CN106631976A - 3‑氨基‑3‑羟甲基氧化吲哚衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

3‑氨基‑3‑羟甲基氧化吲哚衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种式(I)所示的3‑氨基‑3‑羟甲基氧化吲哚衍生物及其制备方法，以3‑重氮氧化吲哚、苯胺和甲醛为原料，以醋酸铑为催化剂，以有机溶剂为溶剂，经过一步反应，得到所述3‑氨基‑3‑羟甲基氧化吲哚衍生物。本发明的制备方法可以一步构建含有多个官能团的化合物，具有高灵活性、高选择性、高效原子经济性、高收率、操作简单安全等特点。本发明还公开了式(I)所示的3‑氨基‑3‑羟甲基氧化吲哚衍生物对人骨肉瘤细胞(SJSA‑1)、人结直肠癌细胞(HCT‑116)、人肝癌细胞(BEL7402)、人口腔表皮样癌细胞(KB)和人T细胞白血病细胞(Jurkat)五种肿瘤细胞的增殖有抑制作用。

Description

3-氨基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物合成化学技术领域，涉及一种3-氨基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物及其应用。
背景技术
许多天然产物和活性化合物都含有3-氨基氧化吲哚结构，因此制备3-氨基氧化吲哚衍生物具有重要意义。例如：J.Org.Chem.2012,77,3589-3594指出3-氨基氧化吲哚衍生物AG-041R在体外能刺激软骨细胞增殖和软骨特异性细胞外基质的合成且不改变细胞分化的特征。世界华人消化杂志2006,14(13)：1262-1266报道了AG-041R能够抑制MKN-45细胞的增殖活性。J.Org.Chem.2012,77,3589-3594还报道了3-氨基氧化吲哚衍生物SSR-149415能用来治疗焦虑和抑郁症。
因此，高效地合成此类化合物便具有十分重要的理论和经济价值。然而，本发明所提供的3-氨基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物结构特殊，很难通过传统的方法合成此类化合物，现有方法由于反应条件苛刻，操作复杂等缺陷，使得到新的3-氨基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物非常困难。
发明内容
本发明提出了一种全新的3-氨基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物，其结构如式(I)所示，
其中，
R1包括烷基、H、苄基、4-甲基苄基；
R2包括烷基、H、卤素；
R3包括烷基、卤素、硝基、三氟甲基、甲酸酯。
优选地，R1包括C1-C3的烷基、H、苄基、4-甲基苄基；
R2包括C1-C3烷基、H、卤素；
R3包括C1-C3烷基、卤素、硝基、三氟甲基、甲酸酯。
进一步优选地，R1包括甲基、苄基、4-甲基苄基；
R2包括H、甲基、溴、氟；
R3包括2,6-二氯、2,4-二氯、2-碘、2-氟、4-氯、4-溴、4-碘、4-硝基、3,5-二三氟甲基、3,4-二氟、2-氯-4-氟、2,6-二氟，2,4-二氟。
进一步优选的，式(I)3-氨基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物包括：3-((2,6-二氯苯基)氨基)-3-(羟甲基)-1-甲基氧化吲哚、1-苄基-3-((2,6-二氯苯基)氨基)-3-(羟甲基)氧化吲哚、1-苄基-5-溴-3-((2,6-二氯苯基)氨基)-3-(羟甲基)氧化吲哚、1-苄基-3-((2,4-二氯苯基)氨基)-3-(羟甲基)氧化吲哚、1-苄基-3-((2-碘苯基)氨基)-3-(羟甲基)氧化吲哚、1-苄基-3-((4-氯苯基)氨基)-3-(羟甲基)氧化吲哚、1-苄基-3-((4-溴苯基)氨基)-3-(羟甲基)氧化吲哚、1-苄基-3-((4-碘苯基)氨基)-3-(羟甲基)氧化吲哚、1-苄基-3-((4-硝基苯基)氨基)-3-(羟甲基)氧化吲哚、1-苄基-3-((2-氟苯基)氨基)-3-(羟甲基)氧化吲哚、1-苄基-3-((3,5-二(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(羟甲基)氧化吲哚、1-苄基-3-((3,4-二氟苯基)氨基)-3-(羟甲基)氧化吲哚、1-苄基-3-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-3-(羟甲基)氧化吲哚、1-苄基-3-((2,6-二氯苯基)氨基)-3-(羟甲基)氧化吲哚、3-((2,6-二氟苯基)氨基)-3-(羟甲基)-1-甲基氧化吲哚、3-((2,6-二氟苯基)氨基)-5-氟-3-(羟甲基)-1-甲基氧化吲哚、1-苄基-3-((2,6-二氟苯基)氨基)-3-(羟甲基)-5-甲基氧化吲哚、3-((2,6-二氟苯基)氨基)-3-(羟甲基)-1-(4-甲基苄基)氧化吲哚、3-((2,4-二氟苯基)氨基)-3-(羟甲基)-1-(4-甲基苄基)氧化吲哚、1-苄基-3-((2,4-二氟苯基)氨基)-3-(羟甲基)氧化吲哚、1-苄基-3-((2,4-二氟苯基)氨基)-5-氟-3-(羟甲基)氧化吲哚、1-苄基-3-((2,4-二氟苯基)氨基)-3-羟甲基-5-甲基氧化吲哚。
