土金属的盐，还优选铵盐，但尤其是(单)或(二)钠、(单)或(二)钾、镁或钙盐。
按照本发明的化合物可以用取代基例如R1、R2和R3(第一代取代基)来定义，取代基本身也可以被取代(第二代取代基)。根据定义，该取代基的取代基本身可以再次被取代(第三代取代基)。如果例如Y1＝-R0，其中-R0＝-C1-8-脂族基团(第一代取代基)，那么-C1-8-脂族基团本身可以被取代，例如被-OR0取代，其中R0＝-芳基(第二代取代基)。这样就会得到官能团-C1-8-脂族基团-O芳基。然后，-芳基也可以再次被取代，例如被-Cl取代(第三代取代基)。然后得到整个官能团-C1-8-脂族基团-O芳基-Cl。
在优选实施方案中，第三代取代基不能再次被取代，即，然后没有第四代取代基。
在另一个优选实施方案中，第二代取代基不能再次被取代，即，然后没有第三代取代基。换句话说，在该实施方案中，R0至R19的官能团可以各自被取代，但然后相应的取代基本身不能被再次取代。
在另一个优选实施方案中，第一代取代基不能再次被取代，即，然后既不存在第二代取代基、也不存在第三代取代基。换句话说，在该实施方案中，R0至R19的官能团各自不被取代。
优选的化合物是其中“取代的脂族基团”或“取代的环脂族基团”是指脂族基团或环脂族基团被下列取代的化合物：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-CH3，-C2H5，-NH2，-NO2，-SH，-CF3，-OH，-OCH3，-OC2H5或-N(CH3)2；和“取代的芳基”或“取代的杂芳基”是指芳基或杂芳基被下列取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-CH3，-C2H5，-NH2，-NO2，-SH，-CF3，-OH，-OCH3，-OC2H5或-N(CH3)2，外消旋体形式；对映体、非对映体、对映体或非对映体的混合物或单一对映体或非对映体形式；碱和/或生理学相容的盐或阳离子的盐形式。
对于按照本发明化合物的优选实施方案，其适用于R1和R2共同形成环并且代表-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-。尤其优选的是其中R1和R2形成环并且共同代表-CH2CH2CH2-的化合物。
此外，还优选的化合物是，其中R3代表：苯基，苄基或苯乙基，各自在环上是未取代的或单或多取代的；未取代的或单或多取代的-C1-5-烷基；未取代的或单或多取代的-C4-6-环烷基；未取代的或单或多取代的-吡啶基，-噻吩基，-噻唑基，-咪唑基，-1，2，4三唑基或-苯并咪唑基。
尤其优选的化合物是，其中R3代表：-苯基，-苄基，-苯乙基，-噻吩基，-吡啶基，-噻唑基，-咪唑基，-1，2，4三唑基，-苯并咪唑基或-苄基，其是未取代的或被下列单或多取代：-F，-Cl，-Br，-CN，-CH3，-C2H5，-NH2，-NO2，-SH，-CF3，-OH，-OCH3，-OC2H5或-N(CH3)2；-乙基，-正丙基，-2-丙基，-烯丙基，-正丁基，-异丁基，-仲丁基，-叔丁基，正戊基，-异戊基，-新戊基，-正己基，-环戊基或-环己基，各自是未取代的或被OH、-OCH3或-OC2H5单或多取代，其中-噻吩基、-吡啶基、-噻唑基、-咪唑基、-1，2，4三唑基和-苯并咪唑基优选是未取代的；尤其是未取代的或被-F、-Cl、-CN、-CH3单取代的苯基；-噻吩基；未取代的或被-OCH3、-OH或-OC2H5(特别是-OCH3)单或多取代的-乙基、-正丙基或-正丁基。
对于按照本发明化合物的优选实施方案，它适用于：R5代表-H，-CH3，-COOH，-COOCH3，-CH2O-苯基，其中苯基残基可以被下列取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-CH3，-C2H5，-NH2，-NO2，-SH，-CF3，-OH，-OCH3，-OC2H5或-N(CH3)2，或代表-CH2OH。尤其优选的是其中R5代表H的化合物。
还尤其优选的是其中R6可以代表-H；-甲基、-乙基、-CF3、-苄基或-苯基的化合物，其中苄基或苯基残基可以被下列取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-CH3，-C2H5，-NH2，-NO2，-SH，-CF3，-OH，-OCH3，-OC2H5或-N(CH3)2。尤其优选的是螺环环己烷衍生物，其中R6代表H。
另外优选的是符合下列条件的化合物：其中R7、R8、R9和R10彼此独立地代表-H；-C1-5-烷基(支链或直链的，未取代的或单或多取代的)；-F，-Cl，-Br，-I，-CF3，-OH，-OCH3，-NH2，-COOH，-COOCH3，-NHCH3，-噻吩基，-嘧啶基，-吡啶基，-N(CH3)2或-NO2；优选，残基R7、R8、R9和R10中的一个代表-H；-C1-5-烷基(支链或直链的，未取代的或单或多取代的)；代表-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-OCH3，-COOH，-COOCH3，-NH2，-NHCH3或-N(CH3)2或-NO2，而剩下的残基是-H；或残基R7、R8、R9和R10中的两个彼此独立地代表-H；-C1-5-烷基(支链或直链的，未取代的或单或多取代的)；代表-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-OCH3，-COOH，-COOCH3，-NH2，-NHCH3或-N(CH3)2或-NO2，而剩下的残基是-H。尤其优选的是螺环环己烷衍生物，其中R7、R8、R9和R10彼此独立地代表-H，-F，-OH，-Cl或-OCH3。
通式(2)的按照本发明化合物的优选实施方案具有通式(2.1)或(2.2)或(2.3)或(2.4)：
Figure GSB00000445606800191
下面具体说明了通式(2.1)、(2.2)、(2.3)或(2.4)化合物的尤其优选的代表：
Figure GSB00000445606800201
通式(2.1)的按照本发明化合物的优选实施方案具有通式(2.1.1)：
Figure GSB00000445606800211
其中RA和RB彼此独立地选自：-H，-C1-6-脂族基团，-C(＝O)-C1-6-脂族基团，-C(＝O)-C3-8-环脂族基团，-C(＝O)-C1-6-脂族基团-C3-8-环脂族基团，-C(＝O)-C1-6-脂族基团-芳基，-C(＝O)-C1-6-脂族基团-杂芳基，-C(＝O)-芳基，-C(＝O)-杂芳基，-C(＝O)-NHC1-6-脂族基团，-C(＝O)-NHC3-8-环脂族基团，-C(＝O)-NHC1-6-脂族基团-C3-8-环脂族基团，-C(＝O)-NHC1-6-脂族基团-芳基，-C(＝O)-NHC1-6-脂族基团-杂芳基，-C(＝O)-NH芳基，-C(＝O)-NH杂芳基，-C(＝O)-N(C1-6-脂族基团)2，-C(＝O)-N(C3-8-环脂族基团)2，-C(＝O)-N(C1-6-脂族基团-C3-8-环脂族基团)2，-C(＝O)-N(C1-6-脂族基团-芳基)2，-C(＝O)-N(C1-6-脂族基团-杂芳基)2，-C(＝O)-N(芳基)2，-C(＝O)-N(杂芳基)2，-C(＝O)-OC1-6-脂族基团，-C(＝O)-OC3-8-环脂族基团，-C(＝O)-OC1-6-脂族基团-C3-8-环脂族基团，-C(＝O)-OC1-6-脂族基团-芳基，-C(＝O)-OC1-6-脂族基团-杂芳基，-C(＝O)-O芳基和-C(＝O)-O杂芳基。优选，RA是-H，且RB不同于-H。
下面具体说明了通式(2.1.1)化合物的尤其优选的代表：
Figure GSB00000445606800221
通式(2)的按照本发明化合物的其它优选实施方案具有通式(2.5)、(2.6)、(2.7)或(2.8)：
[Aliphat＝脂族基团]
通式(2.5)、(2.6)、(2.7)或(2.8)的化合物的优选代表如下所示：
Figure GSB00000445606800232
通式(2)的按照本发明化合物的其它优选实施方案具有通式(2.9)或(2.10)：
Figure GSB00000445606800241
通式(2.9)或(2.10)的优选代表如下所示：
Figure GSB00000445606800242
按照本发明，尤其优选的是通式(6)的化合物
Figure GSB00000445606800243
其中
A2代表-N＝或-CR8＝，
R0各自独立地代表-C1-8-脂族基团，-C3-12-环脂族基团，-芳基，-杂芳基，-C1-8-脂族基团-C3-12-环脂族基团，-C1-8-脂族基团-芳基，-C1-8-脂族基团-杂芳基，-C3-8-环脂族基团-C1-8-脂族基团，-C3-8-环脂族基团-芳基或-C3-8-环脂族基团-杂芳基；
R1代表-CH3；
R2代表-H或-CH3；
或R1和R2一起代表-(CH2)3-4-；
R3代表-C1-6-脂族基团，-芳基，-杂芳基，-C1-6-脂族基团-芳基或-C1-6-脂族基团-杂芳基；
R5、R5′、R6、R6′、R8、R18和R19各自彼此独立地代表：-H，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CF3，-OR13，-SR13，-S(＝O)2R13，-S(＝O)2OR13，-S(＝O)2NR14R15，-CN，-C(＝O)OR13，-C(＝O)NR13，-C(＝O)NR0OR0，-NR14R15，-NHC(＝O)R0，-NHC(＝O)NHR0，-NHC(＝O)N(R0)2，-NHC(＝O)OR0，-NHS(＝O)1-2R0，＝O或-R0；
R13各自独立地代表-H或-R0；和
R14和R15彼此独立地代表-H或-R0。
最尤其优选的是选自下列的化合物：
N，N，3，3-四甲基-4′-苯基-2，3，4，9-四氢螺[咔唑-1，1′-环己烷]-4′-胺；
N，N-二甲基-3，4′-二苯基-2，3，4，9-四氢-螺[咔唑-1，1′-环己烷]-4′-胺；
4′-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-3-苯基-2，3，4，9-四氢螺[咔唑-1，1′-环己烷]-4′-胺；
N，N，4，4-四甲基-4′-苯基-2，3，4，9-四氢螺[咔唑-1，1′-环己烷]-4′-胺；
N，N-二甲基-4′-苯基-2-(苯基磺酰基)-2，3，4，9-四氢螺[咔唑-1，1′-环己烷]-4′-胺；
4′-(二甲基氨基)-N-甲氧基-N-甲基-4′-苯基-2，3，4，9-四氢螺[咔唑-1，1′-环己烷]-2-甲酰胺；
N，N-二甲基-4′-苯基-2-(哌啶-1-基磺酰基)-2，3，4，9-四氢螺[咔唑-1，1′-环己烷]-4′-胺；
(4′-(二甲基氨基)-4′-苯基-2，3，4，9-四氢螺[咔唑-1，1′-环己烷]-2-基)甲醇；
N4′，N4′-二甲基-4′-(3-氟苯基)-2，3，4，9-四氢螺[咔唑-1，1′-环己烷]-3，4′-二胺；
N-(4′-(二甲基氨基)-4′-(3-氟苯基)-2，3，4，9-四氢螺[咔唑-1，1′-环己烷]-3-基)肉桂酰胺；
N-(4′-(二甲基氨基)-4′-(3-氟苯基)-2，3，4，9-四氢螺[咔唑-1，1′-环己烷]-3-基)-2-苯乙酰胺；
N-(4′-(二甲基氨基)-4′-(3-氟苯基)-2，3，4，9-四氢螺[咔唑-1，1′-环己烷]-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
N-(4′-(二甲基氨基)-4′-(3-氟苯基)-2，3，4，9-四氢螺[咔唑-1，1′-环己烷]-3-基)-3-苯基丙酰胺；
N-(4′-(二甲基氨基)-4′-(3-氟苯基)-2，3，4，9-四氢螺[咔唑-1，1′-环己烷]-3-基)-2-苯基环丙烷甲酰胺；
N-(4′-(二甲基氨基)-4′-(3-氟苯基)-2，3，4，9-四氢螺[咔唑-1，1′-环己烷]-3-基)乙酰胺；
4′-丁基-N，N-二甲基-2，3，4，9-四氢螺[咔唑-1，1′-环己烷]-4′-胺；
4′-苄基-N，N-二甲基-2，3，4，9-四氢螺[咔唑-1，1′-环己烷]-4′-胺；
N，N-二甲基-4′-(噻吩-2-基)-2，3，4，9-四氢螺[咔唑-1，1′-环己烷]-4′-胺；
4′-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-2，3，4，9-四氢螺[咔唑-1，1′-环己烷]-4′-胺；
4′-(氮杂环丁烷-1-基(acetidin-1-yl)(acetidin-1-yl))-4′-苯基-2，3，4，9-四氢螺[咔唑-1，1′-环己烷]；
4′-(氮杂环丁烷-1-基(acetidin-1-yl))-4′-(3-氟苯基)-2，3，4，9-四氢螺[咔唑-1，1′-环己烷]；
4′-(氮杂环丁烷-1-基(acetidin-1-yl))-4′-苯基-2，3，4，9-四氢螺[咔唑-1，1′-环己烷](GRT15126H)；
N，N-二甲基-N-(4-丁基-2′，3′，4′，9′-四氢-1H-螺[环己烷-1，1′-咔唑]-4-基)胺；
4′-苄基-N，N-二甲基-2，3，4，9-四氢螺[咔唑-1，1′-环己烷]-4′-胺；
