CN102863447B - 一类具有双环结构的咪唑类手性有机小分子化合物及其合成方法 - Google Patents
一类具有双环结构的咪唑类手性有机小分子化合物及其合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102863447B CN102863447B CN201210325830.2A CN201210325830A CN102863447B CN 102863447 B CN102863447 B CN 102863447B CN 201210325830 A CN201210325830 A CN 201210325830A CN 102863447 B CN102863447 B CN 102863447B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- group
- asymmetric
- cyclohexyl
- oxyethyl group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一类具有双环结构的咪唑类手性有机小分子化合物及其合成方法，如化学式（II）所示。该化合物可作为手性催化剂应用于多种不对称反应中，如：不对称酰基化、不对称磷酰化、不对称磺酰化、不对称卤化、不对称Micheal加成、不对称Steglich重排反应及不对称Morita-Baylis-Hillman反应等。另外，该化合物还具有潜在的生物活性，如：抗溃疡、抗抑郁、抗菌及酶抑制活性等。
Description
（本申请是2009年9月4日递交的发明名称为“一类具有双环结构的咪唑类手性有机小分子化合物及其合成方法”的申请200910171074.0的分案申请）
技术领域
本发明涉及一类具有双环结构的咪唑类手性有机小分子化合物及其合成方法。
背景技术
手性药物工业的迅速兴起，主要得益于不对称合成方法学研究的极大发展，反过来，手性药物工业又促进了不对称合成方法学的研究。不对称催化有机合成是获得手性化合物最有效也是最有利的方法之一。在不对称催化有机合成反应中，能够达到高反应活性高对映选择性的关键在于手性催化剂的结构，而其中手性有机小分子催化剂又以其绿色、稳定的性能而受到广泛关注。因此手性有机小分子催化剂的开发一直是学术界和产业界关注的重点研究领域。
1996年，E.Vedejs小组首次合成出了由吡啶衍生的手性小分子催化剂（J.Am.Chem.Soc.1996,118,1809），并且成功地将它应用到二级醇的动力学拆分中，得到了高达53倍的对映选择性比。同时在研究中也发现了该类催化剂存在催化活性和立体选择性相互制约的问题。其后T.Kawabata和K.Fuji（J.Am.Chem.Soc.1997,119,3169）、A.C.Spivey（J.Org.Chem.2000,65,3154）、G.C.Fu（J.Am.Chem.Soc.1997,119,1492）等课题组均进行了相关的研究，虽然取得了一定的成果，但是仍未完全解决上述矛盾，同时他们开发的催化剂普遍存在合成困难的问题。另一方面，1998年S.J.Miller课题组利用含有咪唑基的多肽分子作为小分子催化剂，在多种不对称反应中获得了较好的结果（J.Am.Chem.Soc.1999,121,11638），但是从工业化应用的角度，该多肽催化剂也存在结构复杂、合成困难的缺点。
另一方面，研究还表明具有双环结构的咪唑类化合物具有一定的生物活性，如：抗溃疡、抗抑郁、抗菌及酶抑制活性等。关于该类化合物的合成也早有文献报道（J.HetercyclicChem.1987,24,561），但是至今尚未发现该类化合物应用于不对称催化研究的文献报道。
基于上述研究结果，我们设想在咪唑环的2位通过并环的方式引入手性基团，希望利用咪唑环与吡啶环的差异，解决手性吡啶类催化剂中催化活性和立体选择性之间的矛盾，而双环结构的刚性设计则可进一步提高咪唑环上下空间的差异性。本发明在此概念的指导下，设计合成出了具有双环结构的咪唑类手性有机小分子催化剂，通过考察不同角度对不对称催化效果的影响，以期得到具有高催化活性和广谱高效立体选择性的新型催化剂。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种具有双环结构的咪唑类手性有机小分子化合物。
本发明是通过以下技术方案实现的，本发明所述的具有双环结构的咪唑类手性有机小分子化合物，其结构式如化学式（II）所示：
其中n=0、1、2、3；
标*碳的手性可以是R或者S；
R1为羟基、巯基、氨基，和C1～C10的各种取代羟基、取代巯基、取代氨基、烷基或芳基。
取代羟基是甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、苄氧基、苯氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、二甲基乙酰氧基、三甲基乙酰氧基、三甲基硅氧基、三乙基硅氧基、叔丁基二甲基硅氧基、二苯基膦氧基等；
取代巯基是甲硫基、乙硫基、异丙硫基、叔丁硫基、苄硫基等；
取代氨基是甲氨基、乙氨基、异丙氨基、叔丁氨基、苄氨基、甲乙氨基、甲基苯基氨基、二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基、二苄氨基、1-哌啶基、1-吗啡啉基、1-吡咯烷基、N-甲酰甲胺基、N-乙酰甲胺基、N-乙酰乙胺基、N-戊内酰胺基等；
烷基是甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环己基、环戊基、苄基等；
芳基是苯基、取代苯基、2-呋喃基、2-噻吩基、2-吡咯基等。
R2为卤素、羟基、巯基、氨基，和C1～C10的各种取代羟基、取代巯基、取代氨基（包括取代酰胺基）、烷基或芳基。
卤素是氟、氯、溴、碘；
取代羟基是甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、苄氧基、苯氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、二甲基乙酰氧基、三甲基乙酰氧基、三甲基硅氧基、三乙基硅氧基、叔丁基二甲基硅氧基、二苯基膦氧基等；