本发明式(I)3-氨基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物通过以下方法获得，以式(1)所示的3-重氮氧化吲哚、式(2)所示的苯胺和醛为原料，以醋酸铑为催化剂，以有机溶剂为溶剂，经过一步反应，得到所述式(I)所示的3-氨基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物；除去溶剂得粗产物，经柱层析分离纯化得产物。
反应过程如式(II)所示：
其中，
R1包括烷基、H、苄基、4-甲基苄基；
R2包括烷基、H、卤素；
R3包括烷基、卤素、硝基、三氟甲基、甲酸酯。
优选地，R1包括C1-C3的烷基、H、苄基、4-甲基苄基；
R2包括C1-C3烷基、H、卤素；
R3包括C1-C3烷基、卤素、硝基、三氟甲基、甲酸酯。
进一步优选地，R1包括甲基、苄基、4-甲基苄基；
R2包括H、甲基、溴、氟；
R3包括2,6-二氯、2,4-二氯、2-碘、2-氟、4-氯、4-溴、4-碘、4-硝基、3,5-二三氟甲基、3,4-二氟、2-氯-4-氟、2,6-二氟，2,4-二氟。
进一步优选的，式(I)3-氨基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物包括：3-((2,6-二氯苯基)氨基)-3-(羟甲基)-1-甲基氧化吲哚、1-苄基-3-((2,6-二氯苯基)氨基)-3-(羟甲基)氧化吲哚、1-苄基-5-溴-3-((2,6-二氯苯基)氨基)-3-(羟甲基)氧化吲哚、1-苄基-3-((2,4-二氯苯基)氨基)-3-(羟甲基)氧化吲哚、1-苄基-3-((2-碘苯基)氨基)-3-(羟甲基)氧化吲哚、1-苄基-3-((4-氯苯基)氨基)-3-(羟甲基)氧化吲哚、1-苄基-3-((4-溴苯基)氨基)-3-(羟甲基)氧化吲哚、1-苄基-3-((4-碘苯基)氨基)-3-(羟甲基)氧化吲哚、1-苄基-3-((4-硝基苯基)氨基)-3-(羟甲基)氧化吲哚、1-苄基-3-((2-氟苯基)氨基)-3-(羟甲基)氧化吲哚、1-苄基-3-((3,5-二(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(羟甲基)氧化吲哚、1-苄基-3-((3,4-二氟苯基)氨基)-3-(羟甲基)氧化吲哚、1-苄基-3-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-3-(羟甲基)氧化吲哚、1-苄基-3-((2,6-二氯苯基)氨基)-3-(羟甲基)氧化吲哚、3-((2,6-二氟苯基)氨基)-3-(羟甲基)-1-甲基氧化吲哚、3-((2,6-二氟苯基)氨基)-5-氟-3-(羟甲基)-1-甲基氧化吲哚、1-苄基-3-((2,6-二氟苯基)氨基)-3-(羟甲基)-5-甲基氧化吲哚、3-((2,6-二氟苯基)氨基)-3-(羟甲基)-1-(4-甲基苄基)氧化吲哚、3-((2,4-二氟苯基)氨基)-3-(羟甲基)-1-(4-甲基苄基)氧化吲哚、1-苄基-3-((2,4-二氟苯基)氨基)-3-(羟甲基)氧化吲哚、1-苄基-3-((2,4-二氟苯基)氨基)-5-氟-3-(羟甲基)氧化吲哚、1-苄基-3-((2,4-二氟苯基)氨基)-3-羟甲基-5-甲基氧化吲哚。
其中，所述方法中原料及催化剂的摩尔比为3-重氮氧化吲哚：苯胺：甲醛：醋酸铑＝0.1-2.0:1.0:1.0-10.0:0.01-0.10；优选地为，1.0:1.0:6.0:0.01。
其中，所述反应的温度为0℃-75℃；优选地为，60℃。
其中，所述反应的时间为1h-5h；优选地为，2h。
其中，所述方法包括：将所述苯胺、甲醛水溶液、醋酸铑分别溶于所述有机溶剂中，在搅拌下，加入所述重氮化合物溶解于所述有机溶剂所得的溶液，经反应得到3-氨基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物。
其中，所述产物3-氨基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物经柱层析或其他方式进行分离纯化。
其中，所述有机溶剂包括四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷等溶剂；优选地为乙酸乙酯。
其中，所述3-重氮-2-氧化吲哚包括3-重氮-2-氧化吲哚、各种苯环上取代的3-重氮-2-氧化吲哚、各种N上取代的3-重氮-2-氧化吲哚。
其中，所述苯胺是包括苯胺及取代苯胺。
其中，所述醛优选地为甲醛。
其中，所述3-氨基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物中，3位为一个季碳中心且3位连接有一个羟甲基。
本发明一个具体的实施方式为，将醛和苯胺溶于有机溶剂中，搅拌下，在1小时内，将重氮化合物溶解于有机溶剂组成的溶液滴加到反应体系中，滴加完毕后再反应1小时。反应完后减压除去有机溶剂得粗产物，粗产物经柱层析纯化得产物。
本发明的反应机理为：
重氮a在金属铑催化作用下分解生成金属卡宾中间体b。金属卡宾中间体b一方面与亲核试剂苯胺c反应生成高活性的铵基叶立德中间体(e和f)，e和f通过途径A发生1，2-H迁移生成N-H插入产物h。当反应体系中存在甲醛时，e和f通过途径B进攻亲电试剂甲醛d，发生亲核加成，同时放出催化剂，得到三组分产物g。另一方面，金属卡宾中间体b与氧气发生氧化反应，得到靛红类副产物i；或自身发生聚合形成聚合物j。