4′-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-2，3，4，9-四氢螺[咔唑-1，1′-环己烷]-4′-胺；
N，N-二甲基-4′-(噻吩-2-基)-2，3，4，9-四氢螺[咔唑-1，1′-环己烷]-4′-胺；
(S)-N，N，3-三甲基-4′-苯基-2，3，4，9-四氢螺[咔唑-1，1′-环己烷]-4′-胺；
或它们的生理学相容的盐和/或溶剂化物。
结合不同的疾病，按照本发明的化合物作用于例如起相关的ORL 1-受体，因此它们在药物中适合作为药学活性物质。
因此，本发明另外涉及药物，其包含至少一种按照本发明的化合物，以及可能合适的添加剂和/或佐剂和/或可能的进一步的活性物质。
与WO 2004/043967中作为示范性化合物公开的化合物相比较，按照本发明的化合物对于μ-阿片类物质或对于ORL 1-受体具有相近的亲合性。然而，相比于这些化合物，它们对于kappa-阿片样物质受体(其导致副作用，例如烦躁、镇静和多尿)显示出更高的选择性。因此，它们尤其适合于药物开发。
除了至少一种按照本发明的化合物以外，按照本发明的药物还可以包含合适的添加剂和/或佐剂，由此还可以包含载体物质，填料，溶剂，稀释剂，着色剂和/或粘合剂，并且可以以液体药物(注射溶液、滴剂或果汁)形式、半固体药物(颗粒剂，片剂，丸剂，贴片，胶囊剂，硬膏剂/喷雾硬膏剂或气雾剂)形式给药。佐剂等等以及其所使用的数量的选择取决于药物是否用于口服、经口、胃肠外、静脉内、腹膜内、皮内、肌肉内、鼻内、经颊、直肠或局部给药，例如，施加到皮肤、粘膜上或眼睛中。片剂、包衣片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴剂、果汁和糖浆剂形式的制剂适合于口服，溶液剂、混悬剂、备好重组的干制品以及喷雾剂适合于肠胃外、局部和吸入应用。外加皮肤渗透促进剂的贮存(溶解形式或硬膏剂形式)的按照本发明的化合物是合适的经皮应用的制剂。可以口服或经皮应用的制剂形式可以以延迟方式释放按照本发明的化合物。按照本发明的化合物还可以以肠胃外的长期贮存形式应用，例如，植入物或植入的泵。原则上，可以将技术人员已知的其它额外的活性物质加入到按照本发明的药物中。
给予患者的活性物质的数量根据患者的体重、应用类型、疾病的征候和严重程度而变化。通常，使用0.00005至50mg/kg的至少一种按照本发明的化合物，优选0.001至0.5mg/kg。
对于按照本发明药物的所有上述形式，尤其优选，除了包含至少一种按照本发明的化合物以外，药物还包含进一步的活性物质，尤其是阿片类物质，优选强烈的阿片类物质，尤其是吗啡，或麻醉剂，优选环己巴比妥或氟烷。
在药物的优选形式中，所包含的按照本发明的化合物以纯的非对映体和/或对映体形式存在。
ORL 1-受体尤其是在疼痛过程中确定的。可以相应地使用按照本发明的化合物来制备治疗疼痛的药物，尤其是急性、神经性或慢性疼痛。
因此，本发明另外涉及按照本发明的化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗疼痛，尤其是急性、内脏、神经性或慢性疼痛。
本发明进一步涉及按照本发明的化合物用于治疗下列病症的用途：焦虑症，应激反应和应激反应相关的综合症，抑郁疾病，癫痫，阿尔茨海默氏病，老年痴呆，普通认知功能障碍，学习和记忆能力丧失(益智药)，戒断症状，醇和/或药物和/或药物滥用和/或依赖性，性功能障碍，心血管疾病，低血压，高血压症，耳鸣，瘙痒，偏头痛，听力损伤，肠内的活动性缺乏，进食障碍，厌食，贪食症，移动病症，腹泻，恶病体质，尿失禁，或作为肌肉松弛药，抗惊厥或麻醉剂，或在治疗中用于与阿片类止痛剂或与麻醉剂共同给药，用于治疗多尿或抗尿钠排泄，焦虑症，用于调节运动活动，用于调节神经传递介质释放和用于治疗与此有关的神经退行性疾病，用于治疗戒断症状和/或用于降低阿片类物质的成瘾可能性。
在这种情况下，在上述用途中可以优选，所使用的化合物以纯的非对映体和/或对映体、外消旋体或非对映体和/或对映体的非等摩尔或等摩尔混合物形式存在。
本发明另外涉及治疗方法，尤其在一种上述适应症中，用于治疗需要治疗疼痛的非人哺乳动物或人，尤其是慢性疼痛，该方法给予治疗有效量的按照本发明的化合物或按照本发明的药物。
本发明进一步涉及按照下面说明书和实施例中所列出的方法来制备按照本发明化合物的方法。
在优选实施方案中，按照下列常规合成示意图来合成按照本发明的化合物：
在步骤1中，将通式Ia的醇在转化为离去基团(例如OSO2-Me-OSO2-对甲苯，-OTf)之后或直接(Mukaiyama氧化还原缩合)转化为通式Ib的卤化物(X-Cl，Br，I)。通过卤素金属互换，将这些转化为相应的类型Ic的有机锂([M]＝Li]或格氏试剂([M]＝MgX](步骤2)。或者，在步骤2′中，通过用氨基化锂(例如LDA)进行去质子化，由通式Ie的炔烃(R18或R19＝例如SO2Ph，SOPh，-CN，-C(＝O)N(CH3)OCH3)制备类型Ic的有机(organyls)锂。在步骤3中，利用通式II的环己酮的羰基的1，2-加成，将通式Ic的有机(organyls)金属化物转变为相应的类型Id的炔烃单元。具有通式II的环己酮衍生物的合成在专业文献中是已知的(cf.例如，WO05066183，WO040043967，WO0290317，US 4065573，Lednicer等人，J.Med.Chem.，23，1980，424-430)。
在另一个优选实施方案中，按照下列常规合成示意图(Larock反应和螺环化作用)，合成按照本发明的化合物：
在步骤1中，按照Larock的吲哚合成方法(加入钯催化剂，用通式Id的炔烃)，将通式III的化合物(其中X代表卤素残基或磺酸酯基)转变为通式IVa的吲哚。通式III的化合物是可商购的(示范性的合成方法参见WO2008009416)。在步骤2中，在氟化物的存在下或在有机或无机酸的存在下，将通式IVa的化合物去甲硅烷基化，并转变为通式IVb的化合物。为了制备通式1的螺环化合物，将通式IVb的醇进行转化(加入有机酸或其三甲基甲硅烷基酯，或无机酸，或加入过渡金属盐)。
对于合成按照本发明化合物的更详细内容，特别是对于合适的离析物(educt)单元的合成，另外参考下列文献(它们的全部范围)：WO2004/043967，WO2005/063769，WO2005/066183，WO2006/018184，WO2006/108565，WO2007/124903和WO2008/009416。技术人员知道，用于合成按照本发明化合物的合适的离析物单元可以按照类似于合成示意图的方式和这些出版物中公开的示范性实施方案来制备。
实施例：
下列实施例用来更详细地解释本发明，而不是限制本发明。
所制备化合物的产率不是最佳的。所有的温度是未经校正的。术语“醚”是指二乙醚，“EE”是指乙酸乙酯，“DCM”是指二氯甲烷。术语“当量”是指物质数量当量，“mp”是指熔点或熔化范围，“decomp.”是指分解，“RT”是指室温，“abs.”是指绝对的(无水的)，“rac.”是指外消旋，“conc.”是指浓缩的，“min”是指分钟，“h”是指小时，“d”是指天，“％vol.”体积百分比，“％m”是指质量百分比，“M”是浓度(mol/l)。
硅胶60(0.040-0.063mm)(得自于E.Merck，Darmstadt)用作柱色谱的固定相。薄膜色谱试验是用硅胶60F 254HPTLC薄层色谱板(E.Merck，Darmstadt)进行的。色谱试验的移动溶剂的混合比例始终以体积/体积形式给出。
合成说明
a)单元合成-炔烃
三苯基膦二碘化物
将碘(13.0g，51mmol)和甲苯(100mL)的悬浮液回流加热20分钟。将形成的溶液冷却至室温，并滴加入到三苯基膦(14.0g，53mmol)的无水二乙醚(100mL)溶液中。将分离的黄色沉淀滤出，并用二乙醚洗涤。
产率：26.4g(96％)，黄色固体
熔点：140-145℃
三乙基-(5-碘代戊-1-炔基)硅烷
在氩气氛围中，将5-(三乙基甲硅烷基)-4-戊炔-1-醇(416g，2.1mmol)的无水乙腈(20mL)溶液滴加到三苯基膦二碘化物(2.80g，5.4mmol)和咪唑(1.04g，15.4mmol)的溶液中，并在室温下搅拌过夜。利用快速色谱(38g，20×2.5cm)纯化粗产物，用环己烷/乙酸乙酯(9∶1)洗脱。
产率：450mg(70％)，无色油
1H-NMR(DMSO-d6)：0.51-0.57(m，6H)；0.92-0.97(m，9H)；1.90(五重峰，2H，J＝6.8Hz)；2.35(t，2H，J＝6.8Hz)；3.34(t，2H，J＝6.8Hz)。
4-二甲基氨基-4-苯基-1-(5-三乙基甲硅烷基-戊-4-炔基)环己醇
在-75℃，在氩气氛围中，将1.7M叔丁基锂的戊烷溶液(18.4mL，31.2mmol)通过小管直接引入三乙基-(5-碘代戊-1-炔基)硅烷(4.81g，15.6mmol)的无水二乙醚(150mL)溶液中，其中内部温度保持在-70℃和-75℃之间。在-75℃搅拌2小时之后，慢慢地滴加入4-(二甲基氨基)-4-苯基环己酮(3.39g，15.6mmol，合成参见WO2008009415，酮单元Ket-10)的无水二乙醚(150mL)溶液，在-75℃进一步搅拌30分钟，然后将反应溶液加热到室温。然后将反应混合物与饱和氯化铵溶液(100mL)混合，分离各相，用二乙醚(3×50mL)提取水相，用氯化钠溶液(50mL)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，真空浓缩至很少的体积。利用快速色谱(400g，20×7.5cm)纯化粗产物，用乙酸乙酯/甲醇(9∶1)洗脱。
产率：1.70g(28％)，黄色油，非对映体。
三苯基-(5-三甲基甲硅烷基戊-4-炔基)碘化膦
将三乙基-(5-碘代戊-1-炔基)硅烷(5.02g，16.3mmol)和三苯基膦(3.94g，15mmol)的无水乙醇(100mL)溶液回流搅拌4小时，并在50℃搅拌过夜，然后再次回流加热7小时。然后将反应溶液真空浓缩至很少的体积，并将形成的浅黄色晶体与二乙醚(50mL)混合，搅拌。将二乙醚本身真空浓缩至很少的体积，并将晶体与乙酸乙酯(50mL)混合。在冷藏箱中静置24小时之后，吸出晶体，用冷的乙酸乙酯(50mL)洗涤，在干燥器中用五氧化二磷干燥。
产率：5.51g(70％)，白色固体
1H-NMR(DMSO-d6)：0.51(q，J＝7.8，6H)；0.88(t，J＝7.9，9H)；1.71(t，J＝7.4，2H)；2.48-2.55(m，2H)；3.52-3.62(m，2H)；7.68(m，15H)。
b)实施例
实施例1和实施例2
步骤1：
4-二甲基氨基-4-苯基-1-[3-(2-三乙基甲硅烷基-1H-吲哚-3-基)丙基]环己醇
将4-二甲基氨基-4-苯基-1-(5-三乙基甲硅烷基-戊-4-炔基)环己醇(504mg，1.26mmol)、碘代苯胺(331mg，1.51mmol)、[1，3-二-(2，6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基]-(3-氯吡啶基)氯化钯(II)(PEPPSI，171mg，0.25mmol)和碳酸钠(668mg，6.3mmol)的混合物排气30分钟(油泵)。然后将其用氩气吹扫，并利用注射器(通过Schlenk管)加入无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL，先前用氩气吹扫1小时)。在100℃搅拌混合物18小时，在此期间颜色变成暗褐色。然后将反应混合物真空浓缩至很少的体积，将残余物接纳在甲苯(3×10mL)中若干次，再每次浓缩至很少的体积，在水和乙酸乙酯(每次20mL)之间分配，再次分离各相。用乙酸乙酯(2×30mL)提取水相，用1M硫代硫酸钠溶液(30mL)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，真空浓缩至很少的体积。利用快速色谱(38g，20×2.5cm)纯化粗产物(750mg)，用氯仿/甲醇(97∶3)洗脱。利用MPLC[LiChroprep Si60(15-25μm)，130g，46×2.6cm]再次纯化获得的混合馏分(489mg)，还用氯仿/甲醇(97∶3)洗脱。
产率：406mg(66％)
熔点：79-83℃
1H-NMR(DMSO-d6)：0.87-0.92(m，6H)；0.93-0.98(m，9H)；1.25-1.32(m，2H)；1.45-1.52(m，2H)；1.57-1.70(m，4H)；1.76-1.84(m，2H)；1.89(s，6H)；2.12-2.23(m，2H)；2.73(t，2H，J＝7.7Hz)；3.80(s，1H)；6.94(t，1H；J＝7，0Hz)；7.05(t，1H；J＝7.0Hz)；7.19-7.24(m，1H)；7.30-7.34(m，4H)；7.36(d，1H；J＝8.2Hz)；7.50(d，1H，J＝8.0Hz)；10.35(s，1H).
13C-NMR(DMSO-d6)：3.3(3C)；7.4(3C)；25.8；26.4；28.4(2C)；32.5(2C)；37.7(2C)；42.9；58.8；68.7；109.3；111.2；117.8；118.4；121.1；125.3；126.0；126.7(2C)；127.2(2C)；128.2；129.7；138.9.
