CN107619385B - 一种钯催化芳基烯胺分子内胺化合成2-三氟甲基吲哚的方法 - Google Patents
一种钯催化芳基烯胺分子内胺化合成2-三氟甲基吲哚的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种钯催化芳基烯胺分子内胺化合成2‑三氟甲基吲哚的方法，以N‑三氟甲基烯基芳胺为底物，底物中的苯基基团还可以被萘基代替，在底物中加入催化剂、添加剂、4Å分子筛及溶剂并提供1个大气压氧气氛围，于100℃下搅拌反应12小时；反应结束经后处理得到目标产物。本发明的制备方法，工艺过程简单，使用催化量金属Pd(OAc)2，无需使用特殊仪器或方式，具有操作简便、绿色环保、原料易得廉价等优点。
Description
技术领域
本发明涉及芳基烯胺类化合物的技术领域，尤其是芳基烯胺的分子内C-H键胺化合成2-三氟甲基吲哚的方法。
背景技术
吲哚支架是生物活性化合物和天然产物的重要结构，吲哚类化合物存在于许多天然的具有生物活性的分子中，可以参考《医药化学》2014年第57期10257页(J.Med.Chem.2014,57,10257)。人们开发了许多有效的制备它们的衍生物的方法，可以参考《化学综述》2012年第112期3508页(Chem.Rev.2012,112,3508.)。虽然在生物有机分子中掺入三氟甲基可提高其活性，并已成为药物研究中一个强大和广泛使用的策略，但是在众多的吲哚类化合物中，2-三氟甲基取代的吲哚作为重要的一种，然而对其合成的研究相对较少。参考《德国应用化学》2016年第55期2243页(Angew.Chem,Int.Ed.2016,55,2243)。因此，2-三氟甲基吲哚类化合物的合成引起了广泛关注。
传统的三氟甲基化反应是通过三氟甲基自由基或三氟甲基亲电试剂的亲电取代实现，可以参考《绿色化学》2014年第16期1097页(GreenChem.2014,16,1097)。或者通过环化策略实现三氟甲基在适当位置的转换实现三氟甲基化，可以参考《高等合成催化》2011年第353期325页(Adv.Synth.Catal.2011,353,325)。2016年，克莱默课题组报道了钯催化N-(邻甲苯基)三氟乙酰胺氯化物SP3C-H活化合成2-三氟甲基吲哚，可以参考《有机快报》2016年18期1932页(Org.Lett.2016,18,1932)。
现有的合成方式存在工艺过程复杂，对仪器或方式的要求高，具有操作要求高、环保性差、成本高等缺陷。
发明内容
本发明目的：为克服现有技术存在的缺陷，本发明提供一种技术工艺过程简单、产率较高、原料易得廉价、环保安全的2-三氟甲基吲哚衍生物的制备方法。
为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：
一种钯催化芳基烯胺分子内胺化合成2-三氟甲基吲哚的方法，其特征在于，包括以下步骤：以N-三氟甲基烯基芳胺为底物，在反应的溶剂中，加入Pd(OAc)2、氧化剂、添加剂以及
分子筛，于100℃搅拌反应12小时；所述溶剂为DMSO、Toluene或两者混合物，所述氧化剂为氧气或Cu(OAc)2或PhI(OAc)2，所述添加剂为Zn(OAc)2、CsOAc或NaOAc，
化学反应式如下：
所述R1为3-甲基、4-甲基、3-甲氧基、4-甲氧基、4-乙基、4-氟、4-氯、4-三氟甲基；Ar为4-甲基苯基、3,5-二甲基苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3,4-二氯苯基、4-三氟甲基苯基、2-联苯基、1-萘基；
反应结束，对反应液进行过滤、萃取得到萃取液，在萃取液中加入无水MgSO4进行干燥除水，然后再进行过滤浓缩除去溶剂获得剩余物，对剩余物进行层析，并经洗脱液进行淋洗，收集流出液，合并含有产物的流出液，对合并后的流出液进行浓缩去溶剂，最后经真空干燥得到目标产物。
本发明采用的制备方法，工艺过程简单，使用催化量Pd(OAc)2，无需使用特殊仪器或方式，非常适合本领域人员操作，具有操作简便、绿色环保、原料易得廉价等优点。
作为本发明的进一步设置，所述底物N-三氟甲基烯基芳胺的量为0.2mmol。
作为本发明的进一步设置，所述氧化剂采用1大气压氧气。
作为本发明的进一步设置，所述添加剂为2当量Zn(OAc)2。
作为本发明的进一步设置，所述溶剂采用DMSO:Toluene＝2:1。
以Pd(OAc)2为催化剂，氧气为氧化剂为例，本发明机理如下：首先，Pd(OAc)2与N-三氟甲基烯基芳胺中的氮原子进行配位离去一分子AcOH，形成中间体A，然后分子内脱去一分子AcOH，形成环钯配合物B，再进行还原消除得到产物和零价Pd，Pd(0)在氧气的作用下氧化成为二价Pd，进而完成一个催化循环。
上述反应机理化学反应式如下：
下面结合实施例对本发明作进一步描述。
具体实施方式
本发明提供一种钯催化芳基烯胺分子内胺化合成2-三氟甲基吲哚的方法，包括以下步骤：以N-三氟甲基烯基芳胺为底物，在反应管中依次加入Pd(OAc)2，添加剂[可为Zn(OAc)2、CsOAc或NaOAc]以及
分子筛，再加入DMSO:Toluene＝2:1或者DMSO:Toluene＝2:0或者DMSO:Toluene＝0:2作为溶剂，加入氧化剂[氧化剂为氧气或Cu(OAc)2或PhI(OAc)2)，优先采用1大气压的氧气，在充入氧气并配备一个氧气球]，于100℃搅拌反应12小时；其化学反应式如下：
所述R1为3-甲基、4-甲基、3-甲氧基、4-甲氧基、4-乙基、4-氟、4-氯、4-三氟甲基；Ar为4-甲基苯基、3,5-二甲基苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3,4-二氯苯基、4-三氟甲基苯基、2-联苯基、1-萘基；
其中底物N-三氟甲基烯基芳胺中芳基基团还可以被萘基代替，N-三氟甲基烯基芳胺也可以为萘胺。
反应结束，经冷却，用饱和食盐水对反应液进行过滤萃取获得萃取液，在萃取液中加入无水MgSO4进行干燥除水，再对萃取液进行抽滤旋蒸，除去溶剂获得剩余物。剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比为30:1配置的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经TLC检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪蒸馏去除溶剂，最后经真空干燥得到目标产物。
