CN111233666A - 一种高效合成三氟甲基化合物的方法、三氟甲基化合物及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种高效合成三氟甲基化合物的方法、三氟甲基化合物及应用，所述方法为以卤素取代的的烯酮和Togni试剂为原料，在催化剂的作用下，一步直接合成α‑三氟甲基羰基化物；
Figure DDA0002369927230000011
其中，X独立地选自卤素、O、S、N元素；R1独立地选自芳基、给电子或吸电子的取代芳基、C1‑C6直链或支链的烷基；R2独立地选自芳基、给电子或吸电子的取代芳基。合成方法具有原料转化率高，得到的产物产率高的明显优势，此类转化在生物活性分子中有不可替代的价值，在药物化学中发挥着重要作用。

Description

一种高效合成三氟甲基化合物的方法、三氟甲基化合物及 应用
技术领域
本发明属于有机合成化学技术领域，具体涉及一种高效合成三氟甲基化合物的方法、三氟甲基化合物及应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
三氟甲基化合物亲脂性和代谢稳定性强，是许多医药、农药和有机材料中必不可少的结构基团，寻求高效新颖的方法将三氟甲基选择性地引入到有机分子中，是现代有机化学里最热门的领域之一。近年来，在有机分子上引入三氟甲基的方法的开发方面取得了巨大的进展。迄今为止，以卤化物、硼酸、氨基和羧基等官能团转化为三氟甲基的方法是该领域的主要研究方向，而C-H键官能化反应是将三氟甲基引入复杂分子的最有效方法。在此背景下，三氟甲基化的研究取得了显著进展，芳基、异芳基、烯烃基、烷基、烯丙基、烯丙基、活化烷基等多种碳氢键能够被引入，参与了三氟甲基化的反应。2010年，Yamakawa课题组报道了价格低廉的三氟碘甲烷参与的芳烃和杂环芳烃化合物的三氟甲基化反应；2011年，Togni等人首次开发了一种在双三氟甲基磺酰亚胺的催化作用下，以氮原子为中心的Ritter-type亲电三氟甲基化反应；2013年，Shi课题组首次开发了一种钯(II)催化的Umemoto试剂与乙酰苯胺及其衍生物的邻位C-H三氟甲基化反应；2014年，Larionov课题组利用Me3SiCF3为三氟甲基试剂，开发了一种喹啉化合物的选择性C2位三氟甲基化方法。
尽管在分子中引入三氟甲基的研究得到了巨大进展，但是在大多数这些反应中仍然存在许多固有的缺陷，例如，区域选择性水平低，过多地依赖富电子的共轭系统和辅助基团。
发明内容
针对上述现有技术中存在的问题，本发明的目的是提供一种高效合成三氟甲基化合物的方法、三氟甲基化合物及应用。通过研究与缺电子系统有关的区域选择性C-H三氟甲基化，开发一种温和、高效合成三氟甲基化合物的方法，使其能够广泛应用于药物研究及构建新颖的多功能药物材料。
为了解决以上技术问题，本发明的技术方案为：
一种高效合成三氟甲基化合物的方法，所述方法为以卤素取代的的烯酮和Togni试剂为原料，在催化剂的作用下，一步直接合成α-三氟甲基羰基化物；
Figure BDA0002369927210000021
其中，X独立地选自卤素、O、S、N元素；
R1独立地选自芳基、给电子或吸电子的取代芳基、C1-C6直链或支链的烷基；
R2独立地选自芳基、给电子或吸电子的取代芳基。
本发明的三氟甲基化合物合成方法具有原料转化率高，得到的产物产率高的明显优势，此类转化在生物活性分子中有不可替代的价值，在药物化学中发挥着重要作用。
在本发明的一些实施例中，取代芳基为卤素或烷基取代的苯基,
Figure BDA0002369927210000022
R3为卤素或烷基。其中，卤素或烷基在苯基上的取代位置选自C-2、C-3和C-4位，优选为C-3和C-4位。
优选的，卤素独立地选自F、Cl、Br。
在本发明的一些实施例中，催化剂为一价铜盐和/或二价铜盐。本发明提供一种铜催化α，β不饱和羰基化合物来生成(E)-特异性α-三氟甲基化产物的方法。优选的，催化剂为碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、硫化亚铜、氧化亚铜、氯化铜、醋酸铜等；进一步优选为碘化亚铜、氯化铜、醋酸铜；更进一步优选为碘化亚铜。
