CN103288876B - 一种手性磷酰胺化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及一种手性磷酰胺化合物及其制备方法，通过亲核催化剂替代现有技术中的昂贵试剂及苛刻的反应条件，通过在惰性气体保护下，在手性双环咪唑类亲核催化剂条件下，使磷酰氯消旋体与一级胺或者二级胺发生不对称磷酰化反应，以很高的产率和中等水平的对映选择性得到手性磷酰胺产物。
Description
技术领域
本发明涉及的是一种生物活性药物技术领域的化合物及其制备方法，具体是一类手性磷酰胺化合物及其基于手性双环咪唑类亲核催化剂催化的采用不对称磷酰化反应的制备方法。
背景技术
手性有机磷化合物具有特殊的立体结构和生物活性,因此被广泛用于配体、催化剂、医药和农药等领域（(a)Imamoto,T.;Tamura,K.;Zhang,Z.;Horiuchi,Y.;Sugiya,M.;Yoshida,K.;Yanagisawa,A.;Gridnev,I.D.J.Am.Chem.Soc.2011,133,1754-1769.(b)Shaw,S.A.;Aleman,P.;Christy,J.;Kampf,J.W.;Va,P.;Vedejs,E.J.Am.Chem.Soc.2006,128,925-934.(c)Mikolajczyk,M.;Luczak,J.;Sieroń,L.;Wieczorek,M.W.Tetrahedron2011,68,126-132.(d)Koyanagi,T.;Okada,H.;Imai,O.;Toki,T.;Haga,T.J.PesticideSci.1997,22,187-192.）。近些年来，针对该类化合物的合成逐渐引起研究者的重视。但是，大部分的合成方法是采用光学拆分或利用当量手性试剂((a)Morisaki,Y.;Imoto,H.;Hirano,K.;Hayashi,T.;Chujo,Y.J.Org.Chem.2011,76,1795-1803.(b)Kolodiazhnyi,O.I.Tetrahedron:Asymmetry1998,9,1279-1332.(c)Pietrusiewicz,K.M.;Zablocka,M.Chem.Rev.1994,94,1375-1411.)，这些方法存在耗时耗力的缺点。而利用高效低耗的不对称催化方法却寥寥无几,或者是通过P上基团的去对称化修饰方法（(a)Harvey,J.S.;Malcolmson,S.J.;Dunne,K.S.;Meek,S.J.;Thompson,A.L.;Schrock,R.R.;Hoveyda,A.H.;Gouverneur,V.Angew.Chem.Int.Ed.2009,48,762-766.(b)Nishida,G.;Noguchi,K.;Hirano,M.;Tanaka,K.Angew.Chem.Int.Ed.2008,47,3410-3413.(c)Genet,C.;Canipa,S.J.;O’Brien,P.;Taylor,S.J.Am.Chem.Soc.,2006,128,9336-9337.），或者是利用不对称催化P-C键构建（(a)Chan,V.S.;Chiu,M.;Bergman,R.G.;Toste,F.D.J.Am.Chem.Soc.,2009,131,6021-6023.(b)Anderson,B.J.;Guino-o,M.A.;Glueck,D.S.;Golen,J.A.;DiPasquale,A.G.;Liable-Sands,L.M.;Rheingold,A.L.Org.Lett.2008,10,4425-4428.(c)Chan,V.S.;Bergman,R.G.;Toste,F.D.J.Am.Chem.Soc.2007,129,15122-15123.(d)Blank,N.F.;Moncarz,J.R.;Brunker,T.J.;Scriban,C.;Anderson,B.J.;Amir,O.;Glueck,D.S.;Zakharov,L.N.;Golen,J.A.;Incarvito,C.D.;Rheingold,A.L.J.Am.Chem.Soc.2007,129,6847-6858.(e)Lebel,H.;Morin,S.;Paquet,V.Org.Lett.2003,5,2347-2349.）和P-O键构建方法（Hayakawa,Y.;Hyodo,M.;Kimura,K.;Kataoka,M.Chem.Commun.2003,1704-1705.）。但是至今尚无关于不对称催化P-N键构建方法合成P手性有机磷酰胺化合物的报道。