具体实施例一：将52.6毫克(0.2mmol)N-(3,3,3-三氟-1-苯基丙-1-烯-2-基)苯胺，4.5mg Pd(OAc)2,73.4mg Zn(OAc)2，0.4g分子筛，加入2mL二甲亚砜和1mL甲苯混合溶剂中充入氧气并配备氧气球。在100℃下反应12小时，反应结束后冷却，萃取，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为30:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到浅黄固体43.8毫克。1-苯基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚，产率84％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.43(s,1H),7.64(d,J＝7.5Hz,1H),7.52(d,J＝6.5Hz,2H),7.47-7.33(m,5H),7.20-7.17(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:135.0,132.1,130.0,128.4,127.6,125.2,121.7(q,JC-F＝267.5Hz),121.3,121.2(q,JC-F＝37.5Hz),119.9,118.7,118.5,111.7；19FNMR(470MHz,CDCl3)δ:-56.78(3F)。
具体实施例二：将55.4毫克(0.2mmol)4-甲基-N-(3,3,3-三氟-1-苯基丙-1-烯-2-基)苯胺，4.5mg Pd(OAc)2,73.4mg Zn(OAc)2，0.4g
分子筛，加入2mL二甲亚砜和1mL甲苯混合溶剂中充入氧气并配备氧气球。在100℃下反应12小时，反应结束后冷却，萃取，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为30:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到浅淡黄油状物40.7毫克。1-对甲苯基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚，产率73％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:8.30(s,1H),7.44(d,J＝7.5Hz,2H),7.41-7.38(m,2H),7.33-7.31(m,2H),7.25(d,J＝8.5Hz,1H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),2.34(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:133.3,132.3,130.8,130.0,128.4,127.53,127.45,126.9,121.7(q,JC-F＝267.5Hz),121.2(q,JC-F＝37.6Hz),120.3,119.3,111.3,21.4；19F NMR(470MHz,CDCl3)δ:-56.75(3F)。
具体实施例三：将58.2毫克(0.2mmol)3,5-二甲基-N-(3,3,3-三氟-1-苯基丙-1-烯-2-基)苯胺，4.5mg Pd(OAc)2,73.4mg Zn(OAc)2，0.4g
分子筛，加入2mL二甲亚砜和1mL甲苯混合溶剂中充入氧气并配备氧气球。在100℃下反应12小时，反应结束后冷却，萃取，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为30:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色油状物47.0毫克。1-(3,5-二甲基苯基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚，产率81％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.24(s,1H),7.30(m,5H),6.98(s,1H),6.66(s,1H),2.35(s,3H),1.93(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:135.4,135.1,134.0,132.5,130.8,127.5,124.6,124.0,121.7(q,JC-F＝267.5Hz),121.3(q,JC-F＝36.3Hz),120.4,118.5,109.1,21.6,19.8；19F NMR(470MHz,CDCl3)δ:-57.00(3F)。
具体实施例四：将58.2毫克(0.2mmol)4-乙基-N-(3,3,3-三氟-1-苯基丙-1-烯-2-基)苯胺，4.5mg Pd(OAc)2,73.4mg Zn(OAc)2，0.4g
分子筛，加入2mL二甲亚砜和1mL甲苯混合溶剂中充入氧气并配备氧气球。在100℃下反12小时，反应结束后冷却，萃取，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为30:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色油状物29.6毫克。1-(4-乙基苯基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚，产率51％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.33(s,1H),7.45(d,J＝7.5Hz,2H),7.41-7.38(m,2H),7.35-7.28(m,3H),7.15(d,J＝7.5Hz,1H),2.64(q,J＝7.5Hz,2H),1.16(t,J＝7.5Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:137.5,133.5,132.4,130.0,128.4,127.6,127.5,125.9,121.7(q,JC-F＝267.5Hz),121.3(q,JC-F＝36.3Hz),119.6,119.2,111.5,29.0,16.3；19F NMR(470MHz,CDCl3)δ:-56.76(3F)。
具体实施例五：将58.6毫克(0.2mmol)4-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-1-苯基丙-1-烯-2-基)苯胺，4.5mg Pd(OAc)2,73.4mg Zn(OAc)2，0.4g
