JP2015078128A - 育毛剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】従来よりも高い発毛作用を有する物質およびそれを配合した育毛剤を提供する。【解決手段】光学的に純粋な下記式(I-SR)で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩、および当該化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする育毛剤。式(I-SR)中、Rは−C≡CHであり、R1、R2およびR3はそれぞれ独立して水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子または炭素原子数1〜4のアルキル基である。【選択図】なし
Description
本発明は、ピレスロイドを有効成分とする育毛剤に関する。
除虫菊(Chrysanthemum cinerariaefolium Bocquilon)に含まれる天然ピレスロイドおよびその誘導体である合成ピレスロイドは、従来、殺虫剤として広く利用されてきたが、近年、特定の合成ピレスロイドは哺乳類に対する発毛作用を有することが明らかとなった。特許文献1には、所定の構造式で表されるピレスロイドが発毛作用を有することが記載されており、実施例では3種のピレスロイド(シペルメトリン、デルタメトリン、フェンバレート)がマウスに対する発毛作用を有することが示されている。ただし、特許文献1には、ピレスロイド中のフェノキシベンゼン部位のα炭素にシアノ基が結合した上記3種の化合物が実施例として記載されているのみであり、当該α炭素にエチニル基が結合した化合物は具体的に開示されていない。さらに、上記3種のピレスロイドについて特定の光学異性体が発毛作用を有することも実施例を通じて具体的に開示されていない。
本発明は、従来よりも高い発毛作用を有する物質およびそれを配合した育毛剤を提供することを目的とする。
本発明者らは、下記式(I)で表されるピレスロイドのラセミ体(光学異性体混合物)が発毛作用を有することをまず見いだし、さらにこのラセミ体を構成する4種類の光学異性体のうち、S,R体が発毛作用を有する(S,S体、R,R体およびR,S体は発毛作用を有さない)ことを見いだし、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は下記の発明を包含する。
[1]光学的に純粋な下記式(I-SR)で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする育毛剤。
[1]光学的に純粋な下記式(I-SR)で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする育毛剤。
[2]前記R1が塩素原子であり、前記R2およびR3が水素原子である、[1]に記載の育毛剤。
本発明では、育毛剤の有効成分として純粋な特定の光学異性体を用いるので、ラセミ体を用いる場合よりも発毛作用に優れた、あるいは少量の添加で同等の発毛作用を有する育毛剤を調製することが可能となる。
本発明では、光学的に純粋な、式(I-SR)で表される化合物を育毛剤の有効成分として使用する。
このうち、R1が(4位に結合した)塩素原子であり、R2およびR3が水素原子である(無置換である)化合物が好ましい。
上記化合物(I-SR)は、製薬学的に許容される塩(たとえば塩酸塩、硫酸塩)を形成していてもよい。
上記化合物(I-SR)は、製薬学的に許容される塩(たとえば塩酸塩、硫酸塩)を形成していてもよい。
化合物(I-SR)の合成方法は特に限定されるものではないが、たとえば、次のような工程を含む方法により合成することが好適である。なお、各工程の詳細は後記実施例を参照することができる。
[工程1]下記式(II)で表される化合物からグリニャール反応により下記式(III)で表される化合物(ラセミ体)を合成する工程。
工程1におけるグリニャール反応は、公知の手法に準じた適切な反応条件の下、式(II)で表される化合物に、式(I-SR)中の官能基Rに対応した適切なグリニャール試薬を反応させることにより行うことができる。
[工程2]前記ラセミ体(III)から、速度論的光学分割により、下記式(III-R)で表される化合物(R体アルコール)を得る工程。
工程2におけるアルコールの速度論的光学分割は、公知の手法に準じた適切な反応条件の下、たとえばビニル酢酸およびエステル合成酵素(リパーゼ、Novozym 435等)を用いて行うことができる。その場合、式(III'-R)で表される化合物(アセチル化したR体のアルコール)と、式(III-S)で表される化合物(S体のアルコール)が生成する。このうち化合物(III'-R)を、公知の手法に準じた適切な反応条件の下に脱アセチル化すれば、式(III-R)で表される化合物(R体のアルコール)を高純度で回収することができる。その他の条件についても、公知の手法に準じた適切なものとすればよい。
[工程3]下記式(IV)で表される化合物(ラセミ体)の光学分割により、下記式(IV-S)で表される化合物(S体カルボン酸)を得る工程。