步骤2：
4-二甲基氨基-1-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-苯基环己醇
将4-二甲基氨基-4-苯基-1-[3-(2-三乙基甲硅烷基-1H-吲哚-3-基)丙基]环己醇(852mg，1.8mmol)的无水四氢呋喃(50mL)溶液与四正丁基氟化铵三水合物(1.66g，5.3mmol)混合，回流搅拌6小时，然后在50℃搅拌度过周末，然后真空浓缩至很少的体积。利用快速色谱(38g，20×2.5cm)纯化残余物，用乙酸乙酯/甲醇(9∶1)洗脱。获得80mg标题化合物，将其与环己烷(20mL)一起搅拌过夜。又获得406mg目标化合物，其还包含大量的杂质。再次利用快速色谱(38g，20×2.5cm)纯化该混合物，在这样的情况下，环己烷/乙酸乙酯(4∶1)首先用作移动溶剂。按照上述方式，用环己烷处理包含目标化合物的所有馏份。
产率：241mg(36％)，浅黄色固体
1H-NMR(CDCl3)：136-1.48(m，2H)；1.63-1.71(m，2H)；1.76-1.90(m，5H)；1.95-2.01(m，2H)；2.03(s，6H)；2.13-2.26(m，2H)；2.80(t，2H，J＝7.23Hz)；7.01(s，1H)；7.31(t，1H，J＝7.3Hz)；7.19(t，1H，J＝7.4Hz)；7.26(s，2H)；7.31-7.39(m，4H)；7.62(d，1H；J＝7.8Hz)；7.95(br s，1H).
步骤3：
N，N-二甲基-4′-苯基-2，3，4，9-四氢螺[咔唑-1，1′-环己烷]-4′-胺
(实施例1，极性非对映体，实施例2，非极性非对映体)
将三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(755mg，617μL，3.4mmol)加入到4-二甲基氨基-1-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-苯基环己醇(320mg，0.85mmol)的无水二氯甲烷(20mL)悬浮液中，其中将形成的透明褐色溶液在室温下搅拌14天。然后用二氯甲烷(10mL)稀释反应溶液，用1N碳酸钠溶液(2×10mL)、水和饱和氯化钠溶液(各10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩至很少的体积。将残余物(270mg)与甲醇(30mL)混合，并在室温下搅拌过夜，其中形成浅色固体，将其滤出，并用少量甲醇(2mL)洗涤。
产率：102mg(33％)，浅色固体
利用制备HPLC[柱：Gemini 5μC18，250×4.6mm，洗脱液：CH3CN∶水∶DEA＝750∶250∶1；1mL/min]分离获得的非对映体混合物。实施例1(极性非对映体)：保留时间：10.65min，MH+：359.3。
产率：37mg
实施例2(非极性非对映体)：保留时间：18.05min，MH+：359.3
产率：56mg
实施例3和实施例4
步骤1：
4-二甲基氨基-1-[3-(5-氟-2-三乙基甲硅烷基-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-苯基环己醇
将4-二甲基氨基-4-苯基-1-(5-三乙基甲硅烷基-戊-4-炔基)环己醇(525mg，1.31mmol)、4-氟-2-碘代苯胺(374mg，1.58mmol)、[1，3-二-(2，6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基]-(3-氯吡啶基)氯化钯(II)(PEPPSI，178mg，0.26mmol)和碳酸钠(694mg，6.6mmol)的混合物排气30分钟(油泵)。然后将其用氩气吹扫，并利用注射器(通过Schlenk管)加入无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL，先前用氩气吹扫1小时)。在100℃搅拌混合物18小时，在此期间颜色变成暗褐色。然后将反应混合物真空浓缩至很少的体积，将残余物接纳在甲苯(3×10mL)中若干次，再每次浓缩至很少的体积，在水和乙酸乙酯(各20mL)之间分配，再次分离各相。用乙酸乙酯(2×30mL)提取水相，用1M硫代硫酸钠溶液(30mL)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，真空浓缩至很少的体积。利用快速色谱(50g，20×3.0cm)纯化粗产物(1.10g)，用氯仿/甲醇(97∶3)洗脱。
产率：379mg(57％)
熔点：48-50℃
1H-NMR(DMSO-d6)：0.83-0.99(m，15H)；1.23-1.34(m，2H)；1.43-1.52(m，2H)；1.55-1.64(m，6H)；1.72-1.85(m，2H)；1.89(s，6H)；2.69(t，2H，J＝7.5Hz)；3.84(s，1H)；6.89(dt，1H，J＝2.5，9.3Hz)；7.22(dd，2H，J＝2.5，10.1Hz)；7.29-7.36(m，5H)；10.48(s，1H).
13C-NMR(DMSO-d6)：3.2(3C)；7.3(3C)；25.6；26.3；28.4(2C)；32.5(2C)；37.7(2C)；42.7；58.8；68.7；102.7(d，J＝22Hz)；109.2(d，J＝27Hz)，112.0；125.3；126.0；126.7(2C)；127.2(2C)；1282(d，J＝9.Hz)；132.5；1356；139.1；1564(d，J＝230Hz).
步骤2：
4-二甲基氨基-1-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-苯基环己醇
将4-二甲基氨基-1-[3-(5-氟-2-三乙基甲硅烷基-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-苯基环己醇(350mg，0.69mmol)的无水四氢呋喃(25mL)溶液与四正丁基氟化铵三水合物(868mg，2.8mmol)混合，回流搅拌6小时，然后在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物真空浓缩至很少的体积，利用快速色谱(18g，20×2.0cm)纯化残余物，用乙酸乙酯/甲醇(9∶1)洗脱。
产率：217mg(80％)，淡米色固体
熔点：199-200℃
1H-NMR(DMSO-d6)：1.31(d，2H，J＝13.2Hz)；1.44-1.48(m，2H)；1.61(t，2H，J＝10.9Hz)；1.67-1.74(m，2H)；1.80(d，2H；J＝12.7Hz)；1.90(s，6H)；2.18(d，2H，J＝13.3Hz)；2.64(t，2H，J＝7.4Hz)；3.81(s，1H)；6.89(dt，1H；J＝2.5，9.2Hz)；7.18(d，1H，J＝2.2)；7.23(dd，2H，J＝2.5，10.1Hz)；7.30(d，1H，J＝4.6Hz)；7.32-7.36(m，4H)；10.82(s，1H).
13C-NMR(DMSO-d6)：23.625.2；28.5(2C)；32.6(2C)；37.7(2C)；42.4；58.8；68.8；102.9(d，J＝23Hz)；108.7(d，J＝26Hz)，112.1(d，J＝9Hz)；115.2；124.2；126.0；126.7(2C)；127.2(2C)；127.4(d，J＝9Hz)；132.9；139.1；156.5(d，J＝229Hz).
步骤3：
6-氟-N，N-二甲基-4′-苯基-2，3，4，9-四氢螺[咔唑-1，1′-环己烷]-4′-胺(实施例3，极性非对映体，实施例4，非极性非对映体)
将三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(822mg，671μL，3.70mmol)加入到4-二甲基氨基-1-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-苯基环己醇(365mg，0.92mmol)的无水二氯甲烷(50mL)悬浮液中，并在室温下搅拌10天。然后用二氯甲烷(10mL)稀释反应溶液，用1N碳酸钠溶液(2×10mL)、水和饱和氯化钠溶液(各10mL)洗涤，用硫酸钠干燥有机相，真空浓缩至很少的体积。将残余物(249mg)与甲醇(50mL)混合，并在室温下搅拌度过周末，其中形成浅色固体，将其滤出，并用少量甲醇(2mL)洗涤。
产率：74mg(21％)，浅色固体
利用制备HPLC[柱：Gemini 5μC18，250×4.6mm，洗脱液：CH3CN∶水＝750∶250；1ml/min]分离所获得的非对映体混合物。
实施例3(极性非对映体)：保留时间：10.91min，MH+：377.0。
Yield：8mg
实施例4(非极性非对映体)：保留时间：17.51min，MH+：377.3
产率：50mg
实施例5
步骤1：
4-二甲基氨基-4-苯基-1-[3-(2-三乙基甲硅烷基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)丙基]-环己醇
将4-二甲基氨基-4-苯基-1-(5-三乙基甲硅烷基-戊-4-炔基)环己醇(741mg，1.85mmol)、4-氨基-3-碘代吡啶(488mg，2.22mmol)、[1，3-二-(2，6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基]-(3-氯吡啶基)氯化钯(II)(PEPPSI，251mg，0.37mmol)和碳酸钠(980mg，9.25mmol)的无氧N，N-二甲基甲酰胺(10mL)悬浮液在100℃搅拌20小时。然后将反应混合物真空浓缩至很少的体积，将残余物重复地接纳在甲苯(10mL)中，每次再真空浓缩至很少的体积，将该残余物接纳在乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)中，用水(2×15mL)和硫代硫酸钠溶液(2×25mL)洗涤有机相，用硫酸钠干燥，并真空浓缩至很少的体积。利用快速色谱(38g，20×2.5cm)纯化粗产物，用乙酸乙酯/甲醇(4∶1)洗脱。
产率：450mg(44％)，黄色泡沫
熔点：89-102℃
1H-NMR(DMSO-d6)：0.86-0.99(m，15H)；1.23-1.34(m，2H)；1.45-1.87(m，7H)；1.92(s，6H)；2.08-2.25(m，2H)；2.79(t，2H，J＝7.4Hz)；3.87(s，1H)；7.18-7.28(m，1H)；7.34(d，6H，J＝4.0Hz)；8.11(d，1H，J＝5.8Hz)；8.84(s，1H)；10.86(s，1H).
步骤2：
4-二甲基氨基-4-苯基-1-[3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)丙基]环己醇
将4-二甲基氨基-4-苯基-1-[3-(2-三乙基甲硅烷基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)丙基]环己醇(410mg，0.83mmol)的无水四氢呋喃(25mL)溶液与四正丁基氟化铵三水合物(1.05g，3.32mmol)混合，并回流沸腾6小时。然后将反应混合物真空浓缩至很少的体积，利用快速色谱(38g，20×2.5cm)纯化粗产物，用乙酸乙酯/甲醇(2∶1)洗脱。将产物接纳在二氯甲烷(40mL)中，用硫酸钠干燥溶液，真空浓缩至很少的体积。
产率：198mg(63％)，黄色泡沫
1H-NMR(DMSO-d6)：1.21-1.36(m，2H)；1.42-1.50(m，2H)；1.54-1.68(m，2H)；1.71-1.80(m，2H)；1.94(s，6H)；2.10-2.24(m，2H)；2.74(t，2H，J＝7.3Hz)；3.87(s，1H)；7.20-7.30(m，2H)；7.32-7.40(m，6H)；8.14(d，1H，J＝5.8Hz)；8.85(s，1H)；11.25(s，1H).
步骤3：
N，N-二甲基-4-苯基-5′，7′，8′，9′-四氢螺[环己烷-1，6′-吡啶并[4，3-b]吲哚]-4-胺(实施例5，非对映体)
将三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(409mg，334μL，1.84mmol)加入到4-二甲基氨基-4-苯基-1-[3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)丙基]环己醇(172mg，0.39mmol)的无水二氯甲烷(30mL)溶液中，并在室温下搅拌10天。然后用二氯甲烷(10mL)稀释反应混合物，首先用1N碳酸钠溶液(2×10mL)洗涤，然后用水和饱和氯化钠溶液(各10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩至很少的体积。将残余物(131mg)接纳在甲醇(15mL)中，并在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩至很少的体积。
产率：125mg，棕色油
利用制备HPLC[柱：Gemini 5μC18，250×21.2mm，洗脱液：CH3CN∶水∶DEA＝40∶60∶0.1；15mL/min]分离获得的粗产物。
实施例5(非对映体)：保留时间：9.96min，MH+：360.2。
产率：17mg
实施例6
步骤1：
4-氮杂环丁烷-1-基-4-苯基-1-(5-三乙基甲硅烷基戊-4-炔基)环己醇
在加热装置中，在氩气氛围中，在-70℃至-75℃的内部温度下，将1.7M叔丁基锂的戊烷溶液(20.1mL，34.1mmol)慢慢地滴加到三乙基-(5-碘代戊-1-炔基)硅烷(5.26g，17.1mmol)的无水二乙醚(150mL)溶液中。在此温度下120分钟之后，慢慢地滴加入4-氮杂环丁烷-1-基-4-苯基环己烷(3.92g，17.1mmol)的无水二乙醚(100mL)溶液，并随后搅拌30分钟。将反应溶液加热至室温，并与饱和氯化铵溶液(100mL)混合。分离各相，用二乙醚(3×50mL)提取水相。用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，真空浓缩至很少的体积。利用快速色谱(400g，20×7.5cm)纯化残余物(6.86g)，用环己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱。
产率：3.50g(50％)，无色油
1H-NMR(DMS0-d6)：0.55(q，6H；J＝7.8Hz)；0.96(t，9H，J＝7.9Hz)；1.24-1.92(m，14H)；2.19-2.26(m，2H)；2.83(t，4H，J＝6.8Hz)；3.85(s，1H)；7.24-7.42(m，5H).
13C-NMR(DMSO-d6)：4.0；7.3；19.7；22.3；29.9；32.7；41.2；46.0；57.4；68.6；80.9；109.5；126.2；126.8；127.5；139.7.
LC-MS：m/z：[M+1]+＝412.4，Rt 3.3min.
