CN102307860A - Gpr120受体激动剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

提供GPR120激动剂。这些化合物可用于治疗新陈代谢疾病，包括II型糖尿病和与较差血糖控制相关的疾病。

Description

GPR120受体激动剂及其用途
背景技术
糖尿病症可分为两种临床综合征-I型和II型糖尿病症。I型糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病症是慢性自身免疫性疾病，其特征为产生胰岛素的郎格罕氏胰岛(下文称为“胰岛细胞”或“岛细胞”)中β细胞的广泛损失。随着这些细胞逐渐被破坏，分泌的胰岛素的量减少，当分泌的量降至血糖正常要求的水平(正常血糖水平)之下时，从而最终导致高血糖症(血液中异常高水平的葡萄糖)。尽管用于该免疫应答的特定触发情况未明，但是患有I型糖尿病的患者具有针对胰腺β细胞(下文称为“β细胞”)的高水平的抗体。然而，并非所有具有高水平的这些抗体的患者发展I型糖尿病。
当肌肉、脂肪和肝细胞无法正常针对胰岛素应答时，发展II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病症。这种无法应答(称为抗胰岛素性)可能由于这些细胞上的胰岛素受体的数量减少、或细胞内信号传导路径的机能障碍、或这两者。β细胞初始通过增加它们的胰岛素输出而补偿该抗胰岛素性。随着时间的消逝，这些细胞变得不能产生足够的胰岛素以维持正常的葡萄糖水平，从而指示发展为II型糖尿病(Kahn SE，Am J Med(2000)108 Suppl6a，2S-8S)。
由于抗胰岛素性和β细胞机能障碍的联合损害，发生表征II型糖尿病的空腹高血糖症。β细胞缺陷具有两种要素：第一要素，在肥胖、胰岛素抗性前期糖尿病阶段以及II型糖尿病中观察到基础胰岛素释放的提高(在存在低、非刺激性葡萄糖浓度的存在下产生)。第二要素是无法使胰岛素释放响应于高血糖症挑战而增加至已经提高的基础输出之上。该损害在前期糖尿病中不存在，并且表现出限制从正常血糖胰岛素抗性状态过渡至frank糖尿病。目前对于糖尿病并无解决方案。糖尿病的常规治疗是非常有限制性的，并且集中于尝试控制血糖水平以最小化或延迟并发症。目前的治疗靶向于抗胰岛素性(降糖片，噻唑烷二酮类(“TZD”))或来自β细胞的胰岛素释放(磺酰脲类，艾塞那肽)。通过去极化β细胞而发挥作用的磺酰脲类和其他化合物具有低血糖症的副作用，因为它们不依赖循环葡萄糖水平来引起胰岛素分泌。一种批准的药物Byetta(艾塞那肽)仅在高葡萄糖存在下刺激胰岛素分泌，但是无法口服利用并且必须注射。Januvia(西他列汀)是近期另一种批准的药物，其增加肠促胰岛素激素的血液水平，这可增强胰岛素分泌，减少胰高血糖激素分泌并且具有其他较差表达的效果。然而，Januvia和其他二肽基肽酶IV抑制剂还可影响其他激素和肽的组织水平，并且这种更宽效果的长期效果并未完全被调查。有对于口服药物的未满足的需要，该药物以葡萄糖依赖方式来刺激胰岛素分泌。
进行性抗胰岛素性和胰岛素分泌胰腺β细胞的损失是II型糖尿病的主要特性。正常地，肌肉和脂肪的胰岛素敏感性的降低通过来自β细胞的胰岛素分泌的增强而被补偿。然而，β细胞功能和质量的损失导致胰岛素缺乏和糖尿病(Kahn BB，Cell 92：593-596，1998；Cavaghan MK，et al.，J ClinInvest 106：329-333，2000；Saltiel AR，Cell 104：517-529，2001；Prentki M andNolan CJ，J Clin Invest 116：1802-1812(2006)；和Kahn SE，J Clin EndocrinolMetab 86：4047-4058，2001)。高血糖症还加速β细胞功能的下降(UKPDSGroup，JAMA 281：2005-2012，1999；Levy J，et al.，Diabetes Med 15：290-296，1998；和Zhou YP，et al.，J Biol Chem 278：51316-23，2003)。其中等位基因变异有关于II型糖尿病风险增加的一些基因在β细胞中选择性表达(Bell GIand Polonsky KS，Nature 414：788-791(2001)；Saxena R，et al.，Science(2007)Apr 26；和Valgerdur Steinthorsdottir，et al.，Nature Genetics(2007)Apr 26)。
来自胰岛β细胞的胰岛素分泌通过增加血糖水平而诱导。主要通过β细胞和肝脏选择性运载蛋白GLUT2葡萄糖摄取到β细胞中(Thorens B，MolMembr Biol 2001 Oct-Dec；18(4)：265-73)。一旦在细胞内部，葡萄糖被葡萄糖激酶磷酸化，所述葡萄糖激酶是β细胞中的主要葡萄糖传感器，因为其催化葡萄糖代谢的不可逆的限速步骤(Matschinsky FM，Curr Diab Rep 2005Jun；5(3)：171-6)。由葡萄糖激酶产生葡萄糖-6-磷酸酯的速率取决于β细胞周围的葡萄糖的浓度，并且因此该酶允许血液中的葡萄糖水平和通过细胞葡萄糖氧化的总速率之间的直接关系。葡萄糖激酶的突变在人中产生葡萄糖依赖性胰岛素分泌的异常，从而给出进一步证据：该己糖激酶家族成员在岛响应葡萄糖中扮演重要的作用(Gloyn AL，et al.，J Biol Chem 2005 Apr8；280(14)：14105-13，Epub 2005 Jan 25)。葡萄糖激酶的小分子激活剂增强胰岛素分泌并且可提供在糖尿病中该酶的角色的治疗性开发的路径(GuertinKR and Grimsby J，Curr Med Chem 2006；13(15)：1839-43；和MatschinskyFM，et al.，Diabetes 2006 Jan；55(1)：1-12)。通过糖酵解和线粒体氧化磷酸化的葡萄糖代谢最终导致ATP的产生，并且β细胞中产生的ATP的量直接涉及β细胞接触的葡萄糖的浓度。
来自β细胞的葡萄糖依赖性胰岛素分泌取决于多种神经传递素和血源性激素、以及局部岛内因素。岛的迷走神经支配的CNS激活可导致下列物质的释放：小分子例如乙酰胆碱和肽例如血管活性肠多肽(VIP)，胃泌素释放肽(GRP)和垂体腺苷酸环化酶激活肽(PACAP)。磷脂酶C通过Gαq-偶联的GPCR M3毒蕈碱性受体的乙酰胆碱激活导致Ca2+从细胞内储存释放(Gilon P and Henquin JC，Endocr Rev 2001 Oct；22(5)：565-604)。胆碱能激动剂也导致微妙的Na+-依赖性血浆膜去极化，这可与葡萄糖-启动的去极化一起发挥作用以增强胰岛素释放(Gilon P and Henquin JC，Endocr Rev 2001Oct；22(5)：565-604)。VIP和PACAP分别结合β细胞上的Gα-偶联的GPCR(PAC1，VIPR1和VIPR2)的交叠组，这导致腺苷酸环化酶的刺激和细胞内cAMP的增多(Filipsson K，et al.，Diabetes 2001 Sep；50(9)：1959-69；Yamada H，et al.，Regul Pept 2004 Dec 15；123(1-3)：147-53；和Qader SS，et al.，Am JPhysiol Endocrinol Metab 2007 May；292(5)：E1447-55)。