本发明还提出了如式(I)所示的3-氨基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明还提出了如式(I)所示的3-氨基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物在制备抑制肿瘤细胞增殖的药物中的应用。
其中，所述肿瘤是指骨肉瘤、结直肠癌、肝癌、口腔表皮样癌和T细胞白血病。
其中，所述肿瘤细胞是指人骨肉瘤细胞(SJSA-1)、人结直肠癌细胞(HCT-116)、人肝癌细胞(BEL7402)、人口腔表皮样癌细胞(KB)和人T细胞白血病细胞(Jurkat)。
本发明还提出了如式(I)所示的3-氨基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物对SJSA-1细胞株的体外生长具有抑制作用。
本发明的有益效果在于，本发明制备的式(I)所示的3-氨基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物可以有效抑制肿瘤细胞的增殖，式(I)化合物的制备方法以3-重氮氧化吲哚、苯胺、醛为原料，以醋酸铑为催化剂，以有机溶剂为溶剂，通过一步反应完成，制备方法原料简单易得，具有高灵活性、高选择性、高效原子经济性、高收率、操作简单安全的优点。
本发明设计合成一类3-氨基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物，重氮、苯胺、甲醛为原料，以醋酸铑为催化剂，以有机溶剂为溶剂，经过一步反应得到产物。一步构建一类3-氨基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物，采用一步三组分反应得到产物。本发明的多组分反应的制备方法具有高灵活性、高选择性、高效原子经济性、高收率、操作简单安全等特点，近年来随着原子经济性概念的日益发展，多组分反应越来越成为研究的热点。将多组分反应应用于药物合成领域具有广阔前景。本发明3-氨基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物是重要的天然产物骨架或活性药物中间体，且该类化合物本身也具有抗癌活性，在医药化工领域有广泛应用前景。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求为保护范围。
本发明式(I)所示的3-氨基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物，是通过一种全新的制备方法得到的，其反应路线具体包括：先按摩尔比称取苯环上有取代的苯胺：甲醛：醋酸铑＝1.0:6.0:0.01，将苯胺、甲醛、醋酸铑和有机溶剂加入反应瓶中，保持温度在60℃，其中有机溶剂的加入量为5-10mL/mmol苯胺；接着，将靛红重氮溶解于有机溶剂中，靛红重氮加入量为1.0mmol/mmol苯胺，得到重氮溶液。其中，用于溶解重氮的有机溶剂的量为2-5mL/mmol靛红重氮。然后在60℃下，通过蠕动泵将重氮溶液滴加到反应瓶中，1小时滴加完毕。进样结束，继续在60℃搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，将粗产物进行柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1-1：1)得到纯产物。
实施例1制备本发明化合物Ia
将2,6-二氯苯胺(0.1mmol)，甲醛(0.6mmol)和醋酸铑(0.001mmol)溶于1mL乙酸乙酯组成反应体系，保持温度在60℃，用自动进样泵将1-甲基-3-重氮-2-氧化吲哚(0.1mmol)溶于1mL乙酸乙酯中组成的溶液在1小时加入到反应体系中。进样结束，继续在60℃搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，将粗产物进行柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1-1：1)得到纯产物Ia。收率：78％。见表1。
3-氨基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物Ia的表征：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(d,J＝6.5Hz,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,2H),6.86–6.73(m,3H),6.68(d,J＝7.3Hz,1H),5.22(s,1H),3.92(t,J＝10.8Hz,1H),3.83(dd,J＝11.3,3.2Hz,1H),3.24(s,3H),3.15(d,J＝9.0Hz,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.16,143.79,140.04,129.61,129.50,128.18,125.89,124.08,123.68,122.35,108.62,69.49,66.45,26.27.