在本发明的一些实施例中，C1-C6直链或支链烷基中所述烷基为烷基或F取代的烷基。
上述催化反应将原料添加至溶剂中溶解，然后在催化剂的作用下进行反应。在本发明的一些实施例中，所述反应溶剂选自乙醇、甲苯、DMF、1,2-二氯乙烷、乙腈、1,4-二氧六烷、DMSO、乙二醇中的一种或多种。
优选的，溶剂为乙腈、DMF、DMSO、甲苯中的一种，该溶剂提高原料的转化率，同时提高产物的产率；进一步优选为DMF，原料的转化率、产物的产率更高。
在本发明的一些实施例中，烯酮化合物、Togni试剂摩尔比为1：1～3；优选为1：1.5。所述摩尔比的比例有利于提高反应产率。
在本发明的一些实施例中，催化剂的添加量为原料总质量的9-11％。原料总质量为烯酮化合物、Togni试剂的总质量。本发明中催化剂的添加量有助于提高催化效率。
在本发明的一些实施例中，催化反应进行的温度为25～100℃；该温度能够提高原料的转化率，同时提高产物的产率；当反应的温度为80±8℃时，能够进一步提高原料的转化率和产物的产率。
在本发明的一些实施例中，反应时间为0～24h，反应时间不为0；优选的，该系列实施例中，反应时间为18±0.2h。
在本发明的一些实施例中，所述制备三氟甲基化合物的方法，包括将反应后的溶液加入萃取溶剂进行萃取获得有机相，将有机相中的溶剂去除，进行硅胶柱层析，获得(E)-特异性α-三氟甲基化衍生物。
在本发明的一些实施例中，萃取采用的萃取溶剂为1,2-二氯乙烷、甲苯、硝基甲烷、乙酸乙酯、乙醚、正己烷、环己烷、石油醚或二氯甲烷中的一种或多种；优选为二氯甲烷。
在本发明的一些实施例中，萃取的具体过程为萃取进行1-3次，每次使用萃取溶剂的体积为5～20mL，。
在本发明的一些实施例中，萃取后获得有机相的方法为利用污水硫酸镁进行干燥。
在本发明的一些实施例中，硅胶柱层析的洗脱液为石油醚和乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为1～20:1～4；优选为10:3。采用该洗脱液能够获得纯度更高的(E)-特异性α-三氟甲基化衍生物。
第二方面，上述方法在制备生物医学药物领域中的应用。
第三方面，上述方法得到的三氟甲基化合物，名称为特异性α-三氟甲基化合物，化学式如下：
Figure BDA0002369927210000041
其中，X独立地选自卤素、O、S、N元素；
R1独立地选自芳基、给电子或吸电子的取代芳基、C1-C6直链或支链的烷基；
R2独立地选自芳基、给电子或吸电子的取代芳基。
本发明的有益效果：
基于对与缺电子有关的区域选择性C-H三氟甲基化的研究，本发明提供了一种铜催化α,β不饱和羰基化合物来生成(E)-特异性α-三氟甲基化产物的方法。该方法是以卤素取代的烯酮化合物和Togni试剂为原料，一步直接合成α-三氟甲基羰基化物；该反应快速高效，反应条件温和可控，催化剂易得；同时，此类转化在生物活性分子中有不可替代的价值，在药物化学中发挥着重要作用。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本申请的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为本发明实施例1制备的化合物3a的1H-NMR的核磁共振谱图；
图2为本发明实施例10制备的化合物3b的1H-NMR的核磁共振谱图；
图3为本发明实施例11制备的化合物3c的1H-NMR的核磁共振谱图；
图4为本发明实施例12制备的化合物3d的1H-NMR的核磁共振谱图；
图5为本发明实施例13制备的化合物3e的1H-NMR的核磁共振谱图；
图6为本发明实施例14制备的化合物3f的1H-NMR的核磁共振谱图；
图7为本发明实施例15制备的化合物3g的1H-NMR的核磁共振谱图；
图8为本发明实施例16制备的化合物3h的1H-NMR的核磁共振谱图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。下面结合实施例对本发明进一步说明
实施例1