工程3におけるカルボン酸の光学分割は、公知の手法に準じた適切な反応条件の下、たとえば(1−アミノエチル)ベンゼンの対応するエナンチオマーを用いた再結晶により行うことができ、カルボン酸(IV-S)を高純度で回収することができる。
(工程4)工程2により得られたR体アルコール(III-R)と、工程3により得られたS体カルボン酸(IV-S)とのエステル化反応により、前記化合物(I-SR)を得る工程。
上記のような方法において、工程2で得られるR体アルコール(III-R)および工程3で得られるS体カルボン酸(IV-S)はそれぞれ光学純度ないしエナンチオマー過剰率(ee)が極めて高いので、工程4では、化合物(I-SR)以外の光学異性体をほとんど含有しない、高純度の化合物(I-SR)を調製することができる。
なお、上記のようなアルコール、カルボン酸それぞれについての光学分割を行わない場合、ラセミ体であるアルコールおよびカルボン酸を用いたエステル化により得られる化合物(I)はSS体、SR体、RS体およびRR体それぞれをほぼ等量か、SR体およびRS体をやや多く含有するラセミ体となる。
本発明の育毛剤は、上記のようにして得られる、光学的に純粋な化合物(I-SR)を有効成分として含有する。
化合物(I-SR)が光学的に純粋であるとは、育毛剤中に存在する式(I)で表される化合物(SR体エステルと、不純物として混在しているSS体、RS体およびRR体エステルとの混合物)全体に対する、式(I-SR)で表される化合物(SR体エステルのみ)の割合(純度)が、最低でも通常のラセミ体(各光学異性体の等量混合物)についての25%を超え、一定の高い数値となっている状態に対応する。一般的に、前述したような工程において用いられる前記R体アルコールおよびS体カルボン酸の光学純度を高くすれば、最終的に得られるSR体エステルの光学純度(理論値としては前記R体アルコールおよびS体カルボン酸の光学純度の積で表すことができる。)も高くなる。SR体エステルの光学純度はなるべく高いことが望まれるが、通常80%以上、好ましくは85%以上、より好ましくは90%以上である。
化合物(I-SR)が光学的に純粋であるとは、育毛剤中に存在する式(I)で表される化合物(SR体エステルと、不純物として混在しているSS体、RS体およびRR体エステルとの混合物)全体に対する、式(I-SR)で表される化合物(SR体エステルのみ)の割合(純度)が、最低でも通常のラセミ体(各光学異性体の等量混合物)についての25%を超え、一定の高い数値となっている状態に対応する。一般的に、前述したような工程において用いられる前記R体アルコールおよびS体カルボン酸の光学純度を高くすれば、最終的に得られるSR体エステルの光学純度(理論値としては前記R体アルコールおよびS体カルボン酸の光学純度の積で表すことができる。)も高くなる。SR体エステルの光学純度はなるべく高いことが望まれるが、通常80%以上、好ましくは85%以上、より好ましくは90%以上である。
上記育毛剤は、有効量の光学的に純粋な化合物(I-SR)と、必要に応じて配合されるその他の製薬学的な成分とを含有する、医薬品ないしそれに準じた組成物として調製することができる。
化合物(I-SR)の有効量は、当該化合物の純度のほか、育毛剤を適用する対象の各種の要素(動物種、年齢、性別、体重、体調、適用部位およびその面積等)、育毛剤の適用方法や剤型、併用する薬剤等に応じて変動しうるので、それらを考慮しながら適切な範囲に調整すればよいが、たとえば、0.01〜25mg/kg体重/日とすることができる。
上記育毛剤は、一般的には非経口的に、好ましくは局所的な塗布に適した剤型として調製される。たとえば、必要に応じて溶解助剤等を添加した適切な水性の溶媒に化合物(I-SR)等を溶解させた、水溶液の形態の組成物とすることが挙げられる。その他、クリーム、軟膏、ジェル、ローション、シャンプー、エアゾールなど、皮膚への適用に適した公知の形態の組成物とすることもできる。これらの組成物に対する化合物(I-SR)の配合量は、前記有効量や育毛剤の態様に応じて適宜調整すればよいが、たとえば、0.01〜5重量%とすることができる。
以下の実施例において試験した各化合物(被験物質)を下記表にまとめる。これらの被験物質は下記式に示す共通する基本骨格を有し、置換基Rおよび*で示す位置における立体構造が表中に示すように相違している。
被験物質1(化合物5)は次の方法で合成した(Scheme 1)。
まず、アルコールの速度論的光学分割を行いS体のアルコールを得た(Scheme 2)。また、アセチル化したR体アルコールは脱アセチル化を行い、R体のアルコールを得た(Scheme 3)。なお、高速液体クロマトグラフィーを用いて化合物の絶対配置及び光学純度を決定した。
次に、カルボン酸の光学分割を行い、S体及びR体のカルボン酸を得た(Scheme 4, 5)。なお、旋光計を用いて化合物の絶対配置及び光学純度を決定した。
最後に、S体及びR体のカルボン酸を酸塩化物に誘導した後、S体及びR体のアルコールとのエステル化を行うことで、被験物質2-5(化合物9)を合成した(Scheme 6)。