发明内容
本发明针对现有技术存在的上述不足，提供一种基于手性双环咪唑亲核催化剂催化的手性磷酰胺化合物及其制备方法，在手性双环咪唑类亲核催化剂条件下，使磷酰氯消旋体与一级胺或者二级胺发生不对称磷酰化反应，以很高的产率和中等水平的对映选择性得到非常有用的手性磷酰胺产物。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种手性磷酰胺化合物，具有如下结构式：
其中，X是O或者S；R1是C1～C4烷氧基；R2是C1～C4烷硫基；-NR3R4为C4～C6的环状酰胺；星号标记的磷为手性中心原子，构型可以是R或者S。
一种手性磷酰胺化合物的制备方法，包括如下步骤：在手性双环咪唑催化剂I、缚酸剂和有机溶剂存在的条件下，使磷酰氯外消旋体通过不对称反应被动力学拆分，选择性地与胺基化合物反应得到所述手性磷酰胺化合物；
相对于所述有机溶剂的体积，所述磷酰氯外消旋体的摩尔浓度是0.05～10mol/L；优选浓度0.01～1mol/L；
所述胺基化合物的摩尔量相对所述磷酰氯外消旋体是50～100mol%；
所述手性双环咪唑催化剂I的摩尔量相对于所述磷酰氯外消旋体是1～30mol%；优选为5～20%；
所述缚酸剂的摩尔量相对于所述磷酰氯外消旋体是55～110mol%；
所述不对称反应的反应温度是-80～80oC，反应时间是1h～15天。优选反应温度-60～0℃，反应时间12～24小时。
所述的不对称反应过程如下式（2）所述：
其中，X是O或者S；R1、R2是C1～C10烷基，C1～C10烷氧基、C1～C10烷硫基、C1～C10烷氨基、二（C1～C10烷基）氨基、芳基、取代芳基；并且，R1、R2为不同的基团；
R3、R4为氢、C1～C10烷基、羰基、芳基、取代芳基；R3、R4之间的虚线表示R3、R4之间可以是不相连的两个基团也可以连在一起与N形成环状结构；
R5是C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、C1～C10烷硫基、C1～C10烷氨基、二（C1～C10烷基）氨基、芳基、取代芳基；
其中，星号标记的磷和碳为手性中心原子。
进一步地，所述手性双环咪唑催化剂I通过以下方法制得：
1）首先在咪唑的1，4-二氧六环溶液中滴加冰醋酸，然后一次性倒入现蒸的丙烯醛，回流反应后减压蒸除挥发性溶剂，将获得的固体粗产物用柱层析分离得到淡黄色固体化合物为7-羟基-6，7-二氢-5H-吡咯[1，2-α]咪唑；
2）接着将步骤1）中的7-羟基-6，7-二氢-5H-吡咯[1，2-α]咪唑与（+）-酒石酸在甲醇中成盐进行光学拆分，多次重结晶后将得到的固体用NaOH碱化，并用二氯甲烷萃取后减压蒸除挥发性溶剂，分别得到单一构型的白色粉末状固体（+）-7-羟基-6，7-二氢-5H-吡咯[1，2-α]咪唑和（-）-7-羟基-6，7-二氢-5H-吡咯[1，2-α]咪唑；
3）最后将步骤2）中的（+）-7-羟基-6，7-二氢-5H-吡咯[1，2-α]咪唑先用NaH作用然后和卤代烷反应，反应完毕减压蒸馏，将获得的粗产物用柱层析分离得到淡黄色液体为（+）-7-烷氧基-6，7-二氢-5H-吡咯[1，2-α]咪唑。
所述有机溶剂为非极性溶剂或极性溶剂，例如乙醚、环己烷、正己烷、四氯化碳、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或叔戊醇。优选为甲苯、乙醚、二氯甲烷、乙腈或四氢呋喃。
所述缚酸剂是具有一定位阻的三级胺或芳胺或无机碱；所述具有一定位阻的三级胺是三乙胺或二异丙基乙基胺；所述芳胺是1,8-二氮杂二环[5,4,0]十一碳-7-烯（DBU）、1,5-二氮杂二环[4,3,0]壬碳-5-烯（DBN）或2，6-二甲基吡啶；
所述无机碱是碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯。