将化合物1a即肉桂酸苯酯(0.0448g，0.2mmol)、化合物2即Togni试剂(0.0948g，0.3mmol)，加入到2mL的DMF中，在80℃的条件下溶解，随后向体系中加入碘化亚铜(0.0038g，0.02mmol)，在氮气保护条件下，继续加热搅拌2小时。TLC检测底物消失，反应结束。将反应液冷却后倒入30mL水中，用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥、抽滤，然后减压蒸馏除去有机溶剂，得到粘稠的液体，经过硅胶柱层析(洗脱液为V石油醚:V乙酸乙酯＝10:3)得到化合物3a的产率为70％。
实施例2
将化合物1a即肉桂酸苯酯(0.0448g，0.2mmol)、化合物2即Togni试剂(0.0948g，0.3mmol)，加入到2mL的DMF中，在80℃的条件下溶解，随后向体系中加入醋酸铜(0.0036g，0.02mmol)，在氮气保护条件下，继续加热搅拌2小时。TLC检测底物消失，反应结束。将反应液冷却后倒入30mL水中，用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥、抽滤，然后减压蒸馏除去有机溶剂，得到粘稠的液体，经过硅胶柱层析(洗脱液为V石油醚:V乙酸乙酯＝10:3)得到化合物3a的产率为45％。
实施例3
将化合物1a即肉桂酸苯酯(0.0448g，0.2mmol)、化合物2即Togni试剂(0.0948g，0.3mmol)，加入到2mL的DMF中，在80℃的条件下溶解，随后向体系中加入氯化铜(0.0027g，0.02mmol)，在氮气保护条件下，继续加热搅拌2小时。TLC检测底物消失，反应结束。将反应液冷却后倒入30mL水中，用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥、抽滤，然后减压蒸馏除去有机溶剂，得到粘稠的液体，经过硅胶柱层析(洗脱液为V石油醚:V乙酸乙酯＝10:3)得到化合物3a的产率为39％。
实施例4
将化合物1a即肉桂酸苯酯(0.0448g，0.2mmol)、化合物2即Togni试剂(0.0948g，0.3mmol)，加入到2mL的甲苯中，在80℃的条件下溶解，随后向体系中加入碘化亚铜(0.0038g，0.02mmol)，在氮气保护条件下，继续加热搅拌2小时。TLC检测底物消失，反应结束。将反应液冷却后倒入30mL水中，用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥、抽滤，然后减压蒸馏除去有机溶剂，得到粘稠的液体，经过硅胶柱层析(洗脱液为V石油醚:V乙酸乙酯＝10:3)得到化合物3a的产率为51％。
实施例5
将化合物1a即肉桂酸苯酯(0.0448g，0.2mmol)、化合物2即Togni试剂(0.0948g，0.3mmol)，加入到2mL的DMSO中，在80℃的条件下溶解，随后向体系中加入碘化亚铜(0.0038g，0.02mmol)，在氮气保护条件下，继续加热搅拌2小时。TLC检测底物消失，反应结束。将反应液冷却后倒入30mL水中，用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥、抽滤，然后减压蒸馏除去有机溶剂，得到粘稠的液体，经过硅胶柱层析(洗脱液为V石油醚:V乙酸乙酯＝10:3)得到化合物3a的产率为41％。
实施例6
将化合物1a即肉桂酸苯酯(0.0448g，0.2mmol)、化合物2即Togni试剂(0.0948g，0.3mmol)，加入到2mL的乙腈中，在80℃的条件下溶解，随后向体系中加入碘化亚铜(0.0038g，0.02mmol)，在氮气保护条件下，继续加热搅拌2小时。TLC检测底物消失，反应结束。将反应液冷却后倒入30mL水中，用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥、抽滤，然后减压蒸馏除去有机溶剂，得到粘稠的液体，经过硅胶柱层析(洗脱液为V石油醚:V乙酸乙酯＝10:3)得到化合物3a的产率为29％。
实施例7