試薬:市販のものを用いた。
測定装置:核磁気共鳴スペクトル(NMR):日本電子社製JEOL JNM-AL 400 NMR
spectrometer system
高速液体クロマトグラフィー(HPLC):島津社製 LD-20 AD
旋光計:日本分光社製 DIP-360型
薄層クロマトグラフィー:TLC Aluminium sheets Silica gel 60 F254
カラムクロマトグラフィー:関東化学社製(Silica gel 60 N 63-270μm)
溶媒:Diethyl ether、methanol、hexane、ethyl acetateは和光純薬社製の有機合成用反応溶媒をそのまま用いた。THF(tetrahydrofuran)、tolueneはNaを加え、2時間還流後に常圧蒸留にて精製したものを使用した。
1-(3-phenoxyphenyl)prop-2-yn-1-ol(4)
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ(ppm) =7.37-6.91(m, 9H), 5.42(d, 1H, J=2.0 Hz), 2.64(d, 1H, J =2.0 Hz), 2.42(brs, 1H)。
1-(3-phenoxyphenyl)prop-2-ynyl 2-(4-chlorophenyl)-3-methylbutanoate(5)
(R, R)-5, (S, S)-5 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ(ppm) =7.36-6.93(m, 13H), 6.35(d, 1H, J =2.0 Hz), 3.19(d, 1H, J =10.7 Hz), 2.62(d, 1H, J =2.0 Hz), 2.35-2.26(m, 1H), 1.04(d, 3H, J =6.3 Hz), 0.70(d, 3H, J =6.8 Hz)。
(S, R)-5, (R, S)-5 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ(ppm) =7.36-6.93(m, 13H), 6.38(d, 1H, J =2.4 Hz), 3.17(d, 1H, J =10.7 Hz), 2.57(d, 1H, J =2.4 Hz), 2.35-2.26(m, 1H), 0.95(d, 3H, J =6.3 Hz), 0.68(d, 3H, J =6.8 Hz)。
Novozyme 435を用いた化合物4の光学分割
30 mL二口フラスコにNovozym 435(0.186 g)、vinyl acetate(21 mL)、1-(3-phenoxyphenyl)prop-2-yn-1-ol(0.958 g, 4.27 mmol)を入れ、40℃で22時間撹拌した。反応終了を薄層クロマトグラフィで確認した後反応液をろ過し、溶媒を減圧濃縮した。得られた化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(hexane:EtOAc 30:1)で分離精製したところ、化合物4(0.151 g, 収率 44%)と化合物6(0.191 g, 収率46%)を得た。
30 mL二口フラスコにNovozym 435(0.186 g)、vinyl acetate(21 mL)、1-(3-phenoxyphenyl)prop-2-yn-1-ol(0.958 g, 4.27 mmol)を入れ、40℃で22時間撹拌した。反応終了を薄層クロマトグラフィで確認した後反応液をろ過し、溶媒を減圧濃縮した。得られた化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(hexane:EtOAc 30:1)で分離精製したところ、化合物4(0.151 g, 収率 44%)と化合物6(0.191 g, 収率46%)を得た。
(S)-1-(3-phenoxyphenyl)prop-2-yn-1-ol(4)
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ(ppm) =7.36-6.94(m, 9H), 5.42(d, 1H, J=2.4 Hz), 2.34(d, 1H, J =2.4 Hz), 2.37(s, 1H)。
HPLC(Chiralpak IA, 2-propanol 5% in hexane, Flow 0.7 mL / min, 25.8 min(major), 24.4(minor), 97.3% ee)。
(R)-1-(3-phenoxyphenyl)prop-2-ynyl acetate(6)
(R)-1-(3-phenoxyphenyl)prop-2-yn-1-ol(4)
[α]23 D=-20.1(c 1.16, EtOH)、文献値[α]23 D=-11.4(c 1.17, EtOH), 51.8% ee。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ(ppm) =7.28-6.87(m, 9H), 5.34(d, 1H, J=2.0 Hz), 2.57(d, 1H, J =2.0 Hz), 2.31(s, 1H)。
