DE69831427T2 - Benzo(c)quinolizinderivative und deren verwendung als 5 alpha-reduktase-hemmer - Google Patents

Benzo(c)quinolizinderivative und deren verwendung als 5 alpha-reduktase-hemmer Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Octa-, Deca- und Dodecahydro-benzo[c]chinolizin-Derivate der allgemeinen Formel (I), ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze oder Ester, Verfahren zur ihrer Herstellung und eine Zusammensetzung zur pharmazeutischen und landwirtschaftlichen Verwendung, die diese enthält.
  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Octa-, Deca- und Dodecahydro-benzo[c]chinolizin-Derivate der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00010001
    worin
    R1, R2, R3, R4, R6, gleich oder verschieden, aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus:
    H, C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan, Cyclooctan, Norbornan, Camphan, Adamantan, Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, einem gesättigten oder aromatischen Heterocyclus, enthaltend ein oder mehrere N-Atome, Halogen, CN, Azid, NRR', C1-8-Alkylamino, Phenylamino, Biphenylamino, Naphthylamino, C1-8-Alkyloxy, Phenyloxy, Biphenyloxy, Naphthyloxy, COOR, CONRR', C(=O)R, worin R und R', gleich oder verschieden, aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus: H, C1-8-Alkyl, Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan, Cyclooctan, Norbornan, Camphan, Adamantan, Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, Phenyl-C1-8-alkyl, Biphenyl-C1-8-alkyl, Naphthyl-C1-8-alkyl;
    R5 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: H, C1-8-Alkyl, C1-8-Alkyl-phenyl, C1-8-Alkyl-biphenyl, C1-8-Alkyl-naphthyl, COOR, CN, Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, einem gesät tigten oder aromatischen Heterocyclus, enthaltend ein oder mehrere N-Atome, einem gesättigten oder aromatischen C1-8-Alkyl-Heterocyclus, enthaltend ein oder mehrere N-Atome; einem gesättigten oder aromatischen C1-8-Alkyl-Heterocyclus-ribose-phosphat, wobei der Heterocyclus ein oder mehrere N-Atome enthält;
    X aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: O, C(=O)R, COOR, NO2, CONR'R, worin R und R' wie oben definiert sind;
    Q aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: einer Einfachbindung, C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan, Cyclooctan, Norbornan, Camphan, Adamantan, CO, CONR, NR, worin R wie oben definiert ist;
    W aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: H, C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan, Cyclooctan, Norbornan, Camphan, Adamantan, Trifluormethyl, C1-8-Alkoxy, C1-8-Alkoxy-C1-8-alkyl, Phenyl-C1-8-Alkyl, Biphenyl-C1-8-alkyl, Naphthyl-C1-8-alkyl, Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, Phenyloxy, Biphenyloxy, Naphthyloxy, Phenylamino, Biphenylamino, Naphthylamino, C1-8-Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Biphenylcarbonyl, Naphthylcarbonyl, Phenylcarboxyl, Biphenylcarboxyl, Naphthylcarboxyl, Phenylcarboxyamid, Biphenylcarboxyamid, Naphthylcarboxyamid, Halogen, CN, NRR', C1-8-Alkylamino, einem gesättigten oder aromatischen Heterocyclus, enthaltend ein oder mehrere N-Atome; worin die Gruppen Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan, Cyclooctan, Norbornan, Camphan, Adamantan, Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, gesättigter oder aromatischer Heterocyclus, enthaltend ein oder mehrere N-Atome, substituiert sein können; n eine ganze Zahl zwischen 1 und 4 ist;
    das Symbol ----- bedeutet, daß die entsprechenden Bindungen a, b, c, d, e, f, g, h und i eine Einfach- oder Doppelbindung sein können; mit der Maßgabe, daß, wenn b oder f eine Doppelbindung sind, dann die Gruppe R5 abwesend ist;
    ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze und Ester, ihr Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung als Inhibitoren von Steroid-5α-Reduktasen.
  • Stand der Technik
  • Das Enzym, das als Steroid-5α-Reduktase (hierin nachstehend als 5α-Reduktase angegeben) bekannt ist, ist ein System, das durch zwei Isoenzyme (Typ I und Typ II oder 5αR-I bzw. 5αR-II) gebildet wurde, das Testosteron in Dihydrotestosteron, das stärkste Androgen, das im Körper zirkuliert, umwandelt. Das Isoenzym vom Typ I (5αR-I) liegt hauptsächlich in der Leber und der Haut vor, während das Isoenzym vom Typ II (5αR-II) hauptsächlich in dem Prostatagewebe und in den männlichen Geschlechtsorganen vorliegt, und seine Aktivität ist in dem Fötusentwicklungsverfahren zur Differenzierung der äußeren Geschlechtsorgane wichtig. Die Produktion von Dihydrotestosteron ist mit einigen Pathologien verbunden, die weit verbreitet sind, wie beispielsweise gutartige Prostatahypertrophie, Prostatakrebs, Kahlheit und Akne bei Männern und männliches Haarwachstum bei Frauen. Spezieller spielt das Isoenzym I in den Pathologien, die die Haut betreffen, eine Rolle, während das Isoenzym II in den Prostatapathologien involviert ist. In den letzten Jahren versuchten viele internationale Forscher, neue Verbindungen zu isolieren, die fähig sind, das 5α-Reduktaseenzym zu inhibieren, um die obengenannten Pathologien zu behandeln, insbesondere, wenn möglich, selektiv nur auf eines der zwei Isoenzyme einzuwirken. Die Inhibitoren der 5α-Reduktase und ebenso der Isoenzyme 5αR-I und 5αR-II wurden bereits beschrieben [siehe beispielsweise J. Med. Chem. 36, 4313–15 (1993), J. Med. Chem. 37, 3871–74 (1994), J. Med. Chem. 40, 1112 (1997) J. Med. Chem. 40, 3466 (1997)]; beispielsweise wurde Finasterid mit Erfolg bei der Behandlung von gutartiger Prostatahypertrophie verwendet.
  • In EP-703 221, EP-591 582, EP-591 583, EP-532 190 und EP-531 026 werden Benzochinolin-3-one als 5α-Reduktase-Inhibitoren berichtet, während WO 94/21614 substituierte 3-Phenanthridinon-Derivate mit derselben Wirkung beschreibt.
  • Das Journal of the Chemical Society, Perkin Transaction 1, Bd. 3, 1979 Seiten 584 bis 590 beschreibt u. a. ein Benzo[c]chinolizin (siehe Verbindung 8), ohne irgendeine Verwendung davon anzugeben.
  • Es ist deshalb die Wichtigkeit der Entwicklung neuer Verbindungen, die zum Inhibieren der Wirkung des 5α-Reduktase-Enzyms fähig sind, und insbesondere selektiv auf das 5αR-I-Isoenzym selektiv einwirken können, das wie gesagt für die weit verbreiteten Pathologien mit einer hohen Auswirkung, wie Kahlheit bei Männern und männliches Haarwachstum bei Frauen, verantwortlich ist, offensichtlich.
