CH617701A5 - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
CH617701A5
CH617701A5 CH116176A CH116176A CH617701A5 CH 617701 A5 CH617701 A5 CH 617701A5 CH 116176 A CH116176 A CH 116176A CH 116176 A CH116176 A CH 116176A CH 617701 A5 CH617701 A5 CH 617701A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
compound
mixture
radical
dichlorophenyl
ethanol
Prior art date
Application number
CH116176A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew Shaw
Original Assignee
Ici Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Ltd filed Critical Ici Ltd
Publication of CH617701A5 publication Critical patent/CH617701A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/01—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton having nitro groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C205/03—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton having nitro groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C205/04—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton having nitro groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/07—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms
    • C07C205/08—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C205/09—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/26—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups and being further substituted by halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/50—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C205/53—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/96—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/08—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by halogen atoms, nitro radicals or nitroso radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/12—Radicals substituted by halogen atoms or nitro or nitroso radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Die Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung neuer 6-Aryl- bzw. 6-Heterodryl-2,3,6,7-tetrahydro-5H-ss pyrrolo[l,2-a]imidazole, die eine antihypertensive Aktivität aufweisen.
Diese Verbindungen entsprechen der Formel:
60
65
oder
3
617701
worin R1, R2, R3 und R5, die gleich oder verschieden sind,
jeweils für ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, R4 für ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht und Ar für einen aromatischen oder heteroaromatischen Kern s steht, der ein oder mehrere Substituenten tragen kann oder der einen Substituenten in Nachbarstellung zur Anknüpfungsstellung trägt, der gemeinsam mit dem Substituenten R4 ein Alkylenradikal mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bildet, wobei der Kern Ar noch ein oder mehrere weitere Substituenten 10 tragen kann. Die Erfindung betrifft weiterhin die Herstellung der Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Es ist darauf hinzuweisen, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen, nämlich dasjenige in der 6-Stellung des 15 Pyrrolo[l,2-a]imidazols, welches die folgende Numerierung aufweist:
Chlor- oder Bromatom, ein Aminoradikal oder ein Alkyl-oder Alkoxyradikal mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen handelt; oder
(b) R1, R2, R3, R4 und R5 alle für Wasserstoff atome stehen und Ar für ein 1-Naphthylradikal steht, das einen Substituenten in der 2-Stellung trägt, bei welchem es sich um ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder ein Alkylradikal mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen handelt; oder
(c) R1, R2, R3 und R5 alle für Wasserstoff stehen, Ar für ein Phenylradikal steht und R4 gemeinsam mit dem Substituenten in der 2-Stellung des Phenylradikals ein Äthylenradikal bildet, wobei das Phenylradikal Ar gegebenenfalls einen weiteren Substituenten in der 3- oder 6-Stellung trägt, bei welchem es sich um ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, ein Trifluorome-thylradikal oder ein Alkyl- oder Alkoxyradikal mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen handelt. Weiterhin bevorzugt werden die entsprechenden Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
und dass die Verbindungen ausserdem mehr als ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen können, wenn einer der Substituenten R1, R2, R3 und R5 für ein Alkylradikal steht. Die Verbindungen existieren deshalb in mindestens einer racemi-schen Form und in mindestens einem Paar von optisch aktiven Formen. Es wird darauf hingewiesen, dass die Erfindung die Herstellung der racemischen Form wie auch jeder optisch aktiven "Form mit antihypertensiver Aktivität umfasst. Es ist allgemein bekannt, wie racemische Verbindungen in ihre optisch aktiven Formen getrennt werden können und wie die antihypertensive Aktivität einer bestimmten Form gemessen werden kann.
Ein geeigneter Wert für R1, R2, R3 R4 oder R5, wenn es für ein Alkylradikal steht, ist beispielsweise ein Methylradikal.
Der aromatische oder heteroaromatische Kern kann beispielsweise ein Phenyl-, Naphthyl-, Thienyl-, Pyridyl- oder Furylkern sein, und er kann unsubstituiert sein oder ein oder mehrere Substituenten tragen, beispielsweise 1, 2 oder 3 Substituenten, die aus Halogenatomen, wie z.B. Fluor-, Chlor-und Bromatomen, Amino-, Nitro- und Trifluoromethylradika-len und Alkyl-, Alkoxy-, Acylamino- und Dialkylaminoradika-len mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl-, Äthyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Acetamido-, Dimethylamino- und Diäthylaminoradikalen, ausgewählt sind.
Ein geeigneter Wert für ein Alkylenradikal, das durch R4 gemeinsam mit dem Substituenten im aromatischen Kern Ar gebildet wird, ist beispielsweise ein Methylen-, Äthylen-, Äthyliden- oder Trimethylenradikal.
Bevorzugte erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen besitzen die obige Formel, worin entweder
(a) R1, R2, R3, R4 und R5 alle für Wasserstoff atome stehen und Ar für ein Phenylradikal steht, welches einen Substituenten in der 2-Stellung trägt, bei dem es sich um ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder ein Alkylradikal mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen handelt, und welches einen Substituenten in der 6-Stellung trägt, bei welchem es sich um ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, ein Trifluoromethylradikal oder ein Alkyl- oder Alkoxyradikal mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen handelt, und welches gegebenenfalls einen Substituenten in der 3-SteIIung trägt, bei welchem es sich um ein Fluor-,
20
25
30
35
40
Besonders bevorzugte erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen besitzen die obige Formel, worin R1, R2, R3, R4 und R5 alle für Wasserstoff stehen und Ar für ein Phenylradikal steht, welches einen Chloro- oder Methylsubstituenten in der 2-Stellung und einen Fluoro-, Chloro-, Bromo-, Trifluorome-thyl-, Methyl- oder Methoxysubstituenten in der 6-Stellung trägt. Weiterhin werden besonders die Säureadditionssalze dieser Verbindungen bevorzugt.
Spezielle erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen sind weiter unten beschrieben. Eine ganz besonders bevorzugte Verbindung ist 6-(2,6-Dichlorophenyl)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo[l,2-a]imidazol oder 6-(2-Chloro-6-fluorophenyl)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo[l,2-a]imidazol sowie die Säureadditionssalze davon.
Geeignete Säureadditionssalze der Verbindungen sind beispielsweise Salze, die sich von anorganischen Säuren ableiten, wie z.B. Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate, oder Salze, die sich von organischen Säuren ableiten, wie z.B. Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate, Citrate, Benzoate, ß-Naphthoate, Adipate oder l,l-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoate), oder Salze, die sich von sauren synthetischen Harzen ableiten, wie z.B. sulfonierte Polystyrolharze.
Gemäss der Erfindung werden die Verbindungen dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel:
45
50
55
60
65
r-
ckr^x
617701
4
oder io worin Ar, R1, R2, R3, R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X für ein ersetzbares Radikal steht, cyclisiert.
Ein geeigneter Wert für X ist beispielsweise ein Halogenatom, wie z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder ein Hydroxyradikal oder ein Sulfonyloxyradikal, wie z.B. ein Methansulfonyloxy- oder Toluol-p-sulfonyloxy-Radikal.
Wenn X für ein Halogenatom oder ein Sulfonyloxyradikal steht, dann wird die Reaktion vorzugsweise unter basischen Bedingungen ausgeführt, beispielsweise in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats oder -bicarbonats. Wenn X für ein Hydroxyradikal steht, dann wird die Reaktion vorzugsweise unter sauren Bedingungen bei einer erhöhten Temperatur ausgeführt. Wenn ein Aziridin-Ausgangsmaterial verwendet wird, dann wird die Reaktion vorzugsweise unter schwach sauren Bedingungen bei erhöhter Temperatur ausgeführt.