HPLC(Chiralpak IA, 2-propanol 5% in hexane, Flow 0.7 mL / min, 19.0 min(major), 20.4(minor), 94.8% ee)。
(S)-2-(4-chlorophenyl)-3-methylbutanoic acid(7)
[α]23 D=46.6(c 1.02, CHCl3)、文献値[α]23 D=46.8(c 1.0, CHCl3), 99.6% ee。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ(ppm) =7.30-7.25(m, 4H), 3.12(d, 1H, J=10.7 Hz), 2.33-2.24(m, 1H), 1.07(d, 3H, J =6.8 Hz), 0.70(d, 3H, J =6.8 Hz)。
(R)-2-(4-chlorophenyl)-3-methylbutanoic acid(7)
[α]23 D=-45.1(c 1.0, CHCl3)、文献値[α]23 D=-46.8(c 1.0, CHCl3), 96.4% ee
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ(ppm) =7.30-7.24(m, 4H), 3.11(d, 1H, J=10.7 Hz), 2.32-2.23(m, 1H), 1.06(d, 1H, J =6.8 Hz), 0.70(d, 1H, J =6.8 Hz)。
(S)-((S)-1-(3-phenoxyphenyl)prop-2-ynyl) 2-(4-chlorophenyl)-3-methylbutanoate(9)
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ(ppm) =7.36-6.92(m, 13H), 6.35(d, 1H, J=2.4 Hz), 3.19(d, 1H, J =10.7 Hz), 2.62(d, 1H, J =2.4 Hz), 2.36-2.27(m, 1H), 1.04(d, 3H, J =6.8 Hz), 0.70(d, 3H, J =6.8 Hz)。
(R)-((R)-1-(3-phenoxyphenyl)prop-2-ynyl) 2-(4-chlorophenyl)-3-methylbutanoate(9)
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ(ppm) =7.36-6.92(m, 13H), 6.36(d, 1H, J=2.0 Hz), 3.19(d, 1H, J =10.2 Hz), 2.62(d, 1H, J =2.0 Hz), 2.36-2.27(m, 1H), 1.04(d, 3H, J =6.8 Hz), 0.70(d, 3H, J =6.8 Hz)。
(S)-((R)-1-(3-phenoxyphenyl)prop-2-ynyl) 2-(4-chlorophenyl)-3-methylbutanoate(9)
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ(ppm) =7.36-6.97(m, 13H), 6.38(d, 1H, J=2.4 Hz), 3.18(d, 1H, J =10.2 Hz), 2.57(d, 1H, J =2.4 Hz), 2.33-2.27(m, 1H), 0.95(d, 3H, J =6.8 Hz), 0.68(d, 3H, J =6.8 Hz)。
(R)-((S)-1-(3-phenoxyphenyl)prop-2-ynyl) 2-(4-chlorophenyl)-3-methylbutanoate(9)
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ(ppm) =7.36-6.97(m, 13H), 6.38(d, 1H, J=2.4 Hz), 3.18(d, 1H, J =10.2 Hz), 2.57(d, 1H, J =2.4 Hz), 2.33-2.27(m, 1H), 0.95(d, 3H, J =6.8 Hz), 0.68(d, 3H, J =6.8 Hz)。
2.皮膚刺激性試験
手法:マウス(C3H/HeNCrl/Crlj、♀、9.5週齢、n=5/グループ)の背部左右2〜3か所ずつ計4〜6か所を電気バリカンにて剪毛する(直径約1cm)。ここに被験物質1〜5(1%, 0.1%エタノール溶液)及びエタノールを1日1回、5μlを5日間連続塗布する。塗布開始24、48、72、96、120時間後の皮膚反応を評価する。なお被験物質1、3に関しては0.01M, 0.001Mエタノール溶液でも検討した。