肠促胰岛素激素例如胰高血糖激素-样肽1(GLP-1)和葡萄糖-依赖性促胰岛素多肽(GIP，还称为抑胃多肽)也结合胰岛细胞包括β细胞的表面上的特定Galphas-偶联的GPCR受体，并且增加细胞内cAMP(Drucker DJ，J ClinInvest 2007 Jan；117(1)：24-32)。尽管这些激素的受体存在于其他细胞和组织中，但是这些肽的效果的总和明显有益于控制有机体中的葡萄糖代谢(Hansotia T，et al.，J Clin Invest 2007 Jan；117(1)：143-52，Epub 2006 Dec 21)。GIP和GLP-1分别从肠K和L细胞产生和分泌，并且这些肽激素通过肠内腔中的营养物和源自食物摄取的神经刺激的直接作用而响应于食物而释放。GIP和GLP-1在人循环中具有较短半衰期，因为蛋白酶二肽基-肽酶IV(DPPIV)和该蛋白酶的抑制剂的作用可由于它们能够升高活性形式的肠促胰岛素肽的水平而降低血糖。然而可使用DPPIV抑制剂获得的葡萄糖降低是稍微受到限制的，因为这些药物取决于肠促胰岛素激素的内源性释放。肽(例如exanatide(Byetta))和结合GIP或GLP-1受体但是抗血清蛋白酶断裂的肽-缀合物也可实质上降低血糖(Gonzalez C，et al.，Expert OpinInvestig Drugs 2006 Aug；15(8)：887-95)，但是这些肠促胰岛素模拟物必须注射并且往往引起高频率的恶心，因此不是II型糖尿病群体中通常使用的理想治疗方案。尽管远未理解，但是DPPIV抑制剂和肠促胰岛素模拟物的临床成功确实指出在血液中增加肠促胰岛素活性的化学物的潜在有效性。一些研究表明对GIP具有反应性的β细胞在II型糖尿病中减少(Nauck MA，etal.，J Clin Invest 91：301-307(1993)；和Elahi D，et al.，Regul Pept 51：63-74(1994))。这种反应性的恢复(Meneilly GS，et al.，Diabetes Care 1993Jan；16(1)：110-4)可是体内改善β细胞功能的有前途的方式。
由于增加的肠促胰岛素活性对于葡萄糖依赖性胰岛素分泌以及可能导致降低血糖的其他机理具有积极的作用，因此还有兴趣开发治疗方案来增加来自肠K和L细胞的肠促胰岛素释放。GLP-1分泌表现出在II型糖尿病中衰减(Vilsboll T，et al.，Diabetes 50：609-613)，因此改善的肠促胰岛素释放可改良代谢失调的该元素。肠的内腔中的营养物例如葡萄糖和脂肪通过和根尖受体的相互作用而引起肠促胰岛素的分泌(Vilsboll T，et al.，Diabetes50：609-613)。GLP-1和GIP释放还可源自神经刺激；乙酰胆碱和GRP可增强肠促胰岛素释放，其方式可能类似于这些神经传递素在胰岛素分泌中对于β细胞的作用(Brubaker P，Ann N Y Acad Sci 2006 Jul；1070：10-26；和Reimann F，et al.，Diabetes 2006 Dec；55(Suppl 2)：S78-S85)。生长激素抑制素、来普汀和游离脂肪酸也表现出调节肠促胰岛素分泌(Brubaker P，Ann NY Acad Sci 2006 Jul；1070：10-26；和Reimann F，et al.，Diabetes 2006Dec；55(Suppl 2)：S78-S85)。然而，迄今为止，并未表现出这样的方式，该方式选择性影响这些途径以促进肠促胰岛素分泌以用于治疗性益处。需要口服药物，该药物在糖尿病的治疗中刺激肠促胰岛素分泌。
肠促胰岛素还可在动物模型(Farilla L，et al.，Endocrinology 2002Nov；143(11)：4397-408)和人胰岛体外(Farilla L，et al.，Endocrinology 2003Dec；144(12)：5149-58)中增加β细胞增殖的速率和降低β细胞的凋亡速率。这些改变的最终结果是β细胞数量和胰岛质量的增加，并且这应该提供增强的胰岛素分泌能力，其是抗糖尿病治疗的另一期望目标。GLP-1还显示通过阻断凋亡保护胰岛避免药剂例如链脲霉素的破坏效果(Li Y，et al.，J BiolChem 2003 Jan 3；278(1)：471-8)。细胞周期蛋白D1，一种通过细胞循环的进展的关键调节因子，由GLP-1上调，并且增加cAMP和PKA活性的其他药剂也具有类似的效果(Friedrichsen BN，et al.，J Endocrinol 2006Mar；188(3)：481-92；和Kim MJ，et al.，J Endocrinol 2006Mar；188(3)：623-33)。细胞周期蛋白D1基因的增加的转录响应于CREB(cAMP-响应元件结合)转录因子的PKA磷酸化而发生(Hussain MA，et al.，Mol Cell Biol 2006 Oct；26(20)：7747-59)。需要口服药物，该药物在糖尿病的治疗中增加β细胞数量和胰岛质量。
G蛋白-偶联的受体(GPCR)是细胞表面受体，其通过传导和扩增细胞外信号例如激素、生长因子、神经传递素和生理活性物质来发挥重要的生理作用。GPCR相关于细胞内Ca2+浓度的改变以及细胞内肌醇1，4，5-磷酸酯(IP3)浓度的增加。这些第二信使发挥作用以注重信号传导事件并且刺激其他途径。因此，GPCR在药学工业中是治疗上重要的靶的分类。
GPR120是不饱和长链游离脂肪酸(FFA)的GPCR，并且在肺部、肠、脂肪细胞和味觉细胞、以及在肠内分泌细胞系例如STC-1和GLUTag中高度表达(Hirasawa et al.，Nature Medicine 2005 Jan；11：90-94；和Iakoubov etal.，Endocrinology 2007 Mar；148(3)：1089-1098；和Katsuma et al.，J.Biol.Chem.2005 May；280：19507-19515；Matsumura et al.，Biomed.Res.2007 Feb；28(1)49-55)。GPR120被FFA的刺激增加了Ca2+从细胞内储存中的释放，这指示GPR120是Gαq-偶联的受体。GPR120介导不饱和长链游离脂肪酸在刺激GLP-1和胆囊收缩素(CCK)分泌中的作用，增加血浆胰岛素，激活胞外信号-调节的激酶(ERK)级联，增殖胰腺β细胞，抑制血清撤除导致的凋亡和脂肪形成(Katsuma et al.，J.Biol.Chem.2005 May；280：19507-19515；和Rayasam et al.，Expert Opin.Ther.Targets 2007 May；11(5)：661-671；和Tanaka et al.，Naunyn Schmiedeberg Arch Pharmacol2008 Jun；377(4-6)：515-522；和Gotoh et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.2007 Mar；354(2)：591-597)。
游离脂肪酸已经证实为近期鉴定的孤儿GPCR的配体(Rayasam et al.，Expert Opin Ther Targets 2007 May；11(5)：661-671)。GPR120和其他脂肪酸受体分享配体特异性，并且需要开发小分子药剂，该药剂是GPR120功能的特异性调节剂。特别地，考虑到GLP-1和CCK在胰岛素分泌、胃排空和食欲控制中的重要作用，GPR120是治疗糖尿病、肥胖和代谢综合征的有前途的靶。
发明概述
提供新型GPR120化合物激动剂、它们的制备方法和相关合成中间体与组合物。新型GPR120激动剂可用于治疗糖尿病和其他相关疾病，包括代谢综合征、血脂障碍、抗胰岛素性和糖尿病并发症。
另外提供使用这些化合物或组合物中的一种或多种来治疗疾病例如II型糖尿病和其他疾病和病症的方法，这将在下面进一步描述。本发明还提供通过使用一种或多种本文中所述的化合物来提高Ca2+的细胞内水平的方法。另外，所述化合物可用于刺激胰岛素产生和刺激胰岛素、胰高血糖激素-样肽1(GLP1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)在哺乳动物、特别是人中的分泌。另外，本文中所述的化合物当施用至需要治疗以降低血糖的哺乳动物中时可用于降低血糖。