将化合物1a即肉桂酸苯酯(0.0448g，0.2mmol)、化合物2即Togni试剂(0.0948g，0.3mmol)，加入到2mL的DMF中，在25℃的条件下溶解，随后向体系中加入碘化亚铜(0.0038g，0.02mmol)，在氮气保护条件下，继续加热搅拌2小时。TLC检测底物消失，反应结束。将反应液冷却后倒入30mL水中，用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥、抽滤，然后减压蒸馏除去有机溶剂，得到粘稠的液体，经过硅胶柱层析(洗脱液为V石油醚:V乙酸乙酯＝10:3)得到化合物3a的产率为43％。
实施例8
将化合物1a即肉桂酸苯酯(0.0448g，0.2mmol)、化合物2即Togni试剂(0.0948g，0.3mmol)，加入到2mL的DMF中，在40℃的条件下溶解，随后向体系中加入碘化亚铜(0.0038g，0.02mmol)，在氮气保护条件下，继续加热搅拌2小时。TLC检测底物消失，反应结束。将反应液冷却后倒入30mL水中，用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥、抽滤，然后减压蒸馏除去有机溶剂，得到粘稠的液体，经过硅胶柱层析(洗脱液为V石油醚:V乙酸乙酯＝10:3)得到化合物3a的产率为38％。
实施例9
将化合物1a即肉桂酸苯酯(0.0448g，0.2mmol)、化合物2即Togni试剂(0.0948g，0.3mmol)，加入到2mL的DMF中，在100℃的条件下溶解，随后向体系中加入碘化亚铜(0.0038g，0.02mmol)，在氮气保护条件下，继续加热搅拌2小时。TLC检测底物消失，反应结束。将反应液冷却后倒入30mL水中，用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥、抽滤，然后减压蒸馏除去有机溶剂，得到粘稠的液体，经过硅胶柱层析(洗脱液为V石油醚:V乙酸乙酯＝10:3)得到化合物3a的产率为50％。
实施例1～9的反应式如下所示：
Figure BDA0002369927210000091
化合物3a:
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.34(s,1H),7.96(d,J＝7.7Hz,2H),7.64(t,J＝7.4Hz,1H),7.49(t,J＝7.6Hz,2H),7.41(d,J＝7.3Hz,3H),7.34(d,J＝7.5Hz,2H)；HRMS(ESI)m/z calculated for C16H11F3O2[M+Na]+:315.0609,found:315.0619。
实施例10
将化合物1b即(E)-3-(3-氟苯基)丙烯酸苯酯(0.0484g，0.2mmol)、化合物2即Togni试剂(0.0948g，0.3mmol)，加入到2mL的DMF中，在80℃的条件下溶解，随后向体系中加入碘化亚铜(0.0038g，0.02mmol)，在氮气保护条件下，继续加热搅拌2小时。TLC检测底物消失，反应结束。将反应液冷却后倒入30mL水中，用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥、抽滤，然后减压蒸馏除去有机溶剂，得到粘稠的液体，经过硅胶柱层析(洗脱液为V石油醚:V乙酸乙酯＝10:3)得到化合物3b的产率为78％。
反应式如下所示：
Figure BDA0002369927210000101
化合物3b:
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.33(s,1H),7.99(dd,J＝8.5,5.3Hz,2H),7.44(d,J＝9.2Hz,1H),7.40(d,J＝8.2Hz,2H),7.34(t,J＝7.6Hz,2H),7.16(t,J＝8.4Hz,2H)；HRMS(ESI)m/z calculated for C17H10F6O2[M+Na]+:383.0483,found:383.0501。
实施例11
将化合物1c即(E)-3-(4-氯苯基)丙烯酸苯酯(0.05161g，0.2mmol)、化合物2即Togni试剂(0.0948g，0.3mmol)，加入到2mL的DMF中，在80℃的条件下溶解，随后向体系中加入碘化亚铜(0.0038g，0.02mmol)，在氮气保护条件下，继续加热搅拌2小时。TLC检测底物消失，反应结束。将反应液冷却后倒入30mL水中，用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥、抽滤，然后减压蒸馏除去有机溶剂，得到粘稠的液体，经过硅胶柱层析(洗脱液为V石油醚:V乙酸乙酯＝10:3)得到化合物3a的产率为69％。