Die Ausgangsmaterialien können dadurch erhalten werden, dass man ein Pyrrolinderivat der Formel:
R-
worin Ar, R3, R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Z für ein ersetzbares Radikal steht, mit einer Verbindung der Formel:
40
45
H2N-CHR1-CHR2-X oder
CHR2 / \
HN CHR1
worin R1, R2 und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt. Z kann beispielsweise ein Halogenatom oder ein Alkoxy- oder Alkylthioradikal, wie z.B. ein Äthoxy- oder Methylthioradikal, sein. Das Pyrrolinderivat selbst kann durch herkömmliche Massnahmen erhalten werden, bei denen eine Verbindung der Formel Z-H, worin Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, unter sauren Bedingungen mit einem Pyr-rolidinonderivat der Formel:
R3 \
mw is--
Ar
R*
0
R
,5
worin Ar, R3, R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umgesetzt wird. Die zuletzt genannte Verbindung, worin Ar für Phenyl oder substituiertes Phenyl steht und R3, R4 und R5 alle für Wasserstoff stehen, ist aus der GB-PS 1 140 188 und aus verschiedenen dort aufgeführten Literaturstellen bekannt. Andere Verbindungen dieser Art können auf analoge Weise hergestellt werden. Detaillierte synthetische Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenprodukte sind in den Beispielen beschrieben.
Gemäss der Erfindung wird weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen vorgeschlagen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel:
CHR--CKR-
30
worin Ar, R1, R2, R3, R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, cyclisiert.
Die Cyclisierung kann unter sauren Bedingungen, vorzugsweise in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, wie z.B. Phosphoroxychlorid, und ausserdem bei Labortemperatur ausgeführt werden.
Das Ausgangsmaterial kann dadurch erhalten werden, dass man ein Pyrrolidinonderivat der obigen Formel mit einer Verbindung der Formel:
CHR2 / \
H2N—CHR1—CHR2—X oder HN CHR1
worin R1, R2 und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt. Wenn R1 für ein Wasserstoffatom steht, dann kann alternativ das Ausgangsmaterial dadurch erhalten werden, dass man das erwähnte Pyrrolidinonderivat mit einer Verbindung der Formel CN—CHR2—X, worin R2 und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und hierauf die Cyanogruppe reduziert.
Gemäss der Erfindung wird weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen vorgeschlagen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel:
so ss
CKR-'-X
Ar-C-ft
CHR
60 worin Ar, R1, R2, R3, R4, R5 und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, cyclisiert.
Wenn X für ein Halogenatom steht, dann wird die Reaktion vorzugsweise unter basischen Bedingungen, wie z.B. in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats oder -bicarbonats, ausge-65 führt.
Es wird darauf hingewiesen, dass die Verbindungen, worin der Substituent Ar einen Nitrosubstituenten trägt, durch Reduktion in die entsprechenden Verbindungen, worin Ar
5
617701
einen Aminosubstituenten trägt, umgewandelt werden können und dass die letzteren Verbindungen durch Acylierung in die entsprechenden Verbindungen, worin Ar einen Acylaminosub-stituenten trägt, umgewandelt werden können.
Optisch aktive Enanthiomorphe der Verbindungen können dadurch erhalten werden, dass man durch übliche Massnahmen die entsprechende racemische Verbindung trennt. Alternativ kann ein erfindungsgemässes Verfahren in der Weise ausgeführt werden, dass man von optisch aktiven Ausgangsmaterialien ausgeht.
Die Verbindungen in freier Basenform können durch Umsetzung mit einer Säure in der üblichen Weise in Säureadditionssalze überführt werden.
Wie bereits festgestellt, besitzen die Verbindungen eine antihypertensive Aktivität. Dies kann dadurch demonstriert werden, dass nach einer oralen oder intravenösen Verabreichung der Blutdruck von renal hypertensiven Hunden oder Ratten gesenkt wird. Dies ist ein Standard-Tiertest zur Messung der antihypertensiven Aktivität. Die Verbindungen verringern auch den Blutdruck bei einem Hund, wenn sie direkt in den lateralen Ventrikel des Hundegehirns verabreicht werden. Bei einer Dosis der Verbindung, die eine wirksame Verringerung des Blutdrucks bei einem Hund oder einer Ratte ergibt, treten keinerlei Symptome von Toxizität auf.
Die Verbindungen besitzen eine qualitativ ähnliche antihypertensive Aktivität wie das bekannte, klinisch eingesetzte antihypertensive Mittel Clonidin. Jedoch besitzen die bevorzugten Verbindungen eine viel geringere sedative Wirkung als Clonidin. Es ist bekannt, dass die sedative Wirkung von Clonidin ein klinisch unerwünschter Nebeneffekt dieser Verbindung ist.
Die antihypertensiven und sedativen Aktivitäten einer Reihe der Verbindungen können wie folgt gemessen werden:
Antihypertensive Aktivität
Ratten werden mit Pentobarbiton anästhesiert, und Katheter werden in die rechte äussere Jugularvene und die linke Carotidarterie eingeführt. Der Arterienkatheter wird mit einem Übertrager zur Messung des Blutdrucks verbunden, und die zu prüfende Verbindung wird intravenös in einer Dosis von 10 oder 30 ug/kg Körpergewicht verabreicht. Der Abfall des diastolischen Blutdrucks von seinem Anfangswert 15 min nach der Verabreichung der Verbindung wird in mm Hg gemessen.
Sedative Aktivität
(a) Agilität
An Gruppen von 6 Mäusen wird oral die zu prüfende Verbindung verabreicht, und nach 1 st werden Versuche gemacht, jede Maus 20 sek auf einem 40 cm langen und 1 cm dicken Stab zum Stehen zu bringen, wobei jede Maus mindestens eine Schwanzlänge vom Ende des Stabs aufgebracht wird. Mit jeder Maus werden 4 Versuche durchgeführt, und die Anzahl der erfolgreichen Versuche wird festgehalten. Der Maximalwert für die Gruppe beträgt deshalb 24. Eine Verbindung wird als aktiv angesehen, wenn der Wert 13 oder weniger beträgt. Die Tiere werden mit 0,1, 0,3, 1, 3,10 und 30 mg/kg Körpergewicht dosiert, und die aktive Mindestdosis wird festgehalten, b) Lokomotoraktivität
An Gruppen von 6 Mäusen wird oral die zu prüfende Verbindung verabreicht, und nach 30 min werden sie einzeln in Käfige eingebracht, die mit einem zentralen und horizontalen Abtastphotostrahl ausgerüstet sind. Die Anzahl der Strahlunterbrechungen in den ersten 45 min wird festgehalten, und die mittlere prozentuale Inhibierung der Bewegung relativ zur mittleren Bewegung der undosierten Vergleichstiere wird berechnet. Eine Verbindung wird als aktiv angesehen, wenn der Betrag der Bewegung um mehr als ein Drittel gegenüber Vergleichstieren verringert wird. Die Tiere werden mit 0,1,
0,3, 1,3, 10 und 30 mg/kg Körpergewicht dosiert, und die aktive Mindestdosis wird festgehalten.
Ar
Ar Verringerung des Blut- Sedativ wirkende drucks (mm Hg) bei Mindestdosis (mg/kg)
Dosen von Agilität Lokomotor-10 ug/kg 30 ug/kg aktivität
2,6-Dichlorophenyl
28
58
3
1
2-Chloro-6-fluoro-
phenyl
30
35
30
3
2-Chloro-6-methyl-
phenyl
26
3
3
2,6-Dimethylphenyl
15
1
3
2,6-Dichloro-3-
methylphenyl
13
33
1
1
2-Methylnaphth-l-yl
19
35
30
3
(Indan-l)spiro-6-
31
1
1
Clonidin
41
45
0,3
0,1
Wenn die Verbindung 6-(2,6-Dichlorophenyl)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo[l,2-a]imidazol oral 5 Tage in einer Dosis von 250 Hg/kg Körpergewicht alle 4 st an Hunde verabreicht wurde, dann verringerte sie den systolischen Blutdruck von 152 mm auf 125 mm Hg und den diastolischen Blutdruck von 103 mm auf 75 mm Hg. Unter ähnlichen Bedingungen verringerte die Verbindung 6-(2-Chloro-6-fluorophenyl)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo[l,2-a]imidazol den systolischen Blutdruck von 149 mm auf 115 mm Hg und den diastolischen Blutdruck von 109 mm auf 65 mm Hg. Ein ähnlicher Versuch mit Clonidin musste nach 24 st abgebrochen werden, da nämlich der Hund stark sediert wurde. In beiden Fällen der neuen Verbindungen kehrte der Blutdruck 3 Tage nach Absetzen des Medikaments wieder auf den ursprünglichen Wert zurück.
Die Verbindungen können an Warmblütern, einschliesslich Menschen, in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden, die als aktiven Bestandteil mindestens eine Verbindung oder ein Säureadditionssalz davon gemeinsam mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.