  • Deshalb bezieht sich die Erfindung ebenso auf ein Verfahren zur Behandlung von Pathologien, die mit den 5α-Reduktase-Enzymen verbunden sind, und insbesondere zur Behandlung von Akne, Kahlheit, Prostatakrebs und Prostatahypertrophie bei Männern und männliches Haarwachstum bei Frauen. Außerdem wurde ebenso herausgefunden, und es ist ein anderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung, daß die Verbindung von Formel (I) Steroid-5α-Reduktase-Enzyme bei Pflanzen inhibieren kann und deshalb das Pflanzenwachstum bei hellen und dunklen Bedingungen selektiv regulieren kann. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Pflanzenpharmazeutika in der Landwirtschaft verwendet werden, was es ermöglicht, die Morphogenese und Entwicklung von kommerziellen Nutzpflanzen zu verbessern, und als Herbizide, die zum Inhibieren des Wachstums von befallenen Pflanzen fähig sind. Die Verbindungen können deshalb in Landwirtschaftszusammensetzungen zur Regulierung des Pflanzenwachstums verwendet werden, insbesondere die, die auf den Samen und/oder den zu behandelnden Pflanzen verteilt werden.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Verbindungen, die zum Inhibieren des 5α-Reduktase-Enzyms fähig sind, entweder selektiv in bezug auf 5αR-I und 5αR-II oder auf beide Isoenzyme, die zur Behandlung der Pathologien, die durch das Enzym vermittelt werden, oder zur landwirtschaftlichen Nutzung als Pflanzenwachstumsregulatoren oder Herbizide nützlich sind.
  • Die erfindungsgemäßen Produkte weisen die allgemeine Formel auf
    Figure 00040001
    worin die Substituenten R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Q, W, n und das Symbol ----- wie oben definiert sind.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung werden mit der Gruppe C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl und C2-8-Alkinyl lineare oder verzweigte Alkylreste angegeben, wie beispielsweise: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Ethylen, Propen, Buten, Isobuten, Acetylen, Propin, Butin usw.
  • Heterocyclen, enthaltend ein oder mehrere N-Atome, bedeuten insbesondere: Pyridin, Imidazol, Pyrrol, Indol, Triazole, Pyrrolidin, Pyperidin.
  • Phosphat bedeutet das Anion von Mono-, Di- oder Triphosphorsäure.
  • Halogen bedeutet: Fluor, Chlor, Brom, Iod.
  • Die Substituenten der obengenannten Gruppe W sind vorzugsweise: Halogen, OR, Phenyl, NRR', CN, COOR, CONRR', C1-8-Alkyl (worin R und R' wie oben definiert sind).
  • Insbesondere sind gemäß der vorliegenden Erfindung Verbindungen von Formel (I) bevorzugt, worin:
    R5 = H, C1-8-Alkyl-phenyl, C1-8-Alkyl-biphenyl, C1-8-Alkyl-naphthyl, COOR, CN, Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, ein gesättigter oder aromatischer Heterocyclus, enthaltend ein oder mehrere N-Atome; ein gesättigter oder aromatischer C1-8-Alkyl-Heterocyclus, enthaltend ein oder mehrere N-Atome; oder eine Gruppe gesättigter oder aromatischer C1-8-Alkyl-Heterocyclus-ribose-phosphat, wobei der Heterocyclus ein oder mehrere N-Atome enthält;
    X = O, COOH;
    Q = eine einfache Bindung, CO, CONR, NR (worin R wie oben definiert ist) W = H, F, Cl, Br, Me, t-Butyl, C1-8-Alkoxy, 2,5-Dimethylhexyl, Trifluormethyl, 2,5-(Ditrifluormethyl)-phenyl, 4-Methoxy-phenyl, 4-Fluor-phenyl, Phenyl, Phenyl-C1-8-alkyl, C1-8-Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl;
    n = 1 und 2;
    R1, R2, R3, R4, R6 = H, Me, CN, Phenyl, COOR, CONRR' (worin R und R' wie oben definiert sind). Unter den pharmazeutisch akzeptablen Estern und Salzen gemäß der vorliegenden Erfindung können die folgenden genannt werden: Hydrochlorid, Sulfat, Zitrat, Formiat, Phosphat.
  • Bevorzugte Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind:
    2,3,4,4a,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Dodecahydro-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    8-Chlor-2,3,4,4a,5,6,6a,7,8,9,10,10a-dodecahydro-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    2,3,4,4a,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Dodecahydro-8-methyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    2,3,4,4a,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Dodecahydro-4-methyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    2,3,4,4a,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Dodecahydro-1-methyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    8-Chlor-2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-decahydro-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-8-methyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-4-methyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-1-methyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    (4aα,6aβ,10aα)-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    (4aα,6aβ,10aα)-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    8-Chlor-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-decahydro-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-8-methyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-4-methyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-1-methyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    8-Chlor-2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-decahydro-4-methyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-4,8-dimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    8-Chlor-2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-1-methyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-1,4-dimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    8-Chlor-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-4-methyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-4,8-dimethyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    8-Chlor-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-decahydro-1-methyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-1,8-dimethyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-5-methyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    8-Chlor-2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-decahydro-5-methyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-5,8-dimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-4,5-dimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-1,5-dimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-5-methyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    8-Chlor-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-5-methyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-5,8-dimethyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-4,5-dimethyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-1,5-dimethyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    8-Chlor-2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-decahydro-4,5-dimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-4,5,8-trimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    8-Chlor-2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-decahydro-1,5-dimethyl-(1H)benzo[c]chinolizin-3-on;
    2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-1,4,5-trimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    8-Chlor-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-decahydro-4,5-dimethyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-4,5,8-trimethyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3on;
    8-Chlor-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-decahydro-1,5-dimethyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-1,5,8-trimethyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-6-methyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    8-Chlor-2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-decahydro-6-methyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-6,8-dimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-4,6-dimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-1,6-dimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-6-methyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    8-Chlor-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-decahydro-6-methyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-6,8-dimethyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-4,6-dimethyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-1,6-dimethyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    8-Chlor-2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-decaydro-4,6-dimethyl-(1H)benzo[c]chinolizin-3-on;
    2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-4,6,8-trimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    8-Chlor-2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-decahydro-1,6-dimethyl-(1H)benzo[c]chinolizin-3-on;
    2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-1,4,6-trimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3on;
    8-Chlor-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-decahydro-4,6-dimethyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-4,6,8-trimethyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    8-Chlor-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-decahydro-1,6-dimethyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-1,6,8-trimethyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-5,6-dimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    8-Chlor-2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-decahydro-5,6-dimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-5,6,8-trimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-4,5,6-trimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-1,5,6-trimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-5,6-dimethyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    8-Chlor-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-decahydro-5,6-dimethyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-5,6,8-trimethyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-4,5,6-trimethyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-1,5,6-trimethyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    8-Chlor-2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-decahydro-4,5,6-trimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-4,5,6,8-tetramethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    8-Chlor-2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-decahydro-1,5,6-trimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-1,4,5,6-tetramethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    8-Chlor-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-decahydro-4,5,6-trimethyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-4,5,6,8-tetramethyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    8-Chlor-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-decahydro-1,5,6-trimethyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-1,5,6,8-tetramethyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    5,6,6a,7,8,9,10,10a-Octahydro-(3H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    8-Chlor-5,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydro-(3H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    5,6,6a,7,8,9,10,10a-Octahydro-8-methyl-(3H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    5,6,6a,7,8,9,10,10a-Octahydro-4-methyl-(3H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    8-Chlor-5,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydro-4-methyl-(3H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    5,6,6a,7,8,9,10,10a-Octahydro-4,8-dimethyl-(3H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    2,3,5,6,7,8,9,10-Octahydro-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    8-Chlor-2,3,5,6,7,8,9,10-octahydro-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    2,3,5,6,7,8,9,10-Octahydro-8-methyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    2,3,5,6,6a,7,8,9-Octahydro-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    8-Chlor-2,3,5,6,6a,7,8,9-octahydro-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    2,3,5,6,6a,7,8,9-Octahydro-8-methyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    4a-Benzyl-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-decahydro-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    4a-Benzyl-8-chlor-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-decahydro-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    4a-Benzyl-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-decahydro-8-methyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    4a-Benzyl-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-decahydro-4-methyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    4a-Benzyl-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-decahydro-1-methyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-4a-(4-pyridyl)methyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    8-Chlor-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-decahydro-4a-(4-pyridyl)methyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-8-methyl-4a-(4-pyridyl)methyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-4-methyl-4a-(4-pyridyl)methyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on;
    3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-1-methyl-4a-(4-pyridyl)methyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on.