反应式如下所示：
Figure BDA0002369927210000102
化合物3c:
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.33(s,1H),7.95(d,J＝7.8Hz,2H),7.65(t,J＝7.4Hz,1H),7.50(t,J＝7.7Hz,2H),7.43(dd,J＝8.5,5.2Hz,2H),7.03(t,J＝8.5Hz,2H)；HRMS(ESI)m/z calculated for C16H10ClF3O2[M+Na]+:349.0219,found:349.0301。
实施例12
将化合物1d即(E)-3-(对甲苯基)丙烯酸苯酯(0.04762g，0.2mmol)、化合物2即Togni试剂(0.0948g，0.3mmol)，加入到2mL的DMF中，在80℃的条件下溶解，随后向体系中加入碘化亚铜(0.0038g，0.02mmol)，在氮气保护条件下，继续加热搅拌2小时。TLC检测底物消失，反应结束。将反应液冷却后倒入30mL水中，用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥、抽滤，然后减压蒸馏除去有机溶剂，得到粘稠的液体，经过硅胶柱层析(洗脱液为V石油醚:V乙酸乙酯＝10:3)得到化合物3d的产率为69％。
反应式如下所示：
Figure BDA0002369927210000111
化合物3d:
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.29(s,1H),7.93(d,J＝8.7Hz,2H),7.41(dd,J＝12.0,7.4Hz,3H),7.33(d,J＝7.6Hz,2H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),3.86(s,3H)；HRMS(ESI)m/z calculated for C17H13F3O2[M+Na]+:329.0766,found:329.0801。
实施例13
将化合物1e即肉桂酰胺(0.0294g，0.2mmol)、化合物2即Togni试剂(0.0948g，0.3mmol)，加入到2mL的DMF中，在80℃的条件下溶解，随后向体系中加入碘化亚铜(0.0038g，0.02mmol)，在氮气保护条件下，继续加热搅拌2小时。TLC检测底物消失，反应结束。将反应液冷却后倒入30mL水中，用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥、抽滤，然后减压蒸馏除去有机溶剂，得到粘稠的液体，经过硅胶柱层析(洗脱液为V石油醚:V乙酸乙酯＝10:3)得到化合物3e的产率为83％。
反应式如下所示：
Figure BDA0002369927210000121
化合物3e:
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.38(s,1H),8.06(d,J＝8.1Hz,2H),7.76(d,J＝8.2Hz,2H),7.40(d,J＝7.7Hz,2H),7.35(s,1H)；HRMS(ESI)m/z calculated for C10H8F3NO[M+Na]+:338.0456,found:338.0492。
实施例14
将化合物1f即S-(4-氯苯基)-(E)-3-苯基丙-2-烯硫醚(0.0548g，0.2mmol)、化合物2即Togni试剂(0.0948g，0.3mmol)，加入到2mL的DMF中，在80℃的条件下溶解，随后向体系中加入碘化亚铜(0.0038g，0.02mmol)，在氮气保护条件下，继续加热搅拌2小时。TLC检测底物消失，反应结束。将反应液冷却后倒入30mL水中，用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥、抽滤，然后减压蒸馏除去有机溶剂，得到粘稠的液体，经过硅胶柱层析(洗脱液为V石油醚:V乙酸乙酯＝10:3)得到化合物3f的产率为65％。