分子筛，加入2mL二甲亚砜和1mL甲苯混合溶剂中充入氧气并配备氧气球。在100℃下反应12小时，反应结束后冷却，萃取，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为25:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色固体40.7毫克。1-(4-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚，产率70％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.39(s,1H),7.45-7.41(m,4H),7.34(d,J＝7.0Hz,1H),7.27(d,J＝9.5Hz,1H),6.96-6.95(m,2H),3.72(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)
δ:155.3,132.3,130.1,129.8,128.4,127.8,127.5,121.6(q,JC-F＝267.5Hz),121.8(q,JC-F＝37.5
Hz),119.5,116.3,112.6,101.6,55.8；19F NMR(470MHz,CDCl3)δ:-56.79(3F)。
具体实施例六：将56.2毫克(0.2mmol)2-氟-N-(3,3,3-三氟-1-苯基丙-1-烯-2-基)苯胺，4.5mg Pd(OAc)2,73.4mg Zn(OAc)2，0.4g
分子筛，加入2mL二甲亚砜和1mL甲苯混合溶剂中充入氧气并配备氧气球。在100℃下反应12小时，反应结束后冷却，萃取，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为20:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到浅黄油状物29.6毫克。1-(2-氟苯基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚，产率53％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:8.60(s,1H),7.44-7.39(m,4H),7.35-7.32(m,2H),7.04-6.98(m,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:149.5(d,JC-F＝243.8Hz),131.6,130.81,130.77,129.8,128.5,127.8,123.8(d,JC-F＝15.0Hz),122.1(q,JC-F＝36.3Hz),121.6,121.5,121.3(q,JC-F＝267.5Hz),120.6,109.6(d,JC-F＝15.0Hz)116.9；19F NMR(470MHz,CDCl3)δ:-57.06(3F),-134.50(1F)。
具体实施例七：将56.2毫克(0.2mmol)4-氟-N-(3,3,3-三氟-1-苯基丙-1-烯-2-基)苯胺，4.5mg Pd(OAc)2,73.4mg Zn(OAc)2，0.4g分子筛，加入2mL二甲亚砜和1mL甲苯混合溶剂中充入氧气并配备氧气球。在100℃下反应12小时，反应结束后冷却，萃取，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为20:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色油状物34.6毫克。1-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚，产率62％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:8.44(s,1H),7.41-7.38(m,4H),7.33-7.29(m,2H),7.20(d,J＝9.5Hz,1H),7.06-7.02(m 1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:158.7(d,JC-F＝235.0Hz),131.7,131.4,129.7,128.5,127.81,127.76,121.6(q,JC-F＝36.3Hz),121.4(q,JC-F＝267.5Hz),119.9,114.2(d,JC-F＝26.3Hz),112.7,105.8(d,JC-F＝11.3Hz)；19F NMR(470MHz,CDCl3)δ:-57.08(3F),-121.89(1F)。
具体实施例八：将59.4毫克(0.2mmol)4-氯-N-(3,3,3-三氟-1-苯基丙-1-烯-2-基)苯胺，4.5mg Pd(OAc)2,73.4mg Zn(OAc)2，0.4g
分子筛，加入2mL二甲亚砜和1mL甲苯混合溶剂中充入氧气并配备氧气球。在100℃下反应12小时，反应结束后冷却，萃取，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为20:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色油状物31.3毫克。1-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚，产率53％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:8.51(s,1H),7.53(d,J＝8.5Hz,1H),7.42-7.41(m,4H),7.32(d,J＝8.5Hz,2H),7.25-7.23(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:133.2,131.4,129.8,129.5,128.5,128.4,127.9,127.2,125.7,122.4(q,JC-F＝37.5Hz),121.3(q,JC-F＝267.5Hz),120.5,112.8；19F NMR(470MHz,CDCl3)δ:-57.08(3F)。
具体实施例九：将66.4毫克(0.2mmol)3,4-二氯-N-(3,3,3-三氟-1-苯基丙-1-烯-2-基)苯，4.5mg Pd(OAc)2,73.4mg Zn(OAc)2，0.4g