  • Dodecahydro-benzo[c]chinolizin-3-one und Decahydro-benzo[c]chinolizin-3-one gemäß der vorliegenden Erfindung, worin die Doppelbindungen i und h nicht vorliegen, können, wie in Schema 1 gezeigt, gemäß der allgemeinen Herstellung von Benzo[c]chinolizin-3-onen, die bereits in dem Patent WO 97/29107 berichtet wurden, hergestellt werden; insbesondere beispielsweise ausgehend von den Verbindungen der Formel 2
    Figure 00090001
    worin R3, R4, W, Q und n wie oben definiert sind.
  • Die Verbindungen 2 sind kommerziell erhältlich oder können gemäß bekannter Techniken hergestellt werden.
  • Wie aus dem Schema 1 hervorgeht, umfaßt die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen die Cyclisierung des Esters 2 zu dem Enamid 3 durch Erhitzen bei 120°C der Verbindungen 2 in Ameisensäure in Gegenwart von Ammoniumhydrogencarbonat. Das Enamid 3 wird zu dem trans-annelierten Amid 4 beispielsweise mit Natriumcyanoborhydrid bei einem pH von 4 reduziert, gefolgt vom Schutz der Amidgruppe mit einer Schutzgruppe, beispielsweise tert-Butoxycarbonyl (t-Boc), um Verbindung 5 zu erhalten; die Verbindung 5 wird zu Verbindung 6 beispielsweise (wenn R5 H ist) mit Natriumborhydrid in Ethanol (pH 4) reduziert, vorzugsweise werden gute Ausbeuten erhalten, wenn die Reduktion mit LiEt3BH in THF bei –78°C, gefolgt von der Zugabe von HCl 2 N wasserfreier Lösung in Ethanol bis zu einem pH von 4 durchgeführt wird. Die so erhaltene Verbindung 6 wird danach mit einem Silyloxydien 8, hergestellt „in situ", ausgehend von den Vinyl-ketonen 7 (worin R1, R2 und R6 wie oben definiert sind) mit einem Silylierungsmittel als Trimethylsilyltrifluormetansulfonsäureanhydrid (TMSOTf) umgesetzt und danach hydrolysiert, beispielsweise in Natriumhydrogencarbonat, um die Verbindungen der Formel (I), worin X = O, zu erhalten. Die mögliche Einführung von Doppelbindungen und die Transformation der Gruppe X in eine der anderen obengenannten Gruppen kann gemäß den bekannten Techniken, ausgehend von der entsprechenden, wie angegeben erhaltenen Verbindung der Formel (I), leicht durchgeführt werden. Beispielsweise kann die Einführung der Doppelbindungen in Stellung a und/oder b durch die Reaktion von Dichlordicyanochinon (DDQ) mit den entsprechenden Silylenolethern oder durch Oxidation mit Quecksilber(II)-acetat der gesättigten entsprechenden Verbindung, die wie oben beschrieben erhalten wurde, durchgeführt werden.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist es möglich, die Doppelbindung in Stellung „a" mittels der Durchführung der Reaktion zwischen den Produkten 6 und 8 (worin R1 OCH3 ist und R2 und R6 H sind) in Gegenwart von TiCl4 oder TMSOTf als Lewis-Säuren direkt zu erhalten (Produkt 8 ist, wie oben definiert, in diesem Fall ein kommerziell erhältliches Produkt): Durch Einwirkung in dieser Weise ist es ebenso möglich, das stereochemische Ergebnis des Wasserstoffatoms in Stellung 4a (R5 = H) in der Endverbindung zu beeinflussen. Insbesondere wenn die Verbindung, worin das obengenannte Wasserstoffatom an derselben Seite des Wasserstoffs in Stellung 10a ist, unter Verwendung TiCl4 erhalten wird, ist, während der Verwendung von TMSOTf, das obengenannte Wasserstoffatom auf der gegenüberliegenden Seite in bezug auf den Wasserstoff in Stellung 10a.
  • Die Transformation der Gruppe X kann mittels den entsprechenden Enoltriflaten und ihrer Carbonylierung in Gegenwart von Palladiumdiacetat, Triphenylphosphin und dem geeigneten nukleophilen Reagens (Alkohol-, Amin-, Nitrogruppe) durchgeführt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, worin die Doppelbindungen i oder h und b vorliegen, können, wie in Schema 2 gezeigt, beispielsweise ausgehend von den obengenannten Verbindungen der Formel 2, hergestellt werden.
  • Der Schlüsselschritt des Verfahrens ist die thermische Umlagerungs-Cyclisierung des Isoxazolin-5-spirocyclopropans 14 zu dem Endprodukt 1. Dieses Verfahren ist bereits für die Syn these von anderen Stickstoffbrückenkopf-polycyclischen Verbindungen angewendet worden, wie in J. Org. Chem. 1988, 53, 2426 und in J. Med. Chem. 1997, 40, 1112 berichtet.
  • Wie aus Schema 2 hervorgeht, umfaßt die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen den Schutz des Carbonyls von Verbindung 2 (worin R3 und R4 wie oben definiert sind) als ein Ketal mit beispielsweise Ethylenglicol unter Säurekatalyse, gefolgt von der selektiven Reduktion der Estergruppe in Verbindung 9 zu Aldehyd 10 beispielsweise durch DIBAL bei –78°C. Der Transformation des Aldehyds 10 zu dem Oxim l 1, das beispielsweise durch die Reaktion mit Hydroxylaminhydrochlorid in Pyridin hergestellt wird, folgt die Cycloaddition zu Methylencyclopropan 12 (worin R1, R2, R6 wie oben definiert sind) des in situ erzeugten Nitriloxids durch die Reaktion von Oxim 11 mit Natriumhypochlorit und Triethylamin. Das Isoxazolin-5-spirocyclopropan 13 wird dann unter Säurekatalyse entschützt und der thermischen Umlagerung in siedendem DMF für 3 bis 6 h unterzogen, um die Verbindungen 1 zu erhalten.