步骤2：
4-(氮杂环丁烷-1-基(acetidin-1-yl))-4-苯基-1-[3-(2-(三乙基甲硅烷基)-1H-吲哚-3-基)丙基]环己醇
将4-氮杂环丁烷-1-基-4-苯基-1-(5-三乙基甲硅烷基戊-4-炔基)环己醇(1.20g，2.91mmol)、2-碘代苯胺(766mg，3.50mmol)、[1，3-二(2，6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基]-3-氯吡啶基-氯化钯(II)(PEPPSI，198mg，0.29mmol)和碳酸钠(1.54g，14.6mmol)的混合物排气30分钟(油泵)。然后将其用氩气吹扫，并利用注射器(通过Schlenk管)加入无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL，先前用氩气吹扫1小时)。在100℃搅拌批料18小时，在此期间颜色变成暗褐色。然后将反应混合物真空浓缩至很少的体积，将残余物接纳在甲苯(3×30mL)中若干次，在每种情况下再浓缩至很少的体积。将残余物在水和乙酸乙酯(各100mL)之间分配，分离各相，用乙酸乙酯(2×50mL)提取水相。用1M硫代硫酸钠溶液和饱和氯化钠溶液(各50mL)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，真空浓缩至很少的体积。利用快速色谱(100g，20×4.0cm)纯化残余物(1.59g)，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱。
产率：1.46g(54％)，米色坚硬泡沫体
熔点：50-52℃
1H-NMR(DMSO-d6)：0-88-0.92(m，6H)；0.94-0.99(m，9H)；1.25-1.30(m，2H)；1.47-1.52(m，2H)；1.57-1.71(m，10H)；1.80-1.90(m，2H)；2.71-2.76(m，2H)；2.78-2.85(m，2H)；3.76(s，1H)；6.95(ddd，1H，J＝1.0，7.0，7.9Hz)；7.05(ddd，1H，J＝1.1；6.9，8.1Hz)；7.24-7.28(m，2H)；7.29-7.34(m，2H)；7.36-7.39(m，2H)；7.51(d，1H，J＝7.7Hz)；10.36(s，1H).
13C-NMR(DMSO-d6)：3.2；7.4；15.5；25.8；26.4；26.8；32.5；46.0；57.3；68.7；111.2；117.8；118.4；121.1；125.3；126.2；126.8；127.4；128.2；129.8；138.9.
LC-MS：m/z：[M+1]+＝504.4，Rt 3.2min.
步骤3：
4-氮杂环丁烷1-基-1-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-苯基环己醇
将4-(氮杂环丁烷-1-基(acetidin-1-yl))-4-苯基-1-[3-(2-(三乙基甲硅烷基)-1H-吲哚-3-基)丙基]环己醇(740mg，1.5mmol)的无水四氢呋喃(50mL)溶液与四正丁基氟化铵三水合物(1.86g，5.9mmol)混合，首先回流搅拌6小时，然后在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物真空浓缩至很少的体积，利用快速色谱(100g，20×4.0cm)纯化残余物，用乙酸乙酯/甲醇(9∶1)洗脱。
产率：389mg(66％)，浅黄色固体
熔点：176-180℃
1H-NMR(DMSO-d6)：1.26-1.34(m，2H)；1.46-1.50(m，2H)；1.57-1.77(m，8H)；1.81-1.89(m，2H)；2.68(t，2H，J＝7.4Hz)；2.80-2.88(m，4H)；3.76(s，1H)；6.97(t，1H；J＝7.4Hz)；7.05(t，1H，J＝7.2Hz)；7.10(d，1H，J＝2.1Hz)；7.26(t，1H，J＝7.0Hz)；7.33(d，3H，J＝8.0Hz)；7.39(t，2H，J＝7.5Hz)；7.51(d，1H，J＝7.8Hz)；10.71(s，1H).
13C-NMR(DMSO-d6)：15.6；23.7；25.4；26.9；32.7；42.5；46.0；573；68.7；111.2；114.9；117.9；118.3；120.6；122.0；126.2；126.8；127.2；127.5；136.2；139.9.
LC-MS：m/z：[M+1]+＝289.3，Rt 2.0min.
步骤4：
4′-(氮杂环丁烷-1-基(acetidin-1-yl))-4′-苯基-2，3，4，9-四氢螺[咔唑-1，1′-环己烷]2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸酯(实施例6，非对映体)
将三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(771mg，629μL，3.47mmol)加入到4-氮杂环丁烷-1-基-1-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-苯基环己醇(337mg，0.87mmol)的无水二氯甲烷(50mL)溶液中。然后用1N碳酸钠溶液(2×30mL)、水和饱和氯化钠溶液(各30mL)陆续洗涤反应溶液，用硫酸钠干燥，真空浓缩至很少的体积。将粗产物(304mg)与甲醇(50mL)混合，并在室温下搅拌过夜，其中形成浅色固体。倾出溶剂，将滤液真空浓缩至很少的体积，并将残余物重复地与甲醇(3×20mL)混合，在每种情况下都进行倾析。真空干燥甲醇不能溶解的批料。为了纯化产物，用枸橼酸分离为枸橼酸盐。
实施例6：
产率：100mg，米色泡沫体
LC-MS：m/z：[M+H]+＝371.3，Rt＝4.1min。
实施例7和实施例8
步骤1：
1-丁基-N，N-二甲基-4-(5-三乙基甲硅烷基)戊-4-亚炔基)环己胺
在-78℃，在氩气氛围中，在加热装置中，将2.5M正丁基锂的己烷溶液(3.1mL，7.7mmol)慢慢地滴加到三苯基-(5-三甲基甲硅烷基戊-4-炔基)碘化膦(4.40g，7.7mmol)的无水四氢呋喃(200mL)悬浮液中。在-40℃搅拌30分钟之后，将其再次冷却至-78℃，并在此温度下慢慢地滴加入4-丁基-4-(二甲基氨基)环己酮(2.20g，10.1mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液，随后搅拌30分钟。将反应溶液加热至室温，并与饱和氯化铵溶液(100mL)混合。然后用4N氢氧化钠溶液将pH值(7)调节至9-10。分离各相，用二乙醚(3×50mL)提取水相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，真空浓缩至很少的体积。利用快速色谱(200g，20×5.7cm)纯化残余物(5.40g)，用环己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱。
产率：1.83g(66％)，浅黄色油
1H NMR(DMSO-d6)：0.52(q，J＝7.8Hz，6H)；0.87(t，J＝7.0Hz，3H)；0.93(t，J＝7.8Hz，9H)；1.04-1.40(m，12H)；1.60-1.70(m，2H)；2.07-2.14(m，2H)；2.16(s，6H)；2.19-2.29(m，2H)；5.07(t，J＝6.9Hz，1H).
13C-NMR(DMSO-d6)：4.0；7.3；14.0；22.9；23.0；23.2；25.7；25.9；30.2；31.2；32.3；32.8；37.0；56.1；81.5；109.5；119.2；139.7.
LC-MS：m/z：[M+1]+＝362.4，Rt 3.8min.
步骤2：
1-丁基-N，N-二甲基-4-[3-(2-(三乙基甲硅烷基)-1H-吲哚-3-基)亚丙基]环己胺
将1-丁基-N，N-二甲基-4-(5-三乙基甲硅烷基)戊-4-亚炔基)环己胺(1.80g，5.0mmol)、2-碘代苯胺(1.31g，6.0mmol)、[1，3-二-(2，6-二异丙基苯基)-咪唑-2-亚基]-(3-氯吡啶基)氯化钯(II)(PEPPSI，340mg，0.5mmol)和碳酸钠(2.65g，25mmol)的混合物排气30分钟(油泵)。然后将其用氩气吹扫，并利用注射器(通过Schlenk管)加入无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL，先前用氩气吹扫1小时)。在100℃搅拌反应混合物18小时，在此期间颜色变成暗褐色。然后将反应混合物真空浓缩至很少的体积，将残余物接纳在甲苯(3×50mL)中若干次，在每种情况下同样浓缩至很少的体积。将残余物在水和乙酸乙酯(各100mL)之间分配，分离各相，用乙酸乙酯(2×50mL)提取水相。用1M硫代硫酸钠溶液和饱和氯化钠溶液(各50mL)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，真空浓缩至很少的体积。利用快速色谱(100g，20×4.0cm)纯化粗产物(2.33g)，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱。
产率：1.27g(56％)，粘稠的棕色油
1H-NMR(DMSO-d6)：0.85-0.95(m，18H)；1.03-1.17(m，4H)；1.19-1.35(m，4H)；1.44-1.65(m，2H)；1.77-1.95(m，2H)；1.98-2.09(m，2H)；2.16(m，6H)；2.22-2.30(m，2H)；2.73-2.78(m，2H)；5.18(br s，1H)；6.95(ddd，J＝7.9，7.0，1.0Hz，1H)；7.04(ddd，J＝8.1，6.9；1.1Hz，1H)；7.35(d，J＝8.1Hz，1H)；749(d，J＝7.8Hz，1H)；10.38(s，1H).
13C-NMR(DMSO-d6)：3.3；7.3；13，9；22.9；23.1；25.7；26.4；29.5；30.1；31.2；32.1；37.0；54.8；111.2；117.8；118.4，121.1；1243；128.1；130.0；139.0.
LC-MS：m/z：[M+1]+＝453.4，Rt 4.0min.
步骤3：
4-[3-(1H-吲哚-3-基)亚丙基]-1-丁基-N，N-二甲基环己胺
将1-丁基-N，N-二甲基-4-[3-(2-(三乙基甲硅烷基)-1H-吲哚-3-基)亚丙基]环己胺(1.20g，2.7mmol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液与四正丁基氟化铵三水合物(3.34g，10.6mmol)混合，回流搅拌7小时，然后在室温下搅拌18小时。然后将反应混合物真空浓缩至很少的体积，利用快速色谱(100g，20×4.0cm)纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脱。获得517mg目标化合物，但以盐(估计可能是盐酸盐)形式存在。将其接纳在饱和碳酸钾溶液(50mL)中，用二氯甲烷(3×30mL)提取溶液。用硫酸钠干燥合并的有机相，真空浓缩至很少的体积，结果获得457mg纯的目标化合物。另外，还获得379mg也包含四丁基胺盐杂质的目标化合物。然而，利用快速色谱(18g，20×2.0cm)重新纯化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脱，仅仅产生进一步的32mg纯的目标化合物。
产率：489mg(54％)，粘稠的棕色油
1H-NMR(DMSO-d6)：0.87(t，J＝7.2Hz，3H)；1.00-1.15(m，2H)；1.18-1.31(m，6H)；1.48-1.64(m，2H)；1.82-1.89(m，1H)；1.99-2.10(m，2H)；2.13(s，6H)；2.18-2.27(m，1H)；2.29-2.37(m，2H)；2.69(t，J＝7.4Hz，2H)；5.14(t，J＝6.8Hz，1H)；6.95(t，J＝7.4Hz，1H)；7.04(t，J＝7.5Hz，1H)；7.08(s，1H)；7.31(d，J＝7.8Hz，1H)；7.49(d，J＝7.7Hz，1H)；10.70(s，1H).
13C-NMR(DMSO-d6)：14.0；22.9；23.2；25.3；25.8；27.7；30.2；31.2；32.0；32.8；37.0；56.1；111.2；114.3；117.9；118.2；120.6；120.8；122.1；127.2；136.2；138.5.
LC-MS：m/z：[M+1]+＝339.3，Rt 3.1min.
步骤4：
N，N-二甲基-N-(4-丁基-2′，3′，4′，9′-四氢-1H-螺[环己烷-1，1′-咔唑]-4-基)胺(实施例7，极性非对映体，实施例8，非极性非对映体)
将对甲苯磺酸(323mg，1.7mmol)加入到4-[3-(1H-吲哚-3-基)亚丙基]-1-丁基-N，N-二甲基环己胺(289mg，0.85mmol)的无水甲苯(10mL)溶液中，并在100℃搅拌18小时。然后用二氯甲烷(30mL)稀释反应溶液，并用1N碳酸钠溶液(2×30mL)、水饱和氯化钠溶液(各30mL)陆续洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩至很少的体积。将粗产物(272mg)与甲醇(100mL)混合，并在室温下搅拌过夜，在此期间形成极少的沉淀(浅色固体)。1H-NMR谱和LC-MS数据表明涉及两个异构体，1H-NMR谱显示，这些异构体的存在比例大约为1∶1，并且烯烃副产物至多以非常小的数量存在。将反应溶液真空浓缩至很少的体积(259mg，90％)。通过制备HPLC分离非对映体混合物。
实施例7：极性非对映体(61mg，21％)
LC-MS：m/z：[M+1]+＝339.3，Rt 4.4min。
实施例8：非极性非对映体(86mg，30％)
LC-MS：m/z：[M+1]+＝339.3，Rt 4.7min。
实施例9和实施例10
步骤1：
4-苄基-4-二甲基氨基-1-(5-(三乙基甲硅烷基)戊-4-炔基)环己醇
在加热装置中，在氩气氛围中，在-75℃，将1.7M叔丁基锂的戊烷溶液(23.3mL，39.6mmol)通过小管直接加入到三乙基-(5-碘代戊-1-炔基)硅烷(6.10g，19.8mmol)的无水二乙醚(150mL)溶液中，使得内部温度保持在-70℃和-75℃之间。搅拌120分钟之后，慢慢地滴加入4-苄基-4-二甲基氨基环己酮(4.58g，19.8mmol)的无水二乙醚(150mL)溶液，随后搅拌30分钟，然后将反应溶液加热到室温。然后将反应混合物与饱和氯化铵溶液(100mL)混合，分离各相，用二乙醚(3×50mL)提取水相。用氯化钠溶液(50mL)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，真空浓缩至很少的体积。利用快速色谱(400g，20×7.5cm)纯化粗产物，用环己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱。
产率：3.90g(48％)，黄色油(包含大约25％的4-苄基-1-叔丁基-4-二甲基氨基-环己醇)
1H-NMR(DMSO-d6)：0.47-0.55(m，6H)；0.93(t，9H，J＝7.9Hz)；1.10-1.14(m，2H)；1.28-1.33(m，2H)；1.37-1.52(m，8H)；2.15(t，2H，J＝6.8Hz)；2.22(s，6H)；2.54-2.56(m，2H)；3.45(s，1H)；7.11-7.18(m，3H)；7.22-7.27(m，2H).