反应式如下所示：
Figure BDA0002369927210000131
化合物3f:
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.34(s,1H),7.89(d,J＝8.2Hz,2H),7.48–7.43(m,3H),7.39(d,J＝7.7Hz,2H),7.34(t,J＝7.6Hz,2H)；HRMS(ESI)m/z calculated forC16H10ClF3OS[M+Na]+:364.9928,found:365.004。
实施例15
将化合物1g即(E)-N,N-二异丙基-3-苯基-2-(三氟甲基)丙烯酰胺(0.0598g，0.2mmol)、化合物2即Togni试剂(0.0948g，0.3mmol)，加入到2mL的DMF中，在80℃的条件下溶解，随后向体系中加入碘化亚铜(0.0038g，0.02mmol)，在氮气保护条件下，继续加热搅拌2小时。TLC检测底物消失，反应结束。将反应液冷却后倒入30mL水中，用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥、抽滤，然后减压蒸馏除去有机溶剂，得到粘稠的液体，经过硅胶柱层析(洗脱液为V石油醚:V乙酸乙酯＝10:3)得到化合物3g的产率为59％。
反应式如下所示：
Figure BDA0002369927210000132
化合物3g:
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.98(s,1H),7.63(d,J＝7.6Hz,2H),7.49–7.38(m,3H),3.77(h,J＝6.7Hz,1H),3.49(h,J＝6.8Hz,1H),1.58(dd,J＝11.7,6.8Hz,6H),1.15(d,J＝6.6Hz,3H),0.76(d,J＝6.6Hz,3H)；HRMS(ESI)m/z calculated for C16H20F3NO[M+Na]+:322.1395,found:322.1302。
实施例16
将化合物1h即N-(4-氯苯基)肉桂酰胺(0.05141g，0.2mmol)、化合物2即Togni试剂(0.0948g，0.3mmol)，加入到2mL的DMF中，在80℃的条件下溶解，随后向体系中加入碘化亚铜(0.0038g，0.02mmol)，在氮气保护条件下，继续加热搅拌2小时。TLC检测底物消失，反应结束。将反应液冷却后倒入30mL水中，用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥、抽滤，然后减压蒸馏除去有机溶剂，得到粘稠的液体，经过硅胶柱层析(洗脱液为V石油醚:V乙酸乙酯＝10:3)得到化合物3h的产率为77％。
反应式如下所示：
Figure BDA0002369927210000141
化合物3h:
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.41(d,J＝6.2Hz,2H),8.10(d,J＝8.6Hz,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.90(t,J＝7.2Hz,2H),7.64(t,J＝7.6Hz,1H),7.54(d,J＝7.4Hz,1H),7.45(s,1H),7.39(t,J＝7.4Hz,1H),7.32(d,J＝7.5Hz,1H)；HRMS(ESI)m/zcalculated for C16H11ClF3NO[M+Na]+:368.0379,found:368.0345。
通过实施例1和实施例2、实施例3的对比可知，制备的过程中使用催化剂碘化亚铜相比于醋酸铜、氯化铜，三氟甲基化合物的产率更高；
通过实施例1和实施例4、实施例5、实施例6的对比可知，制备的过程中使用溶剂DMF相比于甲苯、DMSO、乙腈，三氟甲基化合物的产率更高；
通过实施例1和实施例7、实施例8、实施例9的对比可知，制备的过程中反应温度为80摄氏度相比于25摄氏度、40摄氏度、100摄氏度，三氟甲基化合物的产率更高；