  • Octahydrobenzo[c]chinolizin-3-one der Formel 1, worin R1, R2, R3, R4, R6 H ist, QW H oder -CH2CONHtBu (an Stellung 8) ist, n = 1 und sowohl die Doppelbindung b als auch h (oder i) vorliegen, können beispielsweise ausgehend von Verbindung 2, worin R3, R4 H sind und QW H oder 5-(N-t-butyl)acetamido ist und n = 1, hergestellt werden.
  • Beispiel 1
  • Herstellung von Methyl 3-[2-(1,3-Dioxolan-2-yl)cyclohexyl]propanoat [Verbindung 9, worin (QW)n = H, R3 = R4 = H]
  • In einem Kolben, ausgestattet mit einer Dean-Stark-Vorrichtung, wurden Methylester 2 (20,0 g, 109 mmol), Ethylenglykol (60 ml, 1,08 mol) und p-TsOH (0,8 g, 5 mmol) in Toluol (550 ml) gelöst und die resultierende Lösung wurde unter Rückfluß erhitzt. Nach 4 h wurde die Reaktion beendet und das Gemisch wurde mit NaHCO3 2 N, Wasser gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach der Filtration und Eindampfung des Lösungsmittels wurde ein rohes gelbes Öl erhalten. Dieses wurde durch Destillation unter reduziertem Druck gereinigt, was reines 9 ergab [15,9 g, 64%, Sp. 127–130°C (2 mbar)].
  • Beispiel 2
  • Herstellung von 3-[2-(1,3-Dioxolan-2-yl)cyclohexyl]propanal [Verbindung 10, worin (QW)n = H, R3 = R4 = H]
  • Zu einer Lösung aus 9 (15,7 g, 69,1 mmol) in Toluol (220 ml), abgekühlt bei –78°C, wurde DIBAL-H (1,2 M Lösung in Toluol, 116 ml, 135 mmol) langsam während 3 h zugegeben. Nach 3 h Rühren wurde das Gemisch in Wasser (110 ml) gegossen und konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach der Filtration auf einer Celite-Schicht wurde die organische Phase über Na2SO4 getrocknet. Nach der Filtration und Eindampfung des Lösungsmittels wurde das restliche rohe Öl durch Chromatographie gereinigt (Petrolether-EtOAc, 2 : 1, Rf 0,30), was reines Aldehyd 10 als Öl ergab (6,6 g, 48%).
  • Beispiel 3
  • Herstellung von 3-[2-(1,3-Dioxolan-2-yl)cyclohexyl]propanaloxim [Verbindung 11, worin (QW)n = H, R3 = R4 = H].
  • Ein Lösung aus Aldehyd 10 (6,12 g, 31,0 mmol) und NH2OH·HCl (2,76 g, 40,0 mmol) in Pyridin (120 ml) wurde für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Et2O extrahiert und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach der Filtration und Eindampfung des Lösungsmittels wurde das erhaltene rohe Öl durch Chromatographie gereinigt (Petrolether-EtOAc, 1,5 : 1, Rf 0,5). Die Umkristallisierung aus Et2O-Petrolether ergab reines Oxim 11 (4,02 g, 61%, Smp. 74–75°C) als ein 1 : 1-Gemisch aus E,Z-Diastereoisomeren.
  • Beispiel 4
  • Herstellung von 6-[2-[2-(1,3-Dioxolan-2-yl)cyclohexyl]ethyl]-4-oxa-5-azaspiro[2.4]hept-5-en [Verbindung 13, worin (QW)n = H, R1 = R2 = R3 = R4 = R6 = H].
  • Flüssiges Methylencyclopropan [Verbindung 12, worin R1 = R2 = R6 = H] (5 ml) wurde durch eine Nadel mit doppelter Spitze in eine Lösung aus Oxim 11 (4,02 g, 18,8 mmol) und Et3N (226 mg, 2,23 mmol) in CH2Cl2 (35 ml), abgekühlt bei –60°C, überführt. Das Gemisch konnte sich auf 0°C erwärmen und NaClO (8%ige Lösung, 54 ml) wurde langsam in 3,5 h zugegeben. Die Lösung wurde für 21 h gerührt, dann wurden die Phasen abgetrennt, die wässerige Schicht wurde mit CH2Cl2 (3 × 25 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet. Nach der Filtration und Eindampfung des Lösungsmittels wurde rohes 13 (4,89 g, 73%) erhalten und ohne Reinigung in der nächsten Reaktion verwendet.
  • Beispiel 5
  • Herstellung von 6-[2-(2-Oxocyclohexyl)ethyl]-4-oxa-5-azaspiro[2.4]hept-5-en [Verbindung 14, worin (QW)n = H, R1 = R2 = R3 = R4 = R6 = H].
  • Isoxazolin 13 (3,64 g, 13,7 mmol) und p-TsOH (392 mg, 2,23 mmol) wurden in Aceton (90 ml) und Wasser (30 ml) gelöst und die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur 7 Tage gerührt. Das Produkt wurde mit CH2Cl2 extrahiert, die organische Phase mit NaHCO3 (2 N) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach der Filtration und Eindampfung des Lösungsmittels wurde ein gelbes rohes Öl (2,36 g) erhalten. Dieses wurde zunächst durch Chromatographie (CH2Cl2-EtOAc, 12,5 : 1, Rf 0,35) und dann durch Umkristallisierung aus Et2O-Petrolether gereinigt, was reines Isoxazolin 14 ergab (1,43 g, 47%, Smp. 109°C).
  • Beispiel 6
  • Herstellung von 2,3,5,6,7,8,9,10-Octahydro-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on [Verbindung 1, worin (QW)n = H, R1 = R2 = R3 = R4 = R6 = H und h = Doppelbindung] und 2,3,5,6,6a,7,8,9-Octahydro-(3H)-benzo[c]chinolizin-3-on [Verbindung 1, worin (QW)n = H, R1 = R2 = R3 = R4 = R6 = H und i = Doppelbindung].
  • Isoxazolin 14 (476 mg, 2,15 mmol), gelöst in trockenem DMF (50 ml), wurde unter Rückfluß für 3 h erhitzt. Nach der Destillation des Lösungsmittels wurde ein gelbes rohes Öl (470 mg) erhalten, enthaltend ein Gemisch aus Umlagerungsprodukten. Dieses Öl wurde durch Chromatographie (CH2Cl2-MeOH, 20 : 1) gereinigt, was reines 1 (163 mg, 37%, Rf 0,36, Öl) als 10 : 1-Gemisch der zwei Isomere mit der Doppelbindung in der Stellung h bzw. i ergab.
  • Beispiel 7
  • Herstellung von Methyl-3-[[2-(1,3-dioxolan-2-yl)-5-(N-t-butyl)acetamido]cyclohexyl]]propanoat [Verbindung 9, worin (QW)n = 5-(N-t-Butyl)acetamido n = 1, R3 = R4 = H]
  • Hergestellt wie in Beispiel 1. Ausgehend von Verbindung 2 [worin (QW) = 5-(N-t-Butyl)acetamido n = 1, R3 = R4 = H] (32,14 g, 108 mmol) wurde rohes Ketal 9 (22,2 g, 60%) als ein Öl erhalten. Ein Teil (100 mg) dieses rohen Öls wurde durch Chromatographie (CH2Cl2-MeOH, 30 : 1, 1% Et3N, Rf 0,31, Öl) gereinigt, was 9 als ein Gemisch von cis- und trans-Isomeren ergab.