发明详述
除非另有说明，本文中使用的缩写是常规的：AcOH：乙酸；nBuLi：n-丁基锂；Cs2CO3：碳酸铯；CH2Cl2或DCM：二氯甲烷；CH3MgI：甲基碘化镁；CuCl2：氯化铜；DAST：(二乙基氨基)三氟化硫；DEAD：二乙基偶氮二羧酸酯；DIBAL：氢化二异丁基铝；DIPEA：二异丙基乙胺；DMF：二甲基甲酰胺；DMSO：二甲基亚砜；Et3N：三乙胺；EtOAc：乙酸乙酯；EtOH：乙醇；g：克；h：小时；H2：氢气；HBr：溴化氢；HCl：氯化氢；H2O：水；H2O2：过氧化氢；HPLC：高效液相色谱法；KCN：氰化钾；LHMDS：六甲基二硅基胺基锂；LiAlH4：氢化锂铝；LiOH：氢氧化锂；M：摩尔；MeCN：乙腈；MeI：甲基碘化物；MeOH：甲醇；MgSO4：硫酸镁；MgCO3：碳酸镁；mg：毫克；MsCl：甲磺酰氯；mmol：毫摩尔；mL：毫升；亚硫酸氢钠；NaHSO3；mCPBA：间-氯过氧基苯甲酸；N：当量浓度；N2：氮气；Na2CO3：碳酸钠；NaHCO3：碳酸氢钠；NaNO2：亚硝酸钠；NaOH：氢氧化钠；Na2S2O3：硫酸氢钠；Na2SO4：硫酸钠；NBS：N-溴琥珀酰亚胺；NH4Cl：氯化铵；NH4OAc：乙酸铵；NMR：核磁共振；Pd/C：炭上的钯；PPh3：三苯基膦；iPrOH：异丙醇；SOCl2：亚硫酰氯；THF：四氢呋喃；TLC：薄层色谱法；μL：微升。
除非另外说明，说明书和权利要求书中使用的下列术语具有下面给出的意思。
“烷基”是指具有1至10个碳原子并且在一些实施方案中具有1至6个碳原子的一价饱和脂肪族烃基。“Cu-v烷基”是指具有u至v个碳原子的烷基。该术语通过例子的方式包括线性和支化烃基，例如甲基(CH3-)，乙基(CH3CH2-)，n-丙基(CH3CH2CH2-)，异丙基((CH3)2CH-)，n-丁基(CH3CH2CH2CH2-)，异丁基((CH3)2CHCH2-)，sec-丁基((CH3)(CH3CH2)CH-)，t-丁基((CH3)3C-)，n-戊基(CH3CH2CH2CH2CH2-)和新戊基((CH3)3CCH2-)。
“取代的烷基”和“取代的Cu-v烷基”是指具有1至5个并且在一些实施方案中具有1至3个或1至2个取代基的烷基，所述取代基选自烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，烷氧基，取代的烷氧基，酰基，酰基氨基，酰基氧基，氨基，取代的氨基，氨基羰基，氨基硫代羰基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，氨基羰基氧基，氨基磺酰基，氨基磺酰基氧基，氨基磺酰基氨基，脒基，芳基，取代的芳基，芳基氧基，取代的芳基氧基，芳基硫代，取代的芳基硫代，叠氮基，羧基，羧基酯，(羧基酯)氨基，(羧基酯)氧基，氰基，环烷基，取代的环烷基，环烷基氧基，取代的环烷基氧基，环烷基硫代，取代的环烷基硫代，胍基，取代的胍基，卤代，羟基，羟基氨基，烷氧基氨基，肼基，取代的肼基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基氧基，取代的杂芳基氧基，杂芳基硫代，取代的杂芳基硫代，杂环，取代的杂环，杂环基氧基，取代的杂环基氧基，杂环基硫代，取代的杂环基硫代，硝基，螺环烷基，SO3H，取代的磺酰基，磺酰基氧基，硫代酰基，硫代氰酸酯，巯基，烷基硫代和取代的烷基硫代，其中所述取代基如本文中所定义。
“烯基”是指具有2至10个碳原子并且在一些实施方案中具有2至6个碳原子或2至4个碳原子的线性或支化烃基，以及具有至少一个乙烯基不饱和位点(＞C＝C＜)。“Cu-v烯基”是指具有u至v个碳原子的烯基，并且是指包括例如乙烯基，丙烯基，1，3-丁二烯基等。
“取代的烯基”和“取代的Cu-v烯基”是指具有1至3个取代基并且在一些实施方案中具有1至2个取代基的烯基，所述取代基选自烷氧基，取代的烷氧基，酰基，酰基氨基，酰基氧基，烷基，取代的烷基，炔基，取代的炔基，氨基，取代的氨基，氨基羰基，氨基硫代羰基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，氨基羰基氧基，氨基磺酰基，氨基磺酰基氧基，氨基磺酰基氨基，脒基，芳基，取代的芳基，芳基氧基，取代的芳基氧基，芳基硫代，取代的芳基硫代，羧基，羧基酯，(羧基酯)氨基，(羧基酯)氧基，氰基，环烷基，取代的环烷基，环烷基氧基，取代的环烷基氧基，环烷基硫代，取代的环烷基硫代，胍基，取代的胍基，卤代，羟基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基氧基，取代的杂芳基氧基，杂芳基硫代，取代的杂芳基硫代，杂环，取代的杂环，杂环基氧基，取代的杂环基氧基，杂环基硫代，取代的杂环基硫代，硝基，SO3H，取代的磺酰基，磺酰基氧基，硫代酰基，巯基，烷基硫代和取代的烷基硫代，其中所述取代基如本文所定义，并且前提条件是任何羟基或巯基取代基不附接炔碳原子。
“炔基”是指含有至少一个三键的线性一价烃基或支化一价烃基。术语“炔基”也是指包括具有一个三键和一个双键的那些烃基。“Cu-v炔基”是指具有u至v个碳原子的炔基，并且是指包括乙炔基，丙炔基等。
“取代的炔基”和“取代的Cu-v炔基”是指具有1至3个取代基并且在一些实施方案中具有1至2个取代基的炔基，所述取代基选自烷氧基，取代的烷氧基，酰基，酰基氨基，酰基氧基，氨基，取代的氨基，氨基羰基，氨基硫代羰基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，氨基羰基氧基，氨基磺酰基，氨基磺酰基氧基，氨基磺酰基氨基，脒基，芳基，取代的芳基，芳基氧基，取代的芳基氧基，芳基硫代，取代的芳基硫代，羧基，羧基酯，(羧基酯)氨基，(羧基酯)氧基，氰基，环烷基，取代的环烷基，环烷基氧基，取代的环烷基氧基，环烷基硫代，取代的环烷基硫代，环烯基，取代的环烯基，环烯基氧基，取代的环烯基氧基，环烯基硫代，取代的环烯基硫代，胍基，取代的胍基，卤代，羟基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基氧基，取代的杂芳基氧基，杂芳基硫代，取代的杂芳基硫代，杂环，取代的杂环，杂环基氧基，取代的杂环基氧基，杂环基硫代，取代的杂环基硫代，硝基，SO3H，取代的磺酰基，磺酰基氧基，硫代酰基，巯基，烷基硫代和取代的烷基硫代，其中所述取代基如本文定义并且前提条件是任何羟基或巯基取代基不附接炔碳原子。
“烷氧基”是指基团-O-烷基，其中烷基是本文定义的。烷氧基通过例子的方式包括甲氧基，乙氧基，n-丙氧基，异丙氧基，n-丁氧基，t-丁氧基，sec-丁氧基和n-戊氧基。“Cu-v烷氧基”是指具有u至v个碳原子的烷氧基。
“取代的烷氧基”和“取代的Cu-v烷氧基”是指基团-O-(取代的烷基)，其中取代的烷基如本文中所定义。
“酰基”是指基团H-C(O)-，烷基-C(O)-，取代的烷基-C(O)-，烯基-C(O)-，取代的烯基-C(O)-，炔基-C(O)-，取代的炔基-C(O)-，环烷基-C(O)-，取代的环烷基-C(O)-，芳基-C(O)-，取代的芳基-C(O)-，取代的肼基-C(O)-，杂芳基-C(O)-，取代的杂芳基-C(O)-，杂环-C(O)-和取代的杂环-C(O)-，其中烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，取代的肼基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环如本文中所定义。酰基包括“乙酰基”CH3C(O)-。