其是均匀的非对映异构体。
LC-MS：m/z：[M+H]+＝414.4，Rt＝3.3min。
步骤2：
4-苄基-4-二甲基氨基-1-[3-(2-(三乙基甲硅烷基)-1H-吲哚-3-基)丙基]环己醇
将4-苄基-4-二甲基氨基-1-(5-三乙基甲硅烷基)戊-4-炔基)环己醇(900mg，1.64mmol)、2-碘代苯胺(431mg，1.97mmol)、[1，3-二-(2，6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基]-(3-氯吡啶基)氯化钯(II)(PEPPSI，109mg，0.16mmol)和碳酸钠(869mg，8.20mmol)的混合物脱气，并在氩气氛围中与无氧N，N-二甲基甲酰胺(10mL)混合，在100℃搅拌18小时。然后将反应混合物真空浓缩至很少的体积，将残余物重复地接纳在甲苯(10mL)中，每次同样真空浓缩至很少的体积。将该残余物在乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)之间分配，用水(2×15mL)和硫代硫酸钠溶液(2×15mL)洗涤有机相，用硫酸钠干燥，真空浓缩至很少的体积。利用快速色谱(100g，20×4.0cm)纯化粗产物，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱。
产率：707mg(85％)，棕色油
1H-NMR(DMSO-d6)：0.83-0.88(m，6H)；0.90-0.95(m，9H)；1.07-1.11(m，2H)；1.30-1.49(m，8H)；1.50-1.60(m，2H)；2.19(s，6H)；2.54(s，2H)；2.66(t，2H，J＝7.9Hz)；3.38(s，1H)；6.92(ddd，1H，J＝1.0，7.0，7.9Hz)；7.03(ddd，1H，J＝1.1，6.9，8.1Hz)；7.10-7.16(m，3H)；7.23(t，2H，J＝7.3Hz)；7.34(d，1H，J＝8.1Hz)；7.45(d，1H，J＝8.0Hz)；10.33(s，1H).
13C-NMR(DMSO-d6)：3.8；7.8；26.4；26.9；27.7；31.7；36.7；37.2；44.9；57.9；69.3；111.9；118.5；118.8；121.7；125.8；126.0；128.2；128.7；130.4；131.1；139.4；139.7
LC-MS：m/z：[M+H]+＝505.5，Rt＝3.4min.
步骤3：
1-(3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-苄基-4-(二甲基氨基)环己醇
将4-苄基-4-二甲基氨基-1-[3-(2-(三乙基甲硅烷基)-1H-吲哚-3-基)丙基]环己醇(2.50g，4.95mmol)的无水四氢呋喃(25mL)溶液与四-正丁基氟化铵三水合物(6.25g，19.8mmol)混合，回流沸腾7小时，然后在室温下搅拌过夜。由于转化还不完全，所以，将反应混合物进一步回流沸腾7小时，然后在室温下搅拌度过周末。将反应混合物真空浓缩至很少的体积，利用快速色谱(400g，20×7.5cm)纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇(95∶5+1％浓氨水)洗脱。
产率：1.32g(68％)，白色固体
熔点：202-215℃
1H-NMR(DMSO-d6)：1.12(d，2H，J＝10.0Hz)；1.27-1.33(m，2H)；1.37-1.51(m，6H)；1.55-1.67(m，2H)；2.20(s，6H)；2.54(s，2H)；2.60(t，2H，J＝7.4Hz)；3.39(s，1H)；6.90-6.96(m，1H)；7.00-7.06(m，2H)；7.09-7.18(m，3H)；7.20-7.27(m，2H)；7.30(d，1H，J＝8.0Hz)；7.46(dd，1H，J＝0.5，7.8Hz)；10.69(s，1H).
13C-NMR(DMSO-d6)：23.8；25.4；27.2；31.5；36.1；36.7；44.3；57.2；68.4；111.2；114.9；117.9；118.3；120.6；122.0；125.3；127.2；127.6；130.6；136.2；139.3.
LC-MS：m/z：[M+H]+＝391.3，Rt＝2.1min.
步骤4：
4′-苄基-N，N-二甲基-2，3，4，9-四氢螺[咔唑-1，1′-环己烷]-4′-胺(实施例9，非极性非对映体，实施例10，极性非对映体)
将三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(1.30mL，1.59g，7.16mmol)加入到1-(3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-苄基-4-(二甲基氨基)环己醇(700mg，1.79mmol)的无水二氯甲烷(30mL)溶液中，并在室温下搅拌2天。然后用二氯甲烷(10mL)稀释反应混合物，首先用1N碳酸钠溶液(2×10mL)洗涤，然后用水和饱和氯化钠溶液(各10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩至很少的体积。将残余物接纳在甲醇(30mL)中，在室温下搅拌度过周末，自分离的沉淀(级份1)倾出。将溶液浓缩至很少的体积，将残余物接纳在甲醇(2×10mL)中，在每种情况下同样自沉淀的固体倾出。将剩下的溶液真空浓缩至很少的体积，结果获得馏份2。
实施例9：将馏份2(甲醇可溶解的组分，非极性非对映体)通过制备HPLC纯化。
产率：510mg(75％)，棕色油
LC-MS：m/z：[M+1]+＝373.3，Rt 4.1
实施例10：将馏份1(甲醇不能溶解的组分，极性非对映体)通过制备HPLC纯化。
产率：135mg(20％)，米色固体
熔点：174-186℃
LC-MS：m/z：[M+1]+＝373.3，Rt 3.8
LC-MS：m/z：[M+1]+＝373.3  Rt 3.8
1H-NMR(DMSO-d6)：1.14-1.41(m，6H)；1.55-1.64(m，2H)；1.65-1.74(m，2H)；2.09-2.22(m，2H)；2.36(s，6H)；2.63(s，2H)；6.83-6.89(m，1H)；6.92-6.98(m，1H)；7.16-7.32(m，7H)；10.42(s，1H).
13C-NMR(DMSO-d6)：19.2；21.0；27.0；30.6；30.7；33.6；36.4；37.0；56.9；107.4；110.9；117.1；117.7；119.9；125.6；126.9；127.7；130.5；135.9；139.2；142.3.
实施例11和实施例12
步骤1：
4-二甲基氨基-4-(3-氟苯基)-1-(5-(三乙基甲硅烷基)戊-4-炔基)环己醇
在加热装置中，在-75℃，在氩气氛围中，将1.7M叔丁基锂的戊烷溶液(27.5mL，46.8mmol)通过小管直接注入到？(7.20g，23.4mmol)的无水二乙醚(150mL)溶液中，使得内部温度保持在-70℃和-75℃之间。搅拌120分钟之后，慢慢地滴加入4-二甲基氨基-4-(3-氟苯基)-环己酮(5.51g，23.4mmol)的无水二乙醚(150mL)溶液，随后搅拌30分钟，然后将反应溶液加热到室温。然后将反应混合物与饱和氯化铵溶液(100mL)混合，分离各相，用二乙醚(3×50mL)提取水相。用氯化钠溶液(50mL)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，真空浓缩至很少的体积。利用快速色谱(400g，20×7.5cm)纯化粗产物，用环己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱。
产率：3.46g(35％)，黄色油
1H-NMR(DMSO-d6)：0.54(q，6H，J＝7.9，8.1Hz)；0.95(t，9H，J＝7.9Hz)；1.25-1.33(m，2H)；1.44-1.65(m，6H)；1.81(t，2H，J＝12.5Hz)；1.92(s，6H)；2.11-2.24(m，4H)；3.90(s，1H)；7.02-7.17(m，3H)；7.38(dd，1H，J＝14.5，7.9Hz).
其是均匀的非对映异构体。
步骤2：
4-二甲基氨基-4-(3-氟苯基)-1-[3-(2-(三乙基甲硅烷基)-1H-吲哚-3-基)丙基]环己醇
将4-二甲基氨基-4-(3-氟苯基)-1-(5-(三乙基甲硅烷基)戊-4-炔基)环己醇(970mg，2.32mmol)、2-碘代苯胺(609mg，2.78mmol)、[1，3-二-(2，6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基]-(3-氯吡啶基)氯化钯(II)(PEPPSI，156mg，0.23mmol)和碳酸钠(1.23g，11.6mmol)的混合物脱气，并在氩气氛围中与无氧的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)混合，在100℃搅拌7小时。然后将反应混合物真空浓缩至很少的体积，将残余物重复地接纳在甲苯(10mL)中，每次同样真空浓缩至很少的体积。将该残余物在乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)之间分配，用水(2×15mL)和硫代硫酸钠溶液(2×15mL)洗涤有机相，用硫酸钠干燥，真空浓缩至很少的体积。利用快速色谱(100g，20×4.0cm)纯化粗产物，用环己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱。
产率：1.11mg(94％)，黄色油
1H-NMR(DMSO-d6)：0.83-1.00(m，15H)；1.22-1.33(m，2H)；1.45-1.82(m，8H)；1.89(s，6H)；2.10-2.23(m，2H)；2.72(t，2H，J＝7.7Hz)；3.84(s，1H)；6.94(ddd，1H，J＝1.0，7.0，7.9Hz)；7.01-7.16(m，4H)；7.33-7.40(m，2H)；7.50(d，1H，J＝7.8Hz)；10.37(s，1H).
13C-NMR(DMSO-d6)：3.3；7.4；25.8；26.3；26.4；28.4；32.4；37.7；43.0；54.8；58.8；68.6；111.2；112.8(d，J＝21Hz)；113.5(d，J＝21Hz)；117.8；118.3；121.1；122.8；125.3；128.2；128.8(d，J＝8Hz)；129.7；138.9；142.5(d，J＝5Hz)；161.9(d，J＝242Hz).
LC-MS：m/z：[M+H]+＝509.4，Rt＝3.2min.
步骤3：
1-(3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-(二甲基氨基)-4-(3-氟苯基)环己醇
将4-二甲基氨基-4-(3-氟苯基)-1-[3-(2-(三乙基甲硅烷基)-1H-吲哚-3-基)丙基]环己醇(1.11g，2.18mmol)的无水四氢呋喃(25mL)溶液与四正丁基氟化铵三水合物(2.75g，8.72mmol)混合，并回流沸腾3小时。然后将反应混合物真空浓缩至很少的体积，利用快速色谱(100g，20×4.0cm)纯化粗产物，用二氯甲烷/甲醇(93∶7)洗脱。
产率：550mg(64％)，白色固体
熔点：196-204℃
1H-NMR(DMSO-d6)：1.26-1.36(m，2H)；1.42-1.50(m，2H)；1.54-1.65(m，2H)；1.67-1.83(m，4H)；1.90(s，6H)；2.12-2.23(m，2H)；2.67(t，2H，J＝7.3Hz)；3.84(s，1H)；6.93-6.99(m，1H)；7.02-7.18(m，5H)；7.31-7.34(m，1H)；7.38(d，1H，J＝6.9Hz)；7.50(d，1H，J＝77Hz)；10.72(s，1H).
13C-NMR(DMSO-d6)：23.8；25.4；28.5；32.5；37.7；42.7；58.8；68.7；111.2；112.8(d，J＝21Hz)；113.5(d，J＝21Hz)；114.9；117.9；118.3；120.7；122.0；122.8；127.2；128.8(d，J＝8Hz)；136.3；142.5；161.9(d，J＝242Hz).
LC-MS：m/z：[M+H]+＝395.3，Rt＝1.90min.
步骤4：
4′-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-N-2，3，4，9-四氢螺[咔唑-1，1′-环己烷]-4′-胺(实施例11，极性非对映体，实施例12，非极性非对映体)
将三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(2.25g，1.84mL，10.1mmol)加入到1-(3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-(二甲基氨基)-4-(3-氟苯基)-环己醇(1.00g，2.53mmol)的无水二氯甲烷(30mL)溶液中，并在室温下搅拌8天。然后用二氯甲烷(30mL)稀释反应混合物，首先用1N碳酸钠溶液(2×30mL)洗涤，然后用水和饱和氯化钠溶液(各30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩至很少的体积。将残余物接纳在甲醇(15mL)中，在室温下搅拌过夜，自分离的沉淀倾析出来。将溶液真空浓缩至很少的体积，将残余物接纳在甲醇(2×10mL)中，再次自分离的沉淀倾析出来。固体是两个非对映体的混合物(比例2∶1)。通过制备HPLC将它们(432mg)分离。
实施例11：(极性非对映体)
产率：66mg(7％)
熔点：170-182℃
1H-NMR(DMSO-d6)，特征信号：1.92(s，2H，NMe2)，2.06(s，4H，NMe2)；10.17(s，0.33H，吲哚-NH)，10.55(s，0.67H，吲哚-NH)。
LC-MS：m/z：[M+H]+＝377.3，Rt＝3.7min。
实施例12：(非极性非对映体)
产率：156mg(16％)
LC-MS：m/z：[M+H]+＝377.3，Rt＝3.9min。
实施例13和实施例14
步骤1：
4-二甲基氨基-4-(噻吩-2-基)-1-(5-(三乙基甲硅烷基)戊-4-炔基)环己醇
在加热装置中，在氩气氛围中，在-70℃至-75℃的内部温度下，将1.7M叔丁基锂的戊烷溶液(22.3mL，37.9mmol)慢慢地滴加到三乙基-(5-碘代戊-1-炔基)硅烷(5.64g，18.9mmol)的无水二乙醚(50mL)溶液中。在此温度下120分钟之后，慢慢地滴加入4-二甲基氨基-4-(噻吩-2-基)环己烷(4.22g，18.9mmol)的无水二乙醚(100mL)溶液，并随后搅拌30分钟。然后将反应溶液加热至室温，并与饱和氯化铵溶液(100mL)混合。分离各相，用二乙醚(3×50mL)提取水相。用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，真空浓缩至很少的体积。利用快速色谱(100g，20×4.0cm)纯化残余物(7.02g)，用环己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱。
产率：3.00g(39％)，黄色粘性油
1H-NMR(DMSO-d6)：0.54(q，6H；J＝7.9Hz)；0.95(t，9H，J＝7.8Hz)；1.23-1.66(m，8H)；1.84-1.96(m，2H)；199(s，6H)；2.10-2.11(m，2H)；2.22(t，2H；J＝6.3Hz)；3.94(s，1H)；6.91(d，1H；J＝3.0Hz)；7.04(dd，1H，J＝1.2，4.9Hz)；7.38(d，1H；J＝4.9Hz).