Eine geeignete Zusammensetzung besitzt beispielsweise die Form von Tabletten, Kapseln, wässrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbaren wässrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, dispergierbären Pulvern, Spritzpräparaten oder Aerosolpräparaten.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können zusätzlich zur Verbindung ein oder mehrere Wirkstoffe enthalten, die ausgewählt sind aus Vasodilatoren, wie z.B. Glyceryltrini-trat, Pentaerythrit-tetranitrat und Isosorbiddinitrat; Diuretika, wie z.B. Chlorothiazid; anderen hypotensiven Mitteln, wie z.B. Reserpin, Bethanidin und Guanethidin; und ß-adrenergeti-schen Blockierungsmitteln, wie z.B. Propranolol.
Wenn sie zur Behandlung von Hypertension bei Menschen verwendet werden, dann können die Verbindungen in einer gesamten oralen Dosis zwischen 0,1 und 5 mg täglich, und zwar in Einzeldosen in Zeitabständen von 6-8 st, oder in einer intravenösen Dosis zwischen 0,01 mg und 1 mg verabreicht werden.
Bevorzugte orale Dosierungsformen sind Tabletten oder Kapseln, die zwischen 0,1 und 1 mg von dem aktiven Bestandteil enthalten. Bevorzugte intravenöse Dosierungsformen sind s
10
IS
20
25
30
35
40
45
SO
55
60
65
617701
6
sterile wässrige Lösungen der Verbindungen oder von nichtgiftigen Säureadditionssalzen davon, die zwischen 0,05 und 0,1% (G/V) von dem aktiven Bestandteil enthalten.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert:
Beispiel 1
Eine Lösung von 1,8 g 2-ß-Bromoäthylimino-4-(2,6-dichlo-rophenyl)pyrrolidin-hydrobromid in 50 ml Wasser wird tropfenweise bei Labortemperatur zu einer gerührten Lösung von 1,38 g Kaliumcarbonat in 50 ml Wasser zugegeben, worauf das Gemisch nach beendeter Zugabe 15 min gerührt und dann 3mal mit jeweils 50 ml Äthylacetat extrahiert wird. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird in 15 ml Äthylacetat aufgelöst. Ein Uberschuss an ätherischer Salzsäure wird zugegeben, und das Gemisch wird filtriert. Der feste Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthanol und Äthylacetat kristallisiert. Auf diese Weise wird 6-)2,6-Dichlorophenyl)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo[l,2-a]imidazoI-hydrochlorid mit einem Fp von 287-288°C erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Pyrrolidinderivat kann wie folgt erhalten werden:
4,1 g 2-Bromoäthylamin-hydrobromid werden zu einer Lösung von 5,2 g 4-(2,6-Dichlorophenyl)-2-äthoxy-l-pyrrolin in 50 ml Äthanol zugegeben, und das Gemisch wird 10 st auf Rückfluss erhitzt und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert. Auf diese Weise wird 2- ß-Bromoäthylimino-4-(2,6-dichlorophenyl)-pyrrolidin-hydrobromid mit einem Fp von 244-246°C erhalten.
Beispiel 2
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, ausser dass 2-ß-Bromoäthylimino-4-(2,6-dimethylphenyl)-pyrrolidin-hydrobromid (Fp 208-211°C; hergestellt durch ein ähnliches Verfahren wie im zweiten Teil von Beispiel 1 aus 4-(2,6-Dimethylphenyl)-2-äthoxy-l-pyrrolin) als Ausgangsmaterial verwendet wird. Auf diese Weise wird 6-(2,6-Dimethyl-phenyl)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo[l,2-a]imidazol-hydro-chlorid mit einem Fp von 226-227°C erhalten.
Beispiel 3
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, ausser dass als Ausgangsmaterial das entsprechende 2-ß-Bromoäthylimino-4-aryl-pyrrolidin-hydrobromid verwendet wird. Auf diese Weise werden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen erhalten:
6-Aryl-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo[l,2-a]imidazol-
2,6-Dichloro-3-methoxyphenyl 2-Methylnaphth-l-yl 276-277 2-Chloronaphth-l-yl 288—290 4-Bromo-2,5-dimethyl- 267—268 thien-3-yl
2,5-Dimethylthien-3-yl 234—235
Tabelle (Fortsetzung)
237—238 Isopropanol
Äthanol/Isopropanol
Äthanol
Isopropanol
Isopropanol/Äthylacetat
10
Die verschiedenen als Ausgangsmaterialien verwendeten 2-ß-Bromoäthylimino-4-arylpyrrolidin-hydrobromide können durch ein ähnliches Verfahren wie im zweiten Teil von Beispiel 1 aus den entsprechenden 4-AryI-2-äthoxy-l-pyrrolin-Deriva-15 ten erhalten werden. Diese Verbindungen sind in der folgenden Tabelle beschrieben:
2-ß-Bromoäthylimino-4-arylpyrrolidin-hydrobromide
20 4-Arylgruppe
Fp(°C)
Kristallisationslösungsmittel
2-ChlorophenyI
184-186
Äthanol
2-Bromo-6-chloro-
246-248
Äthanol phenyl
(Zers.)
2-Chloro-6-trifluoro-
243-245
Isopropanol/Äthylacetat
25 methylphenyl
(Zers.)
Isopropanol/Äthanol
2,4,6-Trichlorphenyl
243-245
2-Chloro-6-methoxy-
213-215
Isopropanol phenyl
2-Fluoro-6-trifluoro-
167-172
—
30 methylphenyl
Äthanol
2,6-Dichloro-3-nitro-
244-246
phenyl
2,6-Dichloro-3-methyl-
248-250
Äthanol phenyl
35 2,6-Dichloro-3-meth-
209-211
Isopropanol oxyphenyl
Äthanol
2-Methylnaphth- 1-yl
224-226
2-Chloronaphth-l-yl
237-239
Äthanol
4-Bromo-2,5-dimethyl-
241-242
Äthanol
40 thien-3-yl
(Zers.)
2,5-Dimethylthien-3-yl
220-222
Äthanol hydrobromide
6-Arylgruppe
Fp (°C)
Kristallisations-
lösungsmittel
2-Chlorophenyl
169-171
Isopropanol/Äthylacetat
2-Bromo-6-chloro-
phenyl
308-310
Äthanol/Isopropanol
(Zers.)
2-Chloro-6-trifluoro-
305
Äthanol/Äthylacetat methylphenyl
(Zers.)
Isopropanol/Äther
2,4,6-Trichlorophenyl
273-274
2-Chloro-6-methoxy-
204-206
Isopropanol phenyl
2-Fluoro-6-trifluoro-
223-226
Isopropanol methylphenyl
Äthanol
2,6-Dichloro-3-
290-292
nitrophenyl
2,6-Dichloro-3-
280-281
Isopropanol methylphenyl
Beispiel 4
45 Ein gerührtes Gemisch aus 46,35 g 2-ß-Bromoätliylamino-4-(2,6-dichlorophenyl)-l-pyrroIin-hydrobromid, 9,3 g wasserfreiem Natriumbicarbonat und 350 ml trockenem Isopropanol wird 4 st unter Feuchtigkeitsausschluss auf Rückfluss erhitzt. Das heisse Gemisch wird filtriert, und der feste Rückstand so wird mit 350 ml trockenem Isopropanol 1 st gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Das heisse Gemisch wird filtriert, und die vereinigten Isopropanolfiltrate werden unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml siedendem Äthanol aufgelöst, und die Lösung wird auf 55 125 ml konzentriert und abkühlen gelassen. Das Gemisch wird filtriert. Auf diese Weise wird als fester Rückstand 6-(2,6-Dichlorophenyl)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo[l,2-a]imida-zol-hydrobromid mit einem Fp von 297-299°C erhalten. Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-ß-Bromoäthyl-60 amino-4-(2,6-dichlorophenyl)-l-pyrroIin-hydrobromid kann aus 2,6-Dichlorobenzaldehyd wie folgt erhalten werden:
9,15 g Nitromethan werden zu einer gerührten Lösung von 17,6 g 2,6-Dichlorobenzaldehyd in 100 ml Äthanol, welche auf -10°C gehalten wird, zugegeben, worauf eine Lösung von 6s 11,2 g Kaliumhydroxid in einem Gemisch aus 20 ml Wasser und 30 ml Äthanol während 30 min zur abgekühlten Lösung zugesetzt wird. Das Gemisch wird weitere 2 st bei -10°C gerührt, 25 ml 50%ige (V/V) wässrige Essigsäure werden
7
617701
zugegeben und das Gemisch wird unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unterhalb 35°C zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml Äther und 100 ml Wasser geschüttelt, und die ätherische Lösung wird abgetrennt, getrocknet und zur Trockene eingedampft. 5
Ein Gemisch aus 9,45 g des so erhaltenen l-(2,6-Dichloro-phenyl)-2-nitroäthanols, 13,2 g wasserfreiem Natriumacetat und 61,5 g Essigsäureanhydrid wird 5 min auf Rückfluss erhitzt und dann in 400 ml eines gerührten Gemischs aus Eis und Wasser eingeschüttet. Das Gemisch wird filtriert, und der i« feste Rückstand wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol kristallisiert. Auf diese Weise wird l-(2,6-Dichlo-rophenyl)-2-nitroäthylen mit einem Fp von 62-63°C erhalten.