分子筛，加入2mL二甲亚砜和1mL甲苯混合溶剂中充入氧气并配备氧气球。在100℃下反应12小时，反应结束后冷却，萃取，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为20:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到浅黄油状物33.7毫克。1-(3,4-二氯苯基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚，产率51％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.52(s,1H),7.70(s,1H),7.58-7.55(m,1H),7.50-7.43(m,5H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:133.5,130.9,129.7,129.4,128.6,128.1,127.0,125.9,122.9(q,JC-F＝36.3Hz),121.7,121.4,121.1(q,JC-F＝267.5Hz),120.9,119.6,113.2；19FNMR(470MHz,CDCl3)δ:-57.25(3F)。
具体实施例十：将66.2毫克(0.2mmol)N-(3,3,3-三氟-1-苯基丙-1-烯-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺，4.5mg Pd(OAc)2,73.4mg Zn(OAc)2，0.4g
分子筛，加入2mL二甲亚砜和1mL甲苯混合溶剂中充入氧气并配备氧气球。在100℃下反应12小时，反应结束后冷却，萃取，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为25:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色油状物52.6毫克。2-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚，产率80％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.62(s,1H),7.84(s,1H),7.49(d,J＝9.0Hz,1H),7.43-7.40(m,5H),7.36-7.34(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:136.2,131.1,129.8,128.7,128.1,126.0,124.0(q,JC-F＝32.5Hz),123.8,123.3(q,JC-F＝255.0Hz),,122.9(q,JC-F＝37.5Hz),121.8,121.3(q,JC-F＝267.5Hz),119.1,112.3；19F NMR(470MHz,CDCl3)δ:-57.14(3F),-60.70(3F)。
具体实施例十一：将67.8毫克(0.2mmol)N-(3,3,3-三氟-1-苯基丙-1-烯-2-基)-[1,1'-联苯]-2-胺，4.5mg Pd(OAc)2,73.4mg Zn(OAc)2，0.4g
分子筛，加入2mL二甲亚砜和1mL甲苯混合溶剂中充入氧气并配备氧气球。在100℃下反应12小时，反应结束后冷却，萃取，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为20:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到浅黄色固体47.2毫克。1-(联苯-2-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚，产率70％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.64(s,1H),7.65-7.56(m,7H),7.49-7.37(m,5H),7.29-7.28(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:138.1,133.0,132.1,129.9,129.7,129.5,129.2,128.4,128.2,128.0,127.8,127.6,127.3,126.4,124.9,121.9,121.6(q,JC-F＝267.5Hz),121.5(q,JC-F＝37.5Hz),120.3；19F NMR(470MHz,CDCl3)δ:-57.00(3F)。
具体实施例十二：将62.6毫克(0.2mmol)N-(3,3,3-三氟-1-苯基丙-1-烯-2-基)萘-1-胺，4.5mg Pd(OAc)2,73.4mg Zn(OAc)2，0.4g
分子筛，加入2mL二甲亚砜和1mL甲苯混合溶剂中充入氧气并配备氧气球。在100℃下反应12小时，反应结束后冷却，萃取，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为20:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色固体44.8毫克。1-(萘-1-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚，产率72％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:9.17(s,1H),8.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.59-7.54(m,2H),7.53-7.48(m,3H),7.47-7.41(m,3H),7.37-7.34(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:132.2,131.8,130.3,130.0,129.0,128.4,127.6,126.2,125,5,123.4,122.4,121.8(q,JC-F＝267.5Hz),121.6,121.5,120.0,119.8,119.7,119.2(q,JC-F＝36.3Hz),118.3；19F NMR(470MHz,CDCl3)δ:-56.02(3F)。
具体实施例十三：将55.4毫克(0.2mmol)N-(3,3,3-三氟-1-(间甲苯基)丙-1-烯-2-基)苯胺，4.5mg Pd(OAc)2,73.4mg Zn(OAc)2，0.4g