13C-NMR(DMSO-d6)：4.0；7.3；19.7；22.3；31.0；32.4；37.7；41.7；58.4；68.5；80.9；109.4；123.1；123.9；126.1；144.8.
LC-MS：m/z：[M+1]+＝406.7，Rt 3.2min.
步骤2：
4-二甲基氨基-4-(噻吩-2-基)-1-(3-(2-(三乙基甲硅烷基)-1H-吲哚-3-基)丙基)环己醇
将4-二甲基氨基-4-(噻吩-2-基)-1-(5-(三乙基甲硅烷基)戊-4-炔基)环己醇(3.00g，7.4mmol)、2-碘代苯胺(1.94g，8.9mmol)、[1，3-二-(2，6-二异丙基苯基)-咪唑-2-亚基]-(3-氯吡啶基)氯化钯(II)(PEPPSI，503mg，0.74mmol)和碳酸钠(3.92g，37mmol)的混合物排气30分钟(油泵)。然后将其用氩气吹扫，并利用注射器(通过Schlenk管)加入无水N，N-二甲基甲酰胺(10mL，先前用氩气吹扫1小时)。在100℃搅拌反应混合物18小时，其在此期间颜色变成暗褐色。然后将反应混合物真空浓缩至很少的体积，将残余物接纳在甲苯(3×30mL)中若干次，在每种情况下同样浓缩至很少的体积。将残余物在水和乙酸乙酯(各100mL)之间分配，分离各相，用乙酸乙酯(2×50mL)提取水相。用1M硫代硫酸钠溶液和饱和氯化钠溶液(各50mL)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，真空浓缩至很少的体积。利用快速色谱(200g，20×5.7cm)纯化残余物(4.40g)，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱。
产率：2.20g(62％)，褐色粘性油
1H-NMR(DMSO-d6)：0.89-0.99(m，15H)；1.26-1.71(m，8H)；1.81-1.93(m，2H)；1.96(s，6H)；2.01-2.10(m，2H)；2.72(t，2H，J＝7.5Hz)；3.88(s，1H)；6.89-6.97(m，2H)；7.01-7.07(m，2H)；7.35-7.38(m，2H)；7.50(d，1H；J＝7.8Hz)；10.37(s，1H).
13C-NMR(DMSO-d6)：3.2；7.4；25.3；25.8；26.4；30.9；32.2；37.6；43.4；58.3；68.6；111.2；117.8；118.3；121.0；123.0；123.9；125.2；126.1；128.2；129.8；138.9；144.9.
LC-MS：m/z：[M+1]+＝497.8，Rt 3.1min.
步骤3：
1-(3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)环己醇
将4-二甲基氨基-4-(噻吩-2-基)-1(3-(2-(三乙基甲硅烷基)-1H-吲哚-3-基)丙基)环己醇(2.30g，4.6mmol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液与四正丁基氟化铵三水合物(5.68g，20mmol)混合，回流搅拌4小时，然后在室温下搅拌过夜。由于转化还不完全，所以，将反应混合物进一步回流搅拌6小时。然后将反应混合物真空浓缩至很少的体积，利用快速色谱(100g，20×4.0cm)纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱。
产率：1.56g(89％)，浅色固体
熔点：163-165℃
1H-NMR(DMSO-d6)：1.26-1.37(m，2H)；1.41-1.47(m，2H)；1.54-1.64(m，2H)；1.69-1.77(m，2H)；1.85-1.94(m，2H)；1.98(s，6H)；2.02-2.10(m，2H)；2.67(t，2H，J＝7.4Hz)；3.88(s，1H)；6.90(dd，1H，J＝1.1，3.6Hz)；7.00(ddd，1H，J＝1.1；7.0；8.0Hz)；7.02-7.05(m，2H)；7.09(d，1H，J＝2.2Hz)；7.32(td，1H，J＝0.9；8.1Hz)；7.38(dd，1H，J＝1.1；5.1Hz)；7.50(d，1H，J＝7.9Hz)；10.71(s，1H).
13C-NMR(DMSO-d6)：23.7；25.4；31.0；32.4；37.7；43.0；58.3；68.6；111.2；114.9；117.9；118.3；120.6；122.0；123.0；123.9；126.1；127.2；136.2，145.0.
LC-MS：m/z：[M+1]+＝383.6，Rt 1.9min.
步骤4：
N，N-二甲基-4′-(噻吩-2-基)-2，3，4，9-四氢螺[咔唑-1，1′-环己烷]-4′-胺(实施例13，极性非对映体，实施例14，非极性非对映体)
将三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(1.95g，159mL，8.8mmol)(在无水1，2二氯乙烷(100mL)中)加入到1-(3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)环己醇(800mg，2.1mmol)的悬浮液中，形成澄清溶液。在50℃搅拌溶液6小时，然后在室温下搅拌过夜。用1N碳酸钠溶液(2×30mL)、水和饱和氯化钠溶液(各30mL)陆续洗涤反应溶液，用硫酸钠干燥，真空浓缩至很少的体积。将粗产物(720mg)与甲醇(100mL)混合，并在室温下搅拌过夜，在此期间形成浅色固体。将其滤出，用甲醇(10mL)洗涤，真空干燥，其结果是获得比例为5∶1的非对映体混合物(290mg，(38％))。通过制备HPLC将其分离。
实施例13：(极性非对映体)
产率：37mg(5％)
LC-MS：m/z：[M+1]+＝365.2，Rt 3.5
实施例14：(非极性非对映体)
产率：174mg(23％)。
LC-MS：m/z：[M+1]+＝365.2，Rt 3.8.。
实施例15
步骤1：
2-((S)-3-溴-2-甲基丙氧基)四氢吡喃
在冰冷却下，将(S)-3-溴-2-甲基丙-1-醇(7.30g，5mL，47.7mmol)的无水二氯甲烷(100mL)溶液与3，4-二氢-2H-吡喃(4.63g，5.02mL，55mmol)和甲苯磺酸吡啶
Figure GSB00000445606800511
盐(50mg)混合，然后在室温下搅拌1小时。然后用5％碳酸氢钠溶液和水(各自3×30mL)洗涤反应混合物。用硫酸钠干燥合并的有机相，并真空浓缩至很少的体积。
产率：11.1g(98％)，无色油
1H-NMR(DMSO-d6)：0.96(d，1.5H，J＝6.7Hz)；0.97(d，1.5H，J＝6.7Hz)；1.40-1.80(m，6H)；1.97-2.13(m，1H)；3.22-3.29(m，1H)；3.39-3.48(m，1H)；3.51-3.60(m，3H)；3.69-3.79(m，1H)；4.53-4.58(m，1H)。
其是非对映异构体混合物。
步骤2：
三乙基-[(R)-4-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)戊-1-炔基]硅烷
在-70℃，在氩气氛围中，将三乙基甲硅烷基乙炔(6.25g，8mL，44.7mmol)的无水四氢呋喃(150mL)溶液与2.5M正丁基锂的己烷溶液(19.6mL，49.2mmol)混合。在此温度下搅拌15分钟之后，加入六甲基磷酰三胺(19.4g，18.8mL，108mmol)，并进一步搅拌混合物15分钟。将2-((S)-3-溴-2-甲基丙氧基)四氢吡喃(10.6g，44.7mmol)的无水四氢呋喃(40mL)溶液滴加入至此溶液中，并将其慢慢地加热到室温。加入饱和氯化铵溶液(40mL)之后，将混合物真空浓缩至很少的体积，将残余物接纳在水(150mL)中，用环己烷/二乙醚(1∶1.3×100mL)提取。用硫酸钠干燥合并的有机相，并真空浓缩至很少的体积。利用快速色谱(400g，20×7.5cm)纯化粗产物(11g)，用乙酸乙酯/环己烷(1∶30)洗脱。
产率：4.58g(35％)，无色油
1H-NMR(DMSO-d6)：0.47-0.58(m，6H)；0.90-0.98(m，12H)；1.41-1.52(m，4H)；1.56-1.74(m，1H)；1.80-1.92(m，1H)；2.17-2.36(m，2H)；3.16-3.27(m，1H)；3.36-3.45(m，1H)；3.48-3.58(m，1H)；3.68-3.58(m，1H)；3.68-3.78(m，1H)；4.50-4.57(m，1H).
13C-NMR(DMSO-d6)：4.0；7.3；16.0；16.1；18.9；19.0；231；23.2；24.98；25.0；26.3；30.1；30.2；32.3；32.4；60.9；61.1；70.0；70.3；82.2；97.6；98.1；107.0；107.1.
其是非对映异构体混合物。
步骤3：
(R)-2-甲基-5-三乙基甲硅烷基戊-4-炔-1-醇
将三乙基-[(R)-4-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)戊-1-炔基]硅烷(3.84g，13mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液与2N盐酸(50mL)混合，并在50℃搅拌6小时。然后用2N氢氧化钠溶液(50mL)将反应混合物调节至pH7，真空浓缩至很少的体积，用乙酸乙酯(3×30mL)提取获得的水相。用硫酸钠干燥合并的有机相，并略微真空浓缩至很少的体积。利用快速色谱(200g，20×5.7cm)纯化粗产物(3.33g)，用乙酸乙酯/环己烷(1∶7)洗脱。
产率：1.79g(65％)，无色油
1H-NMR(DMSO-d6)：0.53(q，6H，J＝8.2Hz)；0.93(q，9H，J＝6.6Hz)；0.95(d，3H，J＝8.0Hz)；1.67(dt，1H，J＝13.3；6.6Hz)，2.12(dd，1H，J＝16.9，7.0Hz)；2.29(dd，1H，J＝16.9，5.4Hz)；3.24-3.30(m，2H)；4.52(t，1H，J＝5.3Hz)。
步骤4：
三乙基-((R)-5-碘代-4-甲基戊-1-炔基)硅烷
在氩气氛围中，将(R)-2-甲基-5-三乙基甲硅烷基戊-4-炔-1-醇(2.18g，10.3mmol)的无水乙睛(50mL)溶液滴加到三苯基膦二碘化物(10.6g，20.6mmol)和咪唑(4.2g，61.8mmol)的无水乙睛(100mL)溶液中，并在室温下搅拌24小时。然后将溶剂真空浓缩至很少的体积，利用快速色谱(100g，20×4.5cm)纯化残余物，用乙酸乙酯/环己烷(1∶9)洗脱。
产率：2.60g(78％)，无色油
1H-NMR(DMSO-d6)：0.44-0.59(m，6H)；0.87-1.03(m，12H)；1.63-1.75(m，1H)；2.28-2.32(m，2H)；3.29-3.35(m，2H，被HDO信号叠加)。
旋光值：[α]D 24＝-2.48°(c 1.0，MeOH)。
步骤5：
(R)-4-二甲基氨基-1-(2-甲基-5-(三乙基甲硅烷基)戊-4-炔基)-4-苯基环己醇
在-85℃，在氩气氛围中，将1.7M叔丁基锂的戊烷溶液(7.8mL，13.3mmol)滴加到三乙基-((R)-5-碘代-4-甲基戊-1-炔基)硅烷(2.15g，6.6mmol)的无水二乙醚(100mL)溶液中，其中内部温度保持在-85℃。在-85℃搅拌2小时之后，在此温度下滴加入4-二甲基氨基-4-苯基己酮(1.43g，6.6mmol)的无水二乙醚(30mL)溶液，并进一步搅拌30分钟。然后将三甲基氯硅烷(1.44g，1.69mL，13.3mmol)的二乙醚(12mL)溶液滴加到该溶液中，并慢慢地加热到室温。然后将反应混合物与饱和氯化铵溶液(20mL)混合，并滤出分离的固体(2.00g)。分离各相，用二乙醚(3×30mL)提取水相。用氯化钠溶液(20mL)洗涤合并的二乙醚相，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩至很少的体积。从该相中没能分离出靶向产物。然后将分离的固体(2.00g)与饱和碳酸氢钠溶液(50mL)混合，并将得到的悬浮液用乙酸乙酯(3×30mL)提取。用硫酸钠干燥合并的乙酸乙酯相，并真空浓缩至很少的体积。利用快速色谱(18g，20×2.0cm)纯化粗产物(351mg)，用乙酸乙酯/环己烷(1∶2)洗脱。
产率：237mg(9％)，无色油
1H-NMR(DMSO-d6)：0.54(q，6H，J＝8.4Hz)；0.96(t，9H，J＝7.8Hz)；1.03(d，3H，J＝6.7Hz)；1.20-1.40(m，3H)；1.52-1.70(m，3H)；1.74-1.89(m，3H)；1.91(s，6H)；2.10-2.34(m，4H)；3.85(s，1H)；7.19-7.39(m，5H).