实施例2-22制备化合物(Ib～Iv)
实施例2-22制备过程同实施例1。反应中取代基的变化、化合物编号、产率等，见表1。
表1
产物3-氨基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物Ib～Iv的表征，见以下：
Ib的表征：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40–7.27(m,5H),7.15(td,J＝7.8,1.0Hz,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,2H),6.78(dt,J＝12.4,4.1Hz,3H),6.69–6.59(m,1H),5.27(s,1H),5.04(d,J＝15.4Hz,1H),4.82(d,J＝15.4Hz,1H),3.97(t,J＝10.9Hz,1H),3.87(dd,J＝11.3,3.0Hz,1H),3.15(dd,J＝10.4,3.1Hz,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.1,143.0,140.0,135.5,129.7,129.4,128.8,128.1,127.9,127.8,125.8,124.1,123.7,122.3,109.6,69.8,66.5,44.1.
Ic的表征：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39–7.27(m,6H),7.14(d,J＝8.0Hz,2H),6.83(t,J＝8.0Hz,1H),6.78(d,J＝1.8Hz,1H),6.64(d,J＝8.3Hz,1H),5.18(s,1H),5.01(d,J＝15.4Hz,1H),4.79(d,J＝15.5Hz,1H),3.91(dd,J＝24.3,11.0Hz,2H),3.08(s,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.3,142.0,139.4,135.0,132.2,129.7,128.90128.3,128.0,127.7,127.4,124.2,115.1,111.0,69.4,66.6,44.2.
Id的表征：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(dd,J＝17.6,10.1Hz,8H),6.98(t,J＝7.4Hz,1H),6.83(d,J＝7.9Hz,1H),6.51(d,J＝8.7Hz,1H),5.77(s,1H),5.50(d,J＝8.7Hz,1H),5.04(d,J＝15.3Hz,1H),4.70(d,J＝15.3Hz,1H),3.88(t,J＝10.6Hz,1H),3.66(d,J＝11.4Hz,1H),3.11(s,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.1,141.7,140.5,135.3,130.0,129.1,128.9,128.2,127.9,127.5,126.7,124.0,123.8,123.3,121.4,113.8,110.2,68.0,64.6,44.3.
Ie的表征：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.34–7.27(m,7H),7.07(t,J＝7.4Hz,1H),6.90(d,J＝7.8Hz,1H),6.72(dd,J＝11.3,4.2Hz,1H),6.45–6.34(m,1H),5.72(s,1H),5.64(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H),5.13(d,J＝15.3Hz,1H),4.81(d,J＝15.3Hz,1H),4.00(t,J＝11.4Hz,1H),3.72(dd,J＝11.5,2.5Hz,1H),2.95(dd,J＝11.3,2.5Hz,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.26,145.04,141.79,139.39,135.39,129.74,129.14,128.89,128.03,127.84,126.92,123.94,123.69,120.44,112.51,110.10,87.14,68.26,65.01,44.24。
If的表征：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(dd,J＝8.7,4.9Hz,4H),7.26–7.22(m,1H),7.22–7.16(m,2H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.88(t,J＝6.0Hz,2H),6.84(d,J＝7.9Hz,1H),6.24–6.12(m,2H),5.24(s,1H),5.09(d,J＝15.4Hz,1H),4.73(d,J＝15.4Hz,1H),3.97–3.82(m,1H),3.75–3.66(m,1H),3.46(d,J＝6.8Hz,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.7,144.2,141.9,135.2,129.8,129.0,128.9,128.0,127.6,127.3,124.4,124.1,123.7,117.0,110.1,67.9,65.2,44.1。
Ig的表征：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(d,J＝6.2Hz,4H),7.18(d,J＝6.3Hz,1H),7.14(d,J＝6.0Hz,2H),6.99(t,J＝7.5Hz,1H),6.94(d,J＝7.8Hz,2H),6.78(d,J＝7.7Hz,1H),6.05(d,J＝7.9Hz,2H),5.18(s,1H),5.02(d,J＝15.4Hz,1H),4.67(d,J＝15.4Hz,1H),3.83(s,1H),3.63(d,J＝11.5Hz,1H),3.25(s,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.7,144.6,141.8,135.2,131.9,129.8,128.9,128.0,127.6,127.2,124.0,123.7,117.3,111.6,110.2,67.9,65.0,44.1。
Ih的表征：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(d,J＝7.1Hz,4H),7.17(dd,J＝10.7,4.9Hz,3H),7.11(d,J＝7.7Hz,2H),6.98(t,J＝7.4Hz,1H),6.78(d,J＝7.7Hz,1H),5.94(d,J＝7.6Hz,2H),5.18(s,1H),5.02(d,J＝15.4Hz,1H),4.68(d,J＝15.4Hz,1H),3.82(s,1H),3.63(d,J＝11.5Hz,1H),3.25(d,J＝43.4Hz,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.7,145.3,141.8,137.8,135.2,129.8,128.9,128.1,127.7,127.1,124.0,123.7,117.6,110.2,81.0,68.0,64.9,44.2.