  • Beispiel 8
  • Herstellung von 3-[[2-(1,3-Dioxolan-2-yl)-5-(N-t-butyl)acetamido]cyclohexyl]]propanaloxim [Verbindung 11, worin (QW) = 5-(N-t-Butyl)acetamido n = 1, R3 = R4 = H]
  • Eine Lösung aus Ketal [Verbindung 9, worin (QW) = 5-(N-t-Butyl)acetamido n = 1, R3 = R4 = H] (22,1 g, 64,7 mmol) in Toluol (500 ml) wurde auf –78°C abgekühlt; DIBAL-H (Lösung 1 M in Toluol, 288 ml) wurde dann langsam in 4 h zugegeben und die resultierende Lösung wurde für 3 h gerührt. Nach der Zugabe von Wasser (260 ml) konnte sich das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen, wurde mit CH2Cl2 (4 × 200 ml) extrahiert und die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet. Nach der Filtration und Eindampfung des Lösungsmittels wurde ein rohes Öl (17,2 g) erhalten, das ohne Reinigung für den nächsten Schritt verwendet wurde.
  • Dann wurde unter Rühren zu einer Lösung aus destilliertem Oxalylchlorid (10,9 ml, 125 mmol) in CH2Cl2 (270 ml), abgekühlt auf –60°C, DMSO (15 ml, 211 mmol) zugegeben, gefolgt von der langsamen Zugabe (25 min) einer Lösung des obigen rohen Öls in CH2Cl2 (260 ml). Nach 15 min wurde Et3N (56 ml) langsam in 15 min zugegeben. Nach dem Rühren von 5 min wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und mit Wasser (535 ml) gewaschen; nach der Trennung der Phasen wurde die wässerige mit CH2Cl2 (3 × 250 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet. Nach der Filtration und Eindampfung des Lösungsmittels wurde Aldehyd [Verbindung 10, worin (QW) = 5-(N-t-Butyl)acetamido n = 1, R3 = R4 = H] als ein rohes Öl (14,6 g) erhalten, das ohne Reinigung in der nächsten Reaktion verwendet wurde.
  • Eine Lösung aus diesem Aldehyd (14,6 g) in Pyridin (210 ml) wurde zu einer Lösung aus NH2OH·HCl (13,7 g, 196,9 mmol) in Pyridin (107 ml) zugegeben und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 20 h gerührt. Das Gemisch wurde in CH2Cl2 (800 ml) gegossen und mit Wasser gewaschen; nach der Trennung der Phasen wurde die wässerige mit CH2Cl2 (3 × 200 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet. Nach der Filtration und Eindampfung des Lösungsmittels wurde rohes Oxim [Verbindung 11, worin (QW) = 5-(N-t-Butyl)acetamido n = 1, R3 = R4 = H] (11,3 g) erhalten. Dieses wurde durch Chromatographie unter Elution mit CHCl3-MeOH, 50 : 1, 1% Et3N und dann mit CHCl3-MeOH, 3 : 1, 1% Et3N (Rf 0,32) gereinigt, was reines Oxim [Verbindung 11, worin (QW) = 5-(N-t-Butyl)acetamido n = 1, R3 = R4 = H] (7,41 g, 35%, Öl) als ein 1 : 1-Gemisch aus E/Z-Diastereoisimeren ergab.
  • Beispiel 9
  • Herstellung von 6-[2-[2-(1,3-Dioxolan-2-yl)-5-(N-t-butyl)acetamido]cyclohexyl]ethyl]-4-oxa-5-azaspiro[2.4]hept-5-en [Verbindung 13, worin (QW) = 5-(N-t-Butyl)acetamido n = 1, R1 = R2 = R3 = R4 = R6 = H]
  • Hergestellt wie Beispiel 4. Ausgehend von dem oben hergestellten Oxim [Verbindung 11, worin (QW) = 5-(N-t-Butyl)acetamido N = 1, R3 = R4 = H] (7,40 g, 22,6 mmol) wurde Isoxazolin [Verbindung 13, worin (QW) = 5-(N-t-Butyl)acetamido n = 1, R1 = R2 = R3 = R4 = R6 = H] (4,96 g, 58%) als ein rohes Öl erhalten wurde, das ohne Reinigung in der nächsten Reaktion verwendet wurde.
  • Beispiel 10
  • Herstellung von 6-[2-[2-Oxo-5-[(N-t-butyl)acetamido]cyclohexyl]ethyl]-4-oxa-5-azaspiro[2.4]hept-5-en [Verbindung 14, worin (QW) = 5-(N-t-Butyl)acetamido n = 1, R1 = R2 = R3 = R4 = R6 = H]
  • Rohes Isoxazolin 13 [worin (QW) = 5-(N-t-Butyl)acetamido n = 1, R1 = R2 = R3 = R4 = R6 = H] (4,92 g, 13,1 mmol) wurde in Aceton (150 ml) gelöst und H2SO4 (1,7 M Lösung in Aceton, 9,8 ml) wurde unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur langsam zugegeben. Wenn die Reaktion beendet war, wurde Na2CO3 bis zu einem pH von 7 zugegeben; nach der Filtration und Eindampfung des Lösungsmittels wurde rohes 14 erhalten. Dieses wurde durch Chromatographie unter Elution mit CH2Cl2-MeOH, 60 : 1 und dann 20 : 1 (Rf 0,28) gereinigt, was reines 14 als ein Öl [Verbindung 14, worin (QW) = 5-(N-t-Butyl)acetamido n = 1, R1 = R2 = R3 = R4 = R6 = H] (1,45 g, 33%) als ein Gemisch aus cis- und trans-Isomeren ergab.
  • Beispiel 11
  • Herstellung von 2,3,5,6,7,8,9,10-Octahydro-(1H)-8-(N-t-Butyl)acetamidobenzo[c]chinolizin-3-on [Verbindung 1, worin (QW) = 8-(N-t-Butyl)acetamido n = 1, R1 = R2 = R3 = R4 = R6 = H und h = Doppelbindung] und 2,3,5,6,6a,7,8,9-Octahydro-(1H)-8-(N-t-Butyl)acetamidobenzo[c]chinolizin-3-on [Verbindung 1, worin (QW) = 8-(N-t-Butyl)acetamido n = 1, R1 = R2 = R3 = R4 = R6 = H und i = Doppelbindung].
  • Eine Lösung aus Isoxazolin [Verbindung 14, worin (QW) = 5-(N-t-butyl)acetamido n = 1, R1 = R2 = R3 = R4 = R6 = H] (947 mg, 2,83 mmol) in DMF (109 ml) wurde unter Rückfluß für 3 h erhitzt. Nach der Destillation unter reduziertem Druck des Lösungsmittels wurde ein rohes Öl, enthaltend ein Gemisch aus Umlagerungsprodukten, erhalten. Die chromatographische Trennung (CH2Cl2-MeOH, 25 : 1, 1% NH3) ergab reines 1 (161 mg, 18%, Rf 0,32, Öl) als 10 : 1-Gemisch der zwei Isomere mit der Doppelbindung in der Stellung h bzw. i.