取代巯基是甲硫基、乙硫基、异丙硫基、叔丁硫基、苄硫基等；
取代氨基是甲氨基、乙氨基、异丙氨基、叔丁氨基、苄氨基、甲乙氨基、甲基苯基氨基、二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基、二苄氨基、1-哌啶基、1-吗啡啉基、1-吡咯烷基、N-甲酰甲胺基、N-乙酰甲胺基、N-乙酰乙胺基、N-戊内酰胺基等；
烷基是甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环己基、环戊基、苄基等；
芳基是苯基、取代苯基、2-呋喃基、2-噻吩基、2-吡咯基等。
本发明具有双环结构的咪唑类手性有机小分子化合物是通过以下方法制得：以咪唑为原料，和丙烯醛加成并环化得到（XII），然后经以下三步得到目标化合物：
（1）：针对R1为羟基和取代羟基情况，首先利用光学纯手性酸或用CSP-HPLC方法对（XII）光学拆分获得光学纯的（XIII），然后进一步衍生化得到（XIV）（R1为上述各种取代羟基）。合成路线如Scheme4所示：
上述进一步衍生化具体情况如下：
将光学纯的（XIII）用氢化钠处理后再与卤代烷回流反应得到（XIV）（R1为上述C1～C10的各种取代烷氧基）；
或者，将光学纯的（XIII）在有机溶剂中用酸酐、酰氯、氯硅烷、膦氯等试剂处理，得到（XIV）（R1为上述C1～C10的各种取代酰氧基、硅烷氧基或膦氧基），该方法中需要加入碱作为缚酸剂；
再或者，将光学纯的（XIII）和卤代芳烃在有机溶剂中利用金属配合物催化下的C-O键偶联反应得到（XIV）（R1为上述C1～C10的各种取代芳基氧基），该反应需要添加碱。
（2）：针对R1为巯基和取代巯基、氨基和取代氨基、烷基或芳基情况，首先将消旋的（XV）用卤化试剂处理得到（XVI）（R1=Cl、BrorI），然后将该卤代物进一步与硫醇、胺或格氏试剂等亲核试剂作用，得到（XVI）（R1为上述巯基、氨基和C1～C10的各种取代巯基、取代氨基、烷基或芳基），然后将该化合物用光学纯手性酸拆分或用CSP-HPLC方法拆分，得到光学纯的（XVII）（R1为上述巯基、氨基和C1～C10的各种取代巯基、取代氨基、烷基或芳基）。合成路线如Scheme5所示：
（3）：将上述两步所得化合物（XVIII）（R1为上述羟基、巯基、氨基和C1～C10的各种取代羟基、取代巯基、取代氨基、烷基或芳基）进一步修饰得到（XIX）（R1为上述羟基、巯基、氨基和C1～C10的各种取代羟基、取代巯基、取代氨基、烷基或芳基，R2为上述卤素、羟基、巯基、氨基和C1～C10的各种取代巯基、取代氨基、烷基或芳基）。合成路线如Scheme6所示：
上述进一步修饰具体情况如下：
首先将光学纯的（XVII）（R1为上述羟基、巯基、氨基和C1～C10的各种取代羟基、取代巯基、取代氨基、烷基或芳基）用卤化试剂处理，得到（XIX）（R1为上述羟基、巯基、氨基和C1～C10的各种取代羟基、取代巯基、取代氨基、烷基或芳基，R2为卤素）；
然后在有机溶剂中利用金属配合物催化下的C-O、C-S、C-N键偶联反应得到（XIX）（R1为上述羟基、巯基、氨基和C1～C10的各种取代羟基、取代巯基、取代氨基、烷基或芳基，R2为上述羟基、巯基、氨基和C1～C10的各种取代羟基、取代巯基、取代酰胺基、烷基或芳基），该反应需要添加碱；
最后用水解酰胺键方法或四氢铝锂还原酰胺键方法得到（XIX）（R1为上述羟基、巯基、氨基和C1～C10的各种取代羟基、取代巯基、取代氨基、烷基或芳基，R2为上述氨基和C1～C10的各种取代氨基）。
本发明还提供一种具有双环结构的咪唑类手性有机小分子化合物，其特征在于，该化合物是以下述化学式（IX）表示的化合物：
其中，n=0、1、2、3；
标*碳的手性是R或者S；
显然，化学式（IX）表示的化合物中，R1为羟基、巯基、氨基，和C1～C10的各种取代羟基、取代巯基、取代氨基、烷基或芳基。
另外，本发明还提供上述化学式（IX）表示的化合物的合成方法，该方法包括以下反应：
（1）：针对R1为羟基和取代羟基情况，首先利用光学纯手性酸对（III）光学拆分或用CSP-HPLC方法拆分获得光学纯的（IV），然后进一步衍生化得到（IX），合成路线如Scheme1所示：
（2）：针对R1为巯基和取代巯基、氨基和取代氨基、烷基或芳基情况，首先将消旋的（VI）用卤化试剂处理，然后将该卤代物进一步与选自硫醇、胺或格氏试剂的亲核试剂作用，得到（VII），然后将该化合物用光学纯手性酸拆分或用CSP-HPLC方法拆分，得到光学纯的（IX），合成路线如Scheme2所示
并且，上述化学式（IX）表示的化合物中，所述取代羟基是甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、苄氧基、苯氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、二甲基乙酰氧基、三甲基乙酰氧基、三甲基硅氧基、三乙基硅氧基、叔丁基二甲基硅氧基、二苯基膦氧基；所述取代巯基是甲硫基、乙硫基、异丙硫基、叔丁硫基、苄硫基；所述取代氨基是甲氨基、乙氨基、异丙氨基、叔丁氨基、苄氨基、甲乙氨基、甲基苯基氨基、二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基、二苄氨基、1-哌啶基、1-吗啡啉基、1-吡咯烷基、N-甲酰甲胺基、N-乙酰甲胺基、N-乙酰乙胺基、N-戊内酰胺基；所述烷基是甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环己基、环戊基、苄基；所述芳基是苯基、取代苯基、2-呋喃基、2-噻吩基、2-吡咯基。
本发明所合成的具有双环结构的咪唑类手性化合物可作为手性催化剂应用于多种不对称反应中，如不对称酰基化、不对称磷酰化、不对称磺酰化、不对称卤化、不对称Micheal加成、不对称Steglich重排反应及不对称Morita-Baylis-Hillman反应等，具有很高的催化活性和立体选择性，具有较好的应用前景。
