CN109694332A - 一种苄胺衍生物烯基化的方法 - Google Patents

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CN109694332A CN201811618417.9A CN201811618417A CN109694332A CN 109694332 A CN109694332 A CN 109694332A CN 201811618417 A CN201811618417 A CN 201811618417A CN 109694332 A CN109694332 A CN 109694332A
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付海燕
陈华
杨逍
李瑞祥
郑学丽
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups

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Abstract

一种苄胺衍生物烯基化的方法，涉及有机合成方法学领域，其采用五氟苯甲酰化后的苄胺化合物作为反应底物，在金属催化剂和氧化剂的作用下，与丙烯酸酯反应，得到胺甲基苯乙烯化合物。该反应的收率较好，选择性高，原子经济性较佳。产物胺甲基苯乙烯化合物可以进一步经过水解后得到同时具备氨基和双键的药物中间体，具有较大的应用潜力。

Description

一种苄胺衍生物烯基化的方法
技术领域
本发明涉及有机合成方法学领域，具体而言，涉及一种苄胺衍生物烯基化的方法。
背景技术
烯基化的苄胺化合物作为重要的结构骨架广泛的存在于药物分子，生物活性分子中。以前，人们都是采用其他方法如Heck偶联来合成这种烯基化的苄胺化合物，需要预先合成含卤底物，不仅底物合成繁琐，并且在反应过程中有可能进一步反应生成迈克尔加成副产物，造成产率和纯度的降低。
过渡金属催化C-H活化是近年来有机化学方法学中的研究热点，其不需要对底物进行预活化，反应更加具备原子经济性，因而受到人们广泛的关注。然而过渡金属催化C-H活化反应的底物仍旧受到很大的限制，就目前而言，还没有一种采用C-H活化来对苄胺化合物进行烯基化的有效方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种苄胺衍生物烯基化的方法，其通过C-H活化的方式，直接在苄胺衍生物上引入双键，反应收率较好，选择性高，原子经济性较佳，具有较大的应用潜力。
本发明的实施例是这样实现的：
一种苄胺衍生物烯基化的方法，其包括：
将苄胺衍生物和丙烯酸酯在金属催化剂和氧化剂的作用下反应，得到胺甲基苯乙烯化合物；
其中，苄胺衍生物的结构式为丙烯酸酯的结构式为胺甲基苯乙烯化合物的结构式为
式中，R1选自氢、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素、以及苯环中的任一种，R1的数量为1～3个，R1的结合位点为苯环上余下5个未结合位点中的至少一个；R2选自氢或C1～C6烷基；R3选自C1～C6烷基。
本发明实施例的有益效果是：
本发明实施例提供了一种苄胺衍生物烯基化的方法，其采用五氟苯甲酰化的苄胺化合物作为反应底物，在金属催化剂和氧化剂的作用下，与丙烯酸酯反应，得到胺甲基苯乙烯化合物。该反应的收率较好，选择性高，原子经济性较佳。产物胺甲基苯乙烯化合物可以进一步经过水解后得到同时具备氨基和双键的药物中间体，具有较大的应用潜力。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明实施例的一种苄胺衍生物烯基化的方法进行具体说明。
本发明实施例提供了一种苄胺衍生物烯基化的方法，其包括：
将苄胺衍生物和丙烯酸酯在金属催化剂和氧化剂的作用下反应，得到胺甲基苯乙烯化合物；
其中，苄胺衍生物的结构式为丙烯酸酯的结构式为胺甲基苯乙烯化合物的结构式为
式中，R1选自氢、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素、以及苯环中的任一种，R2选自氢或C1～C6烷基。C1～C6烷基可以是直链烷基也可以是支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。C1～C6烷氧基可以是直链烷氧基也可以是支链烷氧基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。