42 g Dimethylmalonat und 66 g l-(2,6-Dichlorophenyl)-2-nitroäthylen werden zu einer gerührten Lösung von 0,3 g 15 Natrium in 200 ml trockenem Methanol zugegeben, und das Gemisch wird 3 st bei Labortemperatur gerührt und dann mit ätherischer Salzsäure leicht sauer gemacht. Das Gemisch wird 24 st auf 0°C gehalten und dann filtriert, worauf der feste Rückstand aus Methanol kristallisiert wird. Auf diese Weise 20 wird 3-(2,6-Dichlorophenyl)-2-methoxycarbonyl-4-nitrobut-tersäure-methylester mit einem Fp von 87-89°C erhalten.
Eine Lösung von 95,5 g des obigen Esters in 11 Methanol wird mit Wasserstoff in Gegenwart-von 15 g Raney-Nickel als Katalysator bei 50°C und einem Druck von 10 at geschüttelt, 25 bis die theoretisch für die Reduktion der Nitrogruppe erforderliche Menge Wasserstoff absorbiert worden ist. Das Gemisch wird erwärmt, um den ausgefallenen organischen Feststoff aufzulösen, und dann filtriert, worauf das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft wird. 30 Der Rückstand wird mit eiskaltem Methanol trituriert, das Gemisch wird filtriert, und der feste Rückstand wird aus Methanol kristallisiert. Auf diese Weise wird 4-(2,6-Dichloro-phenyl)-3-methoxycarbonylpyrrolidin-2-on mit einem Fp von 175-177°C erhalten. 3*
Ein gerührtes Gemisch aus 51,1 g des obigen Pyrrolidinons, 20 g Kaliumhydroxid und 200 ml Wasser wird 2 st auf 40°C erhitzt, worauf die Auflösung weitgehend zu Ende ist. Das Gemisch wird dann filtriert. Das Filtrat wird mit konzentrierter wässriger Salzsäure angesäuert, und das Gemisch wird filtriert. 40 Der feste Rückstand, der aus 4-(2,6-Dichlorophenyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure besteht, wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und in ein feines Pulver gemahlen. Das Pulver wird in einem trockenen Stickstoffstrom auf 200°C erhitzt, bis die Gasentwicklung aus dem geschmolzenen Material aufhört. Das 45 Produkt wird abgekühlt und in 700 ml siedendem Äthylacetat aufgelöst, die heisse Lösung wird filtriert, und das Filtrat wird durch Eindampfen konzentriert, bis die Kristallisation einsetzt. Das Gemisch wird abgekühlt und filtriert, und das feste Produkt wird aus Äthylacetat kristallisiert. Auf diese Weise wird so 4-(2,6-Dichlorophenyl)pyrrolidin-2-on mit einem Fp von 164-166°C erhalten.
50 ml einer frisch hergestellten Lösung, die annähernd 0,5 g/ml Triäthyloxonium-fluoroborat in Dichloromethan enthält, werden während 15 min durch eine Injektionsspritze 5S zu einer gerührten Lösung von 30 g 4-(2,6-Dichlorophenyl)-pyrrolidin-2-on in 200 ml Dichloromethan, welche unter Stickstoff gehalten wird, zugegeben, und das Gemisch wird 18 st auf Labortemperatur gehalten. 50 ml einer 50%igen (G/V) wässrigen Kaliumcarbonatlösung werden zugegeben, und das Gemisch wird 30 min gerührt und dann filtriert. Die Dichlor-methanlösung wird von der wässrigen Schicht abgetrennt, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende Öl besteht aus 4-(2,6-Dichlo-rophenyl)-2-äthoxy-l-pyrrolin und wird ohne weitere Reinigung verwendet.
26,7 g ß-Bromoäthylamin-hydrobromid werden zu einer gerührten Lösung von 36 g der obigen Verbindung in 150 ml trockenem Äthanol zugegeben, und das Gemisch wird 18 st auf Labortemperatur gehalten und dann abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird durch Eindampfen auf 50 ml konzentriert, 50 ml Äther werden zugegeben, und das Gemisch wird filtriert. Die vereinigten festen Rückstände werden aus Äthanol kristallisiert. Auf diese Weise wird 2-ß-Bromoäthylamino-4-(2,6-dichlorophenyl)-l-pyrrolin-hydrobromid mit einem Fp von 244 bis 246°C erhalten.
Beispiel 5
Das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren wird wiederholt, ausser dass das entsprechende 2-ß-Bromoäthylamino-4-aryl-l-pyrrolin-hydrobromid als Ausgangsmaterial verwendet wird. Auf diese Weise werden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen erhalten:
6-Aryl-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo[l,2-a]imidazol-hydrobromide
6-Arylgruppe
Fp(°C)
Kristallisationslösungsmittel
2-Chloro-6-methyl-
280-282
Äthanol phenyl
Äthanol/Äthylacetat
2-Chloro-6-fluoro-
211-213
phenyl
Die verschiedenen als Ausgangsmaterialien verwendeten 2-ß-Bromoäthylamino-4-aryl- 1-pyrrolin-hydrobromide können durch ein ähnliches Verfahren wie im zweiten Teil von Beispiel 4 erhalten werden. Diese Verbindungen sind in der folgenden Tabelle beschrieben:
2-ß-Bromoäthylamino-4-aryl-l-pyrrolin-hydrobromide
4-Arylgruppe
Fp (°C)
Kristallisationslösungsmittel
2-Chloro-6-methyl-
247-250
Äthanol phenyl
Äthanol
2-Chloro-6-fIuoro-
214-216
phenyl
Die verschiedenen Zwischenprodukte, die bei der Herstellung der 2-Iminopyrrolidin- oder 2-Amino-l-pyrrolin-Aus-gangsmaterialien verwendet werden, welche ihrerseits in den Beispielen 1 bis 5 verwendet wurden, können durch ähnliche Verfahren erhalten werden, wie sie in den letzteren Teilen von Beispiel 4 beschrieben sind. Die Verbindungen, die charakterisiert wurden, sind in der folgenden Tabelle beschrieben:
Arylgruppe
Fp (°C)
l-Aiyl-2-nitroäthylen
3-Aryl-2-methoxy-
carbonyl-4-nitrobutter-
säure-methylester
4-Aryl-3-methoxy-carbonylpyrrolidin-2-on
4-Arylpyrrolidin-2-on
2,6-Dimethylphenyl 2-Chloro-6-methylphenyl
49-51 (Öl)
(Kp 118 bis 120°C/ 62-64 35 mm)
183-185 190-192
175-177 164-165
617701
8
Tabelle (Fortsetzung)
Arylgruppe . FpCQ
l-Aryl-2-nitroäthylen 3-Aryl-2-methoxy- 4-Aryl-3-methoxy- 4-Arylpyrrolidin-2-on carbonyl-4-nitrobutter- carbonylpyrroIidin-2-on säure-methylester
2-Chlorophenyl
46-48
(Öl)
105-106
117-118
2-Chloro-6-fluorophenyl
64-65
72-74
150-152
115-118
2-Bromo-6-chlorophenyl
74-76
75-77
194-198
155-157
2-Chloro-6-trifluoromethylphenyl
(Öl)
92-93
177-180
151-152
2,4,6-Trichlorophenyl
101-103
100-101
180-182
170,5-171,5
2-Chloro-6-methoxyphenyl
69-72
(Öl)
113-115
136-137
2-Fluoro-6-trifluoromethylphenyl
61-63
86-90
134-136
108-109
2,6-Dichloro-3-methylphenyl
51-52
120-123
152-154
185-187
2,6-Dichloro-3-methoxyphenyl
113-115
110-112
172-174
185-187
2,6-Dichloro-3-nitrophenyl
—
-
-
208-210+
2-Methylnaphth-l-yl
81-83
(öl)
166-167
145-146
2-Chloronaphth-1 -yl
88-90
116-117
157-162
148-150
2,5 -Dimethylthien-3 -yl
64-68
70-71
141-143
94-96
4-Bromo-2,5-dimethylthien-3-yl
-
-
-
140-142*
+ Hergestellt aus unnitrierter Verbindung durch Umsetzung mit Salpetersäure/Schwefelsäure bei 5—10°C. * Hergestellt aus unbromierter Verbindung durch Umsetzung mit Brom in Tetrachlorkohlenstoff bei 0-5 ° C.
