CN102993191B - 一种含有吖内酯与吡唑啉酮的杂环手性化合物及其衍生物、合成方法及用途 - Google Patents

一种含有吖内酯与吡唑啉酮的杂环手性化合物及其衍生物、合成方法及用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含有吖内酯与吡唑啉酮的杂环手性化合物及其衍生物，其结构式如下：其中：R1为苄基或异丁基；R2为苯基、对氟苯基、对氯苯基或对甲基苯基；R3为苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对甲硫基苯基、2-萘基或2,4-二氯苯基。本发明首次合成了一种含有吖内酯与吡唑啉酮的杂环手性化合物及其衍生物，实现了吖内酯的C4区域选择性的加成反应，其所采用的Michael加成反应具有较高的收率和立体选择性。

Description

一种含有吖内酯与吡唑啉酮的杂环手性化合物及其衍生物、合成方法及用途
技术领域
本发明涉及一种含有吖内酯与吡唑啉酮的杂环手性化合物及其衍生物、合成方法及用途，属于不对称催化领域。
背景技术
众所周知，有机催化的Michael加成反应是高效的合成连续手性中心的多官能团化合物的合成方法，而吡唑以及α,α-二取代氨基酸衍生物是许多天然产物和现代药物的核心片段。因此，研究高效合成α,α-二取代氨基酸衍生物的方法引起了许多化学家的极大关注，近来涌现出了许多高效催化方法。例如如下文献：(a)S.Cabrera,E.Reyes,J.Alemán,A.Milelli,S.Kobbelgaard and K.A.J.Am.Chem.Soc.,2008,130,12031-12037；(b)Y.Hayashi,K.Obi,Y.Ohta,D.Okamura and H.Ishikawa,Chem.Asian J.,2009,4,246-249;(c)J.Alemán,A.Milelli,S.Cabrera,E.Reyes and K.A.Chem.Eur.J.,2008,14,10958-10966;(d)A.N.R.Alba,X.Companyó,G.Valero,A.Moyano and R.Rios,Chem.Eur.J.,2010,16,5354-5361.均有相关报道。
然而，尽管吖内酯的不对称Michael加成反应已经很成熟，但是目前报道的主要都是C2区域选择性，因此，对于其他区域选择性，特别是C4区域选择性的加成反应的研究具有重要的意义。
发明内容
本发明目的是提供一种含有吖内酯与吡唑啉酮的杂环手性化合物及其衍生物、合成方法及用途。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种含有吖内酯与吡唑啉酮的杂环手性化合物及其衍生物，其结构式如下：
其中：R1为苄基或异丁基；R2为苯基、对氟苯基、对氯苯基或对甲基苯基；R3为苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对甲硫基苯基、2-萘基或2,4-二氯苯基。
本发明同时请求保护上述含有吖内酯与吡唑啉酮的杂环手性化合物及其衍生物的合成方法，以三级胺-硫脲为催化剂，以甲苯为溶剂，以吖内酯与α,β-不饱和吡唑啉酮为反应物，于-40℃下反应8~12小时；待反应完成后，蒸除溶剂，分离，得到所述含有吖内酯与吡唑啉酮的杂环手性化合物及其衍生物。
上文中，所述吖内酯和α,β-不饱和吡唑啉酮的结构式分别为：其中，R1为苄基或异丁基；R2为苯基、对氟苯基、对氯苯基或对甲基苯基；R3为苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对甲硫基苯基、2-萘基或2,4-二氯苯基。
所述催化剂三级胺-硫脲的结构式为：
上述反应过程如下所示：
优选的，当底物吖内酯的R1取代基为苄基，R2为苯基，α,β-不饱和吡唑啉酮R3取代基为苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对甲硫基苯基、2-萘基或2,4-二氯苯基时，反应温度为-40℃，反应时间为8~12小时；当R1取代基为苄基，R2为对氟苯基、对氯苯基或对甲基苯基，α,β-不饱和吡唑啉酮的R3取代基为苯基或对氟苯基时，反应温度为-40℃，反应时间为8小时；当R1取代基为异丁基，R2为对甲基苯基，α,β-不饱和吡唑啉酮的R3取代基为苯基时，反应温度为-40℃，反应时间为8小时。
上述技术方案中，所述三级胺-硫脲催化剂是由环己二胺和异斯特维醇衍生制得。
上述技术方案中，以物质的量计，所述三级胺-硫脲催化剂的用量为所述α,β-不饱和吡唑啉酮用量的10%。
上述技术方案中，待反应完成后，蒸除溶剂，粗产物通过柱层析分离，即可获得所述含有吖内酯与吡唑啉酮的杂环手性化合物及其衍生物。
上述技术方案中，所述柱层析时使用的洗脱剂为二氯甲烷和石油醚的混合液，两者的体积比为2：1。
本发明同时请求保护上述含有吖内酯与吡唑啉酮的杂环手性化合物在制备抑制剂药物中的应用。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
1．本发明首次合成了一种含有吖内酯与吡唑啉酮的杂环手性化合物及其衍生物，实现了吖内酯的C4区域选择性的加成反应，其所采用的Michael加成反应具有较高的收率和立体选择性。