Ii的表征：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝9.0Hz,2H),7.40–7.28(m,6H),7.26(s,1H),7.07(t,J＝7.5Hz,1H),6.97(d,J＝7.9Hz,1H),6.14(d,J＝9.0Hz,2H),6.03(s,1H),5.11(d,J＝15.3Hz,1H),4.85(d,J＝15.3Hz,1H),3.92(d,J＝11.5Hz,1H),3.78(d,J＝11.6Hz,1H),3.51(s,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.51,151.05,141.62,139.55,135.09,160.25,129.03,128.92,128.35,127.84,127.12,125.95,125.89,123.96,123.84,113.22,110.48,67.90,64.20,44.41。
Ij的表征：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(qd,J＝6.6,3.3Hz,7H),7.08(t,J＝7.5Hz,1H),6.96(ddd,J＝11.6,8.0,1.4Hz,1H),6.88(d,J＝7.8Hz,1H),6.65–6.58(m,1H),6.53(t,J＝7.6Hz,1H),5.78–5.71(m,1H),5.47(d,J＝3.2Hz,1H),5.12(d,J＝15.4Hz,1H),4.80(d,J＝15.4Hz,1H),3.97(t,J＝11.4Hz,1H),3.73(dd,J＝11.5,2.5Hz,1H),2.91(dd,J＝11.3,2.6Hz,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.58,153.55,151.17,141.86,135.32,134.03(d,J＝11.2Hz),129.77,128.87,127.98,127.72,127.25,124.23(d,J＝3.7Hz),124.03,123.64,118.96(d,J＝7.2Hz),114.91,114.73,114.30(d,J＝2.4Hz),110.11,99.99,68.07,64.38,44.18.
Ik的表征：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38–7.26(m,7H),7.12(dd,J＝14.3,6.4Hz,2H),6.91(d,J＝7.8Hz,1H),6.61(s,2H),5.63(s,1H),5.06–4.88(m,2H),3.95(t,J＝11.6Hz,1H),3.75(dd,J＝11.6,1.8Hz,1H),2.90(dd,J＝11.1,1.8Hz,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.90,146.36,141.92,134.95,132.34(d,J＝32.9Hz),130.40,129.06,128.03,127.15,125.60,124.52,123.94(d,J＝8.6Hz),121.81,114.03(q,J＝3.8,2.3Hz),112.26,110.51,67.95,64.27,44.36.
Il的表征：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40–7.27(m,5H),7.21(d,J＝7.0Hz,2H),7.10(t,J＝7.4Hz,1H),6.86(d,J＝7.8Hz,1H),6.74(dd,J＝18.6,9.2Hz,1H),6.13–5.93(m,2H),5.12(d,J＝15.2Hz,2H),4.75(d,J＝15.4Hz,1H),3.91(t,J＝11.4Hz,1H),3.69(d,J＝11.3Hz,1H),2.94(d,J＝11.1Hz,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.51,142.46(dd,J＝8.2,2.0Hz),141.90,135.12,129.97,128.93,128.02,127.45,126.87,123.86(d,J＝24.2Hz),117.35(d,J＝18.5Hz),111.31(dd,J＝5.6,3.3Hz),110.30,104.74(d,J＝20.6Hz),67.88,65.13,44.13.
Im的表征：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37–7.27(m,7H),7.09(t,J＝7.5Hz,1H),7.03(dd,J＝8.2,2.5Hz,1H),6.91(d,J＝7.7Hz,1H),6.37(td,J＝8.6,2.6Hz,1H),5.72(s,1H),5.64(dd,J＝8.9,5.1Hz,1H),5.13(d,J＝15.3Hz,1H),4.77(d,J＝15.3Hz,1H),3.98(t,J＝11.4Hz,1H),3.73(dd,J＝11.5,1.7Hz,1H),2.88(dd,J＝11.3,1.8Hz,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.27,141.82,138.47(d,J＝2.5Hz),135.29,129.90,128.89,128.10,127.80,126.94,123.98,123.75,116.76(d,J＝25.7Hz),113.93(dd,J＝20.8,14.9Hz),110.16,68.05,64.78,44.20.