Die meisten der Benzaldehydderivate oder Analogen, die als Anfangsausgangsmaterialien verwendet wurden, sind bekannte Verbindungen. Diejenigen, die neu sind, können durch Metallisierung und Formylierung des entsprechenden Benzolderivats oder von Analogen durch ähnliche Verfahren 3(1 erhalten werden, wie sie von Roe et alia, Journal of Médicinal Chemistry, 1968,11, 814, beschrieben sind. Sie sind in der Folge charakterisiert:
Ar-CHO
Ar FpÇC) KpÇC)
2-Chloro-6-trifluoro-
methylphenyl 46-52° /1 mm Hg
2,6-Dichloro-3-methylphenyl 102—103
2-Chloronaphth-l-yl 76-78 2-Fluoro-6-trifluoro-
methylphenyl 61—67 ° /10 mm Hg
2,5-Dimethylthien-3-yl 97-99 ° /11 mm Hg
Beispiel 6
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, ausser dass (Indan-l)spiro-[4-(2-ß-bromoäthylimino)pyrroli-din]-hydrobromid als Ausgangsmaterial verwendet wird. Auf diese Weise wird (Indan-l)spiro-[6-(2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo[l,2-a]imidazol)]-hydrobromid mit einem Fp von 205-207°C nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Isopropanol und Diäthyläther erhalten.
Das (Indan-1 )spiro-[4-(2-ß-bromoäthylimino)pyrrolidin]-hydrobromid, das als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann v/ie folgt erhalten werden:
5 ml einer 15%igen (G/V) Lösung von n-Butyllithium in m Hexan werden zu einer gerührten Lösung von 1,77 g Hexame-thyldisilazan in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran, welche auf 03C gehalten wird, unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach 10 min wird eine Lösung von 1,43 g 1-Cyanoindan in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran während 5 min zugegeben, ss und nach weiteren 15 min wird eine Lösung von 1,7 g Äthyl-bromoacetat in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Gemisch wird auf Labortemperatur erwärmen gelassen,
1 st bei Labortemperatur gehalten und dann mit 25 ml einer wässrigen Natriumchloridlösung versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird destilliert. Die Fraktion mit Kp 120-130°C/0,1 mm Hg wird gesammelt. Eine Lösung dieses Produkts, die aus 8 g 1 -Cyanoindan-1 -ylessigsäure-äthylester in 50 ml Äthanol besteht, wird mit Wasserstoff in Gegenwart von 1 g Raney-Nickel als Katalysator bei Labortemperatur und atmosphärischem Druck 36 st lang geschüttelt und dann filtriert. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird mit 25 ml Cyclohexan 3 Tage lang gerührt und dann filtriert. Der feste Rückstand wird aus einem Gemisch von Cyclohexan und Toluol und dann aus Äthanol kristallisiert. Auf diese Weise wird (Indan-l)spiro-[4-(2-oxo-pyrrolidin)] mit einem Fp von 165 bis 167°C erhalten.
Diese Verbindung wird durch ein ähnliches Verfahren, wie es im vorletzten Absatz von Beispiel 4 beschrieben ist, in das entsprechende 2-Äthoxy-1 -pyrrolin-Derivat überführt, und die Äthoxyverbindung wird durch ein ähnliches Verfahren, wie es im zweiten Teil von Beispiel 1 beschrieben ist, in das gewünschte Produkt überführt. Auf diese Weise wird (Indan-l)spiro-[4-(2-ß-bromoäthylimino)pyrrolidin]-hydrobromid mit einem Fp von 212-214°C nach Kristallisation aus Äthanol erhalten.
Beispiel 7
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, ausser dass das entsprechende 2-ß-Bromoäthylimino-4-(2,6-dichlorophenyl)methylpyrrolädin-hydrobromid als Ausgangsmaterial verwendet wird. Auf diese Weise werden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen erhalten:
6-(2,6-Dichlorophenyl)methyl-2,3,6,7-tetrahydro-5rî-
pyrrolo[l,2-a]imidazol-hydrobromide
Stellung der Methylgruppe
Fp(-C)
Kristallisationslösungsmittel
7-6-
5- (erstes Isomer) 5- (zweites Isomer)
223-225 266-268 210-211,5 259-260
Methanol/Äther Isopropanol
Isopropanol/Äthylacetat
Isopropanol/Äthylacetat
Die verschiedenen als Ausgangsmaterialien verwendeten 2-ß-Bromoäthylimino-4-(2,6-dichlorophenyI)methyIpyrrolidin-liy-
40
45
50
9
617701
drobromide können durch ein ähnliches Verfahren wie im zweiten Teil von Beispiel 1 aus den entsprechenden 4-(2,6-DichIorophenyl)-2-äthoxymethyl-l-pyrrolin-Derivaten erhalten werden. Diese Verbindungen sind in der folgenden Tabelle beschrieben:
Stellung der Methylgruppe
Fp(°C)
Kristallisationslösungsmittel
3-
(Öl)
—
4-
243-245
Äthanol
5- (erstes Isomer)
194-197
Äthanol
5- (zweites Isomer)
226-228
Äthanol
Die 2-Äthoxy-l-pyrrolin-Derivate können aus den entsprechenden 4-(2,6-Dichlorophenyl)methylpyrrolidin-2-on-Deri-vaten durch ein ähnliches Verfahren erhalten werden, wie es im vorletzten Absatz von Beispiel 4 beschrieben ist. Die verschiedenen Pyrrolidin-2-on-Derivate können ihrerseits wie folgt erhalten werden:
4-(2,6-Dichlorophenyl)-4-methylpyrrolidin-2-on
50 ml einer 2 m Lösung von Dimsyl-natrium in trockenem Dimethylsulfoxid werden zu einer gerührten Lösung von 18,6 g 2,6-Dichlorobenzylcyanid in 200 ml trockenem Dimethylsulfoxid, welche unter einer Stickstoffatmosphäre auf 25°C gehalten wird, zugegeben. Nach 15 min werden 14,2 g Methyl-jodid tropfenweise zugesetzt, worauf das Gemisch 90 min bei Labortemperatur stehen gelassen und dann in 500 ml Eis/ Wasser geschüttet wird. Das Gemisch wird 3mal mit jeweils 100 ml Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden 2mal mit je 100 ml einer 5 %igen wässrigen Natriumbi-carbonatlösung, 2mal mit jeweils 100 ml Wasser und lmal mit 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird destilliert. Auf diese Weise wird a-(2,6-Dichlorophenyl)äthylcyanid mit einem Kp von 96-98°C/0,5 mm Hg erhalten.
Eine Lösung von 16,8 g des obigen Produkts in 25 ml trok-kenem Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Lithium-hexamethyldisilazan (hergestellt gemäss Beispiel 6 aus 49 ml einer 12%igen (G/V) Lösung von n-Butyllithium und 14,9 g Hexamethyldisilazan) in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran, welche unter einer Stickstoffatmosphäre auf -70°C gehalten wird, zugegeben, und das Gemisch wird 1 st bei dieser Temperatur gehalten. 14 g Äthylbromoacetat werden tropfenweise während 5 min zugegeben, und das Gemisch wird 1 st auf -70°C gehalten, auf -20°C erwärmen gelassen und in 200 ml Eis/Wasser geschüttet. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert, und der ätherische Extrakt wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatografie auf einer Silicagelkolonne gereinigt, welche mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Toluol in einem Volumenverhältnis von 1:9 eluiert wird. Auf diese Weise wird 3-(2,6-Dichlorophenyl)-3-cyanobuttersäure-äthyl-ester mit einem Fp von 55-57°C erhalten.