  • Beispiel 12
  • Herstellung von (+/–)(4aα,6aβ,10aα)-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-(4aH)benzo[c]chinolizin-3-on [Verbindung 1, worin (QW)n = H, R1 = R2 = R3 = R4 = R6 = H und a = Doppelbindung] und (+/–)(4aβ,6aβ,10aα)-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-(4aH)benzo[c]chinolizin-3-on [Verbindung 1, worin (QW)n = H, R1 = R2 = R3 = R4 = R6 = H und a = Doppelbindung]
  • Das (+/–)-trans-annelierte N-Boc-amid 5, [worin (QW)n = H, R3 = R4 = H], das gemäß den bekannten Verfahren hergestellt wurde, wurde zu Verbindung 6 [worin (QW)n = H, R3 = R4 = H] gemäß der folgenden Verfahrensweise reduziert: Eine Lösung aus 5 (4,1 mmol in 12 ml THF) wurde auf –78°C abgekühlt, und eine 1 M Lösung aus LiEt3BH in THF (8,2 ml) wurde langsam zugegeben. Nach 15 min Rühren bei –78°C wurde 2 N HCl in wasserfreiem EtOH tropfenweise zugegeben, bis ein pH von 3,5 bis 4 erreicht wurde, direkt gefolgt von der Zugabe von 18 ml Ethanol. Das Gemisch wurde stehengelassen, um sich auf 0°C zu erwärmen, und wurde nach 30 min mit CH2Cl2 verdünnt. Nach der üblichen Aufarbeitung wurde das Produkt durch Flashsäulenchromatographie gereinigt und in 80%iger Ausbeute als ein klebriges Öl erhalten.
  • Zu einer Lösung aus Verbindung 6 [worin (QW)n = H, R3 = R4 = H] (500 mg, 1,76 mmol in 10 ml von CH2Cl2) wurden bei 0°C tropfenweise 1-Methoxy-3-trimethylsilyloxy- 1,3-butadien [Verbindung 8, worin R1 = MeO, R2 = H, R6 = H] (608 mg, 3,53 mmol), NEt3 (0,5 ml, 3,53 mmol) und TMSOTf (4,4 mmol, 0,8 ml) zugegeben, das Gemisch wurde stehengelassen, um sich unter Rühren für 30 min auf RT zu erwärmen. Dann wurde das Gemisch mit NaHCO3 (ges.) für 24 h unter Rühren behandelt. Die übliche Aufarbeitung und die Reinigung durch Flashsäulenchromatographie ergaben das 4ab-Isomer (+/–)(4aβ,6aβ,10aα)-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on [Verbindung 1, worin (QW)n = H, R1 = R2 = R3 = R4 = R6 = H und a = Doppelbindung] in 20%iger Ausbeute als ein Öl.
  • Die Herstellung von 4aα-Isomer wurde folgendermaßen durchgeführt:
    Zu einer Lösung aus Verbindung 6 [worin (QW)n = H, R3 = R4 = H] (200 mg, 0,71 mmol in 5 ml CH2Cl2) und 1-Methoxy-3-trimethylsilyloxy-1,3-butadien [Verbindung 8, worin R1 = MeO, R2 = H, R6 = H] (244 mg, 1,42 mmol) wurde bei 0°C tropfenweise TiCl4 (0,155 ml, eine 2 M Lösung in CH2Cl2) zugegeben und das Gemisch wurde stehengelassen, um sich unter Rühren für 1 h auf RT zu erwärmen. Dann wurde das Gemisch mit NaHCO3 (ges.) für 30 min unter Rühren behandelt. Die übliche Aufarbeitung und die Reinigung durch Flashsäulenchromatographie ergab das 4aa-Isomer (+/–)(4aα,6aβ,10aβ)-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on [Verbindung 1, worin (QW)n = H, R1 = R2 = R3 = R4 = R6 = H und a = Doppelbindung] in 16%iger Ausbeute als Öl.
  • Aktivitätstest
  • Die Inhibierungswirkung der hergestellten Verbindungen in bezug auf die Isoenzyme 1 und 2 von 5α-Reduktase wurde unter Verwendung von Zellsystemen (beispielsweise CHO-Zellen), die menschliche Isoenzyme 2 und 1 exprimieren, bestimmt. Die Proben werden in Gegenwart von Testosteron, markiert mit Tritium, inkubiert und danach wird die Menge des markierten Dihydrotestosterons, das in Abwesenheit und in Gegenwart des Inhibitors gebildet wird, gemessen. Die Verbindungen zeigten hohe Inhibierungskraft von 5α-Reduktaseenzym (insbesondere Isoenzym 1) mit einer Inhibierung von höher als 50% bei der Konzentration von 10 bis 100 nM.
  • Beispielsweise war das 10 : 1-Gemisch aus 2,3,5,6,7,8,9,10-Octahydro-(1H)benzo[c]chinolizin-3-on [Verbindung 1, worin (QW)n = H, R1 = R2 = R3 = R4 = R6 = H und h = Doppelbindung] und 2,3,5,6,6a,7,8,9-Octahydro-(3H)benzo[c]chinolizin-3-on [Verbindung 1, worin (QW)n = H, R1 = R2 = R3 = R4 = R6 = H und i = Doppelbindung], hergestellt gemäß Beispiel 6, ein selektiver Inhibitor für das Isoenzym vom Typ 1 mit einem IC50-Wert von 58 nM, während der IC50 für das Isoenzym von Typ 2 nicht bestimmbar war.
  • Zur therapeutischen Verabreichung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen hergestellt, die den Wirkstoff und die organischen oder anorganischen Trägerstoffe enthalten, die zur oralen, parenteralen oder topischen Verabreichung der Zusammensetzungen geeignet sind. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können deshalb in fester Form (Dragees, Zäpfchen, Cremes, Salben), flüssiger Form (Lösungen, Suspensionen, Emulsionen) vorliegen und können möglicherweise Stabilisatoren, Konservierungsmittel, Feuchthaltemittel, Emulgatoren, Puffer oder Salze enthalten, die zur Äquilibrierung des osmotischen Drucks verwendet werden, die im allgemeinen in der Technik verwendet werden.
  • Im allgemeinen wird die Verabreichung der Verbindung gemäß den Modalitäten und Mengen, die für die bekannten Mittel beobachtet wurden, welche für dieselben Zwecke verwendet werden, und unter Berücksichtigung des Alters und des Zustandes der Patienten durchgeführt.