具体实施方式
实施例1：
7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α]咪唑的制备
在1L三口瓶中加入咪唑（50.0g，0.734mol），冰醋酸（3.0ml，0.051mol，0.07eq），溶剂1，4-二氧六环（750ml），室温下搅拌溶解。然后一次性倒入现蒸的丙烯醛（63.0ml，0.943mol，1.3eq），回流48h。然后减压蒸除挥发性溶剂，将获得的固体粗产物用柱层析分离（EtOAc/MeOH=3/1），得到淡黄色固体73.8g，产率为81%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.07(d,J=1.2Hz，1H),6.85(d,J=1.2Hz，1H),5.23(dd,J=3.2Hz，7.2Hz，1H),4.24-4.16(m,1H),3.98-3.98(m,1H),3.00-2.88(m,1H),2.64-2.54(m,1H).
13CNMR(100MHz,CDCl3):δ156.4,132.5,114.3,63.6,43.2,36.3.
实施例2：
(+)-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α]咪唑和(-)-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α]咪唑的制备
CSP-HPLC方法：利用分离型手性OD色谱柱可得到(+)-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α]咪唑和(-)-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α]咪唑，ee>99%，产率95%。
光学拆分方法：在干燥的250ml两口瓶中将7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α]咪唑（14.5g，0.11mol）溶于100ml甲醇，搅拌回流下加入(+)-酒石酸（17.5g，0.11mol，1.0eq）的甲醇溶液100ml，回流2h。冷却至室温，析出淡黄色固体（该固体用适量NaOH碱化游离出7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α]咪唑，ee值约为30%）。将上述淡黄色固体用甲醇200毫升和少量水重结晶多次，得到固体用NaOH碱化后，二氯甲烷萃取，蒸除溶剂后得到白色粉末状固体0.6g，产率为4%，ee>99%（DaicelCHIRALCELODH，4.6μm×25cm，0.5ml/min，Hexane/i-PrOH=90/10，Rt=32.7min）。将上述母液通过同样方法多次重结晶处理后，得到白色粉末状固体1.6g，产率为11%，ee>99%（DaicelCHIRALCELODH，4.6μm×25cm，0.5ml/min，Hexane/i-PrOH=90/10，Rt=19.2min）。
实施例3：
(+)-7-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α]咪唑的制备
在干燥的25ml两口瓶中加入(+)-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α]咪唑（128.0mg,1.0mmol），加入干燥的1,4-二氧六环（10ml），搅拌溶解，在氮气氛下投入NaH（56.0mg,1.4mmol,1.4eq），室温搅拌2h，然后慢慢滴入MeI（0.09ml,1.4mmol,1.4eq），回流12h。蒸除挥发性溶剂后用二氯甲烷（15ml×3）萃取，硫酸钠干燥，减压蒸除二氯甲烷，柱层析分离（EtOAc/MeOH=10/1）得到黄色油状液体55.9mg，产率为67%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.13(s，1H),6.92(d,J=1.2Hz，1H),4.63(dd,J=7.2Hz,2.0Hz,1H),4.18-4.10(m,1H),3.96-3.89(m,1H),3.52(s,3H),2.86-2.80(m,1H),2.60-2.46(m,1H).
13CNMR(100MHz,CDCl3):δ153.0,133.3,114.7,73.0,56.4,42.8,34.7.
实施例4
(+)-7-乙氧基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α]咪唑的制备
实验操作过程同实施例3，产率为54%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.07(s,1H),6.86(d,J=1.6Hz,1H),4.69(dd,J=7.2Hz,2.4Hz,1H),4.16-4.06(m,1H),3.92-3.82(m,2H),3.66-3.56(m,1H),2.88-2.76(m,1H),2.56-2.48(m,1H),1.17(t,J=7.2Hz,3H).
13CNMR(100MHz,CDCl3):δ153.2,133.2,114.5,71.3,64.1,42.6,34.7,14.8.
实施例5：
(+)-7-异丙氧基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α]咪唑的制备
实验操作过程同实施例3，产率为11%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.11(s,1H),6.89(s,1H),4.85(dd,J=6.4Hz,1.6Hz,1H),4.20-4.06(m,2H),3.93-3.85(m,1H),2.91-2.80(m,1H),2.56-2.46(m,1H),1.25(d,J=6.0Hz,3H),1.16(d,J=6.0Hz,3H).
