CN104961670B - 一种n,o‑双取代的酮亚胺衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种N,O‑双取代的酮亚胺衍生物的制备方法，包括以下步骤：在手性硫脲催化剂的作用下，N‑取代的酮亚胺与醇发生不对称加成反应，反应完全后经过后处理得到所述的N,O‑双取代的酮亚胺衍生物。通过采用特定的手性硫脲催化剂作为不对称加成反应的催化剂，提高了反应的收率和ee值，并且底物的适用范围广。

Description

一种N,O-双取代的酮亚胺衍生物的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种N,O-双取代的酮亚胺衍生物的制备方法。
背景技术
吲哚3,3-二取代物是一种医药研究中重要的分子结构，其中，吲哚的C3位置含有N原子的分子结构最为有用。例如：N,O-缩醛胺被公认为药物活性化合物的重要结构，尤其是手性N,O-Aminal是抗菌素重要的组成部分，如oxacephems和克拉维酸，结构如下式所示：
目前为了得到这类化合物，一般采用各种亲核反应和胺基化反应，但是直接通过不对称合成C3位置含有两个不同杂原子的吲哚化合物的方法依然很少。
发明内容
本发明提供了一种N,O-双取代的酮亚胺衍生物的制备方法，采用该制备方法能以较高的收率和ee值获得N,O-双取代的酮亚胺衍生物。
一种N,O-双取代的酮亚胺衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：在手性硫脲催化剂的作用下，N-取代的酮亚胺与醇发生不对称加成反应，反应完全后经过后处理得到所述的N,O-双取代的酮亚胺衍生物；
所述的N-取代的酮亚胺的结构如式(Ⅱ)所示：
醇的结构式为R3-OH；
所述的N,O-双取代的酮亚胺衍生物的结构如式(Ⅰ)所示：
式(Ⅰ)～(Ⅱ)中，R1为C1～C5烷基、烯丙基或苄基；
R2为硝基、卤素、C1～C5烷基或者C1～C5烷氧基；
R3为H、取代或者未取代的C1～C5烷基、取代或者未取代的C1～C5烯基，其中，烷基和烯基上的取代基选自苯基、(4-三氟甲基)苯基或者(4-硝基)苯基。
反应式如下：
作为优选，所述的R1选自甲基、乙基、甲氧基甲基、烯丙基或苄基。
作为优选，所述的R2选自H、-NO2、F、Cl、Br、甲基或甲氧基。
作为优选，所述的R3选自甲基、乙基、丙基、丁基、苄基、烯丙基、炔丙基、(4-三氟甲基)苄基、(4-硝基)苄基、苯乙烯基或烯丁基。
本发明中，所述的手性硫脲催化剂会对反应的效果产生较大的影响，作为优选，所述的手性硫脲催化剂选自(Ⅲ-1)～(Ⅲ-7)中的一种；
作为优选，所述的不对称加成反应在以下溶剂中的至少一种中进行：二氯甲烷、甲苯、甲基叔丁基醚、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙腈和乙醚。
本发明中，不对称加成反应的温度过高，会导致产物的ee值下降，反应温度过低，会导致产物的收率下降，作为优选，所述的不对称加成反应的温度为-20～30℃。
作为最优选，所述的手性硫脲催化剂的结构式为(Ⅲ-1)；
反应溶剂为乙醚。此时，对于大多数底物来说，反应的收率和ee值都较高。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：通过采用特定的手性硫脲催化剂作为不对称加成反应的催化剂，提高了反应的收率和ee值，并且底物的适用范围广。
具体实施方式
实施例1
在反应瓶中加入N-取代的酮亚胺(R1＝Me，R2＝H，0.1mmol)，催化剂(Ⅲ-1，10％mmol)和溶剂(乙醚，1mL)，在0℃下磁力搅拌，一次加入相应的醇(苄醇，0.11mmol)后搅拌17小时，将反应液浓缩后过柱纯化，得到相应的N,O-双取代的酮亚胺衍生物36.4mg，收率为94％，采用HPLC手性柱检测产品的ee值为92％。产物的表征数据如下：
[α]D 20＝+22(c＝1.0,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝7.2Hz,1H),7.37(td,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.29-7.23(m,5H),7.13(td,J＝11.0,0.6Hz,1H),6.84(d,J＝7.5Hz,1H),5.63(s,1H),4.51(dd,J＝17.4,11.1Hz,2H),3.20(s,1H),1.34(s,9H)13C NMR(75MHz,CDCl3)δ172.1,153.2,143.7,137.1,130.6,128.3,127.9,127.8,126.3,126.0,123.3,108.5,84.3,80.6,66.1,28.1,26.3.HRMS(ESI)m/z calcd for C21H24N2NaO4[M+Na]+:391.1628,found 391.1631.