2．本发明的制备方法简单，所采用的催化剂廉价易得，且底物原料简单易得，操作简便，反应条件温和。
3．本发明适用的底物范围较广，官能团兼容性高。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述：
实施例一：
一种含有吖内酯与吡唑啉酮的杂环手性化合物及其衍生物的合成方法，反应式如下：
反应瓶中依次装入(R,R)-环己二胺衍生的三级胺-异斯特维醇硫脲催化剂（5.30mg,0.01mmol）和2a（32.7mg,0.13mmol），加入4mL甲苯，在-40℃下搅拌30min，再加入3a（26.2mg,0.1mmol），薄层色谱监测反应待反应完成，8h后，除去溶剂，粗产物通过简单的柱层析（洗脱剂为二氯甲烷：石油醚=2：1）即可得到目标产物白色固体4a（47.7mg），收率为93%。
对产物进行分析，结果如下：93%yield,97%对映选择性ee,dr>10/1[Daicel Chiralcel AD-H,hexane/i-PrOH(96：4),flow rate：1.0mL·min-1,λ=254nm,t(major)=10.480,t(minor)=7.930];1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ12.82(s,1H),7.92(d,J=7.6Hz,1H),7.63(d,J=7.2Hz,2H),7.60－7.45(m,3H),7.44－7.35(m,2H),7.30－7.05(m,11H),4.45(s,1H),3.56(d,J=13.6Hz,1H),3.35(d,J=13.6Hz,1H),2.17(s,3H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ175.81,162.34,149.80,148.36,139.19,138.02,133.94,133.52,130.20,129.07,129.02,128.92,128.44,128.43,127.94,127.74,127.59,125.88,123.50,121.93,96.75,77.97,49.14,42.66,12.95;IR(KBr)vmax：3447.2,2920.7,1828.0,1651.6,1595.5,1520.6,1452.8cm-1;HRMS(ESI)：m/z=514.2128(calcd for C33H27N3O3+H+=514.2125)。以上数据证明目的产物制备成功。
实施例二：
一种含有吖内酯与吡唑啉酮的杂环手性化合物及其衍生物的合成方法，反应式如下：
反应瓶中依次装入(R,R)-环己二胺衍生的三级胺-异斯特维醇硫脲催化剂（5.30mg,0.01mmol）和2a（32.7mg,0.13mmol），加入4mL甲苯，在-40℃下搅拌30min，再加入3b（27.6mg,0.1mmol），薄层色谱监测反应待反应完成，8h后，除去溶剂，粗产物通过简单的柱层析（洗脱剂为二氯甲烷：石油醚=2：1）即可得到目标产物白色固体4b（45.90mg），收率为87%。
对产物进行分析，结果如下：87%yield,97%ee,dr>10/1[DaicelChiralcel AD-H,hexane/i-PrOH(96：4),flow rate：1.0mL·min-1,λ=254nm,t(major)=9.412,t(minor)=8.176];1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ12.81(s,1H),7.90(d,J=7.6Hz,2H),7.66(d,J=7.6Hz,2H),7.56(t,J=7.4Hz,1H),7.49(t,J=7.6Hz,2H),7.42(t,J=7.6Hz,2H),7.35-7.26(m,1H),7.22-7.10(m,5H),7.08(d,J=8.0Hz,2H),6.91(d,J=7.6Hz,2H),4.41(s,1H),3.54(d,J=13.6Hz,1H),3.33(d,J=13.6Hz,1H),2.17(s,3H),2.16(s,3H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ175.91,162.33,149.75,148.39,139.24,137.39,135.09,133.95,133.62,130.24,129.20,129.10,128.95,128.91,128.44,128.03,127.60,125.90,123.63,122.00,96.99,78.09,48.78,42.77,21.04,12.99;IR(KBr)vmax：3433.4,2921.7,1832.2,1657.2,1594.6,1513.5,1452.6cm-1;HRMS(ESI)：m/z=528.2271(calcd forC34H29N3O3+H+=528.2282).以上数据证明目的产物制备成功。
实施例三：
一种含有吖内酯与吡唑啉酮的杂环手性化合物及其衍生物的合成方法，反应式如下：