实施例6：
(+)-7-苄氧基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α]咪唑的制备
实验操作过程同实施例3，产率为73%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.41-7.27(m,5H),7.16(d,J=1.2Hz,1H),6.93(d,J=1.2Hz,1H),4.92-4.70(dd,J=67.6Hz,11.6Hz,2H),4.83(dd,J=7.2Hz,1H),4.21-4.13(m,1H),3.96-3.89(m,1H),2.92-2.82(m,1H),2.67-2.59(m,1H).
13CNMR(100MHz,CDCl3):δ153.5,137.9,133.8,128.4,128.1,127.7,115.0,71.1,70.8,43.1,35.3.
实施例7：
(+)-7-乙酰氧基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α]咪唑的制备
在干燥的50ml两口瓶中加入(+)-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α]咪唑（316.5mg，2.6mmol），加入干燥的二氯甲烷（10ml），Et3N（0.53ml，3.8mmol，1.5eq），冰浴下逐滴加入CH3COCl（0.22ml，3.1mmol，1.2eq），搅拌0.5h后升至室温搅拌4h。二氯甲烷（15ml×3）萃取，硫酸钠干燥，减压蒸除二氯甲烷，柱层析分离（EtOAc/MeOH=50：1）得到黄色油状液体289.6mg，产率为68%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.17(s,1H),6.95(s,1H),5.97(dd,J=7.2Hz,2.4Hz,1H),4.20-4.09(m,1H),4.03-3.93(m,1H),3.12-2.99(m,1H),2.59-2.47(m,1H),2.07(s,3H).
13CNMR(100MHz,CDCl3):169.8,150.5,134.0,115.2,66.6,42.4,34.3,20.5.
实施例8：
(+)-7-苯氧基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α]咪唑的制备
在20ml干燥反应管中，(+)-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α]咪唑（124mg，1.00mmol），CuI（28mg，0.15mmol，0.15eq），2,2’-联吡啶（31mg，0.20mmol），K2CO3（166mg，1.20mmol，1.2eq）和PhBr（0.12ml,1.15mmol，1.15eq）在甲苯中回流24h。反应混合物用甲苯稀释后用水洗，用硫酸钠干燥，减压蒸除挥发性溶剂，柱层析分离（PureEtOAc）得到白色固体104mg，产率为56%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.32(td,J=7.6Hz,0.8Hz,2H),7.18(s,1H),7.15(dd,J=7.6Hz,0.8Hz,2H),6.98(td,J=8.0Hz,1.2Hz,1H),6.95(d,J=1.2Hz,1H),5.53(dd,J=6.8Hz,1.6Hz,1H),4.28-4.16(m,1H),4.04-3.94(m,1H),3.10-2.96(m,1H),2.84-2.72(m,1H).
13CNMR(100MHz,CDCl3):δ157.3,129.3,121.2,115.6,70.4,42.7,35.0.
实施例9：
7-(1-吗啡啉基)-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α]咪唑的制备
在50ml干燥两口瓶中加入7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α]咪唑（2.0g，16.1mmol），在冰浴条件下滴入SOCl2（10.0ml，137.8mmol，8.6eq），然后升温回流至溶液变成黑色。然后将SOCl2移除。得到的固体物质用吗啡啉（7.0ml，80.3mmol，5.0eq）的二氯甲烷溶液（20ml）处理，回流18h后，反应液用二氯甲烷稀释后水洗，硫酸钠干燥，蒸除溶剂后粗产品柱层析分离（EtOAc/MeOH=3/1）得到黄色油状液体0.8g，产率为48%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.03(s,1H),6.81(d,J=1.6Hz,1H),4.03-3.95(m,1H),3.89-3.81(m,2H),3.66(t,J=4.8,4H),2.87-2.78(m,2H),2.76-2.65(m,1H),2.55-2.38(m,3H).
13CNMR(100MHz,CDCl3):δ152.8,133.6,114.5,66.9,60.2,50.5,43.1,30.8.
实施例10：
(+)-7-(1-吗啡啉基)-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α]咪唑和(-)-7-(1-吗啡啉基)-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α]咪唑的制备
CSP-HPLC方法：利用分离型手性OJ色谱柱可得到(+)-7-(1-吗啡啉基)-6，7-二氢-5H-吡咯[1,2-α]咪唑和(-)-7-(1-吗啡啉基)-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α]咪唑，ee>99%，产率90%。
光学拆分方法：在搅拌回流状态下，将(+)-DBTA(3.2g，8.9mmol)的丙酮溶液（20ml）慢慢加入7-(1-吗啡啉基)-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α]咪唑（2.2g，0.04mol，1.0eq）的丙酮（40ml）溶液中，回流2h后慢慢降至室温。得到的固体过滤后用冷丙酮洗涤，再用丙酮重结晶多次，最后得到的固体用2M氢氧化钠的饱和食盐水溶液处理后用二氯甲烷萃取得到黄色油状液体0.1g，产率为5%，ee>99%（DaicelCHIRALCELOJ-H，25cm×4.6μm，0.5ml/min，Hexane/i-Propanol=95/5，230nm，tR=44.5min（minor），48.6min（major））。
实施例11：
7-(1-吡咯烷基)-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α]咪唑的制备
实验操作过程同实施例9，产率为53%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.12(s,1H),6.93(s,1H),4.25-4.17(m,2H),4.00-3.92(m,1H),3.22-3.12(m,2H),3.00-2.75(m,4H),1.95-1.87(m,4H).