  • Figure 00190001
  • Figure 00200001

Claims (18)

  1. Octa-, Deca- und Dodecahydrobenzo[c]-chinolizinverbindungen der Formel (I)
    Figure 00210001
    worin R1, R2, R3, R4, R6, gleich oder verschieden, aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus: H, C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan, Cyclooctan, Norbornan, Camphan, Adamantan, Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, einem gesättigten oder aromatischen Heterocyclus, enthaltend ein oder mehrere N-Atome, Halogen, CN, Azid, NRR', C1-8-Alkylamino, Phenylamino, Biphenylamino, Naphthylamino, C1-8-Alkyloxy, Phenyloxy, Biphenyloxy, Naphthyloxy, COOR, CONRR', C(=O)R, worin R und R', gleich oder verschieden, aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus: H, C1-8-Alkyl, Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan, Cyclooctan, Norbornan, Camphan, Adamantan, Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, Phenyl-C1-8-alkyl, Biphenyl-C1-8-alkyl, Naphthyl-C1-8-alkyl; R5 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: H, C1-8-Alkyl, C1-8-Alkyl-phenyl, C1-8-Alkyl-biphenyl, C1-8-Alkyl-naphthyl, COOR, CN, Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, einem gesättigten oder aromatischen Heterocyclus, enthaltend ein oder mehrere N-Atome, einem gesättigten oder aromatischen C1-8-Alkyl-Heterocyclus, enthaltend ein oder mehrere N-Atome; einem gesättigten oder aromatischen C1-8-Alkyl-Heterocyclus-ribose-phosphat, wobei der Heterocyclus ein oder mehrere N-Atome enthält; X aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: O, C(=O)R, COOR, NO2, CONR'R, worin R und R' wie oben definiert sind; Q aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: einer Einfachbindung, C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan, Cyclooctan, Norbornan, Camphan, Adamantan, CO, CONR, NR, worin R wie oben definiert ist; W aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: H, C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan, Cyclooctan, Norbornan, Camphan, Adamantan, Trifluormethyl, C1-8-Alkoxy, C1-8-Alkoxy-C1-8-alkyl, Phenyl-C1-8-Alkyl, Biphenyl-C1-8-alkyl, Naphthyl-C1-8-alkyl, Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, Phenyloxy, Biphenyloxy, Naphthyloxy, Phenylamino, Biphenylamino, Naphthylamino, C1-8-Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Biphenylcarbonyl, Naphthylcarbonyl, Phenylcarboxyl, Biphenylcarboxyl, Naphthylcarboxyl, Phenylcarboxyamid, Biphenylcarboxyamid, Naphthylcarboxyamid, Halogen, CN, NRR', C1-8-Alkylamino, einem gesättigten oder aromatischen Heterocyclus, enthaltend ein oder mehrere N-Atome; worin die Gruppen Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan, Cyclooctan, Norbornan, Camphan, Adamantan, Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, gesättigter oder aromatischer Heterocyclus, enthaltend ein oder mehrere N-Atome, substituiert sein können; n eine ganze Zahl zwischen 1 und 4 ist; das Symbol ----- bedeutet, daß die entsprechenden Bindungen a, b, c, d, e, f, g, h und i eine Einfach- oder Doppelbindung sein können; mit der Maßgabe, daß, wenn b oder feine Doppelbindung sind, dann die Gruppe R5 abwesend ist; ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze und Ester.
  2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, wobei R5 = H, C1-8-Alkyl-phenyl, C1-8-Alkyl-biphenyl, C1-8-Alkyl-naphthyl, COOR, CN, Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, ein gesättigter oder aromatischer Heterocyclus, enthaltend ein oder mehrere N-Atome; ein gesättigter oder aromatischer C1-8-Alkyl-Heterocyclus, enthaltend ein oder mehrere N-Atome; oder eine Gruppe gesättigter oder aromatischer C1-8-Alkyl-Heterocyclus-ribose-phosphat, wobei der Heterocyclus ein oder mehrere N-Atome enthält; X = O, COOH; Q = eine Einfachbindung, CO, CONR, NR (worin R wie oben definiert ist) W = H, F, Cl, Br, Me, t-Butyl, C1-8-Alkoxy, 2,5-Dimethylhexyl, Trifluormethyl, 2,5-(Ditrifluormethyl)-phenyl, 4-Methoxy-phenyl, 4-Fluor-phenyl, Phenyl, Phenyl-C1-8-alkyl, C1-8-Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl; n = 1 und 2; R1, R2, R3, R4, R6 = H, Me, CN, Phenyl, COOR, CONRR' (worin R und R' wie oben definiert sind).
  3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der Formel: 2,3,4,4a,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Dodecahydro-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 8-Chlor-2,3,4,4a,5,6,6a,7,8,9,10,10a-dodecahydro-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 2,3,4,4a,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Dodecahydro-8-methyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 2,3,4,4a,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Dodecahydro-4-methyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 2,3,4,4a,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Dodecahydro-1-methyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 8-Chlor-2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-decahydro-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-8-methyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-4-methyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-1-methyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; (4aα,6aβ,10aα)-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on; (4aα,6aβ,10aα)-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on; 3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on; 8-Chlor-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-decahydro-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on; 3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-8-methyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on; 3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-4-methyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on; 3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-1-methyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on; 8-Chlor-2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-decahydro-4-methyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-4,8-dimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 8-Chlor-2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-1-methyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-1,4-dimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 8-Chlor-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-4-methyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on; 3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-4,8-dimethyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on; 8-Chlor-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-decahydro-1-methyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on; 3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-1,8-dimethyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on; 2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-5-methyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 8-Chlor-2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-decahydro-5-methyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-5,8-dimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-4,5-dimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-1,5-dimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-5-methyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on; 8-Chlor-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-5-methyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on; 3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-5,8-dimethyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on; 3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-4,5-dimethyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on; 3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-1,5-dimethyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on; 8-Chlor-2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-decahydro-4,5-dimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-4,5,8-trimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 8-Chlor-2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-decahydro-1,5-dimethyl-(1H)benzo[c]chinolizin-3-on; 2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-1,4,5-trimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 8-Chlor-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-decahydro-4,5-dimethyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on; 3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-4,5,8-trimethyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3on; 8-Chlor-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-decahydro-1,5-dimethyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on; 3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-1,5,8-trimethyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on; 2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-6-methyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 8-Chlor-2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-decahydro-6-methyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-6,8-dimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-4,6-dimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-1,6-dimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-6-methyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on; 8-Chlor-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-decahydro-6-methyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on; 3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-6,8-dimethyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on; 3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-4,6-dimethyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on; 3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-1,6-dimethyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on; 8-Chlor-2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-decaydro-4,6-dimethyl-(1H)benzo[c]chinolizin-3-on; 2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-4,6,8-trimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 8-Chlor-2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-decahydro-1,6-dimethyl-(1H)benzo[c]chinolizin-3-on; 2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-1,4,6-trimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3on; 8-Chlor-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-decahydro-4,6-dimethyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on; 3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-4,6,8-trimethyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on; 8-Chlor-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-decahydro-1,6-dimethyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on; 3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-1,6,8-trimethyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on; 2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-5,6-dimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 8-Chlor-2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-decahydro-5,6-dimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-5,6,8-trimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-4,5,6-trimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-1,5,6-trimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-5,6-dimethyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on; 8-Chlor-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-decahydro-5,6-dimethyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on; 3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-5,6,8-trimethyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on; 3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-4,5,6-trimethyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on; 3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-1,5,6-trimethyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on; 8-Chlor-2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-decahydro-4,5,6-trimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-4,5,6,8-tetramethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 8-Chlor-2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-decahydro-1,5,6-trimethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 2,3,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-1,4,5,6-tetramethyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 8-Chlor-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-decahydro-4,5,6-trimethyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on; 3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-4,5,6,8-tetramethyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on; 8-Chlor-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-decahydro-1,5,6-trimethyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on; 3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-1,5,6,8-tetramethyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on; 5,6,6a,7,8,9,10,10a-Octahydro-(3H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 8-Chlor-5,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydro-(3H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 5,6,6a,7,8,9,10,10a-Octahydro-8-methyl-(3H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 5,6,6a,7,8,9,10,10a-Octahydro-4-methyl-(3H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 8-Chlor-5,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydro-4-methyl-(3H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 5,6,6a,7,8,9,10,10a-Octahydro-4,8-dimethyl-(3H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 2,3,5,6,7,8,9,10-Octahydro-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 8-Chlor-2,3,5,6,7,8,9,10-octahydro-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 2,3,5,6,7,8,9,10-Octahydro-8-methyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 2,3,5,6,6a,7,8,9-Octahydro-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 8-Chlor-2,3,5,6,6a,7,8,9-octahydro-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 2,3,5,6,6a,7,8,9-Octahydro-8-methyl-(1H)-benzo[c]chinolizin-3-on; 4a-Benzyl-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-decahydro-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on; 4a-Benzyl-8-chlor-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-decahydro-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on; 4a-Benzyl-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-decahydro-8-methyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on; 4a-Benzyl-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-decahydro-4-methyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on; 4a-Benzyl-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-decahydro-1-methyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on; 3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-4a-(4-pyridyl)methyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on; 8-Chlor-3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-decahydro-4a-(4-pyridyl)methyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on; 3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-8-methyl-4a-(4-pyridyl)methyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on; 3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-4-methyl-4a-(4-pyridyl)methyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on; 3,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-Decahydro-1-methyl-4a-(4-pyridyl)methyl-(4aH)-benzo[c]chinolizin-3-on.