反应瓶中依次装入(R,R)-环己二胺衍生的三级胺-异斯特维醇硫脲催化剂（5.30mg,0.01mmol）和2a（32.7mg,0.13mmol），加入4mL甲苯，在-40℃下搅拌30min，再加入3c（29.2mg,0.1mmol），薄层色谱监测反应待反应完成，8h后，除去溶剂，粗产物通过简单的柱层析（洗脱剂为二氯甲烷：石油醚=2：1）即可得到目标产物白色固体4c（48.92mg），收率为90%。
对产物进行分析，结果如下：90%yield,96%ee,dr>10/1[DaicelChiralcel IA,hexane/i-PrOH(95：5),flow rate：1.0mL·min-1,λ=254nm,t(major)=8.851,t(minor)=10.287];1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ12.80(s,1H),7.90(d,J=8.0Hz,2H),7.66(d,J=7.6Hz,2H),7.56(t,J=7.2Hz,1H),7.49(t,J=7.8Hz,2H),7.42(t,J=7.6Hz,2H),7.35-7.26(m,1H),7.22-7.05(m,7H),6.64(d,J=8.4Hz,2H),4.41(s,1H),3.66(s,3H),3.53(d,J=14.0Hz,1H),3.33(d,J=14.0Hz,1H),2.16(s,3H);IR(KBr)vmax：3448.8,2923.6,1832.5,1661.4,1594.3,1509.8,1452.7cm-1;HRMS(ESI)：m/z=544.2209(calcd for C34H29N3O4+H+=544.2231).以上数据证明目的产物制备成功。
实施例四：
一种含有吖内酯与吡唑啉酮的杂环手性化合物及其衍生物的合成方法，反应式如下：
反应瓶中依次装入(R,R)-环己二胺衍生的三级胺-异斯特维醇硫脲催化剂（5.30mg,0.01mmol）和2a（32.7mg,0.13mmol），加入4mL甲苯，在-40℃下搅拌30min，再加入3d（30.8mg,0.1mmol），薄层色谱监测反应待反应完成，8h后，除去溶剂，粗产物通过简单的柱层析（洗脱剂为二氯甲烷：石油醚=2：1）即可得到目标产物白色固体4d（50.93mg），收率为91%。
对产物进行分析，结果如下：91%yield,91%ee,dr>10/1[DaicelChiralcel IA,hexane/i-PrOH(95：5),flow rate：1.0mL·min-1,λ=254nm,t(major)=8.982,t(minor)=9.903];1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ12.80(s,1H),7.90(d,J=8.0Hz,2H),7.66(d,J=7.6Hz,2H),7.57(t,J=7.2Hz,1H),7.49(t,J=7.6Hz,2H),7.42(t,J=7.6Hz,2H),7.35-7.26(m,1H),7.20-7.05(m,7H),6.99(d,J=8.0Hz,2H),4.41(s,1H),3.54(d,J=14.0Hz,1H),3.33(d,J=14.0Hz,1H),2.34(s,3H),2.15(s,3H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ175.88,162.48,149.76,148.35,139.20,138.15,134.82,134.09,133.49,130.24,129.49,129.18,128.98,128.49,128.10,127.67,126.30,125.98,123.53,122.03,96.72,78.02,48.59,42.82,15.51,13.00;IR(KBr)vmax：3448.6,2919.7,1832.0,1657.2,1593.9,1509.0,1452.7cm-1;HRMS(ESI)：m/z=560.1987(calcd for C34H29N3O3S+H+=560.2002).以上数据证明目的产物制备成功。
实施例五：
一种含有吖内酯与吡唑啉酮的杂环手性化合物及其衍生物的合成方法，反应式如下：
反应瓶中依次装入(R,R)-环己二胺衍生的三级胺-异斯特维醇硫脲催化剂（5.30mg,0.01mmol）和2a（32.7mg,0.13mmol），加入4mL甲苯，在-40℃下搅拌30min，再加入3e（28.0mg,0.1mmol），薄层色谱监测反应待反应完成，8h后，除去溶剂，粗产物通过简单的柱层析（洗脱剂为二氯甲烷：石油醚=2：1）即可得到目标产物白色固体4e（45.72mg），收率为86%。
对产物进行分析，结果如下：86%yield,94%ee,dr>10/1[DaicelChiralcel AD-H,hexane/i-PrOH(96：4),flow