其是均匀的非对映异构体。
步骤6：
(R)-4-二甲基氨基-1-[2-甲基-3-(2-(三乙基甲硅烷基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-苯基环己醇
将(R)-4-二甲基氨基-1-(2-甲基-5-(三乙基甲硅烷基)戊-4-炔基)-4-苯基环己醇(106mg，0.25mmol)、[1，3-二-(2，6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基]-(3-氯吡啶基)氯化钯(II)(PEPPSI，34mg，0.05mmol)、2-碘代苯胺(68mg，0.31mmol)和碳酸钠(136mg，1.28mmol)的无氧和无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液在100℃搅拌18小时。将该反应混合物真空浓缩至很少的体积，将残余物与甲苯混合若干次，并在每种情况下同样将混合物浓缩至很少的体积。将该残余物在水和乙酸乙酯(各10mL)之间分配，分离各相，用乙酸乙酯(3×10mL)提取水相。用1M硫代硫酸钠溶液和水(各10mL)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩至很少的体积。利用快速色谱(10g，20×1.5cm)纯化粗产物，用乙酸乙酯/环己烷(1∶2)洗脱。
产率：89mg(71％)，浅黄色油
1H-NMR(CDCl3)：0.87-1.13(m，18H)；1.48-1.57(m，4H)；1.73-1.95(m，4H)；2.00(s，6H)；2.03-2.10(m，2H)；2.11-2.40(m，2H)；2.69(dd，1H，J＝14.0，8.6Hz)；2.92(dd，1H，J＝14.0，6.8Hz)；7.06-7.40(m，8H)；7.70(d，1H，J＝7.8Hz)；7.90(s，1H).
13C-NMR(CDCl3)：3.9；7.4；22.4；29.0；29.1；29.8；33.5；334.1；35.9；38.0；48.7；59.6；71.8；110.7；118.8；119.6；122.0；125.2；126.4；127.1；127.4；129.0；131.4；138.7.
LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝505.4，Rt 4.2min.
步骤7：
(R)-1-(3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙基)-4-(二甲基氨基)-4-苯基环己醇
将(R)-4-二甲基氨基-1-[2-甲基-3-(2-(三乙基甲硅烷基)-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-苯基环己醇(175mg，0.34mmol)的无水四氢呋喃(30mL)溶液与四正丁基氟化铵三水合物(109mg，0.34mmol)混合，并回流搅拌4小时。然后将该反应混合物真空浓缩至很少的体积，利用快速色谱(10g，20×1.5cm)纯化残余物，用乙酸乙酯/甲醇(95∶5)洗脱。
产率：115mg(86％)，无色泡沫体
熔点：56-59℃
1H-NMR(CDCl3)：1.06(d，3H，J＝6.6Hz)；1.30-1.41(m，2H)；1.49(dd，2H，J＝14.5，7.0Hz)；1.72-1.98(m，4H)；2.02(s，6H)；2.04(s，1H)；2.08-2.30(m，3H)；2.61(dd，1H，J＝14.3，7.7Hz)；2.84(dd，1H，J＝14.2，6.4Hz)；7.02(d，1H，J＝2.2Hz)；7.08-7.40(m，8H)；7.65-7.67(m，1H)；8.09(s，1H).
13C-NMR(CDCl3)：22.7；27.2；29.2；29.3；30.1；33.6；34.1；34.7；38.1；48.1；60.4；71.8；111.0；115.6；119.1；119.2；121.7；122.3；126.6；127.2；127.6；127.9；136.4；137.9.
1H-NMR(DMSO-d6)：0.92(d，3H，J＝6.6Hz)；1.23-1.40(m，4H)；1.45-1.86(m，6H)；1.84(s，6H)；1.91(s，2H)；2.00-2.31(m，3H)；2.43(dd，1H，J＝14.1，8.6Hz)；2.81(dd，1H，J＝14.0，5.5Hz)；6.92-7.10(m，2H)；7.17-7.27(m，1H)；7.29-7.38(m，6H)；7.53(d，1H，J＝7.7Hz)；10.73(s，1H).
LC-MS(方法1)：m/z：[M+H]+＝391.4，Rt 3.3min.
步骤8：
(S)-N，N，3-三甲基-4′-苯基-2，3，4，9-四氢螺[咔唑-1，1′-环己烷]-4′-胺(实施例15，非对映体)
将(R)-1-(3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙基)-4-(二甲基氨基)-4-苯基环己醇(100mg，0.25mmol)的无水1，2-二氯乙烷(10mL)溶液与三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(222mg，181μL，1mmol)混合，并在50℃搅拌4小时。加入二氯甲烷(10mL)之后，用1M碳酸钾溶液(2×10mL)、水(10mL)和饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩至很少的体积。将残余物(90mg)接纳在甲醇(10mL)中，并在室温下搅拌16小时。通过倾析从溶液中分离沉淀的固体，将剩下的固体再次与甲醇混合，搅拌，倾析，结果获得实施例15。
实施例15：产率：38mg(41％)，白色固体
熔点：208-211℃
1H-NMR(DMSO-d6)：1.07(d，3H，J＝6.5Hz)；1.26(br d，2H，J＝12.0Hz)；1.52-1.71(m，3H)；1.80-2.00(m，2H)；2.04(s，6H)；2.22(d，1H，J＝13.0Hz)；2.53-2.70(m，3H)；2.76(dd，1H，J＝14.9，4.5Hz)；3.17(d，1H，J＝5.2Hz)；6.85-7.01(m，2H)；7.22-7.45(m，7H)；10.56(s，1H).
LC-MS：m/z：[M+H]+＝373.3，3.8min.
按照本发明化合物的效果研究
ORL 1-结合的测定
在与3H-痛敏肽/孤啡肽FQ的受体结合试验中，用重组CHO-ORL 1细胞的膜检验化合物。该测试系统是按照Ardati等人(Mol.Pharmacol.，51，1997，pp.816-824)列出的方法进行的。在这些试验中，3H-痛敏肽/孤啡肽FQ的浓度相当于0.5nM。在每种情况下，如下进行结合试验：在50mM HEPES(pH7.4)、10nM MgCl2和1mM EDTA中，每200μl制剂用20μg膜蛋白。在每种情况下，使用1mg WGA-SPA珠粒(Amersham-Pharmacia，Freiburg)测定与ORL 1-受体的结合，在室温培养制剂一小时，然后用Trilux闪烁计数器(Wallac，Finland)进行测定。在表1中，亲合性表示为纳摩尔Ki值或％抑制(c＝1μM)。
μ-结合的测定
在微量滴定板中，在均匀制剂中，测定对于人类μ-阿片剂受体的亲合性。为此，在总体积为250μl的1nmol/l放射性配体[3H′-纳洛酮(NET719，NEN，Zaventem，Belgium)和1mg WGA-SPA珠粒(小麦胚芽凝集素SPA珠粒，得自于Amersham/Pharmacia，Freiburg，Germany)的存在下，将所试验的相应化合物的稀释系列在室温下用CHO-K1细胞的受体膜制剂(每250μl培养批次使用15-40μg蛋白)(其表达人类μ-阿片剂受体(NEN，Zaventem，Belgium的RB-HOM受体膜制剂))培养90分钟。将补充0.05％wt叠氮化钠和0.06％wt牛血清白蛋白的50mmol/ltris-HCl用作培养缓冲液。另外加入25μmol/l纳洛酮，以便测定非特异性结合。90分钟培养时间结束之后，将微量滴定板在1000g下离心20分钟，在β-计数器(Microbeta-Trilux，PerkinElmer Wallac，Freiburg，Germany)中测定放射性。用1μmol/l的试验物质的浓度测定放射性配体从其与人类μ-阿片剂受体结合的替代百分比，并且以特异性结合的抑制百分比(％抑制)形式来具体说明。在有些情况下，由不同浓度的按照本发明通式I化合物的替代百分比，来计算IC50抑制浓度(实现放射性配体的50％替代所需的浓度)。通过使用Cheng-Prusoff方程式进行转化，获得试验物质的Ki值。在某些情况下，省略Ki值的测定，仅仅测定1μM的试验浓度所产生的抑制。
kappa-结合的测定
在微量滴定板中，用均匀批料进行测定。为此，在室温下，在总体积为250μl的1nmol/l放射性配体[3H′]-Cl-977和1mg WGA-SPA珠粒(小麦胚芽凝集素SPA珠粒，得自于Amersham/Pharmacia，Freiburg，Germany)的存在下，用CHO-K1细胞的受体膜制剂(每250μl培养批次使用7μg蛋白)(其表达人类μ-阿片剂受体)将所试验的相应物质的稀释系列培养90分钟。将补充0.05％wt叠氮化钠和0.06％wt牛血清白蛋白的50mmol/l tris-HCl用作培养缓冲液。另外加入100μmol/l纳洛酮，以便测定非特异性结合。90分钟培养时间结束之后，将微量滴定板在500rpm下离心20分钟，在β-计数器(Microbeta-Trilux 1450，PerkinElmer Wallac，Freiburg，Germany)中测定放射性。用1μmol/l的试验物质的浓度测定放射性配体自其与人类μ-阿片剂受体结合的替代百分比，并且以特异性结合的抑制百分比(％抑制)形式来具体说明。由不同浓度的所试验化合物的替代百分比，可以计算IC50抑制浓度(实现放射性配体的50％替代所需的浓度)。通过使用Cheng-Prusoff方程式进行转化，可以计算试验物质的Ki值。
用大鼠尾部轻弹试验来试验镇痛
使用D′Amour和Smith(J.Pharm.Exp.Ther.72，74，79(1941))的方法，在大鼠中，用加热横梁(beam)(尾部轻弹)试验来检验试验化合物的止痛效果。体重在130和190g之间的雌性Sprague Dawley大鼠用于该试验。将动物单独放置到特殊试验笼中，使尾巴的根部承受从灯(尾部拂动型50/08/1.bc，Labtec，Dr.Hess)产生的聚焦热光束。调节灯强度，使得在未经治疗的动物中的接通灯到自尾巴突然拂去的时间(疼痛反应时间)总计为2.5-5秒钟。在给予试验化合物之前，在30分钟之内预试动物两次，计算这些测定的平均值作为预试平均值。静脉内给药之后20、40和60分钟进行疼痛测定。按照下式：[(T1-T0)/(T2-T0)]x 100，以疼痛反应时间增加(％MPE)的形式来测定止痛效果。在这种情况下，T0是物质应用之前的反应时间，T1是物质应用之后的反应时间，T2是最大接触时间(12秒)。为了测定剂量依赖性，以3-5个对数增加剂量的方式应用相应的试验化合物，其分别包括阈剂量和最大有效量，和利用回归分析测定的ED50值。在静脉内应用物质之后20分钟的效果最大的时候计算ED50。
Chung模型：脊神经结扎之后的单纯神经性疼痛
动物：将雄性Sprague-Dawley大鼠(140-160g)(得自于商业饲养(Janvier，Genest St.Isle，France))保持在12∶12h照明-黑暗的周期性变动中。使动物保持自由选择摄食和饮用水。在交付动物和手术之间间隔一周。动物在手术后4-5周期间内多次试验，在这样的情况下，至少要有一周的时间要被扣除。
模型描述：在戊巴比妥麻醉(60mg/kg i.p.，MerialGmbH，Hallbergmoos，Germany)下，通过除去一块脊柱旁的肌肉和一部分L5腰椎体的一部分左侧棘状突起，使L5、L6脊神经露出。小心地分离脊神经L5和L6，并用结实的结扎线(NC丝，黑色，USP 5/0，metric 1，Braun Melsungen AG，Melsungen，Germany)捆绑(Kim and Chung 1992)。结扎之后，缝合肌肉和邻接的组织，利用金属夹钳将伤口封闭。
恢复一周时间之后，将动物放置在带有金属丝底部的笼中，测定机械性触摸痛。利用源于Frey filament(Somedic AB，
Figure GSB00000445606800582
Sweden)的电子式电位计，测定同侧和/或对侧后爪的拉伸阈值。五个刺激的中间值得到数据点。在应用试验物质之前30分钟和在应用试验物质或赋形剂溶液之后的各个时间，对动物进行试验。由单独动物的预先试验(＝0％MPE)和独立假对照组的试验值(＝100％MPE)，以％最大可能的效果(％MPE)的形式测定数据。或者，拉伸阈值以克来表示。
统计学评价：利用半对数回归分析，在最大效果的时候，测定ED50值和95％置信区间。利用方差分析(反复测量)以及Bonferroni事后分析过程来分析数据。小组规模通常达到n＝10。
参考文献：Kim，S.H.and Chung，J.M.：An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligature in the rat，Pain，50(1992)355-363。
hERK-K+通道结合试验
在hERK结合试验中，在细胞膜(从hERK转染的人胚肾细胞中分离，HEK293)上测试试验物质对[3H]多非利特的替代。在多非利特的存在下，测定非特异性的结合。在37℃，培养时间总计60分钟。培养时间过去之后，将试验板在滤板上方抽吸。现在可以相应地用放射性测量来测定被[3H]多非利特结合与保留在过滤器中的受体分子，从其中可以发现试验物质对[3H]多非利特的替代。更详细的资料可以阅读Finlayson等人(2001)的方法部分。
文献：[3H]dofetilide binding in SHSY5Y and HEK293cells expressing a HERG-like K+channel？Finlayson K，Pennington AJ，Kelly JS.Eur J Pharmacol.2001Feb 2；412(3)：203-12。
结果
Figure GSB00000445606800591
nd＝未测定
在下面表中，比较了实施例1和2的按照本发明化合物的性能和具有相同母体且仅仅在残基-CR18R19-(≡X)方面不同的相应化合物的性能：