实施例12：
7-环己基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α]咪唑的制备
在500ml干燥两口瓶中加入7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α]咪唑（10.0g，0.08mol），在冰浴条件下滴入SOCl2（80.0ml，1.10mol，13.8eq），然后升温回流至溶液变成黑色。然后将SOCl2移除。在另一个500ml两口瓶中利用EtBr（39.0ml，0.32mol，4.0eq）和Mg（8.5g，0.35mol，4.4eq）制备得CyMgBr的四氢呋喃溶液200ml，然后将上述CyMgBr的四氢呋喃溶液加入第一个反应瓶中，室温搅拌26h，然后在冰浴保护下用水淬灭。将得到的悬浊液过滤，用四氢呋喃洗涤后旋干，然后用乙酸乙酯萃取（150ml×3），硫酸钠干燥后旋干。得到的粗产物用Al2O3柱层析分离（PE/EtOAc=1/1）得到黄色油状液体0.7g，产率为5%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):7.05(d,J=0.8Hz,1H),6.82(d,J=1.2Hz,1H),3.98-3.80(m,2H),2.96-2.86(m,1H),2.70-2.58(m,1H),2.40-2.28(m,1H),2.14-2.02(m,1H),1.80-1.46(m,5H),1.34-0.98(m,5H).
13CNMR(100MHz,CDCl3):156.7,132.9,114.0,44.1,41.6,41.5,30.8,30.6,30.1,26.5.
实施例13：
(+)-7-环己基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α]咪唑和(-)-7-环己基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α]咪唑的制备
CSP-HPLC方法：利用分离型手性OD色谱柱可得到(+)-7-环己基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α]咪唑和(-)-7-环己基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α]咪唑，ee>99%，产率95%。
实施例14：
7-乙基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α]咪唑的制备
实验操作过程同实施例13，产率为6%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.03(d,J=0.8Hz,1H),6.81(d,J=1.2Hz,1H),4.00-3.82(m,2H),3.03-2.94(m,1H),2.78-2.68(m,1H),2.26-2.15(m,1H),1.95-1.83(m,1H),1.64-1.51(m,1H),1.04(t,J=7.2Hz,3H).
实施例15：
7-异丙基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α]咪唑的制备
实验操作过程同实施例13，产率为10%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.05(s,1H),6.81(s,1H),3.98-3.80(m,2H),2.96-2.88(m,1H),2.69-2.58(m,1H),2.36-2.24(m,1H),2.08-1.97(m,1H),1.07(dd,J=6.4Hz,2.4Hz,3H),0.93(dd,J=7.2Hz,1.6Hz,3H).
实施例16：
7-环戊基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α]咪唑的制备
实验操作过程同实施例13，产率为11%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.03(d,J=0.8Hz,1H),6.81(d,J=1.2Hz,1H),3.99-3.81(m,2H),3.04-2.95(m,1H),2.74-2.64(m,1H),2.34-2.23(m,1H),2.21-1.30(m,9H).
实施例17：
7-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α]咪唑的制备
实验操作过程同实施例13，产率为7%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.35-7.20(m,5H),4.35(dd,J=8.4Hz,6.8Hz,1H),4.15-4.07(m,1H),4.03-3.95(m,1H),3.15-3.05(m,1H),2.63-2.52(m,1H).
实施例18：
7-(2-吡咯基)-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α]咪唑的制备
实验操作过程同实施例9，产率为43%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.56(b,1H),7.07(d,J=1.2Hz,1H),6.87(d,J=1.6Hz,1H),6.73-6.70(m,1H),6.14(q,J=2.8Hz,1H),6.04-6.01(m,1H),4.39(t,J=3.2Hz,1H),4.10-3.96(m,2H),3.13-3.03(m,1H),2.86-2.75(m,1H).
实施例19：
(+)-3-溴-7-乙氧基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α]咪唑的制备
在室温下向(+)-7-乙氧基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α]咪唑（600.0mg，3.9mmol）的四氯化碳（20ml）溶液中慢慢投入NBS（702.0mg，3.9mmol，1.0eq），然后回流约4.5h。然后将不溶固体过滤移除，所得溶液旋干挥发性溶剂后Al2O3柱层析分离（PE/EtOAc=2/1）得到产物513.6mg，产率为57%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.01(s,1H),6.76(dd,J=6.8Hz,2.0Hz,1H),4.12-4.02(m,1H),3.92-3.82(m,2H),3.68-3.58(m,1H),2.92-2.82(m,1H),2.62-2.52(m,1H),1.20(t,J=6.8Hz,3H).
13CNMR(100MHz,CDCl3):δ154.0,133.0,98.4,72.8,64.7,42.7,34.7,15.1.
实施例20：
(+)-3-溴-7-苄氧基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α]咪唑的制备
实验操作过程同实施例19，产率为35%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.40-7.27(m,5H),7.05(s,1H),4.77(dd,J=68.8Hz,12.0Hz,2H),4.85(dd,J=7.2Hz,1.6Hz,1H),4.15-4.05(m,1H),3.92-3.85(m,1H),2.93-2.82(m,1H),2.68-2.59(m,1H).