rate：1.0mL·min-1,λ=254nm,t(major)=10.048,t(minor)=8.125];1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ12.77(s,1H),7.90(d,J=7.6Hz,2H),7.65(d,J=7.2Hz,2H),7.58(t,J=7.2Hz,1H),7.49(t,J=7.6Hz,2H),7.42(t,J=7.4Hz,2H),7.35-7.26(m,1H),7.20-7.10(m,7H),6.81(t,J=7.8Hz,2H),4.44(s,1H),3.54(d,J=13.6Hz,1H),3.33(d,J=14.0Hz,1H),2.15(s,3H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ175.98,162.58,162.25(JF-C=246.0Hz),149.79,148.37,139.19,134.03(JF-C=3.7Hz),134.01,133.48,130.84(JF-C=7.5Hz),130.30,129.30,129.07,128.59,128.14,127.78,126.14,123.50,122.13,115.54(JF-C=21.0Hz),96.71,78.11,48.39,42.77,13.04.IR(KBr)vmax：3422.0,2924.3,1831.2,1660.0,1595.3,1508.6,1452.7cm-1;HRMS(ESI)：m/z=532.2015(calcd for C34H26N3O3F+H+=532.2031).以上数据证明目的产物制备成功。
实施例六：
一种含有吖内酯与吡唑啉酮的杂环手性化合物及其衍生物的合成方法，反应式如下：
反应瓶中依次装入(R,R)-环己二胺衍生的三级胺-异斯特维醇硫脲催化剂（5.30mg,0.01mmol）和2a（32.7mg,0.13mmol），加入4mL甲苯，在-40℃下搅拌30min，再加入3f（29.7mg,0.1mmol），薄层色谱监测反应待反应完成，8h后，除去溶剂，粗产物通过简单的柱层析（洗脱剂为二氯甲烷：石油醚=2：1）即可得到目标产物白色固体4f（44.39mg），收率为81%。
对产物进行分析，结果如下：81%yield,93%ee,dr>10/1[DaicelChiralcel OD-H,hexane/i-PrOH(96：4),flow rate：1.0mL·min-1,λ=254nm,t(major)=8.379,t(minor)=11.269];1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ12.76(s,1H),7.90(d,J=8.0Hz,2H),7.66(d,J=7.6Hz,2H),7.58(t,J=7.2Hz,1H),7.49(t,J=8.0Hz,2H),7.43(t,J=7.6Hz,2H),7.35-7.26(m,1H),7.18-7.06(m,9H),4.42(s,1H),3.54(d,J=13.6Hz,1H),3.33(d,J=14.0Hz,1H),2.15(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ175.79,162.63,149.78,148.32,139.16,136.78,134.27,133.79,133.36,130.49,130.28,129.29,129.04,128.79,128.56,128.14,127.78,126.12,123.39,122.10,96.43,77.89,48.43,42.86,13.00;IR(KBr)vmax：3429.7,2921.3,1829.5,1657.9,1592.3,1522.0,1452.5cm-1;HRMS(ESI)：m/z=548.1723(calcdfor C33H26N3O3Cl+H+=548.1735).以上数据证明目的产物制备成功。
实施例七：
一种含有吖内酯与吡唑啉酮的杂环手性化合物及其衍生物的合成方法，反应式如下：
反应瓶中依次装入(R,R)-环己二胺衍生的三级胺-异斯特维醇硫脲催化剂（5.30mg,0.01mmol)和2a（32.7mg,0.13mmol)，加入4mL甲苯，在-40℃下搅拌30min，再加入3g（29.7mg,0.1mmol），薄层色谱监测反应待反应完成，8h后，除去溶剂，粗产物通过简单的柱层析（洗脱剂为二氯甲烷：石油醚=2：1）即可得到目标产物白色固体4g（49.18mg），收率为83%。
对产物进行分析，结果如下：83%yield,91%ee,dr>10/1[DaicelChiralcel IA,hexane/i-PrOH(94：6),flow rate：1.0mL·min-1,λ=254nm,t(major)=8.317,t(minor)=8.871];1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ12.76(s,1H),7.90(d,J=8.0Hz,2H),7.66(d,J=7.6Hz,2H),7.59(t,J=7.4Hz,1H),7.49(t,J=7.8Hz,2H),7.43(t,J=7.6Hz,2H),7.33-7.28(m,1H),7.25-7.20(m,2H),7.20-7.10(m,5H),7.08(d,J=8.0Hz,2H),4.41(s,1H),3.54(d,J=14.0Hz,1H),3.33(d,J=14.0Hz,1H),2.14(s,3H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ175.75,162.63,149.76,148.29,139.12,137.28,134.26,133.30,131.73,130.80,130.26,129.27,129.02,128.54,128.12,127.77,126.11,123.36,122.09,122.00,96.36,77.78,48.45,42.87,12.98;IR(KBr)vmax：3449.6,2921.4,1830.7,1660.2,1591.3,1525.9,1452.4cm-1;HRMS(ESI)：m/z=592.1208(calcd for C33H26N3O3Br+H+=592.1230).以上数据证明目的产物制备成功。