进一步地，R1的数量为1～3个，R1的结合位点为苯环上余下5个未结合位点中的至少一个。也即是说，苄胺衍生物可以是单取代也可以是多取代，取代的位点可以是邻位、也可以是间位或对位。值得注意的是，由于苄胺衍生物的烯基化发生在邻位，因此在取代基的数量为多个时，至少要有一个邻位处于未取代状态。
优选地，R1选自氢、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、氟、氯、溴、以及苯环中的任一种，R1的数量为1～2个，R1的结合位点为苯环上余下5个未结合位点中的至少一个；R2选自氢或C1～C3烷基；R3选自C1～C3烷基。
更为优选地，本发明实施例所采用的苄胺衍生物包括但不限于以下种类：
上述苄胺衍生物均可以由苄胺化合物与酰化试剂反应得到；酰化试剂包括五氟苯甲酸、五氟苯甲酰氯和五氟苯甲酸酐中的至少一种；苄胺化合物的结构式为式中，R1选自氢、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素、以及苯环中的任一种，R1的数量为1～3个，R1的结合位点为苯环上余下5个未结合位点中的至少一个；R2选自氢或C1～C6烷基。苄胺化合物的来源广泛，廉价易得，通过一步酰化反应即可得到对应的苄胺衍生物。同时，在烯基化反应完成后，还可以进一步通过水解除去五氟苯甲酰基，重新裸露出氨基，从而可以进行更为丰富的衍生。
R3选自C1～C6烷基。同样地，C1～C6烷基可以是直链烷基也可以是支链烷基。换言之，本发明实施例所采用的丙烯酸酯可以是丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸正丁酯、丙烯酸叔丁酯等。
进一步地，金属催化剂包括铱，铑，钯催化剂；优选地，金属催化剂为[Cp*IrCl2]2。优选地，金属催化剂的用量为1～10mol％。在上述范围内，催化效果较佳，产物的收率和选择性较好。
氧化剂包括银氧化剂；优选地，氧化剂包括Ag2O、Ag2CO3，AgNO3和CF3COOAg中的至少一种。优选地，苄胺衍生物与氧化剂的摩尔比为1：1～3。
进一步地，本发明实施例所提供的苄胺衍生物和丙烯酸酯反应的温度为80～120℃，时间为16～36h。在上述温度范围内，可以提高反应的转化率，提高产品的收率。优选地，苄胺衍生物和丙烯酸酯的摩尔比为1：2～5。在上述比例范围内，可以使苄胺衍生物能够充分反应，提高产品收率。
苄胺衍生物和丙烯酸酯的反应是在有机溶剂中进行的；优选地，有机溶剂包括二氯乙烷、甲苯和氯苯中的至少一种；优选地，有机溶剂为氯苯。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供了一种苄胺衍生物烯基化的方法，其反应式为
具体的操作步骤为：
在空气中，向一个25mL的反应试管中加入磁子、N-2-甲氧基苄胺五氟苯甲酰胺I-a(0.1mmol,33.1mg)、丙烯酸乙酯(0.3mmol,32ml)，[Cp*IrCl2]2(2.5mol％,2.mg),AgOAc(0.2mmol,33.4mg),氯苯(1ml)。然后塞上橡胶塞，在100℃油浴中加热搅拌24h。反应完成后，将反应体系冷却至室温，用垫有硅藻土的玻砂漏斗过滤，并用二氯甲烷和乙酸乙酯洗涤，合并滤液，减压蒸出溶剂，加入10mL的蒸馏水，然后用30mL的乙酸乙酯分3次萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥后，减压蒸出溶剂，选用石油醚/乙酸乙酯为流动相，采用快速硅胶柱色谱纯化得到胺甲基苯乙烯化合物II-a(白色固体，产率87％)。
胺甲基苯乙烯化合物II-a的表征如下：
熔点为162～163℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35–7.27(m,2H),6.95(td,J＝7.5,0.9Hz,1H),6.90(d,J＝7.9Hz,1H),6.52(s,1H),4.62(d,J＝5.8Hz,2H),3.87(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.4,157.2,155.8,140.2,134.6,128.5,123.0,121.3,118.4,110.6,59.7,54.8,34.7,13.3.