手法:マウス(C3H/HeNCrl/Crlj、♀、9.5週齢、n=5/グループ)の背部左右2〜3か所ずつ計4〜6か所を電気バリカンにて剪毛する(直径約1cm)。ここに被験物質1〜5(1%, 0.1%エタノール溶液)及びエタノールを1日1回、5μlを5日間連続塗布する。塗布開始24、48、72、96、120時間後の皮膚反応を評価する。なお被験物質1、3に関しては0.01M, 0.001Mエタノール溶液でも検討した。
皮膚反応の評価基準:
紅斑 紅斑なし・・・・・・・・・0
わずかな紅斑・・・・・・・1
明らかな紅斑・・・・・・・2
中等度〜高度な紅斑・・・・3
高度の紅斑〜痂皮を伴う・・4
評点 紅斑のスコアの合計 / 用いたマウス数
結果:24〜120時間後のいずれの判定時間においても、被験物質1〜5の1%, 0.1%エタノール溶液及びエタノール、さらに被験物質1、3の0.01M, 0.001Mエタノール溶液及びエタノールに紅斑は認められず、いずれも評点は0であった。
紅斑 紅斑なし・・・・・・・・・0
わずかな紅斑・・・・・・・1
明らかな紅斑・・・・・・・2
中等度〜高度な紅斑・・・・3
高度の紅斑〜痂皮を伴う・・4
評点 紅斑のスコアの合計 / 用いたマウス数
結果:24〜120時間後のいずれの判定時間においても、被験物質1〜5の1%, 0.1%エタノール溶液及びエタノール、さらに被験物質1、3の0.01M, 0.001Mエタノール溶液及びエタノールに紅斑は認められず、いずれも評点は0であった。
3.発毛試験
手法:マウス(C3H/HeNCrl/Crlj、♀、9.5週齢、n=5 or 6/グループ)の背部左右2〜3か所ずつ計4〜6か所を電気バリカンにて剪毛する(直径約1cm)。ここに被験物質1〜5(1%, 0.1%エタノール溶液)及びエタノールを1日1回、5μl、週5日、計6週間連続塗布する。これらの部位の発毛程度を毎週観察する。なお、被験物質1、3に関しては0.01M, 0.001Mエタノール溶液でも検討した。
手法:マウス(C3H/HeNCrl/Crlj、♀、9.5週齢、n=5 or 6/グループ)の背部左右2〜3か所ずつ計4〜6か所を電気バリカンにて剪毛する(直径約1cm)。ここに被験物質1〜5(1%, 0.1%エタノール溶液)及びエタノールを1日1回、5μl、週5日、計6週間連続塗布する。これらの部位の発毛程度を毎週観察する。なお、被験物質1、3に関しては0.01M, 0.001Mエタノール溶液でも検討した。
発毛の評価基準:発毛の有無を肉眼的に観察した(皮膚色が黒くなり、数日内には発毛が期待できる場合は発毛ありと判断した)。
被験物質の発毛の判断:エタノール塗布部に比べ被験物質塗布部の発毛が明らかな場合に被験物質に発毛ありと判断し、そのような発毛を認めたマウス数を計測した。
被験物質の発毛の判断:エタノール塗布部に比べ被験物質塗布部の発毛が明らかな場合に被験物質に発毛ありと判断し、そのような発毛を認めたマウス数を計測した。
結果:
被験物質1〜5の発毛試験結果を表2に示す。被験物質1は1%濃度において塗布2週時点で10匹中2匹に、5週時点で10匹全てに、0.1%濃度において4週時点で10匹中1匹に、6週時点で5匹に発毛を認めた。被験物質2、4、5は1%及び0.1%濃度において塗布6週時点でも発毛は認めなかった。被験物質3は1%濃度において塗布2週時点で10匹中3匹に、5週時点で10匹全てに、0.1%濃度において塗布2週時点で10匹中1匹に、6週時点で10匹全てに発毛を認めた。ラセミ体を構成する4種の物質のうちSR体が発毛作用に関与していることを確認した。両物質の発毛作用は1%濃度ではほぼ同程度であったが、0.1%濃度ではSR体がラセミ体より強かった。
被験物質1〜5の発毛試験結果を表2に示す。被験物質1は1%濃度において塗布2週時点で10匹中2匹に、5週時点で10匹全てに、0.1%濃度において4週時点で10匹中1匹に、6週時点で5匹に発毛を認めた。被験物質2、4、5は1%及び0.1%濃度において塗布6週時点でも発毛は認めなかった。被験物質3は1%濃度において塗布2週時点で10匹中3匹に、5週時点で10匹全てに、0.1%濃度において塗布2週時点で10匹中1匹に、6週時点で10匹全てに発毛を認めた。ラセミ体を構成する4種の物質のうちSR体が発毛作用に関与していることを確認した。両物質の発毛作用は1%濃度ではほぼ同程度であったが、0.1%濃度ではSR体がラセミ体より強かった。
Claims (2)
- 光学的に純粋な下記式(I-SR)で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする育毛剤。
- 前記R1が塩素原子であり、前記R2およびR3が水素原子である、請求項1に記載の育毛剤。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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JP2012012930A JP2015078128A (ja) | 2012-01-25 | 2012-01-25 | 育毛剤 |
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