实施例八：
一种含有吖内酯与吡唑啉酮的杂环手性化合物及其衍生物的合成方法，反应式如下：
反应瓶中依次装入(R,R)-环己二胺衍生的三级胺-异斯特维醇硫脲催化剂（5.30mg,0.01mmol）和2a（32.7mg,0.13mmol），加入4mL甲苯，在-40℃下搅拌30min，再加入3h（33.12mg,0.1mmol），薄层色谱监测反应待反应完成，8h后，除去溶剂，粗产物通过简单的柱层析（洗脱剂为二氯甲烷：石油醚=2：1）即可得到目标产物白色固体4h（50.67mg），收率为87%。
对产物进行分析，结果如下：87%yield,66%ee,dr>10/1[DaicelChiralcel IA,hexane/i-PrOH(95：5),flow rate：1.0mL·min-1,λ=254nm,t(major)=6.551,t(minor)=7.112];1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ12.96(s,1H),7.87(d,J=8.0Hz,2H),7.72(d,J=7.6Hz,2H),7.62(t,J=7.2Hz,1H),7.56-7.40(m,4H),7.39-7.35(m,1H),7.35-7.28(m,1H),7.23-7.12(m,6H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),5.25(s,1H),3.59(d,J=14.0Hz,1H),3.41(d,J=13.6Hz,1H),2.23(s,3H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ174.38,162.93,149.56,148.61,139.04,135.46,134.40,134.17,133.83,133.12,131.59,130.28,129.89,129.35,128.95,128.51,128.11,127.78,127.25,126.09,123.31,122.08,96.90,77.13,43.14,43.01,13.42.IR(KBr)vmax：3442.8,2924.1,1832.6,1651.0,1593.8,1521.4,1469.6cm-1;HRMS(ESI)：m/z=582.1321(calcd for C33H25N3O3Cl2+H+=582.1346).以上数据证明目的产物制备成功。
实施例九：
一种含有吖内酯与吡唑啉酮的杂环手性化合物及其衍生物的合成方法，反应式如下：
反应瓶中依次装入(R,R)-环己二胺衍生的三级胺-异斯特维醇硫脲催化剂（5.30mg,0.01mmol）和2a（32.7mg,0.13mmol），加入4mL甲苯，在-40℃下搅拌30min，再加入3i（31.24mg,0.1mmol），薄层色谱监测反应待反应完成，8h后，除去溶剂，粗产物通过简单的柱层析（洗脱剂为二氯甲烷：石油醚=2：1）即可得到目标产物白色固体4i（51.85mg），收率为92%。
对产物进行分析，结果如下：92%yield,94%ee,dr>10/1[DaicelChiralcel IA,hexane/i-PrOH(95：5),flow rate：1.0mL·min-1,λ=254nm,t(major)=9.905,t(minor)=12.038];1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ12.93(s,1H),7.93(d,J=8.0Hz,2H),7.75-7.62(m,3H),7.61(d,J=8.0Hz,2H),7.57-7.46(m,4H),7.43-7.34(m,4H),7.33-7.27(m,2H),7.22-7.10(m,5H),4.62(s,1H),3.61(d,J=14.0Hz,1H),3.41(d,J=13.6Hz,1H),2.17(s,3H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ175.89,162.58,149.90,148.59,139.30,135.73,134.05,133.55,133.23,132.75,130.35,129.14,129.06,128.55,128.36,128.27,128.20,128.13,127.74,127.60,126.63,126.26,126.06,123.57,122.14,96.76,78.17,49.29,42.94,13.07;IR(KBr)vmax：3433.7,2922.7,1831.5,1654.8,1595.5,1520.8,1452.6cm-1;HRMS(ESI)：m/z=564.2266(calcd for C37H29N3O3+H+=564.2282).以上数据证明目的产物制备成功。