“酰基氨基”是指基团-NR20C(O)H，-NR20C(O)烷基，-NR20C(O)取代的烷基，-NR20C(O)环烷基，-NR20C(O)取代的环烷基，-NR20C(O)烯基，-NR20C(O)取代的烯基，-NR20C(O)炔基，-NR20C(O)取代的炔基，-NR20C(O)芳基，-NR20C(O)取代的芳基，-NR20C(O)杂芳基，-NR20C(O)取代的杂芳基，-NR20C(O)杂环和-NR20C(O)取代的杂环其中R20是氢或烷基，并且其中烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环如本文中所定义。
“酰基氧基”是指基团H-C(O)O-，烷基-C(O)O-，取代的烷基-C(O)O-，烯基-C(O)O-，取代的烯基-C(O)O-，炔基-C(O)O-，取代的炔基-C(O)O-，芳基-C(O)O-，取代的芳基-C(O)O-，环烷基-C(O)O-，取代的环烷基-C(O)O-，杂芳基-C(O)O-，取代的杂芳基-C(O)O-，杂环-C(O)O-和取代的杂环-C(O)O-，其中烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环如本文中所定义。
“氨基”是指基团-NH2。
“取代的氨基”是指基团-NR21R22，其中R21和R22各自独立地选自氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，环烷基，取代的环烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，-S(O)2-烷基，-S(O)2-取代的烷基，-S(O)2-烯基，-S(O)2-取代的烯基，-S(O)2-环烷基，-S(O2-取代的环烷基，-S(O)2-芳基，-S(O)2-取代的芳基，-S(O)2-杂芳基，-S(O)2-取代的杂芳基，-S(O)2-杂环基和-S(O)2-取代的杂环基，并且其中R21和R22任选地与结合它们的氮连接在一起以形成杂环基或取代的杂环基，条件是R21和R22不都是氢，并且其中烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，和取代的杂环如本文中所定义。当R21是氢并且R22是烷基时，取代的氨基有时在本文称为烷基氨基。当R21和R22是烷基时，取代的氨基有时在本文称为二烷基氨基，当称为单取代的氨基时，其是指R21或R22是氢但并不都是氢。当称为二取代的氨基时，其是指R21和R22都不是氢。
“羟基氨基”是指基团-NHOH。
“烷氧基氨基”是指基团-NHO-烷基，其中烷基是本文定义的。
“氨基羰基”是指基团-C(O)NR23R24，其中R23和R24独立地选自氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，环烷基，取代的环烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，羟基，烷氧基，和取代的烷氧基，并且其中R23和R24任选地与结合它们的氮连接在一起以形成杂环或取代的杂环基，并且其中烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，羟基，烷氧基和取代的烷氧基如本文中所定义。
“氨基硫代羰基”是指基团-C(S)NR23R24，其中R23和R24独立地选自氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，环烷基，取代的环烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环，并且其中R23和R24任选地与结合它们的氮连接在一起以形成杂环或取代的杂环基，并且其中烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环如本文中所定义。
“氨基羰基氨基”是指基团-NR20C(O)NR23R24，其中R20是氢或烷基并且R23和R24独立地选自氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，环烷基，取代的环烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环，并且其中R23和R24任选地与结合它们的氮连接在一起以形成杂环或取代的杂环基，并且其中烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环如本文中所定义。
“氨基硫代羰基氨基”是指基团-NR20C(S)NR23R24其中R20是氢或烷基和R23和R24独立地选自氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，环烷基，取代的环烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环，并且其中R23和R24任选地与结合它们的氮连接在一起以形成杂环或取代的杂环基，并且其中烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环如本文中所定义。
“氨基羰基氧基”是指基团-O-C(O)NR23R24其中R23和R24独立地选自氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，环烷基，取代的环烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环，并且其中R23和R24任选地与结合它们的氮连接在一起以形成杂环或取代的杂环基，并且其中烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环如本文中所定义。
“氨基磺酰基”是指基团-S(O)2NR23R24其中R23和R24独立地选自氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，环烷基，取代的环烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环，并且其中R23和R24任选地与结合它们的氮连接在一起以形成杂环或取代的杂环基，并且其中烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环如本文中所定义。
“氨基磺酰基氧基”是指基团-O-S(O)2NR23R24其中R23和R24独立地选自氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，环烷基，取代的环烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环，并且其中R23和R24任选地与结合它们的氮连接在一起以形成杂环或取代的杂环基，并且其中烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环如本文中所定义。
“氨基磺酰基氨基”是指基团-NR20-S(O)2NR23R24其中R20是氢或烷基并且R23和R24独立地选自氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，环烷基，取代的环烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环，并且其中R23和R24任选地与结合它们的氮连接在一起以形成杂环或取代的杂环基，并且其中烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环如本文中所定义。