相比P-C键化合物和P-O键化合物，本发明的P-N键化合物具有更为广泛的应用，如农药（Koyanagi,T.;Okada,H.;Imai,O.;Toki,T.;Haga,T.J.PesticideSci.1997,22,187-192.）和药物（Mikolajczyk,M.;Luczak,J.;Sieroń,L.;Wieczorek,M.W.Tetrahedron2011,68,126-132.），但是在此之前，始终未有报道关于此类化合物的不对称催化合成方法，所以本发明是第一次实现了该类不对称催化反应。同时本发明为手性有机磷化合物的合成提供了一种新的方法和技术。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1：7-羟基-6，7-二氢-5H-吡咯[1，2-α]咪唑的制备
在1L三口瓶中加入咪唑（50.0g，0.734mol）、冰醋酸（3.0mL，0.051mol，0.07eq）、溶剂1，4-二氧六环（500mL），室温下搅拌溶解。然后一次性倒入现蒸的丙烯醛（63.0mL，0.943mol，1.3eq），回流48h。然后减压蒸除挥发性溶剂，将获得的固体粗产物用柱层析分离（EtOAc/MeOH=3/1），得到淡黄色固体化合物73.8g，产率为81%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.07(d,J=1.2Hz，1H),6.85(d,J=1.2Hz，1H),5.23(dd,J=3.2Hz，7.2Hz，1H),4.24-4.16(m,1H),3.98-3.98(m,1H),3.00-2.88(m,1H),2.64-2.54(m,1H).
13CNMR(100MHz,CDCl3):δ156.4,132.5,114.3,63.6,43.2,36.3.
实施例2：（+）-7-羟基-6，7-二氢-5H-吡咯[1，2-α]咪唑和（-）-7-羟基-6，7-二氢-5H-吡咯[1，2-α]咪唑的制备
在干燥的250mL两口瓶中将7-羟基-6，7-二氢-5H-吡咯[1，2-α]咪唑（14.5g，0.11mol）溶于100ml甲醇，搅拌回流下加入（+）-酒石酸（17.5g，0.11mol，1.0eq）的甲醇溶液100mL，回流2h。冷却至室温，析出淡黄色固体（该固体用适量NaOH碱化游离出7-羟基-6，7-二氢-5H-吡咯[1，2-α]咪唑，ee值约为30%）。将上述淡黄色固体用甲醇200mL和少量水重结晶多次，得到固体，NaOH碱化后，二氯甲烷萃取，蒸除溶剂后得到白色粉末状固体0.6g，产率为4%，ee=99.4%（DaicelCHIRALCELODH，4.6μm×25cm，0.5mL/min，Hexane/i-PrOH=90/10，Rt=32.7min）。将上述母液通过同样方法多次重结晶处理后，得到白色粉末化合物1.6g，产率为11%，ee=99.7%（DaicelCHIRALCELODH，4.6μm×25cm，0.5mL/min，Hexane/i-PrOH=90/10，Rt=19.2min）。
实施例3：（+）-7-甲氧基-6，7-二氢-5H-吡咯[1，2-α]咪唑的制备
在干燥的25mL两口瓶中加入（+）-7-羟基-6，7-二氢-5H-吡咯[1，2-α]（50.5mg,0.4mmol），注入干燥的THF（5mL），搅拌溶解，在氮气保护下投入NaH（16.1mg,0.4mmol,1.0eq），室温搅拌2h，然后慢慢滴入MeI（25.0μL,0.4mmol,1.0eq），室温搅拌15h。蒸除挥发性溶剂后用二氯甲烷萃取（15ml×3），合并的二氯甲烷相用硫酸钠干燥，减压蒸除二氯甲烷，硅胶柱层析分离（EtOAc/MeOH=10/1,Rf=0.44）得到淡黄色油状液体23.8mg,产率为42%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.13(s,1H),6.92(d,J=1.2Hz,1H),4.63(dd,J=7.2Hz,2.0Hz,1H),4.18-4.10(m,1H),3.52(s,3H),2.86-2.80(m,1H),2.60-2.46(m,1H).
13CNMR(100MHz,CDCl3):δ153.0,133.3,114.7,73.0,56.4,42.8,34.7.