实施例2
在反应瓶中加入N-取代的酮亚胺(R1＝Et，R2＝H，0.1mmol)，催化剂(Ⅲ-1，10％mmol)和溶剂(乙醚，1mL)，在0℃下磁力搅拌，一次加入相应的醇(苄醇，0.11mmol)后搅拌17小时，将反应液浓缩后过柱纯化，得到相应的N,O-双取代的酮亚胺衍生物35.1mg，收率为92％，采用HPLC手性柱检测产品的ee值为91％。产物的表征数据如下：
[α]D 20＝+10(c＝1.0,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝7.2Hz,1H),7.39-7.36(m,1H),7.34-7.23(m,5H),7.12(t,J＝7.5Hz,1H),6.87(d,J＝7.8Hz,1H),5.64(s,1H),4.51(dd,J＝16.8,11.1Hz,2H),3.87-3.64(m,2H),1.35(s,9H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)13C NMR(75MHz,CDCl3)δ171.7,153.3,142.7,137.2,130.5,128.3,127.9,127.8,126.8,126.2,123.1,108.6,84.2,80.6,66.0,34.9,28.1,12.6.HRMS(ESI)m/z calcd forC22H27N2O4[M+H]+:383.1965,found 383.1971
实施例3
在反应瓶中加入N-取代的酮亚胺(R1＝MOM，R2＝H，0.1mmol)，催化剂(Ⅲ-1，10％mmol)和溶剂(乙醚，1mL)，在0℃下磁力搅拌，一次加入相应的醇(苄醇，0.11mmol)后搅拌17小时，将反应液浓缩后过柱纯化，得到相应的N,O-双取代的酮亚胺衍生物35.8mg，收率为90％，采用HPLC手性柱检测产品的ee值为89％。产物的表征数据如下：
[α]D 20＝+11(c＝1.0,CHCl3).1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝7.2Hz,1H),7.41–7.35(m,2H),7.32–7.23(m,4H),7.18–7.13(m,1H),7.06(d,J＝7.8Hz,1H),5.66(s,1H),5.11(dd,J＝13.5,11.1,Hz,2H),4.49(dd,J＝18.0,10.8Hz,2H),3.36(s,3H),1.34(s,9H)13C NMR(75MHz,CDCl3)δ172.8,153.1,142.2,136.9,130.8,128.6,128.3,127.9,127.0,126.0,125.5,123.7,110.0,84.8,80.8,71.7,66.2,56.5,28.1.HRMS(ESI)m/z calcd forC22H26N2NaO5[M+Na]+:421.1734,found 421.1740.
实施例4
在反应瓶中加入N-取代的酮亚胺(R1＝Allyl，R2＝H，0.1mmol)，催化剂(Ⅲ-1，10％mmol)和溶剂(乙醚，1mL)，在0℃下磁力搅拌，一次加入相应的醇(苄醇，0.11mmol)后搅拌17小时，将反应液浓缩后过柱纯化，得到相应的N,O-双取代的酮亚胺衍生物35.1mg，收率为89％，采用HPLC手性柱检测产品的ee值为87％。产物的表征数据如下：
[α]D 20＝+9(c＝1.0,CHCl3).1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝7.2Hz,1H),7.36-7.24(m,6H),7.12(t,J＝7.7Hz,1H),6.84(d,J＝7.8Hz,1H),5.89-5.77(m,1H),5.65(s,1H),5.33-5.22(m,2H),4.53(dd,J＝17.3,11.0Hz,2H),4.43-4.23(m,2H),1.36(s,9H)13CNMR(75MHz,CDCl3)δ172.3,153.2,142.9,131.0,130.3,128.3,127.9,126.2,125.9,123.1,117.9,109.3,84.2,80.5,59.6,42.4,29.7,28.1,15.2.HRMS(ESI)m/z calcd forC23H27N2O4[M+Na]+:395.1965,found 395.1970.
实施例5
在反应瓶中加入N-取代的酮亚胺(R1＝Bn，R2＝H，0.1mmol)，催化剂(Ⅲ-1，10％mmol)和溶剂(乙醚，1mL)，在0℃下磁力搅拌，一次加入相应的醇(苄醇，0.11mmol)后搅拌17小时，将反应液浓缩后过柱纯化，得到相应的N,O-双取代的酮亚胺衍生物40.4mg，收率为91％，采用HPLC手性柱检测产品的ee值为91％。产物的表征数据如下：
[α]D 20＝+18(c＝1.0,CHCl3).1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝7.5Hz,1H),7.33-7.22(m,11H),7.09(td,J＝7.5,0.6Hz,1H),1H),6.72(d,J＝7.8Hz,1H),5.68(s,1H),5.00-4.82(m,2H),4.55(dd,J＝16.1,11.0Hz,2H),1.37(s,9H)13C NMR(75MHz,CDCl3)δ172.3,153.3,142.9,137.1,135.3，130.5，129.0,128.8,127.9,127.8,127.7,127.4,127.3,126.1,123.3,109.5,84.4,80.7,66.1,44.0,28.1.HRMS(ESI)m/z calcd forC27H28N2NaO5[M+Na]+:467.1941,found 467.1947.