Eine Lösung von 10 g der obigen Verbindung in 150 ml Äthanol wird mit Wasserstoff in Gegenwart von 2 g Raney-Nickel als Katalysator bei 75°C und bei einem Druck von 10 at geschüttelt, bis 2 Äquivalente Wasserstoff absorbiert worden sind. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat wird zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert. Auf diese Weise wird 4-(2,6-Dichlorophenyl)-4-methyl-pyrrolidin-2-on mit einem Fp von 154-158°C erhalten.
4-(2,6-Dichlorophenyl)-3-methylpyrrolidin-2-on
2,88 g 4-(2,6-DichIorophenyI)-3-methoxycarbonylpyrroli-din-2-on (Beispiel 4) werden zu einer Suspension von 0,32 g einer 80%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben. Nachdem die Wasserstoffentwicklung aufgehört hat, werden 1,42 g Methyl-
jodid zugesetzt, worauf das Gemisch gerührt und unter einer Stickstoffatmosphäre 1 st auf 40°C erhitzt und dann zur Trok-kene eingedampft wird. 100 ml Wasser werden zum Rückstand zugegeben, das Gemisch wird filtriert, und der feste Rückstand wird aus Methanol kristallisiert. Auf diese Weise wird 4-(2,6-Dichlorophenyl)-3-methoxycarbonyl-3-methylpyrrolidin-2-on mit einem Fp von 234-236°C erhalten.
Ein Gemisch aus 1,8 g der obigen Verbindung, 40 ml Äthanol, 10 ml Wasser und 2 g Kaliumhydroxid wird gerührt und 4 st auf Rückfluss erhitzt und abgekühlt, worauf 150 ml Wasser zugesetzt werden. Das Gemisch wird mit 2 n wässrigen Salzsäure angesäuert und dann filtriert, und der feste Rückstand wird getrocknet, in ein feines Pulver gemahlen und in einem Stickstoffstrom bis zum Aufhören der Gasentwicklung aus dem geschmolzenen Material auf 200°C erhitzt. Das Produkt wird abgekühlt und aus Äthylacetat kristallisiert. Auf diese Weise wird 4-(2,6-Dichlorophenyl)-3-methylpyrrolidin-2-on mit einem Fp von 175-177°C erhalten.
4-(2,6-Dichlorophenyl)-5-methylpyrrolidin-2-on l-(2,6-Dichlorophenyl)-2-nitropropylen (Fp 49-50°C, Kp 90 bis 102°C/0,33 mm Hg) wird aus Nitroäthan und 2,6-Dichlorobenzaldehyd in ähnlicher Weise hergestellt, wie es im zweiten und dritten Teil von Beispiel 4 beschrieben ist. Diese Verbindung wird mit Dimethylmalonat umgesetzt, und das Produkt wird durch ein ähnliches Verfahren hydriert, wie es im vierten und fünften Teil von Beispiel 4 beschrieben ist. Das so erhaltene 4-(2,6-Dichlorophenyl)-3-methoxycarbonyl-5-methylpyrrolidin-2-on wird durch wiederholte Chromatografie auf einer Silicagelkolonne in zwei geometrische Isomere getrennt, wobei ein Gemisch aus Toluol und Äthylacetat im Volumenverhältnis 2:1 als Eluiermittel verwendet wird. Die beiden Isomeren besitzen einen Fp von 157-158°C (erstes Isomer) bzw. 143-144°C (zweites Isomer). Diese beiden Ester werden gesondert durch ein ähnliches Verfahren wie im sechsten Teil von Beispiel 4 hydrolysiert und decarboxyliert. Auf diese Weise wird ein erstes Isomer mit einem Fp von 182-184°C und ein zweites Isomer mit einem Fp von 173,5-175°C von 4-(2,6-Dichlorophenyl)-5-methylpyrroIidin~2-on erhalten. Die Isomere unterscheiden sich durch das cis/trans-Verhältnis der 4-(2,6-Dichlorophenyl)- und 5-Methyl-Substituenten.
Beispiel 8
Das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren wird wiederholt, ausser dass gesondert als Ausgangsmaterialien die (+)- und (—)-Isomeren von 2-ß-Bromoäthylamino-4-(2,6-dichlorophe-nyl)-l-pyrrolin-hydrobromid verwendet werden. Auf diese Weise werden (-)~6-(2,6-Dichlorophenyl)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo(l,2-a]imidazol-hydrobromid mit einem Fp von 304°C (unter Zersetzung), [a]^5 = -32,7° (H2O, c = 0,11), und (+)-6-(2,6-Dichlorophenyl)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo[l,2-a]imidazol-hydrobromid mit einem Fp von 304°C (unter Zersetzung), [a]g = +31,8° (H2O, c = 0,11), erhalten.
Die optisch aktiven Ausgangsmaterialien können erhalten werden, wie es in den letzteren Teilen von Beispiel 4 beschrieben ist, ausser dass die 4-(2,6-Dichlorophenyl)-2-oxopyrroli-din-3-carbonsäure (sechster Teil von Beispiel 4) aus wässrigem Äthanol kristallisiert wird. Das erhaltene Produkt ist ein reines geometrisches Isomer an den 3- und 4-Stellungen. 8,5 g d-(H-)-a-Phenyläthylamin werden rasch zu einer Lösung von 18 g dieser Säure in 350 ml heissem Äthanol zugegeben, und das Gemisch wird 2 Tage auf Labortemperatur gehalten und dann filtriert. Das feste Produkt wird aus Äthanol kristallisiert. Auf diese Weise wird ein Salz der Säure und des Amins mit einem Fp von 186-187°C (unter Zersetzung) erhalten. Die Mutterflüssigkeiten der ursprünglichen Kristallisation werden auf das halbe Volumen konzentriert und wieder 2 Tage auf Labortemperatur gehalten und schliesslich filtriert. Das feste Produkt wird aus Äthanol kristallisiert. Auf diese Weise wird
5
1«
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
617701
10
ein zweites Salz der Säure und des Amins mit einem Fp von 170-172°C (unter Zersetzung) erhalten.
7 g eines jeden Salzes werden gesondert in 600 ml warmem Wasser aufgelöst, und die Lösung wird mit 2 n wässriger Salzsäure angesäuert und filtriert. Die feste freie Säure wird dann decarboxyliert, wie es im sechsten Teil von Beispiel 4 beschrieben ist. Auf diese Weise werden zwei optische Isomere von 4-(2,6-Dichlorophenyl)pyrrolidin-2-on erhalten. Das (-)-Isomer (erhalten aus dem höher schmelzenden Salz) besitzt [a]&5 = -3,6° (Chloroform, c = 0,05) und das (+)-Isomer (erhalten aus dem niedriger schmelzenden Salz) besitzt [a]ü>5 = +3,5° (Chloroform, c = 0,046). Beide Isomere besitzen nach Kristallisation aus Äthylacetat einen Fp von 153 bis 154°C.
Jedes Isomer wird gesondert in das 2-Äthoxy-l-pyrrolin-Derivat und dann in das 2- ß-Bromoäthylamino- 1-pyrrolin-hydrobromid überführt, wie es in den letzten beiden Teilen von Beispiel 4 beschrieben ist.
Beispiel 9
Ein Gemisch aus 1,15 g4-(2,6-Dichlorophenyl)pyrrolidin-2-on und 0,71 g Äthanolamin-hydrobromid wird unter einer Stickstoffatmosphäre 12 st auf 180-190°C erhitzt, abgekühlt und mit Chloroform und wässriger 2 n Salzsäure geschüttelt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, mit wässriger 2 n Natri-umhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird auf Silicagelplatten (Kieselgel GF254) chromatografiert, wobei eine 2%ige (V/V) Lösung einer wässrigen Ammoniumhydroxidlösung (s. g. 0,89) in Methanol als Eluiermittel verwendet wird. Die entsprechende Fraktion wird isoliert, in Äthanol aufgelöst und mit einem Überschuss von ätherischer Bromwasserstofflösung behandelt. Das Gemisch wird zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird aus Isopropanol kristallisiert. Auf diese Weise wird 6-(2,6-Dichlorophenyl)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo[l,2-a]imidazol-hydrobromid mit einem Fp von 297-299°C erhalten.