实施例4：（+）-7-乙氧基-6，7-二氢-5H-吡咯[1，2-α]咪唑的制备
在干燥的25mL两口瓶中加入（+）-7-羟基-6，7-二氢-5H-吡咯[1，2-α]（313.0mg,2.5mmol），注入干燥的THF（20mL），搅拌溶解，在氮气保护下投入NaH（150.0mg,3.8mmol,1.5eq），室温搅拌2h，然后慢慢滴入EtBr（0.3mL,4.0mmol,1.6eq），升温回流24h。蒸除挥发性溶剂后用二氯甲烷萃取（15ml×3），合并的二氯甲烷相用硫酸钠干燥，减压蒸除二氯甲烷，硅胶柱层析分离（EtOAc/MeOH=15/1,Rf=0.40）得到淡黄色油状液体347.0mg,产率为91%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.07(s,1H),6.86(d,J=1.6Hz,1H),4.69(dd,J=7.2Hz,2.4Hz,1H),4.16-4.06(m,1H),3.92-3.82(m,2H),3.66-3.56(m,1H),2.88-2.76(m,1H),.526-2.48(m,1H),1.17(t,J=7.2Hz,3H).
13CNMR(100MHz,CDCl3):δ153.2,133.2,114.5,71.3,64.1,42.6,34.7,14.8.
实施例5：（+）-7-苄氧基-6，7-二氢-5H-吡咯[1，2-α]咪唑的制备
在干燥的25mL两口瓶中加入（+）-7-羟基-6，7-二氢-5H-吡咯[1，2-α]（100.0mg,0.8mmol），注入干燥的THF（15mL），搅拌溶解，在氮气保护下投入NaH（48.0mg,1.2mmol,1.5eq），室温搅拌2h，然后慢慢滴入BnBr（0.15mL,1.2mmol,1.5eq），升温回流21h。蒸除挥发性溶剂后用二氯甲烷萃取（15ml×3），合并的二氯甲烷相用硫酸钠干燥，减压蒸除二氯甲烷，硅胶柱层析分离（EtOAc/MeOH=20/1,Rf=0.38）得到淡黄色油状液体125.3mg,产率为73%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.41-7.27(m,5H),7.16(d,J=1.2Hz,1H),6.93(d,J=1.2Hz,1H),4.92-4.70(dd,J=67.6Hz,11.6Hz,2H),4.83(dd,J=7.2Hz,2.0Hz,1H),4.21-4.13(m,1H),3.96-3.89(m,1H),2.92-2.82(m,1H),2.67-2.59(m,1H).
13CNMR(100MHz,CDCl3):δ153.5,137.9,133.8,128.4,128.1,127.7,115.0,71.1,70.8,43.1,35.3.
实施例6：乙氧基正丙巯基磷酰氯和己内酰胺的不对称催化反应（催化剂、溶剂、温度筛选1）
在干燥的两口瓶中，加入己内酰胺（30.2mg,0.267mmol,0.5eq）,催化剂（R5=OEt，8.1mg,0.053mmol,0.10eq）和i-Pr2NEt（0.1mL,0.583mmol,1.1eq）,注入溶剂二氯甲烷（1.0mL），搅拌溶解后，在-40℃下向该溶液中滴加乙氧基正丙巯基磷酰氯（0.1mL,0.533mmol,1.1eq），反应混合物在-40℃下搅拌反应18h后用吡咯烷（0.2mL）淬灭，继续搅拌2h同时自然升温。加水（10mL）后用二氯甲烷（10mL×3）萃取，混合后的二氯甲烷相用Na2SO4干燥，蒸除二氯甲烷后得到粗产物，反应转化率可通过该粗产物的1H-NMR获得为94%，硅胶柱层析（PE/EtOAc=1/2,Rf=0.65）分离得到产物，ee通过手性HPLC产率为34%。
实施例7：乙氧基正丙巯基磷酰氯和己内酰胺的不对称催化反应（催化剂筛选2）