Figure GSB00000445606800592
上述比较表明，与结构上类似的螺胺(X＝-NH-)相比，按照本发明的化合物对于kappa-阿片样物质受体具有更高的选择性(定义为1/[Ki(ORL1)/Ki(kappa)])。
可以因此假定，给予按照本发明化合物时，所产生的通常与kappa-阿片样物质受体的结合有关的那些副作用(例如烦躁、镇静和多尿)，即使有的话，也仅仅以小规模出现。
此外，上述比较表明，与结构上类似的螺胺(X＝-NH-)相比，按照本发明的化合物(尤其是相应的更加非极性的非对映体)对于hERG离子通道具有更低的亲合性。
因此，还可以假定，给予按照本发明的化合物时，所产生的通常与hERG离子通道的结合有关的那些副作用(例如心血管副作用))，即使有的话，也仅仅以小规模出现。

Claims (9)

1.通式(1)的化合物，
Figure FPA00001231177400011
其中
A1代表-N＝或-CR7＝，
A2代表-N＝或-CR8＝，
A3代表-N＝或-CR9＝，
A4代表-N＝或-CR10＝；
条件是，残基A1、A2、A3和A4中的至多两个代表-N＝；
Y1、Y1′、Y2、Y2′、Y3、Y3′、Y4和Y4′各自彼此独立地选自：-H，-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-NO2，-CHO，-R0，-C(＝O)R0，-C(＝O)H，-C(＝O)-OH，-C(＝O)OR0，-C(＝O)NH2，-C(＝O)NHR0，-C(＝O)N(R0)2，-OH，-OR0，-OC(＝O)H，-OC(＝O)R0，-OC(＝O)OR0，-OC(＝O)NHR0，-OC(＝O)N(R0)2，-SH，-SR0，-SO3H，-S(＝O)1-2-R0，-S(＝O)1-2NH2，-NH2，-NHR0，-N(R0)2，-N+(R0)3，-N+(R0)2O-，-NHC(＝O)R0，-NHC(＝O)OR0，-NHC(＝O)NH2，-NHC(＝O)NHR0和-NHC(＝O)N(R0)2；或Y1和Y1′、或Y2和Y2′、或Y3和Y3′、或Y4和Y4′共同代表＝O；
W代表-NR4-、-O-或-S-；
R0各自独立地代表-C1-8-脂族基团，-C3-12-环脂族基团，-芳基，-杂芳基，-C1-8-脂族基团-C3-12-环脂族基团，-C1-8-脂族基团-芳基，-C1-8-脂族基团-杂芳基，-C3-8-环脂族基团-C1-8-脂族基团，-C3-8-环脂族基团-芳基或-C3-8-环脂族基团-杂芳基；
R1和R2彼此独立地代表-H或-R0；或R1和R2一起代表-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2NR11CH2CH2-或-(CH2)3-6-；
R3代表-R0；
R4代表-H，-R0，-COR12或-S(＝O)2R12；
R5、R5′、R6、R6′、R7、R8、R9、R10、R18和R19各自彼此独立地代表-H，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CF3，-OR13，-SR13，-S(＝O)2R13，-S(＝O)2OR13，-S(＝O)2NR14R15，-CN，-C(＝O)OR13，-C(＝O)NR13，-C(＝O)NR0OR0，-NR14R15，-NHC(＝O)R0，-NHC(＝O)NHR0，-NHC(＝O)N(R0)2，-NHC(＝O)OR0，-NHS(＝O)1-2R0，＝O或-R0；或R5和R6共同代表-(CH2)2-6-，其中各别的氢原子还可以被-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CF3、-OR13、-CN或-C1-6-脂族基团取代；
R11各自独立地代表-H、-R0或-C(＝O)R0；
R12各自地独立地代表-H、-R0、-OR13或-NR14R15；
R13各自独立地代表-H或-R0；
R14和R15彼此独立地代表-H或-R0；或R14和R15一起代表-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2NR16CH2CH2-或-(CH2)3-6-；
R16代表-H或-C1-6-脂族基团；
其中
“脂族基团”分别是支链或直链的、饱和或单或多不饱和的、未取代的或单或多取代的脂肪烃残基；
“环脂族基团”分别是饱和或单或多不饱和的、未取代的或单或多取代的脂环族的单或多环烃残基；
其中，对于“脂族基团”和“环脂族基团”，“单或多取代的”被理解是指一个或多个氢原子被下列单或多取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-NO2，-CHO，＝O，-R0，-C(＝O)R0，-C(＝O)H，-C(＝O)OH，-C(＝O)OR0，-C(＝O)NH2，-C(＝O)NHR0，-C(＝O)N(R0)2，-OH，-OR0，-OC(＝O)H，-OC(＝O)R0，-OC(＝O)-OR0，-OC(＝O)NHR0，-OC(＝O)N(R0)2，-SH，-SR0，-SO3H，-S(＝O)1-2-R0，-S(＝O)1-2NH2，-NH2，-NHR0，-N(R0)2，-N+(R0)3，-N+(R0)2O-，-NHC(＝O)R0，-NHC(＝O)OR0，-NHC(＝O)NH2，-NHC(＝O)NHR0，-NHC(＝O)-N(R0)2，-Si(R0)3或-PO(OR0)2；
“芳基”各自独立地代表具有至少一个芳香环的碳环系统，但在环中没有杂原子，其中如果需要的话，芳基可以与进一步的饱和、(部分)不饱和的或芳香环系统缩合，并且每个芳基可以以未取代的或单或多取代的形式存在，其中芳基取代基可以相同或不同，并且可以在芳基的任何期望和可能的位置；
“杂芳基”代表5、6或7元环状芳香残基，其包含1、2、3、4或5个杂原子，其中相同或不同的杂原子是氮、氧或硫，且该杂环可以是未取代的或单或多取代的；其中在杂环上取代的情况下，取代基可以相同或不同，并且可以在杂芳基的任何期望和可能的位置；且其中该杂环还可以是二或多环体系的一部分；
其中对于“芳基”和“杂芳基”，应该理解，“单或多取代的”是指环系的一个或多个氢原子被选自下列基团的取代基单或多取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-NO2，-CHO，＝O，-R0，-C(＝O)R0，-C(＝O)H，-C(＝O)OH，-C(＝O)OR0，-C(＝O)NH2，-C(＝O)NHR0，-C(＝O)-N(R0)2，-OH，-O(CH2)1-2O-，-OR0，-OC(＝O)H，-OC(＝O)R0，-OC(＝O)OR0，-OC(＝O)NHR0，-OC(＝O)N(R0)2，-SH，-SR0，-SO3H，-S(＝O)1-2-R0，-S(＝O)1-2NH2，-NH2，-NHR0，-N(R0)2，-N+(R0)3，-N+(R0)2O-，-NHC(＝O)R0，-NHC(＝O)OR0，-NH-C(＝O)NH2，-NHC(＝O)NHR0，-NHC(＝O)-N(R0)2，-Si(R0)3和-PO(OR0)2；其中存在的任何N-环原子可以分别被氧化；
以单一立体异构体或其混合物、游离化合物和/或它们的生理学相容的盐的形式。
2.按照权利要求1的化合物，其具有通式(2)、(3)、(4)或(5)
Figure FPA00001231177400031
Figure FPA00001231177400041
3.按照权利要求2的化合物，其具有通式(2.1)、(2.2)、(2.3)或(2.4)
Figure FPA00001231177400042
4.按照权利要求2的化合物，其具有通式(2.5)、(2.6)、(2.7)或(2.8)
Figure FPA00001231177400051
[Aliphat＝脂族基团]
5.按照权利要求1的化合物，其具有通式(6)
Figure FPA00001231177400052
其中
A2代表-N＝或-CR8＝，
R0各自地独立地代表-C1-8-脂族基团，-C3-12-环脂族基团，-芳基，-杂芳基，-C1-8-脂族基团-C3-12-环脂族基团，-C1-8-脂族基团-芳基，-C1-8-脂族基团-杂芳基，-C3-8-环脂族基团-C1-8-脂族基团，-C3-8-环脂族基团-芳基或-C3-8-环脂族基团-杂芳基；
R1代表-CH3；
R2代表-H或-CH3；
或R1和R2一起代表-(CH2)3-4-；
R3代表-C1-6-脂族基团，-芳基，-杂芳基，-C1-6-脂族基团-芳基或-C1-6-脂族基团-杂芳基；
R5、R5′、R6、R6′、R8、R18和R19各自彼此独立地代表：-H，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CF3，-OR13，-SR13，-S(＝O)2R13，-S(＝O)2OR13，-S(＝O)2NR14R15，-CN，-C(＝O)OR13，-C(＝O)NR13，-C(＝O)NR0OR0，-NR14R15，-NHC(＝O)R0，-NHC(＝O)NHR0，-NHC(＝O)N(R0)2，-NHC(＝O)OR0，-NHS(＝O)1-2R0，＝O或-R0；
R13各自独立地代表-H或-R0；和
R14和R15彼此独立地代表-H或-R0。
6.按照前述权利要求任一项的化合物，选自：
N，N，3，3-四甲基-4′-苯基-2，3，4，9-四氢螺[咔唑-1，1′-环己烷]-4′-胺；
N，N-二甲基-3，4′-二苯基-2，3，4，9-四氢-螺[咔唑-1，1′-环己烷]-4′-胺；
4′-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-3-苯基-2，3，4，9-四氢螺[咔唑-1，1′-环己烷]-4′-胺；
N，N，4，4-四甲基-4′-苯基-2，3，4，9-四氢螺[咔唑-1，1′-环己烷]-4′-胺；
N，N-二甲基-4′-苯基-2-(苯基磺酰基)-2，3，4，9-四氢螺[咔唑-1，1′-环己烷]-4′-胺；
4′-(二甲基氨基)-N-甲氧基-N-甲基-4′-苯基-2，3，4，9-四氢螺[咔唑-1，1′-环己烷]-2-甲酰胺；
N，N-二甲基-4′-苯基-2-(哌啶-1-基磺酰基)-2，3，4，9-四氢螺[咔唑-1，1′-环己烷]-4′-胺；
(4′-(二甲基氨基)-4′-苯基-2，3，4，9-四氢螺[咔唑-1，1′-环己烷]-2-基)甲醇；
N4′，N4′-二甲基-4′-(3-氟苯基)-2，3，4，9-四氢螺[咔唑-1，1′-环己烷]-3，4′-二胺；
N-(4′-(二甲基氨基)-4′-(3-氟苯基)-2，3，4，9-四氢螺[咔唑-1，1′-环己烷]-3-基)肉桂酰胺；
N-(4′-(二甲基氨基)-4′-(3-氟苯基)-2，3，4，9-四氢螺[咔唑-1，1′-环己烷]-3-基)-2-苯基乙酰胺；
N-(4′-(二甲基氨基)-4′-(3-氟苯基)-2，3，4，9-四氢螺[咔唑-1，1′-环己烷]-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
N-(4′-(二甲基氨基)-4′-(3-氟苯基)-2，3，4，9-四氢螺[咔唑-1，1′-环己烷]-3-基)-3-苯基丙酰胺；
N-(4′-(二甲基氨基)-4′-(3-氟苯基)-2，3，4，9-四氢螺[咔唑-1，1′-环己烷]-3-基)-2-苯基环丙烷甲酰胺；
N-(4′-(二甲基氨基)-4′-(3-氟苯基)-2，3，4，9-四氢螺[咔唑-1，1′-环己烷]-3-基)乙酰胺；
4′-丁基-N，N-二甲基-2，3，4，9-四氢螺[咔唑-1，1′-环己烷]-4′-胺；
4′-苄基-N，N-二甲基-2，3，4，9-四氢螺[咔唑-1，1′-环己烷]-4′-胺；
N，N-二甲基-4′-(噻吩-2-基)-2，3，4，9-四氢螺[咔唑-1，1′-环己烷]-4′-胺；
4′-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-2，3，4，9-四氢螺[咔唑-1，1′-环己烷]-4′-胺；
4′-(氮杂环丁烷-1-基(acetidin-1-yl))-4′-苯基-2，3，4，9-四氢螺[咔唑-1，1′-环己烷]；
4′-(氮杂环丁烷-1-基(acetidin-1-yl))-4′-(3-氟苯基)-2，3，4，9-四氢螺[咔唑-1，1′-环己烷]，
4′-(氮杂环丁烷-1-基(acetidin-1-yl))-4′-苯基-2，3，4，9-四氢螺[咔唑-1，1′-环己烷](GRT15126H)；
N，N-二甲基-N-(4-丁基-2′，3′，4′，9′-四氢-1H-螺[环己烷-1，1′-咔唑]-4-基)胺；
4′-苄基-N，N-二甲基-2，3，4，9-四氢螺[咔唑-1，1′-环己烷]-4′-胺；
4′-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-2，3，4，9-四氢螺[咔唑-1，1′-环己烷]-4′-胺；
N，N-二甲基-4′-(噻吩-2-基)-2，3，4，9-四氢螺[咔唑-1，1′-环己烷]-4′-胺；
(S)-N，N，3-三甲基-4′-苯基-2，3，4，9-四氢螺[咔唑-1，1′-环己烷]-4′-胺；
以单一立体异构体或其混合物、游离化合物和/或它们的生理学相容的盐的形式。
7.药物，其包含至少一种按照权利要求1至6的任一项的化合物以及可能合适的添加剂和/或佐剂和/或可能的进一步的活性物质，该化合物是单一立体异构体或其混合物形式、游离化合物和/或它们的生理学相容的盐形式。
8.按照权利要求1至6的任一项的化合物用于制备治疗疼痛的药物的用途，该化合物是单一立体异构体或其混合物形式、游离化合物和/或它们的生理学相容的盐形式。
9.按照权利要求1至6的任一项化合物用于制备药物的用途，该化合物是单一立体异构体或其混合物形式、游离化合物和/或它们的生理学相容的盐形式，该药物用于治疗焦虑症，应激反应和应激反应相关的综合症，抑郁疾病，癫痫，阿尔茨海默氏病，老年痴呆，常规认知功能障碍，学习和记忆能力丧失(作为益智药)，戒断症状，醇和/或药物和/或药物滥用和/或依赖性，性功能障碍，心血管疾病，低血压，高血压症，耳鸣，瘙痒，偏头痛，听力损伤，肠内活动性缺乏，进食障碍，厌食，贪食症，移动病症，腹泻，恶病体质，尿失禁，或作为肌肉松弛药、抗惊厥剂或麻醉剂，或在用阿片类物质止痛剂的治疗中用于共同给药，或与麻醉剂共同给药，用于治疗多尿或抗尿钠排泄，焦虑症，用于调节运动活动，用于调节神经传递介质释放和用于治疗与此有关的神经退行性疾病，用于治疗戒断症状和/或用于降低阿片类物质的成瘾潜力。
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