In的表征：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(dd,J＝12.0,4.8Hz,3H),7.25–7.12(m,4H),6.97(t,J＝7.5Hz,1H),6.82–6.57(m,4H),5.02–4.82(m,3H),3.95–3.82(m,2H),2.82(dd,J＝9.5,4.0Hz,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.34,154.81(dd,J＝242.9,6.7Hz),142.62,135.56,129.36,128.77,127.70,127.59,127.31,123.74,122.75,120.58(t,J＝9.5Hz),111.28(dd,J＝17.2,7.0Hz),109.58,68.35,65.92,44.04.
Io的表征：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(t,J＝7.7Hz,1H),7.33(d,J＝7.3Hz,1H),7.14(t,J＝7.5Hz,1H),6.97(d,J＝7.8Hz,1H),6.75(ddd,J＝11.2,8.5,2.8Hz,1H),6.43–6.33(m,1H),5.73(td,J＝9.3,5.4Hz,1H),5.30(s,1H),5.27(d,J＝1.8Hz,1H),3.92(t,J＝11.3Hz,1H),3.68(dd,J＝11.5,2.5Hz,1H),3.28(s,3H),2.82(dd,J＝11.2,2.5Hz,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.31,156.80,142.77,130.57,130.00,127.12,124.00,123.70,114.29(dd,J＝8.9,3.6Hz),110.49(dd,J＝21.8,3.9Hz),109.08,103.76(dd,J＝26.6,23.3Hz),67.84,64.65,53.50,26.46.
Ip的表征：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.00(td,J＝8.9,2.6Hz,1H),6.92(dd,J＝7.5,2.6Hz,1H),6.79(dd,J＝8.5,4.0Hz,1H),6.72–6.62(m,3H),4.95(s,1H),3.88–3.75(m,2H),3.22(s,3H),2.93(dd,J＝8.6,4.7Hz,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.13(d,J＝0.9Hz),160.38,157.98,155.48(d,J＝6.8Hz),153.07(d,J＝6.6Hz),139.34,129.85–129.57(m),122.06(t,J＝15.0Hz),120.25(t,J＝9.6Hz),115.71,115.47,112.06,111.81,111.45,111.38,111.28,111.20(d,J＝1.7Hz),109.06(d,J＝8.0Hz),68.02,66.01,26.55.
Iq的表征：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.27(m,2H),7.26–7.19(m,3H),7.05–6.94(m,2H),6.80–6.64(m,3H),6.62(d,J＝7.9Hz,1H),5.01–4.80(m,3H),3.93–3.79(m,2H),2.86(dd,J＝9.9,3.7Hz,1H),2.24(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.23,155.91(d,J＝6.7Hz),153.50(d,J＝6.7Hz),140.14,135.66,132.44,129.59,128.73,127.79,127.64,127.30,124.46,122.40(t,J＝15.3Hz),120.39(t,J＝9.5Hz),111.30(dd,J＝17.1,7.0Hz),109.32,68.40,65.88,44.04,21.01.
Ir的表征：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(dd,J＝15.1,7.6Hz,2H),7.18–7.04(m,5H),6.88(d,J＝7.8Hz,1H),6.77(ddd,J＝11.1,8.6,2.7Hz,1H),6.28(t,J＝8.5Hz,1H),5.70(td,J＝9.3,5.5Hz,1H),5.32(d,J＝2.8Hz,1H),5.09(d,J＝15.3Hz,1H),4.70(d,J＝15.3Hz,1H),3.96(t,J＝11.5Hz,1H),3.72(dd,J＝11.5,2.2Hz,1H),2.90(dd,J＝11.4,2.2Hz,1H),2.33(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.47,141.92,137.82,132.17,130.46(dd,J＝11.5,2.6Hz),129.88,129.52,127.67,127.13,124.05,123.64,115.10(dd,J＝8.8,3.5Hz),110.41(dd,J＝21.9,3.8Hz),110.23,103.80(dd,J＝26.5,23.5Hz),67.86,64.80,43.89,21.14.
Is的表征：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(dd,J＝15.6,7.2Hz,2H),7.21–6.98(m,5H),6.88(d,J＝7.8Hz,1H),6.76(ddd,J＝11.2,8.5,2.8Hz,1H),6.28(ddd,J＝10.6,3.2,1.9Hz,1H),5.71(td,J＝9.3,5.5Hz,1H),5.31(d,J＝2.1Hz,1H),5.08(d,J＝15.3Hz,1H),4.70(d,J＝15.3Hz,1H),3.96(t,J＝11.4Hz,1H),3.72(dd,J＝11.5,2.4Hz,1H),2.89(dd,J＝11.3,2.4Hz,1H),2.33(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.45,141.97,137.81,132.18,130.46(dd,J＝11.3,4.1Hz),129.96,129.81,129.64,129.39,127.78,127.53,127.14,124.11,123.97,123.75,123.51,110.22(d,J＝32.0Hz),64.77,43.90(dd,J＝20.6,13.2Hz),21.12(d,J＝18.8Hz).