13CNMR(100MHz,CDCl3):δ153.7,137.5,133.0,128.3,128.0,127.7,98.5,72.1,70.7,42.6,34.7.
实施例19：
(+)-3-溴-7-环己基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α]咪唑的制备
实验操作过程同实施例19，产率为63%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ6.95(s,1H),3.88-3.67(m,2H),3.07-2.94(m,1H),2.71-260(m,1H),2.41-2.30(m,1H),2.08-2.00(m,1H),1.79-1.55(m,5H),1.32-0.98(m,5H).
13CNMR(100MHz,CDCl3):δ156.5,131.1,97.4,43.9,43.0,41.2,30.4,30.0,29.9,26.3,26.2,26.1,26.1.
实施例20：
(+)-3-(N-戊内酰胺基)-7-乙氧基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α]咪唑的制备
在一个20ml干燥反应管中加入(+)-3-溴-7-乙氧基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α]咪唑（75.0mg，0.32mmol），吡咯烷酮（37μl，0.48mmol，1.5eq），CuI（12.2mg，0.064mmol，0.2eq），2,2’-Bipyridine（12.5mg，0.08mmol，0.25eq），K2CO3（66.3mg，0.48mmol，1.5eq）和2ml甲苯，然后将该反应混合物回流20h，然后用甲苯稀释后过滤除去不溶固体，将得到的滤液蒸除挥发性溶剂后Al2O3柱层析分离（PureEtOAc）得到产物58.2mg，产率为77%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ6.86(s,1H),4.73-4.67(dd,J=7.2Hz,2.4Hz,1H),4.22-4.13(m,1H),4.07-3.99(m,H),3.93-3.83(m,1H),3.75(t,J=7.2Hz,2H),3.68-3.57(m,1H),2.91-2.79(m,1H),2.53(t,J=8.0Hz,2H),2.57-2.47(m,1H),2.56-2.15(m,1H),1.21(t,J=7.2Hz,3H).
13CNMR(100MHz,CDCl3):δ174.2,150.9,126.4,123.7,72.3,64.8,50.3,44.6,35.2,31.0,19.0,15.3.
实施例21：
(+)-3-(N-戊内酰胺基)-7-苄氧基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α]咪唑的制备
实验操作过程同实施例20，产率为58%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.42-7.22(m,5H),6.87(s,1H),4.77(dd,J=112.0Hz,12.0Hz,2H),4.77(dd,J=7.2Hz,1.6Hz,1H),4.23-4.13(m,1H),4.07-3.97(m,1H),3.73(t,J=7.2Hz,2H),2.88-2.76(m,1H),2.60-2.53(m,1H),2.51(t,J=8.0Hz,2H),2.24-2.12(m,2H).
13CNMR(100MHz,CDCl3):δ174.0,137.9,128.4,128.0,127.6,123.8,71.5,70.8,50.0,44.3,35.0,30.9,18.8.
实施例22：
(+)-3-(N-戊内酰胺基)-7-环己基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α]咪唑的制备
实验操作过程同实施例20，产率为84%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ6.76(s,1H),4.01-3.85(m,2H),3.71(t,J=3.2Hz,2H),2.92-2.83(m,1H),2.64-2.53(m,1H),2.50(t,J=8.0Hz,2H),2.35-2.23(m,1H),2.23-2.13(m,2H),2.13-2.07(m,1H),1.78-1.69(m,2H),1.69-1.57(m,3H),1.31-0.98(m,5H).
13CNMR(100MHz,CDCl3):δ174.2,154.1,125.5,123.2,50.5,45.1,42.1,41.4,31.1,30.8,30.3,26.5,26.4,26.4,19.0.
实施例23：
(+)-3-(N-吡咯烷基)-7-乙氧基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α]咪唑的制备
在50ml两口瓶中，将(+)-3-(N-戊内酰胺基)-7-乙氧基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α]咪唑（531mg，2.3mmol）的四氢呋喃(15ml)溶液慢慢滴入LAH(258mg，6.8mmol，2.0eq)在四氢呋喃(3ml)中的悬浊液中，然后回流4h，冷却后用饱和硫酸钠水溶液淬灭，然后过滤，甲醇洗涤，所得滤液旋干溶剂后Al2O3柱层析分离（EtOAc/MeOH=20/1）得到产物325mg，产率为43%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ6.25(s,1H),4.57(dd,J=6.4Hz,1.6Hz,1H),4.11-4.02(m,1H),3.91-3.81(m,2H),3.63-3.53(m,1H),3.17-3.03(m,4H),2.84-2.73(m,1H),2.54-2.45(m,1H),1.96-1.88(m,4H),1.17(t,J=7.2Hz,3H).
13CNMR(100MHz,CDCl3):δ148.3,139.7,113.8,71.9,64.4,50.8,42.8,35.7,24.8,15.4.
实施例24：
(+)-3-(N-吡咯烷基)-7-苄氧基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α]咪唑的制备
实验操作过程同实施例23，产率为40%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.42-7.27(m,5H),6.31(s,1H),4.77(dd,J=69.6Hz,11.6Hz,2H),4.72(dd,J=6.4Hz,0.4Hz,1H),4.16-4.07(m,1H),3.96-3.87(m,1H),3.20-3.07(m,4H),2.87-2.76(m,1H),2.63-2.54(m,1H),1.99-1.91(m,4H).