实施例十：
一种含有吖内酯与吡唑啉酮的杂环手性化合物及其衍生物的合成方法，反应式如下：
反应瓶中依次装入(R,R)-环己二胺衍生的三级胺-异斯特维醇硫脲催化剂（5.30mg,0.01mmol）和2b（35.0mg,0.13mmol），加入4mL甲苯，在-40℃下搅拌30min，再加入3a（26.20mg,0.1mmol），薄层色谱监测反应待反应完成，8h后，除去溶剂，粗产物通过简单的柱层析（洗脱剂为二氯甲烷：石油醚=2：1）即可得到目标产物白色固体4j（47.31mg），收率为89%。
对产物进行分析，结果如下：89%yield,84%ee,dr>10/1[DaicelChiralcel IA,hexane/i-PrOH(95：5),flow rate：1.0mL·min-1,λ=254nm,t(major)=7.642,t(minor)=6.923];1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ12.69(s,1H),7.90(d,J=8.0Hz,2H),7.70-7.60(m,2H),7.49(t,J=8.0Hz,2H),7.34-7.28(m,1H),7.20-7.06(m,12H),4.45(s,1H),3.55(d,J=13.6Hz,1H),3.34(d,J=14.0Hz,1H),2.16(s,3H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ175.71,166.16(JF-C=255.0Hz),161.36,149.74,148.44,139.16,138.01,133.54,130.60(JF-C=9.4Hz),130.24,129.05,128.99,128.54,128.50,127.84,127.68,126.02,122.05,119.82(JF-C=3.8Hz),116.68(JF-C=22.5Hz),96.74,78.12,49.16,42.69,12.97;IR(KBr)vmax：3447.5,2923.5,1836.0,1650.6,1599.2,1506.9,1452.7cm-1;HRMS(ESI)：m/z=532.2006(calcd for C33H26N3O3F+H+=532.2031).以上数据证明目的产物制备成功。
实施例十一：
一种含有吖内酯与吡唑啉酮的杂环手性化合物及其衍生物的合成方法，反应式如下：
反应瓶中依次装入(R,R)-环己二胺衍生的三级胺-异斯特维醇硫脲催化剂（5.30mg,0.01mmol）和2c（37.4mg,0.13mmol），加入4mL甲苯，在-40℃下搅拌30min，再加入3a（26.20mg,0.1mmol），薄层色谱监测反应待反应完成，8h后，除去溶剂，粗产物通过简单的柱层析（洗脱剂为二氯甲烷：石油醚=2：1）即可得到目标产物白色固体4k（48.22mg），收率为88%。
对产物进行分析，结果如下：88%yield,94%ee,dr>10/1[DaicelChiralcel AD-H,hexane/i-PrOH(95：5),flow rate：1.0mL·min-1,λ=254nm,t(major)=9.206,t(minor)=7.373];1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ12.60(s,1H),7.89(d,J=7.6Hz,2H),7.57(d,J=6.8Hz,2H),7.49(t J=7.2Hz,2H),7.38(d,J=6.8Hz,2H),7.32-7.26(m,1H),7.20-7.10(m,10H),4.45(s,1H),3.55(d,J=14.0Hz,1H),3.34(d,J=14.0Hz,1H),2.16(s,3H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ175.72,161.56,149.76,148.50,140.71,139.22,138.02,133.55,130.29,129.73,129.36,129.11,129.07,128.63,128.59,127.94,127.78,126.13,122.16,122.11,96.77,78.29,49.26,42.78,13.04;IR(KBr)vmax：3441.2,2921.2,1831.5,1650.1,1596.8,1490.5,1442.7cm-1;HRMS(ESI)：m/z=548.1729(calcd for C33H26N3O3Cl+H+=548.1735).以上数据证明目的产物制备成功。
实施例十二：
一种含有吖内酯与吡唑啉酮的杂环手性化合物及其衍生物的合成方法，反应式如下：
反应瓶中依次装入(R,R)-环己二胺衍生的三级胺-异斯特维醇硫脲催化剂（5.30mg,0.01mmol）和2c（37.4mg,0.13mmol），加入4mL甲苯，在-40℃下搅拌30min，再加入3e（28.00mg,0.1mmol），薄层色谱监测反应待反应完成，8h后，除去溶剂，粗产物通过简单的柱层析（洗脱剂为二氯甲烷：石油醚=2：1）即可得到目标产物白色固体4l（52.64mg），收率为93%。