It的表征：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39–7.27(m,5H),7.24–7.17(m,2H),7.10(t,J＝7.5Hz,1H),6.87(d,J＝7.8Hz,1H),6.82–6.70(m,1H),6.27(t,J＝8.4Hz,1H),5.72(td,J＝9.2,5.8Hz,1H),5.31(s,1H),5.11(d,J＝15.4Hz,1H),4.75(d,J＝15.4Hz,1H),3.97(t,J＝11.4Hz,1H),3.74(d,J＝11.5Hz,1H),2.89(d,J＝11.1Hz,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.48,141.95,135.24,130.42(dd,J＝11.6,3.2Hz),129.89,128.86,128.03,127.66,127.18,124.11,123.68,115.31(dd,J＝8.8,3.5Hz),110.41(dd,J＝21.6,3.9Hz),110.14,103.80(dd,J＝26.5,23.4Hz),67.91,64.87,44.12.
Iu的表征：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35–7.27(m,3H),7.24–7.16(m,2H),7.10(dd,J＝7.4,2.5Hz,1H),6.98(td,J＝8.8,2.6Hz,1H),6.85–6.71(m,2H),6.36–6.26(m,1H),5.72(td,J＝9.2,5.4Hz,1H),5.28(s,1H),5.11(d,J＝15.4Hz,1H),4.73(d,J＝15.4Hz,1H),3.94(t,J＝11.3Hz,1H),3.75(dd,J＝11.4,2.4Hz,1H),2.88(dd,J＝11.1,2.4Hz,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.20,137.77,134.91,129.09,129.02(d,J＝1.0Hz),128.94(d,J＝3.0Hz),128.88,128.26,127.75,127.54,115.39(d,J＝3.5Hz),115.18,112.59(d,J＝6.7Hz),112.34,112.06,111.07,110.72(dd,J＝5.0,1.9Hz),104.14(d,J＝2.0Hz),65.15(d,J＝1.8Hz),44.31,17.99.
Iv的表征：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35–7.26(m,3H),7.22(dd,J＝7.0,2.3Hz,2H),7.15(s,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),6.83–6.68(m,2H),6.38–6.19(m,1H),5.72(td,J＝9.3,5.5Hz,1H),5.30(d,J＝6.6Hz,1H),5.09(d,J＝15.4Hz,1H),4.72(d,J＝15.4Hz,1H),4.72(d,J＝15.4Hz,1H),3.95(t,J＝11.4Hz,1H),3.71(dd,J＝11.5,1.8Hz,1H),2.96(d,J＝11.3Hz,1H),2.29(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.39,156.78(d,J＝11.1Hz),154.40(d,J＝11.0Hz),153.31(d,J＝11.6Hz),150.89(d,J＝11.7Hz),139.47,135.36,133.48,130.54(dd,J＝11.5,3.2Hz),130.19,128.82,127.98,127.70,127.13,115.08(dd,J＝8.8,3.6Hz),110.41(dd,J＝21.7,3.9Hz),109.94,103.77(dd,J＝26.6,23.4Hz),67.93,64.76,44.14,21.05.
实施例23 3-氨基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物对人骨肉瘤细胞(SJSA-1)、人结直肠癌细胞(HCT-116)、人肝癌细胞(BEL7402)、人口腔表皮样癌细胞(KB)和人T细胞白血病细胞(Jurkat)五种肿瘤细胞的增殖的抑制效果。
本发明采用CCK-8法测定了实施例1-22(Ia-Iv)中所述3-氨基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物对人骨肉瘤细胞(SJSA-1)、人结直肠癌细胞(HCT-116)、人肝癌细胞(BEL7402)、人口腔表皮样癌细胞(KB)和人T细胞白血病细胞(Jurkat)五种肿瘤细胞的增殖抑制效果。
首先测定了22个化合物抗SJSA-1细胞增殖的活性，然后优选增殖活性最好的化合物，考察了其对HCT-116细胞、BEL7402细胞、KB细胞、Jurkat四种肿瘤细胞的抑制活性。
(1)将SJSA-1、HCT116、BEL7402、KB、Jurkat制成单细胞悬液，180μL接种于96孔培养板中，CO2培养箱(37℃,5％CO2，95％空气)过夜培养；