实施例25：
(+)-3-(N-吡咯烷基)-7-环己基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α]咪唑的制备
实验操作过程同实施例23，产率为66%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ6.22(s,1H),3.93-3.84(m,1H),3.84-3.76(m,1H),3.13-3.01(m,4H),2.87-2.77(m,1H),2.64-2.53(m,1H),2.34-2.23(m,1H),2.15-2.06(m,1H),1.96-1.88(m,4H),1.78-1.55(m,5H),1.35-1.00(m,5H)。
Claims (4)
1.一类具有双环结构的咪唑类手性有机小分子化合物，其特征是，该化合物是下述化学式(II)表示的化合物：
其中，n＝1；标*碳的手性是R或者S；
R1为乙氧基、或环己基；
R2为1-吡咯烷基。
2.一类具有双环结构的咪唑类手性有机小分子化合物的合成方法，
该化合物是下述化学式(II)表示的化合物：
其中，n＝1；标*碳的手性是R或者S；
R1为乙氧基、或环己基；
R2为1-吡咯烷基；
该化合物的合成方法包括以下反应：
(1)：针对R1为乙氧基的情况，首先利用光学纯手性酸对(III)光学拆分或用CSP-HPLC方法拆分获得光学纯的(IV)，然后将光学纯的(IV)用氢化钠处理后再与卤代烷回流反应，从而得到R1为乙氧基的化合物(V)，合成路线为：
(2)：针对R1为环己基的情况，首先将消旋的(VI)用卤化试剂处理，然后将该卤代物进一步与作为亲核试剂的格氏试剂作用，得到(VII)，然后将该化合物用光学纯手性酸拆分或用CSP-HPLC方法拆分，得到光学纯的(VIII)，合成路线为：
(3)：将上述所得化合物(V)或者化合物(VIII)用卤化试剂处理，从而得到R2为卤素的化合物(II)；
然后，在有机溶剂中利用金属配合物催化下的C-N键偶联反应，从而得到R2为N-戊内酰胺基的化合物(II)，该反应需要添加碱；
最后，用水解酰胺键方法或四氢铝锂还原酰胺键方法，得到R2为1-吡咯烷基的化合物(II)，合成路线为：
3.一类具有双环结构的咪唑类手性有机小分子化合物，其特征在于，该化合物是以下述化学式(IX)表示的化合物：
其中，n＝1；
标*碳的手性是R或者S；
R1为甲氧基、乙氧基、苄氧基、苯氧基、1-吗啡啉基、或环己基。
4.一类具有双环结构的咪唑类手性有机小分子化合物的合成方法，
该化合物是以下述化学式(IX)表示的化合物：
其中，n＝1；
标*碳的手性是R或者S；
R1为甲氧基、乙氧基、苄氧基、苯氧基、1-吗啡啉基、或环己基，
该化合物的合成方法包括以下反应：
(1)：针对R1为甲氧基、乙氧基、苄氧基、苯氧基、或乙酰氧基的情况，首先利用光学纯手性酸对(III)光学拆分或用CSP-HPLC方法拆分获得光学纯的(IV)，然后将光学纯的(IV)用氢化钠处理后再与各种卤代烷回流反应，从而得到R1为甲氧基、乙氧基、苄氧基、苯氧基、或乙酰氧基的化合物(IX)，合成路线为：
(2)：针对R1为1-吗啡啉基、或环己基的情况，首先将消旋的(VI)用卤化试剂处理，然后将该卤代物进一步与作为亲核试剂的格氏试剂作用，得到(VII)，然后将该化合物用光学纯手性酸拆分或用CSP-HPLC方法拆分，得到光学纯的(IX)，合成路线为：
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210325830.2A CN102863447B (zh) | 2008-09-04 | 2009-09-04 | 一类具有双环结构的咪唑类手性有机小分子化合物及其合成方法 |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200810146697 | 2008-09-04 | ||
| CN2008101466978 | 2008-09-04 | ||
| CN200810146697.8 | 2008-09-04 | ||
| CN201210325830.2A CN102863447B (zh) | 2008-09-04 | 2009-09-04 | 一类具有双环结构的咪唑类手性有机小分子化合物及其合成方法 |
| CN200910171074A CN101676288A (zh) | 2008-09-04 | 2009-09-04 | 一类具有双环结构的咪唑类手性有机小分子化合物及其合成方法 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN200910171074A Division CN101676288A (zh) | 2008-09-04 | 2009-09-04 | 一类具有双环结构的咪唑类手性有机小分子化合物及其合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102863447A CN102863447A (zh) | 2013-01-09 |
| CN102863447B true CN102863447B (zh) | 2016-03-30 |
Family
ID=42029017
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210325830.2A Active CN102863447B (zh) | 2008-09-04 | 2009-09-04 | 一类具有双环结构的咪唑类手性有机小分子化合物及其合成方法 |
| CN200910171074A Pending CN101676288A (zh) | 2008-09-04 | 2009-09-04 | 一类具有双环结构的咪唑类手性有机小分子化合物及其合成方法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN200910171074A Pending CN101676288A (zh) | 2008-09-04 | 2009-09-04 | 一类具有双环结构的咪唑类手性有机小分子化合物及其合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (2) | CN102863447B (zh) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102329281B (zh) * | 2010-07-13 | 2014-07-02 | 上海交通大学 | 基于手性双环咪唑类亲核催化剂催化的c-酰基二氢唑酮及其制备方法 |
| CN102513154B (zh) * | 2011-11-16 | 2013-06-26 | 山西医科大学 | 一种吡咯烷衍生的酰亚胺类催化剂及其制备方法与应用 |
| CN103288876B (zh) * | 2012-02-22 | 2015-11-18 | 上海交通大学 | 一种手性磷酰胺化合物及其制备方法 |
| CN104557876A (zh) * | 2013-10-24 | 2015-04-29 | 上海交通大学 | 酰胺基取代含n、s五元芳杂环化合物及其制备方法 |
| CN111393478B (zh) * | 2020-03-13 | 2023-05-26 | 深圳市宝安区新材料研究院 | 一种瑞德西韦的合成方法 |
| CN113754694B (zh) * | 2020-06-03 | 2022-10-25 | 上海交通大学 | 一种不对称催化无保护基核苷合成瑞德西韦的方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1513742A (en) * | 1975-01-31 | 1978-06-07 | Ici Ltd | 6-aryl-2,3,6,7-tetrahydro-5h-pyrrolo(1,2-a)imidazole derivatives processes for their manufacture and compositions containing them |