HRMS(ESI)m/z:calcd for C20H16F5NO4[M+Na]+:452.0897.found:430.0873.
实施例2
本实施例提供了一种苄胺衍生物烯基化的方法，其反应式为
具体的操作步骤为：
在空气中，向一个25mL的反应试管中加入磁子、N-2-甲氧基苄胺五氟苯甲酰胺I-b(0.1mmol,31.5mg)、丙烯酸乙酯(0.5mmol,55ml)，[Cp*IrCl2]2(10mol％,10mg),AgO(0.3mmol,69.5mg),氯苯(1ml)。然后塞上橡胶塞，在80℃油浴中加热搅拌36h。反应完成后，将反应体系冷却至室温，用垫有硅藻土的玻砂漏斗过滤，并用二氯甲烷和乙酸乙酯洗涤，合并滤液，减压蒸出溶剂，加入10mL的蒸馏水，然后用30mL的乙酸乙酯分3次萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥后，减压蒸出溶剂，选用石油醚/乙酸乙酯为流动相，采用快速硅胶柱色谱纯化得到胺甲基苯乙烯化合物II-b(白色固体，产率76％)。
胺甲基苯乙烯化合物II-b的表征如下：
熔点140-142℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝15.7Hz,1H),7.47–7.38(m,1H),7.29–7.27(m,2H),6.32(d,J＝15.7Hz,1H),6.26(s,1H),4.74(d,J＝4.5Hz,2H),4.21(q,J＝7.1Hz,2H),2.45(s,3H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.5,156.0,140.3,137.5,133.9,132.1,131.4,127.8,124.1,120.8,59.7,37.4,18.6,13.2.
HRMS(ESI)m/z:calcd for C20H16F5NO3[M+Na]+:436.0948.found:436.0916.
实施例3
本实施例提供了一种苄胺衍生物烯基化的方法，其反应式为
具体的操作步骤为：
在空气中，向一个25mL的反应试管中加入磁子、N-2-甲氧基苄胺五氟苯甲酰胺I-c(0.1mmol,31.9mg)、丙烯酸乙酯(0.2mmol,22ml)，[Cp*IrCl2]2(1mol％,1mg),AgCO3(0.1mmol,27.6mg),氯苯(1ml)。然后塞上橡胶塞，在120℃油浴中加热搅拌16h。反应完成后，将反应体系冷却至室温，用垫有硅藻土的玻砂漏斗过滤，并用二氯甲烷和乙酸乙酯洗涤，合并滤液，减压蒸出溶剂，加入10mL的蒸馏水，然后用30mL的乙酸乙酯分3次萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥后，减压蒸出溶剂，选用石油醚/乙酸乙酯为流动相，采用快速硅胶柱色谱纯化得到胺甲基苯乙烯化合物II-c(白色固体，产率72％)。
胺甲基苯乙烯化合物II-c的表征如下：
熔点158-160℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝15.8Hz,1H),7.41–7.29(m,2H),7.18–7.08(m,1H),6.44(s,1H),6.36(d,J＝15.8Hz,1H),4.77(d,J＝5.4Hz,2H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.2,162.0,159.5,156.0,138.9(d,J＝3.3Hz),135.4(d,J＝3.6Hz),129.0(d,J＝9.3Hz),121.8(dd,J＝8.3,5.1Hz),115.8,115.6,59.9,33.6(d,J＝5.6Hz),13.2.
HRMS(ESI)m/z:calcd for C19H13F5NO3[M+Na]+:440.0697.found:440.0673.
实施例4
本实施例提供了一种苄胺衍生物烯基化的方法，其反应式为
其制备步骤与实施例1相同，产率为62％，胺甲基苯乙烯化合物II-d的表征如下：
白色固体，熔点156-158℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝15.8Hz,1H),7.47–7.38(m,2H),7.28–7.21(m,1H),6.39(s,1H),6.28(d,J＝15.8Hz,1H),4.81(d,J＝5.4Hz,2H),4.20(q,J＝7.1Hz,2H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.1,156.0,139.8,136.0,134.9,131.8,129.9,128.7,125.0,122.1,59.8,37.8,13.2.