(2)3-氨基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物用有机溶剂DMSO溶解，用相应的细胞培养基配制成终浓度为30μM的药物溶液，分别加入到上述细胞(20μL/孔)中，对照组加入1‰DMSO，CO2培养箱中培养72小时；
(3)培养72h后倾去培养液，加入100μL 1:10稀释的CCK-8溶液，37℃孵育2小时后，使用酶标仪SpectraMax M5测450nm处吸光度A，参考波长620nm，计算对肿瘤细胞生长的抑制率。
(4)选择抑制率较高的化合物Ii，Ir，Is，Iv，进一步测试其抑制肿瘤细胞增殖的半效应浓度(IC50值)，方法如下：称取适量化合物，用DMSO配制成终浓度为10mM的母液，而后梯度依次稀释至10mM，5mM，2.5mM，1.25mM，0.63mM，0.31mM，0.16mM，0.08Mm，再用完全培养基将梯度母液稀释至终浓度25μM、12.5μM、6.3μM、3.1μM、1.6μM、0.8μM、0.4μM、0.2μM，每孔200μL作用于细胞，每组浓度设置三个复孔。培养72h后，同(3)测定各浓度对应的抑制率，用Graphpad Prism软件计算IC50值。
其中，步骤(1)中，所述单细胞悬液的浓度为2000～4000细胞/孔(根据不同细增殖速度确定)；
其中，步骤(2)中，SJSA-1细胞、BEL-7402细胞、KB细胞和Jurkat细胞均采用1640培养基(10％含新生牛血清、1％双抗)，HCT-116细胞采用McCoy’s 5A培养基(10％含新生牛血清、1％双抗)；
步骤(3)中所述抑制率的计算方法为1-(A药物处理组-A空白对照)/(A无药物处理组-A空白对照)，A为吸光度。
表2为化合物Ia-Iv对人骨肉瘤细胞(SJSA-1)的生长抑制率和抑制人骨肉瘤细胞(SJSA-1)增殖的半效应浓度(IC50值)。10μM化合物Ic、If、Ih、Ii、Ir、Is和Iv对SJSA-1细胞生长的抑制率达到50％，表现出良好的抗肿瘤活性。进一步对其中一些化合物的IC50进行测定，发现IC50在3～10μM范围；其中化合物Ir和Iv活性最好，Ir的IC50≈3.87μM。Iv的IC50≈3.9μM
表2化合物Ia-Iv对SJSA-1细胞增殖的抑制率和IC50。
表3为化合物Iv对SJSA-1细胞、HCT-116细胞、BEL7402细胞、KB细胞、Jurkat细胞增殖的IC50。该化合物对这几种肿瘤细胞都有抑制活性，其中Iv对SJSA-1、HCT116和Jurkat细胞的抑制生长作用较好，对KB和Bel7402的抗增殖效果稍差，表现出一定选择性。
表3化合物Iv对5种不同肿瘤细胞的增殖抑制活性
由此可见，本发明中3-氨基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物Ii，Ir，Is，Iv，对人骨肉瘤细胞(SJSA-1)的增殖具有一定的抑制作用，其中化合物Iv对人骨肉瘤细胞(SJSA-1)、人结直肠癌细胞(HCT-116)、人肝癌细胞(BEL7402)、人口腔表皮样癌细胞(KB)和人T细胞白血病细胞(Jurkat)五种肿瘤细胞的增殖都具有相应的抑制作用，适用于抗肿瘤药物的制备应用。

Claims (10)

1.一种3-氨基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物，其特征在于，其结构如式(I)所示，
其中，
R1包括C1-C3烷基、H、苄基、4-甲基苄基；
R2包括C1-C3烷基、H、卤素；
R3包括C1-C3烷基、卤素、硝基、三氟甲基、甲酸酯。
2.一种3-氨基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，以式(1)所示的3-重氮氧化吲哚、式(2)所示的苯胺、醛为原料，以醋酸铑为催化剂，以有机溶剂为溶剂，经过一步反应，得到式(I)所示的3-氨基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物；反应过程如式(II)所示：
其中，
R1包括C1-C6烷基、H、苄基、4-甲基苄基；
R2包括C1-C3烷基、H、卤素；
R3包括C1-C3烷基、卤素、硝基、三氟甲基、甲酸酯。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，式(1)所示的3-重氮氧化吲哚、式(2)所示的苯胺、醛、醋酸铑的摩尔比为3-重氮氧化吲哚：苯胺：甲醛：醋酸铑＝0.1-2.0:1.0:1.0-10.0:0.01-0.10。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为0℃-75℃；所述反应的时间为1h-5h。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述醛为甲醛。
7.如权利要求1所述的式(I)所示的3-氨基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
8.如权利要求1所述的式(I)所示的3-氨基-3-羟甲基氧化吲哚衍生物在制备抑制肿瘤细胞增殖的药物中的应用。
9.如权利要求7或8所述的应用，其特征在于，所述肿瘤是指骨肉瘤、结直肠癌、肝癌、口腔表皮样癌和T细胞白血病。
10.如权利要求7或8所述的应用，其特征在于，所述肿瘤细胞是指人骨肉瘤细胞SJSA-1、人结直肠癌细胞HCT-116、人肝癌细胞BEL7402、人口腔表皮样癌细胞KB和人T细胞白血病细胞Jurkat。
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