在干燥的两口瓶中，加入己内酰胺（30.2mg,0.267mmol,0.5eq）,催化剂（R5=OMe，7.3mg,0.053mmol,0.10eq）和i-Pr2NEt（0.1mL,0.583mmol,1.1eq）,注入溶剂二氯甲烷（1.0mL），搅拌溶解后，在-40℃下向该溶液中滴加乙氧基正丙巯基磷酰氯（0.1mL,0.533mmol,1.1eq），反应混合物在-40℃下搅拌反应18h后用吡咯烷（0.2mL）淬灭，继续搅拌2h同时自然升温。加水（10mL）后用二氯甲烷（10mL×3）萃取，混合后的二氯甲烷相用Na2SO4干燥，蒸除二氯甲烷后得到粗产物，反应转化率可通过该粗产物的1H-NMR获得为97%，硅胶柱层析（PE/EtOAc=1/2,Rf=0.65）分离得到产物，ee通过手性HPLC获得为33%。
实施例8：乙氧基正丙巯基磷酰氯和己内酰胺的不对称催化反应（催化剂筛选3）
在干燥的两口瓶中，加入己内酰胺（30.2mg,0.267mmol,0.5eq）,催化剂（R5=OBn，11.3mg,0.053mmol,0.10eq）和i-Pr2NEt（0.1mL,0.583mmol,1.1eq）,注入溶剂二氯甲烷（1.0mL），搅拌溶解后，在-40℃下向该溶液中滴加乙氧基正丙巯基磷酰氯（0.1mL,0.533mmol,1.1eq），反应混合物在-40℃下搅拌反应18h后用吡咯烷（0.2mL）淬灭，继续搅拌2h同时自然升温。加水（10mL）后用二氯甲烷（10mL×3）萃取，混合后的二氯甲烷相用Na2SO4干燥，蒸除二氯甲烷后得到粗产物，反应转化率可通过该粗产物的1H-NMR获得为94%，硅胶柱层析（PE/EtOAc=1/2,Rf=0.65）分离得到产物，ee通过手性HPLC获得为34%。
实施例9：乙氧基正丙巯基磷酰氯和己内酰胺的不对称催化反应（溶剂筛选2）
在干燥的两口瓶中，加入己内酰胺（30.2mg,0.267mmol,0.5eq）,催化剂（R5=OEt，8.1mg,0.053mmol,0.10eq）和i-Pr2NEt（0.1mL,0.583mmol,1.1eq）,注入溶剂甲苯（1.0mL），搅拌溶解后，在-40℃下向该溶液中滴加乙氧基正丙巯基磷酰氯（0.1mL,0.533mmol,1.1eq），反应混合物在-40℃下搅拌反应18h后用吡咯烷（0.2mL）淬灭，继续搅拌2h同时自然升温。加水（10mL）后用二氯甲烷（10mL×3）萃取，混合后的二氯甲烷相用Na2SO4干燥，蒸除二氯甲烷后得到粗产物，反应转化率可通过该粗产物的1H-NMR获得为5%，硅胶柱层析（PE/EtOAc=1/2,Rf=0.65）分离得到产物，ee通过手性HPLC获得为29%。
实施例10：乙氧基正丙巯基磷酰氯和己内酰胺的不对称催化反应（溶剂筛选3）
在干燥的两口瓶中，加入己内酰胺（30.2mg,0.267mmol,0.5eq）,催化剂（R5=OEt，8.1mg,0.053mmol,0.10eq）和i-Pr2NEt（0.1mL,0.583mmol,1.1eq）,注入溶剂四氢呋喃（1.0mL），搅拌溶解后，在-40℃下向该溶液中滴加乙氧基正丙巯基磷酰氯（0.1mL,0.533mmol,1.1eq），反应混合物在-40℃下搅拌反应18h后用吡咯烷（0.2mL）淬灭，继续搅拌2h同时自然升温。加水（10mL）后用二氯甲烷（10mL×3）萃取，混合后的二氯甲烷相用Na2SO4干燥，蒸除二氯甲烷后得到粗产物，反应转化率可通过该粗产物的1H-NMR获得为6%，硅胶柱层析（PE/EtOAc=1/2,Rf=0.65）分离得到产物，ee通过手性HPLC获得为40%。
实施例11：乙氧基正丙巯基磷酰氯和己内酰胺的不对称催化反应（溶剂筛选4）