对产物进行分析，结果如下：93%yield,84%ee,dr>10/1[DaicelChiralcel AD-H,hexane/i-PrOH(95：5),flow rate：1.0mL·min-1,λ=254nm,t(major)=9.185,t(minor)=7.015];1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ12.55(s,1H),7.89(d,J=8.4Hz,2H),7.58(d,J=8.8Hz,2H),7.49(t,J=8.0Hz,2H),7.40(d,J=8.8Hz,2H),7.30(t,J=7.4Hz,2H),7.20-7.05(m,7H),6.82(t,J=8.6Hz1H),4.44(s,1H),3.53(d,J=13.6Hz,1H),3.33(d,J=14.0Hz,1H),2.15(s,3H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ175.63,162.23(JF-C=246.0Hz),161.65,149.61,148.31,140.88,139.11,133.90(JF-C=3.8Hz),133.35,130.77(JF-C=7.5Hz),130.22,129.78,129.34,129.05,128.59,127.82,126.17,122.11,121.84,115.56(JF-C=21.8Hz),96.60,78.23,48.33,42.73,12.99;IR(KBr)vmax：3429.4,2922.7,1833.7,1651.1,1597.4,1508.3,1447.1cm-1;HRMS(ESI)：m/z=566.1635(calcd for C33H25N3O3FCl+H+=566.1641).以上数据证明目的产物制备成功。
实施例十三：
一种含有吖内酯与吡唑啉酮的杂环手性化合物及其衍生物的合成方法，反应式如下：
反应瓶中依次装入(R,R)-环己二胺衍生的三级胺-异斯特维醇硫脲催化剂（5.30mg,0.01mmol）和2d（34.5mg,0.13mmol），加入4mL甲苯，在-40℃下搅拌30min，再加入3a（26.20mg,0.1mmol），薄层色谱监测反应待反应完成，8h后，除去溶剂，粗产物通过简单的柱层析（洗脱剂为二氯甲烷：石油醚=2：1）即可得到目标产物白色固体4m（48.54mg），收率为92%。
对产物进行分析，结果如下：92%yield,95%ee,dr>10/1[DaicelChiralcel IA,hexane/i-PrOH(95：5),flow rate：1.0mL·min-1,λ=254nm,t(major)=7.905,t(minor)=7.329];1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ12.95(s,1H),7.91(d,J=7.2Hz,2H),7.70-7.40(m,4H),7.35-7.28(m,1H),7.23-7.07(m,12H),4.43(s,1H),3.54(d,J=13.6Hz,1H),3.33(d,J=13.6Hz,1H),2.39(s,3H),2.16(s,3H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ176.10,162.46,149.97,148.50,145.14,139.29,138.20,133.72,130.32,129.92,129.13,129.02,128.53,128.49,128.11,127.78,127.63,125.99,122.10,120.83,96.89,77.94,49.25,42.79,21.95,13.03;IR(KBr)vmax：3438.8,2922.4,1819.7,1648.1,1597.2,1500.0,1452.6cm-1;HRMS(ESI)：m/z=528.2263(calcd for C34H29N3O3+H+=528.2282).以上数据证明目的产物制备成功。
实施例十四：
一种含有吖内酯与吡唑啉酮的杂环手性化合物及其衍生物的合成方法，反应式如下：
反应瓶中依次装入(R,R)-环己二胺衍生的三级胺-异斯特维醇硫脲催化剂（5.30mg,0.01mmol）和2d（34.5mg,0.13mmol），加入4mL甲苯，在-40℃下搅拌30min，再加入3e（28.00mg,0.1mmol），薄层色谱监测反应待反应完成，8h后，除去溶剂，粗产物通过简单的柱层析（洗脱剂为二氯甲烷：石油醚=2：1）即可得到目标产物白色固体4n（49.10mg），收率为90%。