实施例6
在反应瓶中加入N-取代的酮亚胺(R1＝Me，R2＝5-NO2，0.1mmol)，催化剂(Ⅲ-1，10％mmol)和溶剂(乙醚，1mL)，在0℃下磁力搅拌，一次加入相应的醇(苄醇，0.11mmol)后搅拌6小时，将反应液浓缩后过柱纯化，得到相应的N,O-双取代的酮亚胺衍生物34.3mg，收率为83％，采用HPLC手性柱检测产品的ee值为81％。产物的表征数据如下：
[α]D 20＝+38(c＝1.0,CHCl3).1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.61(d,J＝2.1Hz,1H),8.33(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.34-7.24(m,5H),6.93(d,J＝8.7Hz,1H),5.70(s,1H),4.62(dd,J＝19.8,11.1Hz,2H),3.28(s,3H),1.38(s,9H)13C NMR(75MHz,CDCl3)δ172.2,153.2,149.1,143.9,136.4,128.4,128.1,127.9,127.5,121.8,108.3,83.5,81.5,66.4,28.1,26.7.HRMS(ESI)m/z calcd for C21H23N3NaO6[M+Na]+:436.1479,found 436.1482。
实施例7
在反应瓶中加入N-取代的酮亚胺(R1＝Me，R2＝5-F，0.1mmol)，催化剂(Ⅲ-1，10％mmol)和溶剂(乙醚，1mL)，在0℃下磁力搅拌，一次加入相应的醇(苄醇，0.11mmol)后搅拌8小时，将反应液浓缩后过柱纯化，得到相应的N,O-双取代的酮亚胺衍生物32.8mg，收率为85％，采用HPLC手性柱检测产品的ee值为80％。产物的表征数据如下：
[α]D 20＝+23(c＝1.0,CHCl3).1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝6.3Hz,1H),7.35(dd,J＝9.6,3.9Hz,1H),7.32-7.22(m,4H),7.07(td,J＝8.7,2.7Hz,1H),6.76(dd,J＝8.6,4.1Hz,1H),5.64(s,1H),4.55(dd,J＝18.8,11.0Hz,2H),3.19(s,3H),1.37(s,9H)13C NMR(75MHz,CDCl3)δ171.8,161.1,157.9,153.2,139.5,136.9,128.6,128.3,127.9,127.9,127.7,127.6,127.0,116.9,116.6,109.1,109.0,84.1,80.9,66.1,65.3,28.1,26.4.19FNMR(282MHz,CDCl3)δ-119.219.HRMS(ESI)m/z calcd for C21H23FN2NaO4[M+Na]+:409.1534,found 409.1543.
实施例8
在反应瓶中加入N-取代的酮亚胺(R1＝Me，R2＝H，0.1mmol)，催化剂(Ⅲ-1，10％mmol)和溶剂(乙醚，1mL)，在0℃下磁力搅拌，一次加入相应的醇(MeOH，0.11mmol)后搅拌10小时，将反应液浓缩后过柱纯化，得到相应的N,O-双取代的酮亚胺衍生物28.0mg，收率为96％，采用HPLC手性柱检测产品的ee值为86％。产物的表征数据如下：
[α]D 20＝+33(c＝1.0,CHCl3).1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝7.2Hz,1H),7.37(td,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.13(td,J＝7.5,0.6Hz,1H),6.85(d,J＝7.8Hz,1H),5.51(s,1H),3.27(s,3H),3.23(s,1H),1.35(s,9H)13C NMR(75MHz,CDCl3)δ172.0,153.3,143.7,130.5,126.3,125.7,123.3,108.5,84.5,80.6,51.6,28.1,26.2.HRMS(ESI)m/z calcd forC15H20N2NaO4[M+Na]+:315.1315,found 315.1329。

Claims (2)

1.一种N,O-双取代的酮亚胺衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：在手性硫脲催化剂的作用下，N-取代的酮亚胺与醇发生不对称加成反应，反应完全后经过后处理得到所述的N,O-双取代的酮亚胺衍生物；
所述的N-取代的酮亚胺的结构如式(Ⅱ)所示：
醇的结构式为R3OH；
所述的N,O-双取代的酮亚胺衍生物的结构如式(Ⅰ)所示：
式(Ⅰ)～(Ⅱ)中，R1为甲基、乙基或苄基；
R2为H；
R3为苄基；
所述的手性硫脲催化剂为(Ⅲ-1)
反应溶剂为乙醚。
2.根据权利要求1所述的N,O-双取代的酮亚胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述的不对称加成反应的温度为-20～30℃。
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