在干燥的两口瓶中，加入己内酰胺（30.2mg,0.267mmol,0.5eq）,催化剂（R5=OEt，8.1mg,0.053mmol,0.10eq）和i-Pr2NEt（0.1mL,0.583mmol,1.1eq）,注入溶剂乙腈（1.0mL），搅拌溶解后，在-40℃下向该溶液中滴加乙氧基正丙巯基磷酰氯（0.1mL,0.533mmol,1.1eq），反应混合物在-40℃下搅拌反应18h后用吡咯烷（0.2mL）淬灭，继续搅拌2h同时自然升温。加水（10mL）后用二氯甲烷（10mL×3）萃取，混合后的二氯甲烷相用Na2SO4干燥，蒸除二氯甲烷后得到粗产物，反应转化率可通过该粗产物的1H-NMR获得为98%，硅胶柱层析（PE/EtOAc=1/2,Rf=0.65）分离得到产物，ee通过手性HPLC获得为24%。
实施例12：乙氧基正丙巯基磷酰氯和己内酰胺的不对称催化反应（溶剂筛选5）
在干燥的两口瓶中，加入己内酰胺（30.2mg,0.267mmol,0.5eq）,催化剂（R5=OEt，8.1mg,0.053mmol,0.10eq）和i-Pr2NEt（0.1mL,0.583mmol,1.1eq）,注入溶剂二甲基甲酰胺（1.0mL），搅拌溶解后，在-40℃下向该溶液中滴加乙氧基正丙巯基磷酰氯（0.1mL,0.533mmol,1.1eq），反应混合物在-40℃下搅拌反应18h后用吡咯烷（0.2mL）淬灭，继续搅拌2h同时自然升温。加水（10mL）后用二氯甲烷（10mL×3）萃取，混合后的二氯甲烷相用Na2SO4干燥，蒸除二氯甲烷后得到粗产物，反应转化率可通过该粗产物的1H-NMR获得为80%，硅胶柱层析（PE/EtOAc=1/2,Rf=0.65）分离得到产物，ee通过手性HPLC获得为4%。
实施例13：乙氧基正丙巯基磷酰氯和己内酰胺的不对称催化反应（温度筛选2）
在干燥的两口瓶中，加入己内酰胺（30.2mg,0.267mmol,0.5eq）,催化剂（R5=OEt，8.1mg,0.053mmol,0.10eq）和i-Pr2NEt（0.1mL,0.583mmol,1.1eq）,注入溶剂二氯甲烷（1.0mL），搅拌溶解后，在-20℃下向该溶液中滴加乙氧基正丙巯基磷酰氯（0.1mL,0.533mmol,1.1eq），反应混合物在-20℃下搅拌反应12h后用吡咯烷（0.2mL）淬灭，继续搅拌2h同时自然升温。加水（10mL）后用二氯甲烷（10mL×3）萃取，混合后的二氯甲烷相用Na2SO4干燥，蒸除二氯甲烷后得到粗产物，反应转化率可通过该粗产物的1H-NMR获得为99%，硅胶柱层析（PE/EtOAc=1/2,Rf=0.65）分离得到产物，ee通过手性HPLC获得为33%。
实施例14：乙氧基正丙巯基磷酰氯和己内酰胺的不对称催化反应（温度筛选3）
在干燥的两口瓶中，加入己内酰胺（30.2mg,0.267mmol,0.5eq）,催化剂（R5=OEt，8.1mg,0.053mmol,0.10eq）和i-Pr2NEt（0.1mL,0.583mmol,1.1eq）,注入溶剂二氯甲烷（1.0mL），搅拌溶解后，在-60℃下向该溶液中滴加乙氧基正丙巯基磷酰氯（0.1mL,0.533mmol,1.1eq），反应混合物在-60℃下搅拌反应24h后用吡咯烷（0.2mL）淬灭，继续搅拌2h同时自然升温。加水（10mL）后用二氯甲烷（10mL×3）萃取，混合后的二氯甲烷相用Na2SO4干燥，蒸除二氯甲烷后得到粗产物，反应转化率可通过该粗产物的1H-NMR获得为51%，硅胶柱层析（PE/EtOAc=1/2,Rf=0.65）分离得到产物，ee通过手性HPLC获得为36%。
实施例15：乙氧基正丙巯基磷酰氯和不同胺类化合物的不对称催化反应1（参考实施例6）
实施例16：乙氧基正丙巯基磷酰氯和不同胺类化合物的不对称催化反应2
在干燥的两口瓶中，加入戊内酰胺（26.5mg,0.267mmol,0.5eq）,催化剂（R=Et，8.1mg,0.053mmol,0.10eq）和i-Pr2NEt（0.1mL,0.583mmol,1.1eq）,注入溶剂二氯甲烷（1.0mL），搅拌溶解后，在-40℃下向该溶液中滴加乙氧基正丙巯基磷酰氯（0.1mL,0.533mmol,1.1eq），反应混合物在-40℃下搅拌反应18h后用吡咯烷（0.2mL）淬灭，继续搅拌2h同时自然升温。加水（10mL）后用二氯甲烷（10mL×3）萃取，混合后的二氯甲烷相用Na2SO4干燥，蒸除二氯甲烷后得到粗产物，反应转化率可通过该粗产物的1H-NMR获得为96%，硅胶柱层析（PE/EtOAc=1/2,Rf=0.65）分离得到产物，ee通过手性HPLC获得为29%。
实施例17：乙氧基正丙巯基磷酰氯和不同胺类化合物的不对称催化反应3
在干燥的两口瓶中，加入丁内酰胺（22.7mg,0.267mmol,0.5eq）,催化剂（R=Et，8.1mg,0.053mmol,0.10eq）和i-Pr2NEt（0.1mL,0.583mmol,1.1eq）,注入溶剂二氯甲烷（1.0mL），搅拌溶解后，在0℃下向该溶液中滴加乙氧基正丙巯基磷酰氯（0.1mL,0.533mmol,1.1eq），反应混合物在回流条件下搅拌反应18h后用吡咯烷（0.2mL）淬灭，继续搅拌2h同时自然升温。加水（10mL）后用二氯甲烷（10mL×3）萃取，混合后的二氯甲烷相用Na2SO4干燥，蒸除二氯甲烷后得到粗产物，反应转化率可通过该粗产物的1H-NMR获得为16%，硅胶柱层析（PE/EtOAc=1/2,Rf=0.65）分离得到产物，ee通过手性HPLC获得为<2%。
实施例18：乙氧基正丙巯基磷酰氯和不同胺类化合物的不对称催化反应4
在干燥的两口瓶中，加入噻唑烷酮（27.5mg,0.267mmol,0.5eq）,催化剂（R=Et，8.1mg,0.053mmol,0.10eq）和i-Pr2NEt（0.1mL,0.583mmol,1.1eq）,注入溶剂二氯甲烷（1.0mL），搅拌溶解后，在0℃下向该溶液中滴加乙氧基正丙巯基磷酰氯（0.1mL,0.533mmol,1.1eq），反应混合物在回流条件下搅拌反应18h后用吡咯烷（0.2mL）淬灭，继续搅拌2h同时自然升温。加水（10mL）后用二氯甲烷（10mL×3）萃取，混合后的二氯甲烷相用Na2SO4干燥，蒸除二氯甲烷后得到粗产物，反应转化率可通过该粗产物的1H-NMR获得为55%，硅胶柱层析（PE/EtOAc=1/2,Rf=0.65）分离得到产物，ee通过手性HPLC获得为<2%。
实施例19：乙氧基正丙巯基磷酰氯和不同胺类化合物的不对称催化反应5
在干燥的两口瓶中，加入乙酰乙胺（23.3mg,0.267mmol,0.5eq）,催化剂（R=Et，8.1mg,0.053mmol,0.10eq）和i-Pr2NEt（0.1mL,0.583mmol,1.1eq）,注入溶剂二氯甲烷（1.0mL），搅拌溶解后，在0℃下向该溶液中滴加乙氧基正丙巯基磷酰氯（0.1mL,0.533mmol,1.1eq），反应混合物在回流条件下搅拌反应18h后用吡咯烷（0.2mL）淬灭，继续搅拌2h同时自然升温。加水（10mL）后用二氯甲烷（10mL×3）萃取，混合后的二氯甲烷相用Na2SO4干燥，蒸除二氯甲烷后得到粗产物，反应转化率可通过该粗产物的1H-NMR获得为<2%。
实施例20：乙氧基正丙巯基磷酰氯和不同胺类化合物的不对称催化反应6
在干燥的两口瓶中，加入N-甲基苯胺（28.6mg,0.267mmol,0.5eq）,催化剂（R=Et，8.1mg,0.053mmol,0.10eq）和i-Pr2NEt（0.1mL,0.583mmol,1.1eq）,注入溶剂二氯甲烷（1.0mL），搅拌溶解后，在-40℃下向该溶液中滴加乙氧基正丙巯基磷酰氯（0.1mL,0.533mmol,1.1eq），反应混合物在-40℃下搅拌反应18h后用吡咯烷（0.2mL）淬灭，继续搅拌2h同时自然升温。加水（10mL）后用二氯甲烷（10mL×3）萃取，混合后的二氯甲烷相用Na2SO4干燥，蒸除二氯甲烷后得到粗产物，反应转化率可通过该粗产物的1H-NMR获得为36%，硅胶柱层析（PE/EtOAc=1/2,Rf=0.65）分离得到产物，ee通过手性HPLC获得为6%。