对产物进行分析，结果如下：90%yield,94%ee,dr>10/1[DaicelChiralcel AD-H,hexane/i-PrOH(95：5),flow rate：1.0mL·min-1,λ=254nm,t(major)=8.548,t(minor)=6.771];1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ12.91(s,1H),7.90(d,J=6.8Hz,2H),7.57-7.45(m,4H),7.35-7.28(m,1H),7.23-7.05(m,9H),6.85-6.75(m,2H),4.43(s,1H),3.52(d,J=14.0Hz,1H),3.32(d,J=13.6Hz,1H),2.40(s,3H),2.15(s,3H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ175.95,162.52,162.14(JF-C=245.3Hz),149.81,148.28,145.31,139.18,134.07(JF-C=3.0Hz),133.51,130.77(JF-C=7.5Hz),130.23,129.95,128.97,128.46,128.05,127.64,125.99,122.00,120.56,115.41(JF-C=21.8Hz),96.70,77.86,48.32,42.69,21.86,12.94;IR(KBr)vmax：3450.3,2923.2,1831.1,1659.7,1593.4,1508.3,1452.7cm-1;HRMS(ESI)：m/z=546.2179(calcd for C34H28N3O3F+H+=546.2187).以上数据证明目的产物制备成功。
实施例十五：
一种含有吖内酯与吡唑啉酮的杂环手性化合物及其衍生物的合成方法，反应式如下：
反应瓶中依次装入(R,R)-环己二胺衍生的三级胺-异斯特维醇硫脲催化剂（5.30mg,0.01mmol）和2e（30.1mg,0.13mmol），加入4mL甲苯，在-40℃下搅拌30min，再加入3a（26.2mg,0.1mmol），薄层色谱监测反应待反应完成，8h后，除去溶剂，粗产物通过简单的柱层析（洗脱剂为二氯甲烷：石油醚=2：1）即可得到目标产物白色固体4o（44.42mg），收率为90%。
对产物进行分析，结果如下：90%yield,80%ee,dr>10/1[DaicelChiralcel IA,hexane/i-PrOH(95：5),flow rate：1.0mL·min-1,λ=254nm,t(major)=5.197,t(minor)=5.543];1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ12.73(s,1H),7.87(d,J=8.0Hz,2H),7.71(d,J=8.0Hz,2H),7.46(t,J=8.0Hz,1H),7.33-7.24(m,3H),7.18-7.03(m,5H),4.22(s,1H),2.43(s,3H),2.27(dd,J=14.8,6.8Hz,1H),2.11(s,3H),2.03(dd,J=14.4,6.0Hz,1H),1.70-1.50(m,1H),0.87(t,J=7.0Hz,6H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ177.39,162.41,149.80,148.49,145.25,139.25,137.83,130.08,129.17,128.96,128.41,128.23,127.75,125.88,121.96,121.11,97.12,76.69,50.59,44.88,25.57,23.96,23.73,21.98,12.96;IR(KBr)vmax：3439.6,2925.5,1831.0,1649.2,1596.8,1510.5,1453.1cm-1;HRMS(ESI)：m/z=494.2430(calcd for C31H31N3O3+H+=494.2438).
以上数据证明目的产物制备成功。

Claims (4)

1.一种含有吖内酯与吡唑啉酮的杂环手性化合物及其衍生物的合成方法，其特征在于：以三级胺-硫脲为催化剂，以甲苯为溶剂，以吖内酯与α,β-不饱和吡唑啉酮为反应物，于-40℃下反应8～12小时；待反应完成后，蒸除溶剂，分离，得到所述含有吖内酯与吡唑啉酮的杂环手性化合物及其衍生物；
所述吖内酯和α,β-不饱和吡唑啉酮的结构式分别为：
、，其中，R1为苄基或异丁基；R2为苯基、对氟苯基、对氯苯基或对甲基苯基；R3为苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对甲硫基苯基、2-萘基或2,4-二氯苯基；
所述催化剂三级胺-硫脲的结构式为：；
所述含有吖内酯与吡唑啉酮的杂环手性化合物及其衍生物，其结构式如下：；其中：R1为苄基或异丁基；R2为苯基、对氟苯基、对氯苯基或对甲基苯基；R3为苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对甲硫基苯基、2-萘基或2,4-二氯苯基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：以物质的量计，所述三级胺-硫脲催化剂的用量为所述α,β-不饱和吡唑啉酮用量的10%。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：待反应完成后，蒸除溶剂，粗产物通过柱层析分离，即可获得所述含有吖内酯与吡唑啉酮的杂环手性化合物及其衍生物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述柱层析时使用的洗脱剂为二氯甲烷和石油醚的混合液，两者的体积比为2∶1。
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