HRMS(ESI)m/z:calcd for C19H13F5ClNO3[M+Na]+:456.0402.found:456.0370.
实施例5
本实施例提供了一种苄胺衍生物烯基化的方法，其反应式为
其制备步骤与实施例1相同，产率为60％，胺甲基苯乙烯化合物II-e的表征如下：
黄色固体，熔点152-153℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝15.8Hz,1H),7.48(d,J＝7.9Hz,1H),7.23–7.10(m,2H),6.60(s,1H),6.30(d,J＝15.7Hz,1H),4.68(d,J＝5.5Hz,2H),4.21(q,J＝7.1Hz,2H),2.35(s,3H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.8,156.2,139.8,139.3,134.4,129.5,129.3,128.4,126.0,119.0,59.6,41.0,20.3,13.2.
HRMS(ESI)m/z:calcd for C20H16F5NO3[M+Na]+:436.0948.found:436.0911.
实施例6
本实施例提供了一种苄胺衍生物烯基化的方法，其反应式为
其制备步骤与实施例1相同，产率为53％，胺甲基苯乙烯化合物II-f的表征如下：
白色固体，熔点162-163℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝15.8Hz,1H),7.71–7.63(m,2H),7.59(d,J＝8.1Hz,1H),6.68(s,1H),6.40(d,J＝15.8Hz,1H),4.77(d,J＝5.7Hz,2H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.0,156.4,138.1,136.0,135.3,131.1,130.7,126.6,124.9(d,J＝3.8Hz),124.3(d,J＝3.7Hz),122.5,60.0,40.7,13.2.
HRMS(ESI)m/z:calcd for C20H13F8NO3[M+Na]+:490.0665.found:490.0624.
实施例7
本实施例提供了一种苄胺衍生物烯基化的方法，其反应式为
其制备步骤与实施例1相同，产率为28％，胺甲基苯乙烯化合物II-g的表征如下：
白色固体，熔点130-136℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(d,J＝15.8Hz,1H),7.70(d,J＝16.2Hz,3H),7.59(dd,J＝8.7,5.6Hz,1H),7.34(td,J＝8.0,5.4Hz,3H),7.26–7.22(m,4H),7.16–7.01(m,4H),6.58(dd,J＝16.2,1.0Hz,3H),6.46(s,1H),6.45(s,3H),6.32(d,J＝15.7Hz,1H),4.76(d,J＝5.6Hz,6H),4.75(d,J＝3.7Hz,2H),4.26(qd,J＝7.1,2.9Hz,8H),1.33(t,J＝7.1Hz,12H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.8,159.4,138.3,136.9,133.2,129.9(d,J＝9.7Hz),124.7(d,J＝12.9Hz),124.2,120.4,115.2(d,J＝23.1Hz),114.8,59.9,40.9(d,J＝40.6Hz),28.7,13.2.
HRMS(ESI)m/z:calcd for C19H13F6NO3[M+Na]+:440.0697.found:440.0689.
实施例8
本实施例提供了一种苄胺衍生物烯基化的方法，其反应式为
其制备步骤与实施例1相同，产率为30％，胺甲基苯乙烯化合物II-h的表征如下：
无色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝15.8Hz,6H),7.76(d,J＝16.4Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,6H),7.40(d,J＝2.1Hz,6H),7.39(d,J＝4.2Hz,1H),7.36(d,J＝7.9Hz,1H),7.32(dd,J＝8.4,2.1Hz,6H),7.29(d,J＝9.5Hz,1H),6.52(s,6H),6.42(s,1H),6.35(d,J＝15.8Hz,6H),6.22(d,J＝16.4Hz,1H),4.72(d,J＝5.7Hz,12H),4.68(d,J＝5.8Hz,2H),4.25(q,J＝7.2Hz,12H),4.12–4.00(m,2H),1.33(t,J＝7.1Hz,21H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.4,157.3,139.3,137.2,136.3,131.8,129.8 129.6,129.5,128.8,128.4,127.3,126.8,121.7,60.9,41.7,29.7,14.2.