Beispiel 10
Ein Gemisch aus 0,7 g l-ß-Aminoäthyl-4-(2,6-Dichloro-phenyl)pyrrolidin-2-on und 10 ml Phosphoroxychlorid wird 18 st bei Labortemperatur gerührt, und der Phosphoroxychlo-rid-Überschuss wird dann durch Destillation entfernt. 0,5 ml Triäthylamin werden zu einer Lösung des Rückstands in 10 ml Äthanol zugegeben, und das Gemisch wird 30 min auf Rückfluss erhitzt und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Chloroform und wässriger 2 n Natriumhydroxidlösung geschüttelt, und die Chloroformschicht wird abgetrennt, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Äthanol aufgelöst, und ein Überschuss von ätherischer Bromwasserstofflösung wird zugegeben. Das Gemisch wird zur Trockene eingedampft, und das so erhaltene Hydro-bromidsalz wird aus Isopropanol kristallisiert. Auf diese Weise wird 6-(2,6-Dichlorophenyl)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyr-rolo[l,2-a]imidazol-hydrobromid mit einem Fp von 297-299°C erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-ß-Aminoäthyl-4-(2,6-dichlorophenyl)pyrrolidin-2-on kann wie folgt erhalten werden:
10 ml Methanol werden zu einer frisch hergestellten und gerührten Suspension von 0,575 g Natrium in 75 ml Toluol, welche unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten wird, zugegeben, und der Methanolüberschuss wird durch azeotrope Destillation entfernt. 5,75 g 4-(2,6-Dichlorophenyl)pyrrolidin-2-on werden zugegeben, und die azeotrope Destillation wird weitere 30 min fortgesetzt. Das Gemisch wird gerührt und auf Labortemperatur abgekühlt. Dann werden 2,08 g Chloroace-tonitril tropfenweise während 10 min zugegeben, worauf das
Gemisch 18 st bei Labortemperatur gerührt wird. 75 ml Wasser werden zugegeben, und dann wird ausreichend Äthylacetat zugesetzt, dass sich zwei klare Schichten bilden. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol aufgelöst, und die Lösung wird in Gegenwart von 1,0 g Raney-Nickel als Katalysator mit Wasserstoff bei Labortemperatur und atmosphärischem Druck geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme aufgehört hat. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat wird zur Trok-kene eingedampft, und der Rückstand wird in 100 ml Chloroform aufgelöst. Die Lösung wird 3mal mit jeweils 25 ml wässriger 2 n Salzsäure extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden mit wässriger 2 n Natriumhydroxidlösung basisch gemacht. Das Gemisch wird 2mal mit jeweils 50 ml Chloroform extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthanol und Äthylacetat kristallisiert. Auf diese Weise wird l-ß-Aminoäthyl-4-(2,6-dichlorophenyl)pyr-rolidin-2-on mit einem Fp von 128-130°C erhalten.
Beispiel 11
Ein Gemisch aus 0,4 g 2-(Y-Chloro-ß-2,6-dichlorophenyl-propyl)-l-imidazolin-hydrobromid, 0,1 g wasserfreiem Natri-umbicarbonat und 20 ml Isopropanol wird 4 st auf Rückfluss erhitzt und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 10 ml Chloroform und mit wässriger 2 n Natriumhydroxidlösung geschüttelt, und die wässrige Schicht wird abgetrennt und 3mal mit jeweils 10 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformlösungen werden mit 10 ml Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird in Äthanol aufgelöst. Ein Überschuss an ätherischer Bromwasserstofflösung wird zugegeben, das Gemisch wird zur Trockene eingedampft, und der feste Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert. Auf diese Weise wird 6-(2,6-Dichlo-rophenyl)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo[l,2-a]imidazol-hy-drobromid in einem Fp von 297-299°C erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(Y-Chloro-ß-2,6-dichlorophenylpropyl)-l-imidazolin-hydrobromid kann wie folgt erhalten werden:
Ein Gemisch aus 1,0 g 4-(2,6-Dichlorophenyl)pyrrolidin-2-on, 10 ml konzentrierter wässriger Salzsäure und 10 ml Wasser wird 8 st auf Rückfluss erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol kristallisiert. Auf diese Weise wird 4-Amino-3-(2,6-dichlorophenyl)buttersäure-hydrochlorid mit einem Fp von 105 bis 115°C (unter Zersetzung) erhalten.
Ein Gemisch aus 20 g der obigen Verbindung, 150 ml Wasser und 50 ml Eisessig wird gerührt und auf -12°C abgekühlt, und eine Lösung von 12 g Natriumnitrit in 30 ml Wasser wird tropfenweise mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur des Gemischs nicht über -10°C steigt. Das Gemisch wird weitere 30 min auf -10°C gehalten, auf Labortemperatur während einer weiteren Stunde erwärmen gelassen und dann 4mal mit jeweils 75 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit verdünnter wässriger Ammoniumhydroxidlösung und dann mit wässriger 2 n Salzsäure und abschliessend mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand besteht aus 4-(2,6-Dichlorophenyl)-tetrahydrofuran-2-on und wird ohne weitere Reinigung verwendet.
Ein Gemisch aus 4 g der obigen Verbindung und 15 ml Äthylendiamin wird 15 min auf 95-100°C erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml Cyclohexan gerührt, bis er sich verfestigt hat, worauf das Cyclohexan abdekantiert und der feste Rückstand in 300 ml siedendem Äthylacetat aufgelöst wird. Die Lösung wird filtriert, und das Filtrat wird durch
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
11
617701
Destillation auf 130 ml konzentriert und schliesslich abgekühlt. Das Gemisch wird filtriert. Auf diese Weise wird als fester Rückstand N-ß-Aminoäthyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-4-hydro-xybutyramid mit einem Fp von 127-129°C erhalten.
Ein Gemisch aus 1,0 g der obigen Verbindung und 20 ml Phosphoroxychlorid wird 40 min auf 95-100°C erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und abschliessend unter Hochvakuum bei 40°C behandelt, um die letzten Spuren Phosphoroxychlorid zu entfernen. Der Rückstand wird in 50 ml Äthanol aufgelöst, ausreichend Tri-äthylamin wird zugegeben, um die Lösung zu neutralisieren, und das Gemisch wird 18 st auf Labortemperatur gehalten und dann zwischen Chloroform und wässriger 2 n Natriumhydroxidlösung verteilt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und 3mal mit Chloroform extrahiert, und die vereinigten Chloroformlösungen werden getrocknet und unter vermindertem Druck und abschliessend unter Hochvakuum zur Trockene eingedampft, um die letzten Spuren Triäthylamin zu entfernen. Der Rückstand wird in Äthanol aufgelöst, ein Überschuss an ätherischer Bromwasserstofflösung wird zugegeben, und das
Gemisch wird zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthanol und Äther kristallisiert. Auf diese Weise wird 2-(Y-Chloro-ß-2,6-dichlorophenylpro-pyl)-l-imidazolin-hydrobromid mit einem Fp von 233-236°C 5 erhalten.
Beispiel 12
Eine Lösung von 2,3 g 6-(2,6-Dichloro-3-nitrophenyl)~ l» 2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo[l,2-a]imidazol-hydrobromid in 70 ml Wasser wird in Gegenwart von 0,5 g Raney-Nickel als Katalysator mit Wasserstoff bei Labortemperatur und atmosphärischem Druck geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme aufgehört hat. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat wird zur is Trockene eingedampft, und der Rückstand wird in 200 ml heissem Äthanol aufgelöst. Die Lösung wird durch Destillation auf 20 ml konzentriert und dann abgekühlt und filtriert. Auf diese Weise wird als fester Rückstand 6-(3-Amino-2,6-dichlo-rophenyl)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo[l,2-a]imidazol-20 hydrobromid mit einem Fp von 275-277°C erhalten.