“脒基”是指基团-C(＝NR25)NR23R24其中R25，R23和R24独立地选自氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，环烷基，取代的环烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环，并且其中R23和R24任选地与结合它们的氮连接在一起以形成杂环或取代的杂环基，并且其中烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环如本文中所定义。
“芳基”是指具有6至14个碳原子并且不具有环杂原子的芳族基团，其具有单环(例如苯基)或多缩合(稠合)环(例如萘基或蒽基)。对于多环体系，包括具有芳族和非芳族环(不具有环杂原子)的稠合、桥接和螺环体系，术语“芳基”或“Ar”在附接点是芳族碳原子时适用(例如5，6，7，8-四氢萘-2-基是芳基，因为其附接点在芳族苯环的2-位)。
“取代的芳基”是指被1至8个并且在一些实施方案中被1至5，1至3或1至2个取代基取代的芳基，所述取代基选自烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，烷氧基，取代的烷氧基，酰基，酰基氨基，酰基氧基，氨基，取代的氨基，氨基羰基，氨基硫代羰基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，氨基羰基氧基，氨基磺酰基，氨基磺酰基氧基，氨基磺酰基氨基，脒基，芳基，取代的芳基，芳基氧基，取代的芳基氧基，芳基硫代，取代的芳基硫代，叠氮基，羧基，羧基酯，(羧基酯)氨基，(羧基酯)氧基，氰基，环烷基，取代的环烷基，环烷基氧基，取代的环烷基氧基，环烷基硫代，取代的环烷基硫代，胍基，取代的胍基，卤代，羟基，羟基氨基，烷氧基氨基，肼基，取代的肼基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基氧基，取代的杂芳基氧基，杂芳基硫代，取代的杂芳基硫代，杂环，取代的杂环，杂环基氧基，取代的杂环基氧基，杂环基硫代，取代的杂环基硫代，硝基，SO3H，取代的磺酰基，磺酰基氧基，硫代酰基，硫代氰酸酯，巯基，烷基硫代和取代的烷基硫代，其中所述取代基是本文定义的。
“芳基烷基”或“芳基(C1-Cz)烷基”是指基团-RuRv其中Ru是亚烷基(具有8个或更少的主链碳原子)并且Rv是本文定义的芳基。因此，“芳基烷基”是指基团例如苄基和苯基乙基等。类似地，“芳基烯基”是指基团-RuRv，其中Ru是亚烯基(具有1或2个双键的亚烷基)并且Rv是本文定义的芳基，例如苯乙烯基，3-苯基-2-丙烯基等。
“芳基氧基”是指基团-O-芳基其中芳基如本文中所定义，通过例子的方式包括苯氧基和萘氧基。
“取代的芳基氧基”是指基团-O-(取代的芳基)，其中取代的芳基如本文中所定义。
“芳基硫代”是指基团-S-芳基，其中芳基如本文中所定义。
“取代的芳基硫代”是指基团-S-(取代的芳基)，其中取代的芳基如本文中所定义。
“叠氮基”是指基团-N3。
“肼基”是指基团-NHNH2。
“取代的肼基”是指基团-NR26NR27R28，其中R26，R27和R28独立地选自氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，羧基酯，环烷基，取代的环烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环和取代的磺酰基，并且其中R27和R28任选地与结合它们的氮连接在一起以形成杂环或取代的杂环基，条件是R27和R28不都是氢，并且其中烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环和取代的磺酰基如本文中所定义。
“氰基”或“腈”是指基团-CN。
“羰基”是指二价基团-C(O)-，其等同于-C(＝O)-。
“羧基”或“羧基”是指-COOH或其盐。
“羧基酯”或“羧基酯”是指基团-C(O)O-烷基，-C(O)O-取代的烷基，-C(O)O-烯基，-C(O)O-取代的烯基，-C(O)O-炔基，-C(O)O-取代的炔基，-C(O)O-芳基，-C(O)O-取代的芳基，-C(O)O-环烷基，-C(O)O-取代的环烷基，-C(O)O-杂芳基，-C(O)O-取代的杂芳基，-C(O)O-杂环和-C(O)O-取代的杂环其中烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环如本文中所定义。
“(羧基酯)氨基”是指基团-NR20-C(O)O-烷基，-NR20-C(O)O-取代的烷基，-NR20-C(O)O-烯基，-NR20-C(O)O-取代的烯基，-NR20-C(O)O-炔基，-NR20-C(O)O-取代的炔基，-NR20-C(O)O-芳基，-NR20-C(O)O-取代的芳基，-NR20-C(O)O-环烷基，-NR20-C(O)O-取代的环烷基，-NR20-C(O)O-杂芳基，-NR20-C(O)O-取代的杂芳基，-NR20-C(O)O-杂环和-NR20-C(O)O-取代的杂环，其中R20是烷基或氢，并且其中烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环如本文中所定义。
“(羧基酯)氧基”是指基团-O-C(O)O-烷基，-O-C(O)O-取代的烷基，-O-C(O)O-烯基，-O-C(O)O-取代的烯基，-O-C(O)O-炔基，-O-C(O)O-取代的炔基，-O-C(O)O-芳基，-O-C(O)O-取代的芳基，-O-C(O)O-环烷基，-O-C(O)O-取代的环烷基，-O-C(O)O-杂芳基，-O-C(O)O-取代的杂芳基，-O-C(O)O-杂环和-O-C(O)O-取代的杂环，其中烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环如本文中所定义。
“环烷基”是指饱和或部分饱和的环基，其具有3至14个碳原子并且不具有环杂原子，其具有单环或多环包括稠合、桥接和螺环体系。对于具有芳族和非芳族环(不具有环杂原子)的多环体系，术语“环烷基”在附接点在非芳族碳原子(例如5，6，7，8，-四氢萘-5-基)时适用。术语“环烷基”包括环烯基。环烷基的例子包括例如金刚烷基，环丙基，环丁基，环戊基，环辛基和环己基。“Cu-v环烷基”是指具有u至v个碳原子作为环元数的环烷基。“Cu-v环烯基”是指具有u至v个碳原子作为环元数的环烯基。
“环烯基”是指部分饱和的环烷基环，其具有一个＞C＝C＜环饱和位点。
“取代的环烷基”是指本文定义的环烷基，具有1至8或1至5或在一些实施方案中具有1至3个取代基，所述取代基选自氧代，硫酮，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，烷氧基，取代的烷氧基，酰基，酰基氨基，酰基氧基，氨基，取代的氨基，氨基羰基，氨基硫代羰基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，氨基羰基氧基，氨基磺酰基，氨基磺酰基氧基，氨基磺酰基氨基，脒基，芳基，取代的芳基，芳基氧基，取代的芳基氧基，芳基硫代，取代的芳基硫代，叠氮基，羧基，羧基酯，(羧基酯)氨基，(羧基酯)氧基，氰基，环烷基，取代的环烷基，环烷基氧基，取代的环烷基氧基，环烷基硫代，取代的环烷基硫代，胍基，取代的胍基，卤代，羟基，羟基氨基，烷氧基氨基，肼基，取代的肼基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基氧基，取代的杂芳基氧基，杂芳基硫代，取代的杂芳基硫代，杂环，取代的杂环，杂环基氧基，取代的杂环基氧基，杂环基硫代，取代的杂环基硫代，硝基，SO3H，取代的磺酰基，磺酰基氧基，硫代酰基，硫代氰酸酯，巯基，烷基硫代和取代的烷基硫代，其中所述取代基如本文中所定义。术语“取代的环烷基”包括取代的环烯基。
“环烷基氧基”是指-O-环烷基，其中环烷基如本文中所定义。
“取代的环烷基氧基”是指-O-(取代的环烷基)，其中取代的环烷基如本文中所定义。
“环烷基硫代”是指-S-环烷基，其中取代的环烷基如本文中所定义。
“取代的环烷基硫代”是指-S-(取代的环烷基)，其中取代的环烷基如本文中所定义。
“胍基”是指基团-NHC(＝NH)NH2。
“取代的胍基”是指-NR29C(＝NR29)N(R29)2，其中各R29独立地选自氢，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基和取代的杂环基，并且附接共同胍基氮原子的两个R29基团任选地与结合它们的氮连接在一起以形成杂环或取代的杂环基，条件是至少一个R29不是氢，并且其中所述取代基如本文中所定义。
“卤代”或“卤素”是指氟，氯，溴和碘。
“卤代烷基”是指被1至5或在一些实施方案中1至3个卤代基团取代的烷基，例如-CH2Cl，-CH2F，-CH2Br，-CFClBr，-CH2CH2Cl，-CH2CH2F，-CF3，-CH2CF3，-CH2CCl3等，并且还包括那些烷基例如全氟烷基，其中所有氢原子被氟原子取代。
“卤代烷氧基”是指被1至5或在一些实施方案中1至3个卤代基团取代的烷氧基，例如-OCH2Cl，-OCH2F，-OCH2CH2Br，-OCH2CH2Cl，-OCF3等。
“羟基”或“羟基”是指基团-OH。
“杂烷基”是指本文定义的烷基，其具有1，2或3个取代基，所述取代基独立地选自氰基，-ORw，-NRxRy，-SRz，-S(O)Rz和-S(O)2Rz(其中n是0，1或2)，条件是杂烷基的附接点通过杂烷基的碳原子。Rw是氢，烷基，环烷基，环烷基-烷基，芳基，芳基烷基，烷氧基羰基，芳基氧基羰基，甲酰胺基，或单-或二-烷基氨基甲酰基。Rx是氢，烷基，环烷基，环烷基-烷基，芳基或芳基烷基。Ry是氢，烷基，环烷基，环烷基-烷基，芳基，芳基烷基，烷氧基羰基，芳基氧基羰基，甲酰胺基，单-或二-烷基氨基甲酰基或烷基磺酰基。Rz是氢，烷基，环烷基，环烷基-烷基，芳基，芳基烷基，氨基，单-烷基氨基，二-烷基氨基或羟基烷基。代表性例子包括例如2-羟基乙基，2，3-二羟基丙基，2-甲氧基乙基，苄氧基甲基，2-氰基乙基和2-甲基磺酰基-乙基。对于上述各种情况，Rw，Rx，Ry和Rz可进一步被氨基，氟，烷基氨基，二-烷基氨基，OH或烷氧基取代。另外，指示碳原子数的前缀(例如C1-C10)是指杂烷基部分中除了氰基，-ORw，-NRxRy，-SRz，-S(O)Rz或-S(O)2Rz部分的碳原子总数。
“杂芳基”是指芳族基团，其具有1至14个碳原子和1至6个杂原子(选自氧，氮和硫)，并且包括5-至18-元环或环体系，其包括单环(例如咪唑基)或多环(例如苯并咪唑-2-基和苯并咪唑-6-基)。对于多环体系，包括具有芳族和非芳族环的稠合、桥接和螺环体系，如果有至少一个环杂原子并且附接点在芳族环的原子处(例如1，2，3，4-四氢喹啉-6-基和5，6，7，8-四氢喹啉-3-基)，术语“杂芳基”适用。在一个实施方案中，杂芳基的氮和/或硫环原子任选地被氧化以提供N-氧化物(N→O)，亚磺酰基或磺酰基部分。更具体地，术语杂芳基包括但不限于吡啶基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，异噻唑基，四唑基，三唑基，咪唑基，异噁唑基，吡咯基，吡唑基，哒嗪基，嘧啶基，苯并呋喃基，四氢苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并三唑基，吲哚基，异吲哚基，苯并噁唑，喹啉基，四氢喹啉基，异喹啉基，喹唑啉酮基，苯并咪唑基，苯并异噁唑基活苯并噻吩基。
“N-连接的”是指含氮基团，其中附接点是含氮基团的氮原子。例如，“N-连接的四唑基”是这样的基团，其中附接点是四唑基的氮原子。类似地，N-连接的三唑基，N-连接的咪唑基，N-连接的吡唑基和N-连接的吡咯基是这样的基团，其中附接点分别是三唑，咪唑，吡唑和吡咯基团的氮原子。类似地，“N-连接的咪唑基”是指咪唑，其中附接点是氮原子。
“取代的杂芳基”是指杂芳基，其被1至8或在一些实施方案中1至5、或1至3、或1至2个取代基取代，所述取代基选自用于取代的芳基所定义的取代基。
“杂芳基氧基”是指-O-杂芳基其中杂芳基如本文中所定义。
“取代的杂芳基氧基”是指基团-O-(取代的杂芳基)其中杂芳基如本文中所定义。
“杂芳基硫代”是指基团-S-杂芳基其中杂芳基如本文中所定义。
“取代的杂芳基硫代”是指基团-S-(取代的杂芳基)其中杂芳基如本文中所定义。
“杂环”或“杂环”或“杂环”或“杂环烷基”或“杂环基”是指饱和或部分饱和环基，其具有1至14个碳原子和1至6个杂原子(选自氮，硫或氧)，并且包括单环和多环体系包括稠合、桥接和螺环体系。对于具有芳族和/或非芳族环的多环体系，术语“杂环”、“杂环”、“杂环”、“杂环烷基”或“杂环基”在有至少一个环杂原子并且附接点是非芳族环的原子时适用(例如1，2，3，4-四氢喹啉-3-基，5，6，7，8-四氢喹啉-6-基和十氢喹啉-6-基)。在一个实施方案中，杂环基的氮和/或硫原子任选地被氧化以提供N-氧化物，亚磺酰基和磺酰基部分。更具体地，杂环基包括但不限于四氢吡喃基，哌啶基，N-甲基哌啶-3-基，哌嗪基，N-甲基吡咯烷-3-基，3-吡咯烷基，2-吡咯烷酮-1-基，吗啉基和吡咯烷基。指示碳原子数的前缀(例如C3-C10)是指杂烷基部分中除了杂原子数的碳原子总数。
“取代的杂环”或“取代的杂环”或“取代的杂环”或“取代的杂环烷基”或“取代的杂环基”是指本文定义的杂环基，其被1至5或在一些实施方案中1至3个取代基取代，所述取代基如用于取代的环烷基所定义的取代基。
“杂环基氧基”是指基团-O-杂环基，其中杂环基如本文中所定义。
“取代的杂环基氧基”是指基团-O-(取代的杂环基)，其中杂环基如本文中所定义。
“杂环基硫代”是指基团-S-杂环基其中杂环基如本文中所定义。
“取代的杂环基硫代”是指基团-S-(取代的杂环基)其中杂环基如本文中所定义。
杂环和杂芳基的例子包括但不限于氮杂环丁烷，吡咯，咪唑，吡唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，吲哚嗪，异吲哚，吲哚，二氢吲哚，吲唑，嘌呤，喹嗪，异喹啉，喹啉，酞嗪，萘基吡啶，喹喔啉，喹唑啉，噌啉，蝶啶，咔唑，咔啉，菲啶，吖啶，菲咯啉，异噻唑，吩嗪，异噁唑，吩噁嗪，吩噻嗪，咪唑烷，咪唑啉，哌啶，哌嗪，二氢吲哚，邻苯二甲酰亚胺，1，2，3，4-四氢异喹啉，4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩，噻唑，噻唑烷，噻吩，苯并[b]噻吩，吗啉基，硫代吗啉基(还称为噻吗啉基)，1，1-二氧代硫代吗啉基，哌啶基，吡咯烷和四氢呋喃基。
“硝基”是指基团-NO2。
“氧代”是指原子(＝O)。
“氧化物”是指原子一个或多个杂原子的氧化的产物。例子包括N-氧化物，亚砜和砜。
“螺环烷基”是指3-至10-元环取代基，其通过在和具有2至9个碳原子的亚烷基共享的碳原子处取代两个氢原子而形成，其通过下列方式来举例，其中下列示出的附接用波浪线标记的键的亚甲基被螺环烷基取代：
Figure BPA00001409431300191
“磺酰基”是指二价基团-S(O)2-。
“取代的磺酰基”是指基团-S(O)2-烷基，-S(O)2-取代的烷基，-S(O)2-烯基，-S(O)2-取代的烯基，-S(O)2-炔基，-S(O)2-取代的炔基，-S(O)2-环烷基，-S(O)2-取代的环烷基，-S(O)2-芳基，-S(O)2-取代的芳基，-S(O)2-杂芳基，-S(O)2-取代的杂芳基，-S(O)2-杂环，-S(O)2-取代的杂环，其中烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环如本文中所定义。取代的磺酰基包括基团例如甲基-S(O)2-，苯基-S(O)2-和4-甲基苯基-S(O)2-。
“磺酰基氧基”是指基团-OS(O)2-烷基，-OS(O)2-取代的烷基，-OS(O)2-烯基，-OS(O)2-取代的烯基，-OS(O)2-环烷基，-OS(O)2-取代的环烷基，-OS(O)2-芳基，-OS(O)2-取代的芳基，-OS(O)2-杂芳基，-OS(O)2-取代的杂芳基，-OS(O)2-杂环，-OS(O)2-取代的杂环，其中烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环如本文中所定义。
“硫代酰基”是指基团H-C(S)-，烷基-C(S)-，取代的烷基-C(S)-，烯基-C(S)-，取代的烯基-C(S)-，炔基-C(S)-取代的炔基-C(S)-，环烷基-C(S)-，取代的环烷基-C(S)-，芳基-C(S)-，取代的芳基-C(S)-，杂芳基-C(S)-，取代的杂芳基-C(S)-，杂环-C(S)-和取代的杂环-C(S)-，其中烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环如本文中所定义。
“巯基”是指基团-SH。
“烷基硫代”是指基团-S-烷基，其中烷基如本文中所定义。
“取代的烷基硫代”是指基团-S-(取代的烷基)，其中取代的烷基如本文中所定义。
“硫代羰基”是指二价基团-C(S)-，其等同于-C(＝S)-。
硫酮”是指原子(＝S)。
“硫代氰酸酯”是指基团-SCN。
本文中使用一种或多种“加合物”是指本文公开的通式、这些通式的任意子集、以及通式和子集所指定化合物的任何形式所包括的化合物，例如药学上可接受的盐。除非另有说明，术语还包括本发明的化合物的同位素、外消旋物、立体异构体和互变异构体。
“同位素”是指药学上可接受的同位素标记的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量不同于天然中通常发现的原子质量的原子取代。合适的同位素包括氢的同位素例如2H和3H。较重同位素例如氘即2H的取代可赋予某些治疗益处，其源自更大的代谢稳定性，例如增加的体内半衰期或降低的剂量要求，并且因此在一些情况下可是优选的。
“外消旋物”是指对映体的混合物。
化合物的一种或多种“溶剂化物”是指那些化合物，其中如本文中所定义的化合物结合化学计量或非化学计量的溶剂。化合物的溶剂化物包括所有形式化合物的溶剂化物，例如公开的通式和子集的氧化物、酯、前药或药学上可接受的盐。优选的溶剂化物是挥发性、非毒性和/或可接受用于给予人。本发明提供本文公开的化合物的溶剂化物。
一种或多种“立体异构体”是指化合物，其一个或多个手性中心的手性不同。立体异构体包括对映体和非对映体。如果它们具有一个或多个非对称中心或具有非对称置换的双键，本发明的化合物可存在为立体异构体形式，并因此可制备单独立体异构体或混合物。除非另有说明，描述旨在包括单独立体异构体以及混合物。测定立体异构体的立体化学和分离的方法是本领域熟知的(参见Advanced Organic Chemistry，第四章，4th ed.，J.March，John Wiley and Sons，New York，1992中的讨论)。
“互变异构体”是指化合物的替换形式，其质子的位置不同，例如烯醇酮和亚胺烯胺互变异构体，或杂芳基的互变异构体形式，含有附接环-NH-部分和环＝N-部分的环原子，例如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑。
“前药”是指当这种前药给予患者后能在体内直接或间接提供实施方案的化合物或其活性代谢物或残基的化合物的任何衍生物。本发明化合物的前药可通过下列方式来制备：修饰所示化合物中存在的官能团，使之可在体内断裂从而释放母体化合物或活性代谢物。例如，这些前药包括化合物，其中所示化合物中的羟基、氨基或巯基与任何可在体内被断裂而分别产生游离羟基，氨基或巯基的基团结合。特别有利的衍生物和前药是那些，当这些化合物施加至患者时其增加实施方案的化合物的生物利用度(例如通过允许口服化合物以更容易吸收到血液中)或相对于母体物质增加母体化合物递送至生物腔室(例如脑或淋巴系统)。前药包括本发明化合物中的羟基官能团形式的酯、酰胺和甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)。酯前药的例子包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯衍生物。前药的总述提供于T Higuchi and V Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series和Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，1987，其通过引用的方式并入本文。
“药学上可接受的盐”是指衍生自本领域熟知的多种有机和无机平衡离子的药学上可接受的盐，并且仅通过例子的方式包括钠、钾、钙、镁、铵和四烷基铵。当分子含有碱性官能团时，有机或无机酸的酸加成盐例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、延胡索酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、草酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、甲磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡萄糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、己二烯二酸等。当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子所取代或者与有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三甲胺、N-甲基葡糖胺等配位时也可以形成的盐。药学上可接受的盐适用于在患者中适用，并且具有期望的药理性能。合适的盐还包括下列中描述的那些：P.Heinrich Stahl，Camille G.Wermuth(Eds.)，Handbook of Pharmaceutical Salts Properties，Selection，and Use；2002。
除非另有说明，本文未明确地定义的取代基的命名通过下列方式获得：命名官能团的末端部分，接着朝向附接点的相邻官能团。例如，取代基“芳基烷基氧基羰基”是指基团(芳基)-(烷基)-O-C(O)-。
应该理解在上述所有取代的基团中，通过下列获得的聚合物不旨在包括在本文：适用另外取代基限定取代基至它们本身(例如具有取代的芳基作为取代基的取代的芳基，其本身被取代的芳基取代，其进一步被取代的芳基等取代)。在这种情况下，这些取代的最大数为三。例如，具有两个其他取代的芳基的取代的芳基的连续取代限于-取代的芳基-(取代的芳基)-取代的芳基。
类似地，应该理解上述定义不旨在包括不容许的取代方式(例如甲基被5个氟基团取代)。这种不容许的取代方式是本领域技术人员熟知的。
说明书中使用的术语“任选的”或“任选地”指随后所描述的事件或情形可能不需要发生，该描述包括事件或情形发生或未发生的情况。例如，“任选被烷基单-或双-取代的杂环基”指所述烷基可以存在但无需存在，该描述包括该杂环基被烷基单-或双-取代的情况或该杂环基未被烷基取代的情况。
然后再看本发明的组合物，术语“药学上可接受的载体或赋形剂”指可用于制备一般是安全的并且具有可接受的毒性的药物组合物。可接受的载体或赋形剂包括适用于兽医学以及人用药物的载体或赋形剂。说明书和权利要求书中使用的“药学上可接受的载体或赋形剂”包括一种和多种这样的载体或赋形剂。