HRMS(ESI)m/z:calcd for C19H13ClF5NO3[M+Na]+:4456.0402.found:456.0402.
实施例9
本实施例提供了一种苄胺衍生物烯基化的方法，其反应式为
其制备步骤与实施例1相同，产率为34％，胺甲基苯乙烯化合物II-i的表征如下：
黄色固体，熔点174-176℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝15.8Hz,1H),7.56(s,1H),7.52–7.44(m,2H),6.40(s,1H),6.37(d,J＝15.7Hz,1H),4.73(d,J＝5.6Hz,2H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.4,156.3,138.3,136.4,131.4,131.3,130.8,127.5,123.5,120.7,59.9,40.6,13.2.
HRMS(ESI)m/z:calcd for C19H13F5BrNO3[M+Na]+:499.9897.found:499.9870.
实施例10
本实施例提供了一种苄胺衍生物烯基化的方法，其反应式为
其制备步骤与实施例1相同，产率为26％，胺甲基苯乙烯化合物II-j的表征如下：
白色固体，熔点138-140℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝15.8Hz,1H),7.33(d,J＝8.5Hz,1H),7.09(d,J＝2.6Hz,1H),6.92(dd,J＝8.5,2.7Hz,1H),6.36(d,J＝15.7Hz,1H),6.29(s,1H),4.68(d,J＝5.4Hz,2H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),3.82(s,3H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.5,159.7,157.0,140.5,134.7,131.5,127.8,121.4,116.1,112.1,60.8,55.4,41.7,14.2.
HRMS(ESI)m/z:calcd for C20H16F5NO4[M+Na]+:452.0897.found:452.0903.
实施例11
本实施例提供了一种苄胺衍生物烯基化的方法，其反应式为
其制备步骤与实施例1相同，产率为43％，胺甲基苯乙烯化合物II-k的表征如下：
白色固体，熔点164-166℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝15.8Hz,1H),7.41(dd,J＝8.5,5.6Hz,1H),7.28(dd,J＝9.7,2.6Hz,1H),7.10(dd,J＝8.2,2.6Hz,1H),6.37(d,J＝15.7Hz,H),6.36(s,1H),4.72(d,J＝5.6Hz,2H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.2,162.8,160.3,156.1,138.3,134.5(d,J＝7.9Hz),130.8(d,J＝8.4Hz),121.4,116.2(d,J＝21.5Hz),112.7(d,J＝22.5Hz),59.9,40.5,13.2.
HRMS(ESI)m/z:calcd for C19H13F6NO3[M+Na]+:440.0697.found:440.0696.
实施例12
本实施例提供了一种苄胺衍生物烯基化的方法，其反应式为
其制备步骤与实施例1相同，产率为25％，胺甲基苯乙烯化合物II-l的表征如下：
白色固体，熔点178-180℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝15.8Hz,1H),7.57(d,J＝1.6Hz,1H),7.40–7.33(m,2H),6.40(s,1H),6.39(d,J＝15.7Hz,1H),4.72(d,J＝5.7Hz,2H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.2,156.2,138.1,134.1,133.6,132.9,130.1,129.2,126.0,121.5,60.0,40.6,13.2.
HRMS(ESI)m/z:calcd for C19H13ClF5NO3[M+Na]+:456.0402.found:456.0395.
实施例13
本实施例提供了一种苄胺衍生物烯基化的方法，其反应式为
其制备步骤与实施例1相同，产率为62％，胺甲基苯乙烯化合物II-m的表征如下：
白色固体，熔点178-180℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝15.8Hz,1H),6.66(d,J＝2.3Hz,1H),6.51(d,J＝2.3Hz,1H),6.35(d,J＝15.7Hz,1H),6.23(s,1H),4.70(d,J＝5.4Hz,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.85(s,3H),3.83(s,3H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.3,159.5,158.4,155.8,140.4,135.1,121.2,116.0,101.4,99.1,59.7,54.8,54.5,34.4,13.3.