B

Claims (6)

  1. 617701
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen der Formel:
    R-
    (I)»
    worin R1, R2, R3 und R5, die gleich oder verschieden sind, jeweils für ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, R4 für ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht und Ar für einen aromatischen oder heteroaromatischen Kern steht, der ein oder mehrere Substituenten tragen kann oder der einen Substituenten in Nachbarstellung zur Anknüpfungsstellung trägt, der gemeinsam mit dem Substituenten R4 ein Alkylenradikal mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bildet, wobei der Kern Ar noch ein oder mehrere weitere Substituenten tragen kann; sowie deren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man:
    eine Verbindung der Formel:
    R-Ar
    NH
    chr2x
    chr2x oder
    25
    30
    35
    s'-ChR^CHR1
    NH,
    15
    CHR5-X
    ' ' 4
    Ar-C-R \
    CHR
    HN-
    20
    worin X für ein ersetzbares Radikal steht, cyclisiert.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X für ein Halogenatom oder ein Hydroxyradikal oder ein Sulfonyloxyradikal steht.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Ar eine Nitrogruppe trägt, zur entsprechenden Verbindung, worin Ar eine Aminogruppe trägt, reduziert.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Ar eine Aminogruppe trägt, zur entsprechenden Verbindung, worin Ar eine Acylaminogruppe trägt, acyliert.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene racemische Verbindung in ihre optisch aktiven Enantiomorphen auftrennt.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit einer Säure in das entsprechende Säureadditionssalz überführt.
    Es waren verschiedene, ganz ungesättigte Pyrrolo[l,2-ajimidazole der Formel:
    45
    JOD
    Phenyl so bereits bekannt [Chem. Abstr. 77 (1972), 61 153 und 64 (1964), 19 593-594], jedoch ohne dass für diese Verbindungen pharmakologische Eigenschaften beschrieben waren.
CH116176A 1975-01-31 1976-01-30 CH617701A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB4303/75A GB1513742A (en) 1975-01-31 1975-01-31 6-aryl-2,3,6,7-tetrahydro-5h-pyrrolo(1,2-a)imidazole derivatives processes for their manufacture and compositions containing them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH617701A5 true CH617701A5 (de) 1980-06-13

Family

ID=9774625

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH116176A CH617701A5 (de) 1975-01-31 1976-01-30
CH1006579A CH618439A5 (de) 1975-01-31 1979-11-09
CH1006479A CH618438A5 (de) 1975-01-31 1979-11-09

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1006579A CH618439A5 (de) 1975-01-31 1979-11-09
CH1006479A CH618438A5 (de) 1975-01-31 1979-11-09

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4046898A (de)
JP (1) JPS6221794B2 (de)
AR (1) AR214971A1 (de)
AT (1) AT350049B (de)
BE (1) BE838128A (de)
CA (1) CA1076580A (de)
CH (3) CH617701A5 (de)
DE (1) DE2603399A1 (de)
DK (1) DK142325B (de)
ES (2) ES444786A1 (de)
FI (1) FI61489C (de)
FR (1) FR2299029A1 (de)
GB (1) GB1513742A (de)
IE (1) IE42626B1 (de)
IL (1) IL48938A (de)
LU (1) LU74276A1 (de)
MX (1) MX3878E (de)
NL (1) NL7600968A (de)
NO (1) NO143907C (de)
PH (1) PH12440A (de)
SE (1) SE422462B (de)
ZA (1) ZA76414B (de)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4186205A (en) * 1979-01-08 1980-01-29 Smithkline Corporation 2,3-Di(4-substituted phenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a]imidazoles
FR2449689A1 (fr) * 1979-02-20 1980-09-19 Logeais Labor Jacques Nouveaux derives condenses de pyrrolidine ou de piperidine, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique
CH655658B (de) * 1980-09-18 1986-05-15
US4462418A (en) * 1982-02-25 1984-07-31 The Al Xander Co., Inc. Unitized pneumatic cycling and timing system
JPS6016989A (ja) * 1983-07-06 1985-01-28 Shionogi & Co Ltd オキソ飽和異項環カルボンアミドセフエム化合物
KR100970294B1 (ko) * 2005-06-08 2010-07-15 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 복소환 화합물
CN102863447B (zh) * 2008-09-04 2016-03-30 上海交通大学 一类具有双环结构的咪唑类手性有机小分子化合物及其合成方法
PL3294743T3 (pl) * 2015-05-12 2020-03-31 Fmc Corporation Podstawione arylem związki bicykliczne jako środki chwastobójcze
CN110691516B (zh) 2017-03-21 2022-10-28 Fmc公司 吡咯烷酮及其制备方法
CN107935863A (zh) * 2017-11-30 2018-04-20 厦门海乐景生化有限公司 Elagolix的关键原料化合物C的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
GB1513742A (en) 1978-06-07
SE7600945L (sv) 1976-08-02
ES444786A1 (es) 1977-12-01
ES458821A1 (es) 1978-08-01
AT350049B (de) 1979-05-10
NO143907C (no) 1981-05-06
DE2603399A1 (de) 1976-08-05
FI61489B (fi) 1982-04-30
NL7600968A (nl) 1976-08-03
DK142325C (de) 1981-03-02
NO143907B (no) 1981-01-26
AU1063976A (en) 1977-08-04
JPS6221794B2 (de) 1987-05-14
IE42626L (en) 1976-07-31
CH618439A5 (de) 1980-07-31
MX3878E (es) 1981-08-26
CH618438A5 (de) 1980-07-31
AR214971A1 (es) 1979-08-31
PH12440A (en) 1979-03-01
FI760236A (de) 1976-08-01
ZA76414B (en) 1977-01-26
LU74276A1 (de) 1977-03-18
FI61489C (fi) 1982-08-10
US4046898A (en) 1977-09-06
FR2299029A1 (fr) 1976-08-27
SE422462B (sv) 1982-03-08
DK32276A (de) 1976-08-01
IL48938A (en) 1979-09-30
DK142325B (da) 1980-10-13
FR2299029B1 (de) 1979-09-21
IL48938A0 (en) 1976-03-31
ATA65176A (de) 1978-10-15
IE42626B1 (en) 1980-09-10
NO760314L (de) 1976-08-03
JPS51101992A (de) 1976-09-08
BE838128A (fr) 1976-07-30
CA1076580A (en) 1980-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69107250T2 (de) Neue 4-Aminobuttersäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneizubereitungen.
EP0450566B1 (de) Substituierte Azole, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung
EP0136658B1 (de) 1-Benzyl-aminoalkyl-pyrrolidinone und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
EP0934311A2 (de) Neue heterocyclylmethyl-substituierte pyrazolderivate und ihre verwendung in der behandlung von herz-kreislauf-erkrankungen
EP0077024A2 (de) Neue Imidazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE3634066A1 (de) Neue 5-alkylbenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
CH639662A5 (de) Imidazoazine und imidazodiazine.
EP0485929A1 (de) Substituierte Azole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
CH621552A5 (de)
CH617701A5 (de)
CH649553A5 (de) Azepinoindole und verfahren zu deren herstellung.
EP0200947B1 (de) 1,3-Disubstituierte Imidazoliumsalze
EP0298921B1 (de) 1,2-Benzisoxazole und 1,2-Benzisothiazole
DE2550959C3 (de) Tetrazolyl-imidazole und Tetrazolyl--benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2106038C3 (de) 2-Imidazolin-2-ylamino-benzo [b] thiophene und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE3129718C2 (de)
EP0037471B1 (de) 1-Aroyl-2-phenylamino-2-imidazoline, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
AT362358B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 6-aryl-2,3, 6,7-tetrahydro-5h-pyrrolo (1,2-a)imidazolen und von deren saeureadditionssalzen
CH645106A5 (de) Substituierte chinazoline sowie mittel zur behandlung von hypertonie und bradykardie.
DE2740854A1 (de) Neue substituierte 3-indolacetoxyalkansulfonsaeuresalze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung als arzneimittel
AT362361B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 6-aryl-2,3, 6,7-tetrahydro-5h-pyrrolo (1,2-a)imidazolen und von deren saeureadditionssalzen
EP0160173A1 (de) Benzothiazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltendes Arzneimittel
US4126685A (en) 6-Aryl-pyrrolo[1,2,9]imidazole derivatives which possess anti-hypertensive activity
AT362360B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 6-aryl-2,3, 6,7-tetrahydro-5h-pyrrolo (1,2-a)imidazolen und von deren saeureadditionssalzen
AT362359B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 6-aryl-2,3, 6,7-tetrahydro-5h-pyrrolo (1,2-a)imidazolen und von deren saeureadditionssalzen

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased