CN102329281A - 基于手性双环咪唑类亲核催化剂催化的c-酰基二氢唑酮及其制备方法 - Google Patents
基于手性双环咪唑类亲核催化剂催化的c-酰基二氢唑酮及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
一种生物活性药物技术领域的基于手性双环咪唑催化剂催化的C-酰基二氢唑酮及其制备方法,通过在惰性气体保护下,将O-酰基二氢唑酮和手性双环咪唑催化剂I在有机溶剂中混合后进行不对称反应,得到产物C-酰基二氢唑酮。本发明通过亲核催化剂替代现有技术中的昂贵试剂及苛刻的反应条件,以更高的经济性和对映选择性得到具有α-季碳手性中心的C-酰基异构体产物。
Description
技术领域
本发明涉及的是一种生物活性药物技术领域的化合物及其制备方法,具体是一种采用不对称Steglich重排反应的基于手性双环咪唑类亲核催化剂催化的具有α-季碳手性中心的C-酰基二氢唑酮及其制备方法。
背景技术
在有机合成中,季碳手性中心的建立一直是一个具有挑战性的课题((a)Douglas,C.J.;Overman,L.E.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2004,101,5363-5367.(b)Christoffers,J.;Baro,A.;Adv.Synth.Catal.2005,347,1473.)。利用手性亲核催化剂条件下的Steglich重排是少数几个能获得上述产物的方法之一。
经过对现有技术的检索发现,在该领域比较成功的例子并不多,分别是Fu的平面手性4-二甲胺基吡啶(DMAP)催化剂(Ruble,J.C.;Latham,H.A.;Fu,G.C.J.Am.Chem.Soc.1998,120,11532.),Vedejs的中心手性DMAP催化剂((a)Shaw,S.A.;Aleman,P.;Vedejs,E.J.Am.Chem.Soc.2003,125,13368.(b)Shaw,S.A.;Aleman,P.;Christy,J.;Kampf,J.W.;Va,P.;Vedejs,E.J.Am.Chem.Soc.2006,128,925.),以及Smith的手性双环脒催化剂(Joannesse,C.;Johnston,C.P.;Concellón,C.;Simal,C.;Philp,D.;Smith,A.D.Angew.Chem.Int.Ed.2009,48,8914.)。
但是该现有技术在实际使用过程中仍存在各种缺陷,主要表现在:在催化剂合成方面需要用到昂贵的试剂以及需要经过多步转化,催化应用中对映选择性欠佳以及在需要使用苛刻的低温条件。所以,需要寻找更加有效的亲核催化剂以进一步解决上述问题。
发明内容
本发明针对现有技术存在的上述不足,提供一种基于手性双环咪唑类亲核催化剂催化的C-酰基二氢唑酮及其制备方法,在手性双环咪唑类亲核催化剂条件下,使O-酰基二氢唑酮发生不对称Steglich重排反应,以很高的产率和对映选择性得到非常有用的具有α-季碳手性中心的C-酰基异构体产物。
本发明是通过以下技术方案实现的:
本发明涉及一种基于手性双环咪唑催化剂催化的C-酰基二氢唑酮,其结构式为:
其中:R1、R2、R3分别是氢、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷硫基、C1-C10烷基氨基、二(C1-C10烷基)氨基、芳基或取代芳基,星号标记的碳为手性中心原子。
本发明涉及上述基于手性双环咪唑催化剂催化的C-酰基二氢唑酮的制备方法,通过在惰性气体保护下,将O-酰基二氢唑酮和手性双环咪唑催化剂I在有机溶剂中混合后进行不对称反应,得到产物C-酰基二氢唑酮。
所述的不对称反应的反应式如下:
其中:R1、R2、R3分别是氢、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷硫基、C1-C10烷基氨基、二(C1-C10烷基)氨基、芳基或取代芳基,n=0、1、2、3;R4为C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷硫基、C1-C10烷基氨基、二(C1-C10烷基)氨基、芳基、取代芳基。R5为氢、卤素和C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷硫基、C1-C10烷基氨基、二(C1-C10烷基)氨基、芳基或取代芳基,星号标记的碳为手性中心原子。
所述的手性双环咪唑催化剂I通过以下方法制得:以咪唑为原料,和丙烯醛加成并环化,然后经过光学拆分和进一步修饰得到目标化合物,其具体步骤如下:
1.首先将咪唑的1,4-二氧六环溶液中滴加冰醋酸,然后一次性倒入现蒸的丙烯醛,回流反应后减压蒸除挥发性溶剂,将获得的固体粗产物用柱层析分离得到淡黄色固体化合物为7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α]咪唑。
2.接着将上述7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α]咪唑与(+)-酒石酸在甲醇中成盐进行光学拆分,多次重结晶后将得到的固体用NaOH碱化,并用二氯甲烷萃取后减压蒸除挥发性溶剂,得到白色粉末状固体为单一构型的(+)-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α]咪唑和(-)-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α]咪唑。
3.最后将上述单一构型的(+)-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α]咪唑先用NaH作用然后和卤代烷反应后减压蒸除挥发性溶剂,将获得的粗产物用柱层析分离得到淡黄色液体为(+)-7-烷氧基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α]咪唑。
所述的有机溶剂为非极性溶剂、极性溶剂或质子溶剂,如:乙醚、环己烷、正己烷、四氯化碳、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或叔戊醇,优选甲苯、乙醚、二氯甲烷或四氢呋喃;
所述的O-酰基二氢唑酮的浓度是0.05-10M,优选浓度0.01-1M;
所述的手性双环咪唑催化剂I的用量为1-30mol%,优选用量5-20%;
所述的不对称反应的反应温度为-20-80℃,反应时间1小时-15天,优选反应温度0-40℃,反应时间2-10天。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明,本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施,给出了详细的实施方式和具体的操作过程,但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1
7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α]咪唑的制备
在1L三口瓶中加入咪唑(50.0g,0.734mol),冰醋酸(3.0ml,0.051mol,0.07eq),溶剂1,4-二氧六环(500ml),室温下搅拌溶解。然后一次性倒入现蒸的丙烯醛(63.0ml,0.943mol,1.3eq),回流48h。然后减压蒸除挥发性溶剂,将获得的固体粗产物用柱层析分离(EtOAc/MeOH=3/1),得到淡黄色固体化合物73.8g,产率为81%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.07(d,J=1.2Hz,1H),6.85(d,J=1.2Hz,1H),5.23(dd,J=3.2Hz,7.2Hz,1H),4.24-4.16(m,1H),3.98-3.98(m,1H),3.00-2.88(m,1H),2.64-2.54(m,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ156.4,132.5,114.3,63.6,43.2,36.3.
实施例2:
(+)-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α]咪唑和(-)-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α]咪唑的制备
在干燥的250ml两口瓶中将7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α]咪唑(14.5g,0.11mol)溶于100ml甲醇,搅拌回流下加入(+)-酒石酸(17.5g,0.11mol,1.0eq)的甲醇溶液100ml,回流2h。冷却至室温,析出淡黄色固体(该固体用适量NaOH碱化游离出7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α]咪唑,ee值约为30%)。将上述淡黄色固体用甲醇200毫升和少量水重结晶多次,得到固体,NaOH碱化后,二氯甲烷萃取,蒸除溶剂后得到白色粉末状固体0.6g,产率为4%,ee=99.4%(Daicel CHIRALCEL ODH,4.6μm×25cm,0.5ml/min,Hexane/i-PrOH=90/10,Rt=32.7min)。将上述母液通过同样方法多次重结晶处理后,得到白色粉末化合物1.6g,产率为11%,ee=99.7%(Daicel CHIRALCEL ODH,4.6μm×25cm,0.5ml/min,Hexane/i-PrOH=90/10,Rt=19.2min)。
实施例3:
(+)-7-苄氧基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α]咪唑的制备
在干燥的25mL两口瓶中加入(+)-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α](100.0mg,0.8mmol),注入干燥的THF(15mL),搅拌溶解,在氮气保护下投入NaH(48.0mg,1.2mmol,1.5eq),室温搅拌2h,然后慢慢滴入BnBr(0.15mL,1.2mmol,1.5eq),升温回流21h。蒸除挥发性溶剂后用二氯甲烷萃取(15ml×3),合并的二氯甲烷相用硫酸钠干燥,减压蒸除二氯甲烷,硅胶柱层析分离(EtOAc/MeOH=20/1,Rf=0.38)得到淡黄色油状液体125.3mg,产率为73%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.41-7.27(m,5H),7.16(d,J=1.2Hz,1H),6.93(d,J=1.2Hz,1H),4.92-4.70(dd,J=67.6Hz,11.6Hz,2H),4.83(dd,J=7.2Hz,2.0Hz,1H),4.21-4.13(m,1H),3.96-3.89(m,1H),2.92-2.82(m,1H),2.67-2.59(m,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ153.5,137.9,133.8,128.4,128.1,127.7,115.0,71.1,70.8,43.1,35.3.
实施例4:
(+)-7-(1-萘甲氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α]咪唑的制备
在干燥的25mL两口瓶中加入(+)-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α](50.5mg,0.4mmol),注入干燥的DMF(4mL),搅拌溶解,在氮气保护下投入NaH(24.4mg,0.6mmol,1.5eq),室温搅拌1h,然后慢慢滴入氯甲基萘(106.0mg,0.6mmol,1.5eq)的DMF溶液(2mL),室温搅拌16h。反应结束后后用乙醚萃取(50ml×3),减压蒸除乙醚后用1M HCl(20mL)酸化,用甲苯(20mL×3)洗涤,水相用2M NaOH碱化后用乙酸乙酯萃取(30mL×3),合并的乙酸乙酯相用硫酸钠干燥,减压蒸除乙酸乙酯,硅胶柱层析分离(EtOAc/MeOH=20/1,Rf=0.40)得到淡黄色油状液体57.3mg,产率为54%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.06-8.00(m,1H),7.87-7.78(m,2H),7.62-7.58(m,1H),7.52-7.41(m,3H),7.22(d,J=1.2Hz,1H),6.97(d,J=1.6Hz,1H),5.26(dd,J=125.4Hz,11.8Hz,2H),4.91(dd,J=6.8Hz,2.0Hz,1H),4.21-4.12(m,1H),3.97-3.89(m,1H),2.90-2.80(m,1H),2.63-2.55(m,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ153.6,134.9,133.8,133.4,131.9,128.7,128.5,127.1,126.2,125.7,125.3,124.3,115.1,71.2,69.2,43.2,35.4.
实施例5:
O-苄氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基二氢唑酮的不对称Steglich重排
在干燥的两口瓶中,加入O-苄氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基二氢唑酮(17.0mg,0.050mmol)和少量MS,加入甲苯(0.5mL),然后向该溶液中滴加催化剂(R=Bn,1.1mg,0.005mmol,0.10eq)的甲苯溶液(0.5mL),反应混合物在20℃下搅拌6天后用0.1M HCl(10mL)淬灭,然后用乙醚(10mL×3)萃取,混合后的有机相用Na2SO4干燥,蒸除挥发性溶剂后得到粗产物,反应收率可通过该粗产物的1H-NMR获得,然后将粗产物用柱层析(纯CH2Cl2作为洗脱剂,Rf=0.85)分离得到产物2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-4-苄氧羰基二氢唑酮,产物ee通过手性HPLC获得。
表1O-苄氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基二氢唑酮的不对称Steglich重排的实验结果[a]
[a]反应条件:底物浓度是0.05M,催化剂用量是10mol%,溶剂体积是1.0mL;[b]产率通过粗产物1H-NMR获得;[c]Ee值通过手性HPLC(Chiralcel OD-H)获得;[d]底物浓度是0.10M;[e]催化剂用量为5%;[f]催化剂用量为20%。
实施例6:
O-苯氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基二氢唑酮的不对称Steglich重排
在干燥的两口瓶中,加入O-苯氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基二氢唑酮(16.3mg,0.050mmol)和少量MS,加入甲苯(0.5mL),然后向该溶液中滴加催化剂(1.1mg,0.005mmol,0.10eq)的甲苯溶液(0.5mL),反应混合物在20℃下搅拌1天后用0.1M HCl(10mL)淬灭,然后用乙醚(10mL×3)萃取,混合后的有机相用Na2SO4干燥,蒸除挥发性溶剂后得到粗产物,反应收率可通过该粗产物的1H-NMR获得,然后将粗产物用柱层析(纯CH2Cl2作为洗脱剂,Rf=0.85)分离得到产物2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-4-苯氧羰基二氢唑酮,产物ee通过手性HPLC获得。
表2O-苯氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基二氢唑酮的不对称Steglich重排的实验结果[a]
[a]反应条件:催化剂用量是10mol%,溶剂体积是1.0mL;[b]产率通过粗产物1H-NMR获得;[c]Ee值通过手性HPLC(Chiralcel OD-H)获得。
实施例7:
O-烷氧羰基-2-(4-芳基)-4-烷基二氢唑酮衍生物的不对称Steglich重排
4a:Ar=4-MeOPh,R2=Me 4b
5a:Ar=4-MeOPh,R2=Bn 5b
6a:Ar=4-MeOPh,R2=Et 6b
7a:Ar=4-MeOPh,R2=i-Bu 7b
8a:Ar=Ph,R2=Me 8b
在干燥的两口瓶中,加入O-苄氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基二氢唑酮(17.0mg,0.050mmol)和少量MS,加入甲苯(0.5mL),然后向该溶液中滴加催化剂(R=Bn,1.1mg,0.005mmol,0.10eq)的甲苯溶液(0.5mL),反应混合物在20℃下搅拌6天后用0.1M HCl(10mL)淬灭,然后用乙醚(10mL×3)萃取,混合后的有机相用Na2SO4干燥,蒸除挥发性溶剂后得到粗产物,反应收率可通过该粗产物的1H-NMR获得,然后将粗产物用柱层析(纯CH2Cl2作为洗脱剂,Rf=0.85)分离得到产物2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-4-苄氧羰基二氢唑酮,产物ee通过手性HPLC获得。
表3O-苄氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基二氢唑酮的不对称Steglich重排的实验结果[a]
[a]反应条件:底物浓度是0.05M,催化剂用量是10mol%,溶剂体积是1.0mL,反应温度是20℃;[b]产率通过粗产物1H-NMR获得;[c]Ee值通过手性HPLC(Chiralcel OD-H)获得。
与现有技术相比,上述方法采用了一种全新的手性双环咪唑类亲核催化剂用于C-酰基二氢唑酮的制备;该催化剂的合成简单,经济性明显优于现有技术采用的催化剂;基于该手性双环咪唑类亲核催化剂的C-酰基二氢唑酮的制备方法获得的对映选择性高于现有技术结果,而且所采用的温度条件为室温,不需要使用现有技术中普遍采用的低温条件。
Claims (10)
2.一种根据权利要求1所述的基于手性双环咪唑催化剂催化的C-酰基二氢唑酮的制备方法,其特征在于,通过在惰性气体保护下,将O-酰基二氢唑酮和手性双环咪唑催化剂I在有机溶剂中混合后进行不对称反应,得到产物C-酰基二氢唑酮。
3.根据权利要求2所述的基于手性双环咪唑催化剂催化的C-酰基二氢唑酮的制备方法,其特征是,所述的不对称反应的反应式如下:
其中:R1、R2、R3分别是氢、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷硫基、C1-C10烷基氨基、二(C1-C10烷基)氨基、芳基或取代芳基,n=0、1、2、3;R4为C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷硫基、C1-C10烷基氨基、二(C1-C10烷基)氨基、芳基、取代芳基。R5为氢、卤素和C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷硫基、C1-C10烷基氨基、二(C1-C10烷基)氨基、芳基或取代芳基,星号标记的碳为手性中心原子。
4.根据权利要求2所述的基于手性双环咪唑催化剂催化的C-酰基二氢唑酮的制备方法,其特征是,所述的手性双环咪唑催化剂I通过以下方法制得:以咪唑为原料,和丙烯醛加成并环化,然后经过光学拆分和进一步修饰得到目标化合物。
5.根据权利要求2或4所述的基于手性双环咪唑催化剂催化的C-酰基二氢唑酮的制备方法,其特征是,所述的手性双环咪唑催化剂I通过以下方法制得:
1)首先将咪唑的1,4-二氧六环溶液中滴加冰醋酸,然后一次性倒入现蒸的丙烯醛,回流反应后减压蒸除挥发性溶剂,将获得的固体粗产物用柱层析分离得到淡黄色固体化合物为7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α]咪唑;
2)接着将步骤1)中的7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α]咪唑与(+)-酒石酸在甲醇中成盐进行光学拆分,多次重结晶后将得到的固体用NaOH碱化,并用二氯甲烷萃取后减压蒸除挥发性溶剂,得到白色粉末状固体为单一构型的(+)-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α]咪唑和(-)-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α]咪唑;
3)最后将步骤2)中的单一构型的(+)-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α]咪唑先用NaH作用然后和和卤代烷反应后减压蒸除挥发性溶剂,将获得的粗产物用柱层析分离得到淡黄色液体为(+)-7-烷氧基-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-α]咪唑。
6.根据权利要求2所述的基于手性双环咪唑催化剂催化的C-酰基二氢唑酮的制备方法,其特征是,所述的有机溶剂为非极性溶剂、极性溶剂或质子溶剂。
7.根据权利要求2或6所述的基于手性双环咪唑催化剂催化的C-酰基二氢唑酮的制备方法,其特征是,所述的有机溶剂为乙醚、环己烷、正己烷、四氯化碳、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或叔戊醇,优选甲苯、乙醚、二氯甲烷或四氢呋喃。
8.根据权利要求2所述的基于手性双环咪唑催化剂催化的C-酰基二氢唑酮的制备方法,其特征是,所述的O-酰基二氢唑酮的浓度是0.05-10M。
9.根据权利要求2所述的基于手性双环咪唑催化剂催化的C-酰基二氢唑酮的制备方法,其特征是,所述的手性双环咪唑催化剂I的用量为1-30mol%。
10.根据权利要求2所述的基于手性双环咪唑催化剂催化的C-酰基二氢唑酮的制备方法,其特征是,所述的不对称反应的反应温度为-20-80℃,反应时间1小时-15天。
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