分子筛，加入2mL二甲亚砜和1mL甲苯混合溶剂中充入氧气并配备氧气球。在100℃下反应12小时，反应结束后冷却，萃取，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为30:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到浅黄油状物40.2毫克。5-甲基-1-苯基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚，产率73％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.36(s,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.29-7.24(m,4H),7.14-7.10(m,2H),2.34(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:137.9,135.0,132.0,130.6,128.3,127.4,127.0,125.1,121.7(q,JC-F＝267.5Hz),121.2,121.1(q,JC-F＝36.3Hz),120.0,111.6,21.5；19F NMR(470MHz,CDCl3)δ:-56.77(3F)。
具体实施例十四：将55.4毫克(0.2mmol)N-(3,3,3-三氟-1-(对甲苯基)丙-1-烯-2-基)苯胺，4.5mg Pd(OAc)2,73.4mg Zn(OAc)2，0.4g
分子筛，加入2mL二甲亚砜和1mL甲苯混合溶剂中充入氧气并配备氧气球。在100℃下反应12小时，反应结束后冷却，萃取，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为30:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到浅黄油状物28.6毫克。6-甲基-1-苯基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚，产率52％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.39(s,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.38-7.34(m,3H),7.29-7.26(m,1H),7.21(d,J＝7.5Hz,2H),7.13-7.10(m,1H),2.35(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:137.3,134.9,129.7,129.1,129.0,127.4,125.1,121.7(q,JC-F＝267.5Hz),121.66,121.1,121.0(q,JC-F＝36.3Hz),119.9,111.6,21.3；19F NMR(470MHz,CDCl3)δ:-56.78(3F)。
具体实施例十五：将58.6毫克(0.2mmol)N-(3,3,3-三氟-1-(4-甲氧基苯基)丙-1-烯-2-基)苯胺，4.5mg Pd(OAc)2,73.4mg Zn(OAc)2，0.4g
分子筛，加入2mL二甲亚砜和1mL甲苯混合溶剂中充入氧气并配备氧气球。在100℃下反应12小时，反应结束后冷却，萃取，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为25:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到白色固体35.5毫克。6-甲氧基-1-苯基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚，产率61％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.41(s,1H),7.56(d,J＝7.0Hz,1H),7.38-7.37(m,3H),7.29-7.26(m,1H),7.12-7.10(m,1H),6.94(d,J＝8.0Hz,2H),3.80(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:159.2,135.0,131.0,127.6,125.1,124.4,121.8(q,JC-F＝267.5Hz),121.2,121.1,120.7(q,JC-F＝37.5Hz),119.7,114.0,111.6,55.3；19F NMR(470MHz,CDCl3)δ:-56.89(3F)。
具体实施例十六：将58.6毫克(0.2mmol)N-(3,3,3-三氟-1-(3-甲氧基苯基)丙-1-烯-2-基)苯胺，4.5mg Pd(OAc)2,73.4mg Zn(OAc)2，0.4g
分子筛，加入2mL二甲亚砜和1mL甲苯混合溶剂中充入氧气并配备氧气球。在100℃下反应12小时，反应结束后冷却，萃取，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为25:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到浅黄油状物48.3毫克。5-甲氧基-1-苯基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚，产率83％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.45(s,1H),7.59(d,J＝9.0Hz,1H),7.35(d,J＝9.0Hz,1H),7.30-7.27(m,2H),7.13-7.10(m,1H),7.04-7.01(m,2H),6.88(d,J＝9Hz,1H),3.77(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:159.6,134.9,133.4,129.4,127.3,125.2,122.5,121.7(q,JC-F＝267.5Hz),121.3,121.2(q,JC-F＝36.3Hz),115.5,113.3,111.7,55.3；19F NMR(470MHz,CDCl3)δ:-56.76(3F)。
具体实施例十七：将58.2毫克(0.2mmol)N-(1-(4-乙基苯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯胺，4.5mg Pd(OAc)2,73.4mg Zn(OAc)2，0.4g