  4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei: die Estergruppe einer Verbindung der Formel (2)
    Figure 00260001
    (worin R3, R4 und (WQ)n wie in Anspruch 1 definiert sind) zu dem Enamid (3) cyclisiert wird
    Figure 00260002
    (worin R3, R4 und (WQ)n wie in Anspruch 1 definiert sind), das zu dem Amid (4) reduziert wird
    Figure 00270001
    (worin R3, R4 und (WQ)n wie in Anspruch 1 definiert sind), das mit einer Schutzgruppe Boc geschützt wird, um die Verbindung (5) zu erhalten
    Figure 00270002
    (worin R3, R4 und (WQ)n wie in Anspruch 1 definiert sind), die zu Verbindung (6) reduziert wird
    Figure 00270003
    (worin R3, R4, R5 und (WQ)n wie in Anspruch 1 definiert sind), und Verbindung 6 mit einem Silylether (8)
    Figure 00270004
    (worin R1, R2 und R6 wie in Anspruch 1 definiert sind) umgesetzt wird, der „in situ" durch Umsetzen eines Vinyl-ketons (7)
    Figure 00280001
    (worin R1, R2, R6 wie oben definiert sind) mit einem Silylierungsmittel wie Trimethylsilyltrifluormethansulfonsäureanhydrid (TMSOTf) hergestellt wurde, und schließlich hydrolysiert wird, beispielsweise mit Natriumhydrogencarbonat, um die Endverbindung von Formel (I), worin X = O, zu erhalten.
  5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei die mögliche Einführung der Doppelbindungen in Stellung a oder b durch die Reaktion von Dichlordicyanochinon (DDQ) mit den entsprechenden Silylenolethern oder durch Oxidation mit Quecksilberacetat der gesättigten Verbindung, die wie oben beansprucht erhalten wird, durchgeführt wird, und die mögliche Umwandlung der Gruppe X mittels der entsprechenden Enoltriflate und im Anschluß an die Carbonylierung in Gegenwart von Palladiumdiacetat, Triphenylphosphin und dem geeigneten nukleophilen Reagens durchgeführt wird.
  6. Verfahren nach Anspruch 4, wobei die Reaktion zwischen der Verbindung (6) und dem Silylether (8) in Gegenwart von TiCl4 durchgeführt wird.
  7. Verfahren nach Anspruch 4, wobei die Reaktion zwischen der Verbindung (6) und dem Silylether (8) in Gegenwart von TTMSOTf durchgeführt wird.
  8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei: die Carbonylgruppe einer Verbindung der Formel (2)
    Figure 00280002
    (worin R3, R4, QW und n wie oben definiert sind) als ein Ketal geschützt wird, um eine Verbindung (9)
    Figure 00290001
    (worin R3, R4, QW und n wie oben definiert sind) zu erhalten, die zu dem entsprechenden Aldehyd (10)
    Figure 00290002
    (worin R3, R4, QW und n wie oben definiert sind) mit DIBAL reduziert wird, und dieses Aldehyd zu dem Oxim (11) umgewandelt wird
    Figure 00290003
    (worin R3, R4, QW und n wie oben definiert sind), das mit einem Methylencyclopropanderivat (12)
    Figure 00290004
    (worin R1, R2 und R6 wie oben definiert sind) umgesetzt wird, um das Isoxazolin (13) zu erhalten
    Figure 00300001
    (worin R1, R2, R3, R4, R6, QW und n wie oben definiert sind), das zu dem entsprechenden Isoxazolin (14) entschützt wird
    Figure 00300002
    (worin R1, R2, R3, R4, R6, QW und n wie oben definiert sind), das zu dem Endprodukt der Formel (I), worin X = O, i oder h eine Doppelbindung ist und die anderen Substituenten wie oben definiert sind, umgelagert wird.
  9. Verbindung der Formel (6)
    Figure 00300003
    worin W, Q, n, R3, R4, R5 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung, wobei die aktive Substanz eine Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder Gemische davon in Kombination mit den geeigneten pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoffen ist.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10 zur Verwendung bei der Inhibierung der 5αR-I- und/oder 5αR-II-Iso-enzyme.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach den Ansprüchen 10 und 11 in einer zur topischen Verwendung geeigneten Form.
  13. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Pathologien, die mit 5α-Reduktaseenzymen zusammenhängen.
  14. Verwendung nach Anspruch 13, wobei das 5α-Reduktaseenzym das Isoenzym 1 ist.
  15. Verwendung nach Anspruch 13 oder 14, wobei die behandelten Pathologien Akne, Kahlheit, Prostatakrebs und Prostatahypertrophie bei Männern und männlicher Haarwuchs bei Frauen sind.
  16. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 als Inhibitoren von Steroid-5α-Reduktaseenzymen bei Pflanzen.
  17. Landwirtschaftliche Zusammensetzungen zur Regulierung des Pflanzenwachstums, enthaltend als aktive Substanz eine Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder Gemische davon möglicherweise in Kombination mit den Additiven, die im allgemeinen in der Landwirtschaft für diese Zwecke verwendet werden.
  18. Verfahren zur Regulierung des Pflanzenwachstums, wobei eine effektive Menge einer Zusammensetzung nach Anspruch 16 auf den Samen und/oder auf den zu behandelnden Pflanzen verteilt wird.
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