通过实施例1和实施例11、实施例12、实施例13、实施例14、实施例15、实施例16中可以得到原料中烯酮化合物的种类不同，Togni试剂和催化剂相同，得到的产率也是不同的。
方法应用
以上所述C-H三氟甲基化的方法可直接将药物转化为药物类似物，通过对生物活性分子进行铜催化三氟甲基化操作，制备了三氟甲基的药物类似物。该反应能够对药物中高电子密度和代谢敏感的位置进行识别和检测，这可能会对医学研究产生重要的潜在意义。
在催化剂作用下，分别对DNA脱氧核苷酸(2’-deoxyuridine)、解痉药物(Hymecromone)、维生素(flavone)、抗过敏药(Tranilast)等进行三氟甲基化反应，产率较高，如表1所示。
表1三氟甲基化反应的结果
Figure BDA0002369927210000151
Figure BDA0002369927210000161
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种高效合成三氟甲基化合物的方法，其特征在于：所述方法为以卤素取代的的烯酮和Togni试剂为原料，在催化剂的作用下，一步直接合成α-三氟甲基羰基化物；
Figure FDA0002369927200000011
其中，X独立地选自卤素、O、S、N元素；
R1独立地选自芳基、给电子或吸电子的取代芳基、C1-C6直链或支链的烷基；
R2独立地选自芳基、给电子或吸电子的取代芳基。
2.根据权利要求1所述的高效合成三氟甲基化合物的方法，其特征在于：取代芳基为卤素或烷基取代的苯基,
Figure FDA0002369927200000012
R3为卤素或烷基；优选的，卤素或烷基在苯基上的取代位置选自C-2、C-3和C-4位；
优选的，卤素独立地选自F、Cl、Br。
3.根据权利要求1所述的高效合成三氟甲基化合物的方法，其特征在于：催化剂为一价铜盐和/或二价铜盐；优选的，催化剂为碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、硫化亚铜、氧化亚铜、氯化铜、醋酸铜。
4.根据权利要求1所述的高效合成三氟甲基化合物的方法，其特征在于：催化反应将原料添加至溶剂中溶解，然后在催化剂的作用下进行反应；优选的，所述反应溶剂选自乙醇、甲苯、DMF、1,2-二氯乙烷、乙腈、1,4-二氧六烷、DMSO、乙二醇中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的高效合成三氟甲基化合物的方法，其特征在于：烯酮化合物、Togni试剂摩尔比为1：1～3；
优选的，烯酮化合物、Togni试剂摩尔比为1：1.5。
6.根据权利要求1所述的高效合成三氟甲基化合物的方法，其特征在于：催化反应进行的温度为25～100℃；
或，反应时间为0～24h，反应时间不为0；优选的，反应时间为18±0.2h。
7.根据权利要求1所述的高效合成三氟甲基化合物的方法，其特征在于：所述制备三氟甲基化合物的方法，包括将反应后的溶液加入萃取溶剂进行萃取获得有机相，将有机相中的溶剂去除，进行硅胶柱层析，获得(E)-特异性α-三氟甲基化衍生物；
优选的，萃取采用的萃取溶剂为1,2-二氯乙烷、甲苯、硝基甲烷、乙酸乙酯、乙醚、正己烷、环己烷、石油醚或二氯甲烷中的一种或多种。
8.根据权利要求7所述的高效合成三氟甲基化合物的方法，其特征在于：，硅胶柱层析的洗脱液为石油醚和乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为1～20:1～4。
9.权利要求1-8任一所述的高效合成三氟甲基化合物的方法在制备生物医学药物领域中的应用。
10.权利要求1-8任一所述的高效合成三氟甲基化合物的方法得到的三氟甲基化合物，其特征在于：名称为特异性α-三氟甲基化合物，化学式如下：
Figure FDA0002369927200000021
其中，X独立地选自卤素、O、S、N元素；
R1独立地选自芳基、给电子或吸电子的取代芳基、C1-C6直链或支链的烷基；
R2独立地选自芳基、给电子或吸电子的取代芳基。
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