分子筛，加入2mL二甲亚砜和1mL甲苯混合溶剂中充入氧气并配备氧气球。在100℃下反应12小时，反应结束后冷却，萃取，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为30:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥浅黄油状物30.1毫克。6-乙基-1-苯基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚，产率52％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.38(s,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.37-7.36(m,3H),7.29-7.26(m,1H),7.23-7.22(m,2H),7.13-7.10(m,1H),2.65(q,J＝7.5Hz,2H),1.23(t,J＝7.5Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:143.5,135.0,129.8,129.3127.9,127.4,125.1,121.7(q,JC-F＝267.5Hz),121.2,120.7(q,JC-F＝36.2Hz),120.0,119.9,111.6,28.6,15.3；19F NMR(470MHz,CDCl3)δ:-56.77(3F)。
具体实施例十八：将56.2毫克(0.2mmol)N-(3,3,3-三氟-1-(4-氟苯基)丙-1-烯-2-基)苯胺，4.5mg Pd(OAc)2,73.4mg Zn(OAc)2，0.4g
分子筛，加入2mL二甲亚砜和1mL甲苯混合溶剂中充入氧气并配备氧气球。在100℃下反应12小时，反应结束后冷却，萃取，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为20:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色固体41.9毫克。6-氟-1-苯基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚，产率75％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.41(s,1H),7.49(s,1H),7.38-7.27(m,4H),7.12-7.06(m,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:162.4(d,JC-F＝245.0Hz),134.9,131.6,128.2(d,JC-F＝21.3Hz),127.3,125.2,121.6(q,JC-F＝267.5Hz),121.4,121.3(q,JC-F＝37.5Hz),120.8,118.8,115.4(d,JC-F＝22.5Hz),111.7；19F NMR(470MHz,CDCl3)δ:-56.85(3F),-114.62(1F)。
具体实施例十九：将59.4毫克(0.2mmol)N-(1-(4-氯苯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯胺，4.5mg Pd(OAc)2,73.4mg Zn(OAc)2，0.4g
分子筛，加入2mL二甲亚砜和1mL甲苯混合溶剂中充入氧气并配备氧气球。在100℃下反应12小时，反应结束后冷却，萃取，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为25:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到浅黄固体47.2毫克。6-氯-1-苯基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚，产率80％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.52(s,1H),7.60(d,J＝7.5Hz,1H),7.46-7.44(m,5H),7.39-7.36(m,1H),7.23-7.20(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:134.9,133.6,131.2,130.6,128.7,127.1,125.3,121.6(q,JC-F＝267.5Hz),121.3(q,JC-F＝36.3Hz),120.8,118.5,118.3,111.8；19F NMR(470MHz,CDCl3)δ:-56.81(3F)。
具体实施例二十：将66.2毫克(0.2mmol)N-(3,3,3-三氟-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙-1-烯-2-基)苯胺，4.5mg Pd(OAc)2,73.4mg Zn(OAc)2，0.4g
分子筛，加入2mL二甲亚砜和1mL甲苯混合溶剂中充入氧气并配备氧气球。在100℃下反应12小时，反应结束后冷却，萃取，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为20:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色油状物50.1毫克。1-苯基-2,6-双(三氟甲基)-1H-吲哚，产率76％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.43(s,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,2H),7.52-7.49(m,3H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.28-7.25(m,1H),7.12-7.08(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:136.0,135.0,130.2,129.7(q,JC-F＝32.5Hz),127.0,125.5,125.4,125.3,124.3(q,JC-F＝270.0Hz),122.2(q,JC-F＝37.5Hz),121.5(q,JC-F＝267.5Hz),120.7,118.3,111.9；19F NMR(470MHz,CDCl3)δ:-56.80(3F),-62.42(3F)。
具体实施例二十一：将62.6毫克(0.2mmol)N-(3,3,3-三氟-1-(萘-2-基)丙-1-烯-2-基)苯胺，4.5mg Pd(OAc)2,73.4mg Zn(OAc)2，0.4g
分子筛，加入2mL二甲亚砜和1mL甲苯混合溶剂中充入氧气并配备氧气球。在100℃下反应12小时，反应结束后冷却，萃取，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为20:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到浅黄固体44.8毫克。1-苯基-2-(三氟甲基)-1H-苯并[f]吲哚，产率72％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.55(s,1H),7.92-7.91(m,2H),7.61-7.48(m,5H),7.38-7.35(m,2H),7.21(d,J＝7.5Hz,1H),7.11-7.08(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:134.9,133.6,132.9,129.6,128.7,128.5,128.2,126.2,126.0,125.8,125.3,125.1,122.8(q,JC-F＝35.0Hz),121.6(q,JC-F＝267.5Hz),121.59,121.2,111.7；19F NMR(470MHz,CDCl3)δ:-57.75(3F)。
具体实施例二十二：将52.6毫克(0.2mmol)N-(3,3,3-三氟-1-苯基丙-1-烯-2-基)苯胺，22.5mg Pd(OAc)2,0.4g
分子筛，加入2mL二甲亚砜和1mL甲苯混合溶剂中充入氧气并配备氧气球。在100℃下反应12小时，反应结束后冷却，萃取，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为30:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到浅黄固体37.6毫克。1-苯基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚，产率72％。
具体实施例二十三：将52.6毫克(0.2mmol)N-(3,3,3-三氟-1-苯基丙-1-烯-2-基)苯胺，9.0mg Pd(OAc)2,0.4g
分子筛，加入2mL二甲亚砜和1mL甲苯混合溶剂中充入氧气并配备氧气球。在100℃下反应12小时，反应结束后冷却，萃取，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为30:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到浅黄固体24.0毫克。1-苯基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚，产率46％。
具体实施例二十四：将52.6毫克(0.2mmol)N-(3,3,3-三氟-1-苯基丙-1-烯-2-基)苯胺，4.5mg Pd(OAc)2,0.4g
分子筛，72.4毫克Cu(OAc)2，加入2mL二甲亚砜和1mL甲苯混合溶剂中。在100℃下反应12小时，反应结束后冷却，萃取，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为30:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到浅黄固体10.9毫克。1-苯基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚，产率21％。
具体实施例二十五：将52.6毫克(0.2mmol)N-(3,3,3-三氟-1-苯基丙-1-烯-2-基)苯胺，4.5mg Pd(OAc)2,0.4g
分子筛，2当量PhI(OAc)2，加入2mL二甲亚砜和1mL甲苯混合溶剂中。在100℃下反应12小时，反应结束后冷却，萃取，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为30:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到浅黄固体10.9毫克。1-苯基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚，产率21％。
具体实施例二十六：将52.6毫克(0.2mmol)N-(3,3,3-三氟-1-苯基丙-1-烯-2-基)苯胺，4.5mg Pd(OAc)2,76.4mg CsOAc，0.4g
分子筛，加入2mL二甲亚砜和1mL甲苯混合溶剂中充入氧气并配备氧气球。在100℃下反应12小时，反应结束后冷却，萃取，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为30:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到浅黄固体12.0毫克。1-苯基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚，产率23％。
具体实施例二十七：将52.6毫克(0.2mmol)N-(3,3,3-三氟-1-苯基丙-1-烯-2-基)苯胺，4.5mg Pd(OAc)2,54.4mg NaOAc，0.4g
分子筛，加入2mL二甲亚砜和1mL甲苯混合溶剂中充入氧气并配备氧气球。在100℃下反应12小时，反应结束后冷却，萃取，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为30:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到浅黄固体36.5毫克。1-苯基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚，产率70％。
具体实施例二十八：将52.6毫克(0.2mmol)N-(3,3,3-三氟-1-苯基丙-1-烯-2-基)苯胺，4.5mg Pd(OAc)2,73.4mg Zn(OAc)2，0.4g
分子筛，加入1mL二甲亚砜和1mL甲苯混合溶剂中充入氧气并配备氧气球。在100℃下反应12小时，反应结束后冷却，萃取，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为30:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到浅黄固体41.2毫克。1-苯基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚，产率79％。
具体实施例二十九：将52.6毫克(0.2mmol)N-(3,3,3-三氟-1-苯基丙-1-烯-2-基)苯胺，4.5mg Pd(OAc)2,0.4g分子筛，加入2mL二甲亚砜中充入氧气并配备氧气球。在100℃下反应12小时，反应结束后冷却，萃取，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为30:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到浅黄固体13.6毫克。1-苯基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚，产率26％。