| JPH0739418B2 (ja) * | 1987-09-10 | 1995-05-01 | 久光製薬株式会社 | 新規な３−アロイル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕イミダゾール−７−カルボン酸誘導体 |
| JPH08325234A (ja) * | 1995-05-30 | 1996-12-10 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 安息香酸誘導体又はその塩 |
-
2009
- 2009-09-04 CN CN201210325830.2A patent/CN102863447B/zh active Active
- 2009-09-04 CN CN200910171074A patent/CN101676288A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101676288A (zh) | 2010-03-24 |
| CN102863447A (zh) | 2013-01-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102863447B (zh) | 一类具有双环结构的咪唑类手性有机小分子化合物及其合成方法 | |
| Haraguchi et al. | Asymmetric transfer hydrogenation of imines catalyzed by a polymer-immobilized chiral catalyst | |
| Arita et al. | Synthesis and Reactivities of Cp* Ir Amide and Hydride Complexes Bearing C− N Chelate Ligands | |
| Štefane et al. | Advances in catalyst systems for the asymmetric hydrogenation and transfer hydrogenation of ketones | |
| Szakonyi et al. | Enantioselective addition of diethylzinc to aldehydes catalyzed by γ-amino alcohols derived from (+)-and (−)-α-pinene | |
| CN102417523B (zh) | 一种含氮杂环配体过渡金属络合物制备及其催化应用 | |
| CN108929345A (zh) | 手性二茂铁双膦配体及其制备方法和应用 | |
| Cao et al. | Pd-catalyzed asymmetric allylic etherizations with oximes by chiral alkene-phosphine ligands | |
| CN103087105A (zh) | 手性膦配体以及包含该配体的金属催化剂和它们的应用 | |
| CA2559242A1 (en) | Cycloolefin phosphine ligands and their use in catalysis | |
| CN105294667B (zh) | Nnn配体、其金属络合物、制备方法及应用 | |
| ITMI962424A1 (it) | Difosfine di tipo misto eteroariliche-ariliche come leganti chirali relativi complessi con metalli di transizione e impiego di detti | |
| CN100482644C (zh) | 一种手性双烯配体、合成方法及其在不对称反应中的应用 | |
| CN101117304B (zh) | 一种进行不对称催化氢化反应的方法 | |
| Paruch et al. | Expeditious procedure to synthesize ethers and esters of tri-and tetrahydroxy [6] helicenebisquinones from the dye-intermediates disodium 4-hydroxy-and 4, 5-dihydroxynaphthalene-2, 7-disulfonates | |
| CN101323630B (zh) | 一种过渡金属络合物、合成方法及其用途 | |
| Gadenne et al. | Easily recoverable BINOL ligand with ionic tag for asymmetric catalysis | |
| CN109692709A (zh) | 一种烯烃复分解反应的催化剂及其制备和应用方法 | |
| CN109293700B (zh) | 手性双膦配体、其制备方法、中间体及应用 | |
| Ferrand et al. | Hydrophilic diamine ligands for catalytic asymmetric hydrogenation of C O bonds | |
| Dai et al. | Development of a new class of C1-symmetric bisphosphine ligands for rhodium-catalyzed asymmetric hydrogenation | |
| Seidel et al. | C 2-Symmetric (SO) N (SO) Sulfoxide Pincer Complexes of Mg and Pd: Helicity Switch by Ambidentate S/O-Coordination and Isolation of a Chiral Pd-Sulfenate | |
| Weir et al. | Asymmetric synthesis of bis (tertiary arsines): highly stereoselective alkylations of diastereomers of a chiral phosphine-stabilized bis (arsenium triflate) | |
| CN102985431B (zh) | 光学活性的1,2-双(二烷基膦)苯衍生物的制造方法 | |
| CN104804004A (zh) | 一种手性六氢吡咯并吲哚类化合物的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20170918 Address after: No. 800, Dongchuan Road, Shanghai, Minhang District Patentee after: Shanghai Jiao Tong University Address before: 200240 Dongchuan Road, Shanghai, No. 800, No. Co-patentee before: Nippon Chemical Industry Co., Ltd. Patentee before: Shanghai Jiao Tong University |
|
| TR01 | Transfer of patent right |