与现有技术相比，上述方法使用手性双环咪唑类亲核催化剂的不对称催化合成用于磷酰胺化合物的制备；该催化剂的合成简单，经济性明显优于现有技术采用的催化剂；不对称催化合成方法产率高，反应条件温和，而且能够以很高的收率得到中等水平的具有光学活性的磷酰胺类化合物，突破现有技术的局限。
Claims (5)
1.一种手性磷酰胺化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：在手性双环咪唑催化剂I、缚酸剂和有机溶剂存在的条件下，使磷酰氯外消旋体通过不对称反应被动力学拆分，选择性地与胺基化合物反应得到所述手性磷酰胺化合物；
相对于所述有机溶剂的体积，所述磷酰氯外消旋体的摩尔浓度是0.05～1mol/L；
所述胺基化合物的摩尔量相对所述磷酰氯外消旋体是50～100mol%；
所述手性双环咪唑催化剂I的摩尔量相对于所述磷酰氯外消旋体是1～30mol%；
所述缚酸剂的摩尔量相对于所述磷酰氯外消旋体是55～110mol%；
所述不对称反应的反应温度是-80～80℃，反应时间是1小时～15天；
所述手性双环咪唑催化剂I的结构式为
所述的不对称反应过程如下式（1）所述：
其中，X是O或者S；R1是C1～C4烷氧基；R2是C1～C4烷硫基；
R3、R4为氢、C1～C10烷基、羰基、芳基；R3、R4之间的虚线表示R3、R4之间可以是不相连的两个基团也可以连在一起与N形成环状结构；
R5是C1～C10烷氧基或苄氧基；
其中，星号标记的磷和碳为手性中心原子；
所述手性双环咪唑催化剂I通过以下方法制得：
1）首先在咪唑的1，4-二氧六环溶液中滴加冰醋酸，然后一次性倒入现蒸的丙烯醛，回流反应后减压蒸除挥发性溶剂，将获得的固体粗产物用柱层析分离得到淡黄色固体化合物为7-羟基-6，7-二氢-5H-吡咯[1，2-α]咪唑；
2）接着将步骤1）中的7-羟基-6，7-二氢-5H-吡咯[1，2-α]咪唑与（+）-酒石酸在甲醇中成盐进行光学拆分，多次重结晶后将得到的固体用NaOH碱化，并用二氯甲烷萃取后减压蒸除挥发性溶剂，分别得到单一构型的白色粉末状固体（+）-7-羟基-6，7-二氢-5H-吡咯[1，2-α]咪唑和（-）-7-羟基-6，7-二氢-5H-吡咯[1，2-α]咪唑；
3）最后将步骤2）中的（+）-7-羟基-6，7-二氢-5H-吡咯[1，2-α]咪唑先用NaH作用然后和含C1～C10烷基或苯甲基的卤代烷反应，反应完毕减压蒸馏，将获得的粗产物用柱层析分离得到淡黄色液体为（+）-7-C1～C10烷氧基或苄氧基-6，7-二氢-5H-吡咯[1，2-α]咪唑。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为非极性溶剂或极性溶剂。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙醚、环己烷、正己烷、四氯化碳、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或叔戊醇。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂是甲苯、乙醚、二氯甲烷、乙腈或四氢呋喃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂是具有一定位阻的三级胺或芳胺或无机碱；
所述具有一定位阻的三级胺是三乙胺或二异丙基乙基胺；
所述芳胺是1,8-二氮杂二环[5,4,0]十一碳-7-烯（DBU）、1,5-二氮杂二环[4,3,0]壬碳-5-烯（DBN）或2，6-二甲基吡啶；
所述无机碱是碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯。
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