具体实施例三十：将52.6毫克(0.2mmol)N-(3,3,3-三氟-1-苯基丙-1-烯-2-基)苯胺，4.5mg Pd(OAc)2,0.4g
分子筛，加入2mL甲苯中充入氧气并配备氧气球。在100℃下反应12小时，反应结束后冷却，萃取，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为30:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到浅黄固体12.5毫克。1-苯基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚，产率24％。
本发明实施例以N-(3,3,3-三氟-1-苯基丙-1-烯-2-基)苯胺底物，氧气作为氧化剂，DMSO和甲苯混合做溶剂为基础。其中实施例二至十二以N-(3,3,3-三氟-1-苯基丙-1-烯-2-基)芳胺中芳基被不同取代基取代为变量，制备1-苯基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚衍生物；实施例十三至二十一以N-(3,3,3-三氟-1-芳基丙-1-烯-2-基)苯胺中1-芳基被不同取代基取代为变量；实施例二十二至二十三以催化剂Pd(OAc)2为变量；实施例二十四至二十五以氧化剂为变量；实施例二十六至二十七以添加剂为变量；二十八至三十以溶剂为变量，制备1-苯基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚衍生物。
本发明还可通过不分离中间产物，直接一锅法合成目标产物，但是产率较低。此方法仅使用催化量的金属催化剂，具有简化工艺过程，耗能低，绿色环保等优点，产率最高达到84％；上述实施实例通过选用含有不同取代基的N-(3,3,3-三氟-1-芳基丙-1-烯-2-基)芳胺为底物，可以制备2-三氟甲基吲哚衍生物，该方法具有一定的适应性。本发明不局限于上述具体实施方式，本领域一般技术人员根据本发明公开的内容，可以采用其他多种具体实施方式实施本发明的，或者凡是采用本发明的设计结构和思路，做简单变化或更改的，都落入本发明的保护范围。
Claims (5)
1.一种钯催化芳基烯胺分子内胺化合成2-三氟甲基吲哚的方法，其特征在于：包括以下步骤：以N-三氟甲基烯基芳胺或萘胺为底物，在反应的溶剂中，加入Pd(OAc)2、氧化剂、添加剂以及
分子筛，于100℃搅拌反应12小时；所述溶剂为DMSO、Toluene或两者混合物，所述氧化剂为氧气或Cu(OAc)2或PhI(OAc)2，所述添加剂为Zn(OAc)2、CsOAc或NaOAc，
化学反应式如下：
所述R1为3-甲基、4-甲基、3-甲氧基、4-甲氧基、4-乙基、4-氟、4-氯、4-三氟甲基；Ar为4-甲基苯基、3,5-二甲基苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3,4-二氯苯基、4-三氟甲基苯基、2-联苯基、1-萘基；
反应结束，对反应液进行过滤、萃取得到萃取液，在萃取液中加入无水MgSO4进行干燥除水，然后再进行过滤浓缩除去溶剂获得剩余物，对剩余物进行层析，并经洗脱液进行淋洗，收集流出液，合并含有产物的流出液，对合并后的流出液进行浓缩去除溶剂，最后经真空干燥得到目标产物。
2.根据权利要求1所述一种钯催化芳基烯胺分子内胺化合成2-三氟甲基吲哚的方法，其特征在于：所述底物N-三氟甲基烯基芳胺的量为0.2mmol。
3.根据权利要求1所述一种钯催化芳基烯胺分子内胺化合成2-三氟甲基吲哚的方法，其特征在于：所述氧化剂为1大气压氧气。
4.根据权利要求1所述一种钯催化芳基烯胺分子内胺化合成2-三氟甲基吲哚的方法，其特征在于：所述添加剂为Zn(OAc)2，加入2当量Zn(OAc)2。
5.根据权利要求1所述一种钯催化芳基烯胺分子内胺化合成2-三氟甲基吲哚的方法，其特征在于：所述溶剂为DMSO:Toluene＝2:1。
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| CN1660806A (zh) * | 2004-12-15 | 2005-08-31 | 上海大学 | 2－三氟甲基吲哚的合成方法 |
| JP2008037760A (ja) * | 2006-08-01 | 2008-02-21 | Tosoh Corp | ２−トリフルオロメチルインドール類の製造方法 |
| CN101987832A (zh) * | 2009-08-02 | 2011-03-23 | 温州大学 | 2-三氟甲基吲哚衍生物的制备方法 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Amine Directed Pd(II)-Catalyzed C-H Activation-Intramolecular Amination of N-Het(aryl)/Acyl Enaminonitriles and Enaminones: An Approach towards Multisubstituted Indoles and Heterofused Pyrroles;Somaraju Yugandar等;《Journal Of Organic Chemistry》;20160204;第81卷(第5期);2035-2052 * |
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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Application publication date: 20180123 Assignee: INSTITUTE OF NEW MATERIALS & INDUSTRIAL TECHNOLOGY, WENZHOU University Assignor: Wenzhou University Contract record no.: X2020330000099 Denomination of invention: Palladium catalyzed intramolecular amination of aryleneamines to 2-trifluoromethylindole Granted publication date: 20200221 License type: Common License Record date: 20201115 |
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