HRMS(ESI)m/z:calcd for C21H18F5NO5[M+Na]+:482.1003.found:482.1004.
实施例14
本实施例提供了一种苄胺衍生物烯基化的方法，其反应式为
其制备步骤与实施例1相同，产率为57％，胺甲基苯乙烯化合物II-n的表征如下：
白色固体，熔点136-138℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝15.7Hz,1H),7.57(d,J＝7.6Hz,1H),7.41(d,J＝3.8Hz,2H),7.36–7.30(m,1H),6.36(d,J＝15.7Hz,1H),6.26(d,J＝6.6Hz,1H),5.58(p,J＝6.9Hz,1H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),1.60(d,J＝6.1Hz,3H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.5,156.3,141.0,140.8,133.2,130.3,128.2,127.5,125.4,121.6,60.7,47.1,21.7,14.3.
HRMS(ESI)m/z:calcd for C20H16F5NO3[M+Na]+:436.0948.found:436.0942.
实施例15
本实施例提供了一种苄胺衍生物烯基化的方法，其反应式为
其制备步骤与实施例1相同，产率为45％，胺甲基苯乙烯化合物II-o的表征如下：
白色固体，熔点188-190℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝15.7Hz,1H),8.07(d,J＝8.5Hz,1H),7.81–7.75(m,2H),7.53(ddd,J＝24.0,16.5,8.1Hz,3H),6.40(d,J＝15.7Hz,1H),6.16(s,1H),5.13(d,J＝4.8Hz,2H),4.14(q,J＝7.1Hz,2H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.5,156.0,139.8,133.3,131.1,130.9,130.3,128.7,127.8,126.8,126.3,123.2,122.6,121.3,59.8,36.2,13.2.
HRMS(ESI)m/z:calcd for C23H16F5NO3[M+Na]+:472.0948.found:472.0935.
实施例16
本实施例提供了一种苄胺衍生物烯基化的方法，其反应式为
其制备步骤与实施例1相同，区别在于，本实施例采用丙烯酸甲酯，产率为76％，胺甲基苯乙烯化合物III-a的表征如下：
白色固体，熔点149-151℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝15.8Hz,1H),6.66(d,J＝2.3Hz,1H),6.51(d,J＝2.3Hz,1H),6.35(d,J＝15.7Hz,1H),6.23(s,1H),4.70(d,J＝5.4Hz,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.85(s,3H),3.83(s,3H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.8,157.3,155.9,140.5,134.5,128.5,123.1,120.8,118.4,110.6,54.8,50.8,34.8.
HRMS(ESI)m/z:calcd for C19H14F5NO4[M+Na]+:438.0741.found:438.0734.
实施例17
本实施例提供了一种苄胺衍生物烯基化的方法，其反应式为
其制备步骤与实施例1相同，区别在于，本实施例采用丙烯酸正丁酯，产率为53％，胺甲基苯乙烯化合物IV-a的表征如下：
白色固体，熔点160-162℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(d,J＝15.8Hz,1H),7.31(t,J＝8.0Hz,1H),7.18(d,J＝7.8Hz,1H),6.93(d,J＝8.1Hz,1H),6.37(s,1H),6.34(d,J＝15.8Hz,1H),4.75(d,J＝5.4Hz,2H),4.20(t,J＝6.7Hz,2H),3.88(s,3H),1.75–1.62(m,2H),1.43(dq,J＝14.7,7.4Hz,2H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.5,157.3,155.8,140.3,134.6,128.4,123.0,121.2,118.3,110.6,63.6,54.8,34.7,29.7,18.2,12.7.
HRMS(ESI)m/z:calcd for C22H20F5NO4[M+Na]+:480.1210.found:480.1203.
实施例18
本实施例提供了一种苄胺衍生物烯基化的方法，其反应式为
其制备步骤与实施例1相同，区别在于，本实施例采用丙烯酸叔丁酯，产率为58％，胺甲基苯乙烯化合物V-a的表征如下：
白色固体，熔点170-172℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(d,J＝15.7Hz,1H),7.30(t,J＝8.0Hz,1H),7.17(d,J＝7.8Hz,1H),6.92(d,J＝8.2Hz,1H),6.30(s,1H),6.28(d,J＝15.7Hz,1H),4.76(d,J＝5.4Hz,2H),3.88(s,3H),1.53(s,9H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.7,158.2,156.8,140.2,135.8,129.4,124.1,123.9,119.4,111.4,80.8,55.8,35.7,28.1.
HRMS(ESI)m/z:calcd for C22H20F5NO4[M+Na]+:480.1210.found:480.1207.
综上所述，本发明实施例提供了一种苄胺衍生物烯基化的方法，其采用五氟苯甲酰化的苄胺化合物作为反应底物，在金属催化剂和氧化剂的作用下，与丙烯酸酯反应，得到胺甲基苯乙烯化合物。该反应的收率较好，选择性高，原子经济性较佳。产物胺甲基苯乙烯化合物可以进一步经过水解后得到同时具备氨基和双键的药物中间体，具有较大的应用潜力。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种苄胺衍生物烯基化的方法，其特征在于，包括：
将所述苄胺衍生物和丙烯酸酯在金属催化剂和氧化剂的作用下反应，得到胺甲基苯乙烯化合物；
其中，所述苄胺衍生物的结构式为所述丙烯酸酯的结构式为所述胺甲基苯乙烯化合物的结构式为
式中，R1选自氢、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素、以及苯环中的任一种，R1的数量为1～3个，R1的结合位点为苯环上余下5个未结合位点中的至少一个；R2选自氢或C1～C6烷基；R3选自C1～C6烷基。
2.根据权利要求1所述的苄胺衍生物烯基化的方法，其特征在于，R1选自氢、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、氟、氯、溴、以及苯环中的任一种，R1的数量为1～2个，R1的结合位点为苯环上余下5个未结合位点中的至少一个；R2选自氢或C1～C3烷基；R3选自C1～C3烷基。
3.根据权利要求1或2所述的苄胺衍生物烯基化的方法，其特征在于，所述金属催化剂包括铱，铑，钯催化剂；优选地，所述金属催化剂为[Cp*IrCl2]2。
4.根据权利要求3所述的苄胺衍生物烯基化的方法，其特征在于，所述金属催化剂的用量为1～10mol％。
5.根据权利要求1或2所述的苄胺衍生物烯基化的方法，其特征在于，所述氧化剂包括银氧化剂；优选地，所述氧化剂包括Ag2O、Ag2CO3，AgNO3和CF3COOAg中的至少一种。
6.根据权利要求5所述的苄胺衍生物烯基化的方法，其特征在于，所述苄胺衍生物与所述氧化剂的摩尔比为1：1～3。
7.根据权利要求1或2所述的苄胺衍生物烯基化的方法，其特征在于，所述苄胺衍生物和所述丙烯酸酯反应的温度为80～120℃，时间为16～36h。
8.根据权利要求7所述的苄胺衍生物烯基化的方法，其特征在于，所述苄胺衍生物和所述丙烯酸酯的摩尔比为1：2～5。
9.根据权利要求8所述的苄胺衍生物烯基化的方法，其特征在于，所述苄胺衍生物和所述丙烯酸酯的反应是在有机溶剂中进行的；优选地，所述有机溶剂包括二氯乙烷、甲苯和氯苯中的至少一种；优选地，所述有机溶剂为氯苯。
10.根据权利要求1或2所述的苄胺衍生物烯基化的方法，其特征在于，所述苄胺衍生物是由苄胺化合物与酰化试剂反应得到；所述酰化试剂包括五氟苯甲酸、五氟苯甲酰氯和五氟苯甲酸酐中的至少一种；所述苄胺化合物的结构式为式中，R1选自氢、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素、以及苯环中的任一种，R1的数量为1～3个，R1的结合位点为苯环上余下5个未结合位点中的至少一个；R2选自氢或C1～C6烷基。
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