关于本发明的方法，以下术语以所注释的意义使用：
疾病的术语“治疗的”或“治疗”包括：抑制疾病，即，使疾病或其临床症状的发展停滞或减缓；或缓解疾病，即，使疾病或其临床症状衰退。
本发明的优选实施方案是疾病的治疗，包括缓解疾病。
术语“诊断”是指确定特定疾病或病症存在与否。另外，术语是指确定特定疾病或病症的水平或严重程度、以及监控疾病或病症以确定其针对特定治疗方案的应答。
术语“1，3-二氧戊烷”是指环状缩醛：
术语“治疗有效量”指学者、兽医、医师或其他临床医师所寻求的目标化合物能引发组织、系统、动物或人的生物学或医学应答的用量。“治疗有效量”包括当将某化合物给予哺乳动物来治疗某疾病时足以实现该疾病的这种治疗的用量。“治疗有效量”取决于化合物、疾病及其严重性与待治疗哺乳动物的年龄、体重等而不同。
术语“哺乳动物”包括但不限于人、家养动物(例如狗或猫)、农业动物(母牛、马或猪)和实验室动物(小鼠，大鼠，仓鼠，豚鼠，猪，兔，狗或猴子)。
术语“抗胰岛素性”通常可定义为葡萄糖代谢障碍。更具体地说，抗胰岛素性可定义为胰岛素在很宽的浓度范围时施加其生物学作用的能力降低从而产生低于预期的生物学作用(例如参见Reaven GM，J.Basic & Clin.Phys.& Pharm.(1998)9：387-406和Flie J，Ann.Rev.Med.(1983)34：145-60)。抗胰岛素性的人适当地代谢葡萄糖的能力降低并且如果完全耐受，对胰岛素治疗反应不佳。抗胰岛素性的表现包括肌肉中葡萄糖摄入、氧化和储存的胰岛素激活不充分，胰岛素对脂肪组织中脂类分解与肝脏中葡萄糖产生和分泌的抑制不充分。抗胰岛素性可导致或诱发多囊性卵巢综合征、葡萄糖耐量降低、妊娠糖尿病、代谢综合征、高血压、肥胖症、动脉粥样硬化和各种其他疾病。最终，抗胰岛素性个体可发展达到糖尿病的状态。
术语“糖尿病症”或“糖尿病”指特征一般为葡萄糖产生和利用中有代谢缺陷从而导致不能维持体内的适当血糖水平的疾病或病症。这些缺陷的结果是血液葡萄糖上升，称为“高血糖症”。I型糖尿病和II型糖尿病是糖尿病的两种主要形式。如上所述，I型糖尿病通常是调节葡萄糖利用的激素一胰岛素的绝对缺乏所致。II型糖尿病发生时往往面临着胰岛素水平正常或甚至上升，它可是组织不能对胰岛素作出适当的反应所致。大多数II型糖尿病患者是胰岛素耐受性的，胰岛素相对缺乏，即胰岛素的分泌不能弥补外周组织对胰岛素反应的耐受。此外，许多II型糖尿病患者是肥胖的。其他类型的葡萄糖稳态障碍包括葡萄糖耐量降低，这是正常葡萄糖稳态和糖尿病之间的代谢中间状态，和妊娠糖尿病，这是以前没有I型或II型糖尿病病史的妊娠妇女的葡萄糖耐受不良。
术语“代谢综合征”是指是代谢异常的集合，包括腹部肥胖、抗胰岛素性、葡萄糖耐受不良、糖尿病、高血压和血脂障碍。这些异常已知为有关于血管事件的风险增加。
术语“异常肥胖”定义为男性的腰围的截止点≥102cm，并且女性的腰围的截止点≥80cm，如国家胆固醇教育程序专家组对于成年人中高血胆固醇的检测、评价和治疗的第三报告(NCEP/ATP Panel III)所建议。
美国糖尿病协会(American Diabetes Association)概述了诊断II型糖尿病、葡萄糖耐量降低和妊娠糖尿病的指南(例如参见“糖尿病诊断和分类的专家委员会，Diabetes Care，(1999)Vol.2(Suppl 1)：S5-19)。
术语“促分泌素”指刺激分泌的物质或化合物。例如，胰岛素促分泌素是刺激胰岛素分泌的物质或化合物。
本文所用术语糖尿病的“症状”包括但不限于：多尿、多饮和多食(包括它们的习惯用法)。例如，“多尿”指在给定期间排出大量尿液；“多饮”指慢性、过度的口渴；和“多食”指过量的进食。糖尿病的其他症状包括例如对某些感染(特别是真菌和葡萄球菌感染)的敏感性增加、恶心和酮酸中毒(血液中酮体产量增加)。
术语糖尿病的“并发症”包括但不限于：微血管并发症和大血管(macrovascular)并发症。微血管并发症是通常导致小血管损伤的那些并发症。这些并发症包括例如视网膜病(眼睛的血管损伤导致的视觉受损或丧失)；神经病(神经系统的血管损伤导致的神经损伤和足部问题)；和肾病(肾脏的血管损伤导致的肾脏疾病)。大血管并发症是通常由大血管损伤导致的那些并发症。这些并发症包括例如心血管疾病和外周血管疾病。心血管疾病指心脏血管的疾病。例如参见Kaplan RM，et al.，“Cardiovascular diseases”inHealth and Human Behavior，pp.206-242(McGraw-Hill，New York 1993)。心血管疾病通常是以下几种形式之一，包括例如高血压(hypertension)(也称为高血压(highblood pressure)，冠心病、中风和风湿性心脏病。外周血管疾病指心脏以外任何血管的疾病。狭义往往指将血液携带至腿部和手臂肌肉的血管。
术语“动脉粥样硬化”包括在医学相关领域工作的医师所知道和理解的血管疾病和状况。动脉粥样硬化心血管疾病、冠心病(也称为冠状动脉疾病或缺血性心脏病)、脑血管疾病和外周血管疾病均是动脉粥样硬化的临床表现，因此包括在术语“动脉粥样硬化”和“动脉粥样硬化疾病”中。
术语“抗高血脂的”指将血液中过高的脂类浓度降至所需水平。
术语“调节”是指对功能或状况的治疗、预防、抑制、增强或诱导。例如，所述化合物可通过降低人体中的胰岛素来调节II型糖尿病，由此抑制高血糖症。所述化合物还可通过作为GPR120激动剂发挥作用而调节GPR120。
本文所用的术语“甘油三酯”(″TG″)包括其习惯用法。TG由酯化为甘油分子的三分子脂肪酸构成。TG用于储存脂肪酸，这些脂肪酸被肌肉细胞用于产生能量或被吸收和储存在脂肪组织中。
由于胆固醇和TG是水不溶性的，它们必须封入称为“脂蛋白”的特殊分子络合物中以在血浆中运输。由于过度产生和/或清除不足，脂蛋白可积聚在血浆中。有至少5种独特的脂蛋白，它们的尺寸、组成、密度和功能不同。在小肠细胞中，饮食中的类脂物封入称作“乳糜微粒”的大的脂蛋白络合物中，该络合物具有高TG和低胆固醇含量。在肝脏中，TG和胆固醇酯封入并释放入血浆中，因为富含TG的脂蛋白称作非常低密度的脂蛋白(″VLDL″)，其主要功能是内源输送肝脏中构成的或者通过脂肪组织释放的TG。使用酶的作用，VLDL可通过肝脏减少和吸收，或者输送到中密度脂蛋白(″IDL″)中。而IDL又被肝脏吸收，或者进一步改性以形成低密度脂蛋白(″LDL″)。LDL或被肝脏吸收和分解，或者被肝外组织吸收。高密度脂蛋白(″HDL″)有助于在称作逆向胆固醇输送的过程中从外周组织除去胆固醇。
术语“血脂障碍”是指血浆中的脂蛋白的异常水平，包括脂蛋白的降低和/或升高(例如，LDL和VLDL的水平升高，HDL的水平下降)。
术语“高脂血症”包括但不限于下列：
(1)家族性高乳糜微粒血症，一种罕见的遗传病，它导致分解脂肪分子的一种酶即LP脂肪酶的缺乏。LP脂肪酶的缺乏可导致血液中大量的脂肪或脂蛋白累积；
(2)家族性高胆固醇血症，一种相对普通的遗传病，引起这种疾病的潜在缺陷是LDL受体基因中的一系列突变，导致LDL受体故障和/或LDL受体缺乏。它导致由LDL受体对LDL的无效清除，从而导致血浆中高的LDL水平和总胆固醇水平；
(3)家族性混合性高脂血症，也称为多脂蛋白型高脂血症；一种遗传性疾病，患者和它们的受影响的直系亲属可在不同时间显示高胆固醇和高甘油三酯。HDL胆固醇的水平通常适当降低；
(4)家族性缺陷性载脂蛋白B-100是较为普通的常染色体的显性基因异常。该缺陷由单核苷酸突变造成，单核苷酸突变产生代替精氨酸的谷氨酰胺，导致LDL颗粒对LDL受体的亲和力降低。因此，会导致高的血浆LDL水平和总胆固醇水平；
(5)家族性血β脂蛋异常(Dysbetaliproteinemia)，也称为III-型高脂蛋白血症，是导致用异常的载脂蛋白E功能缓和血清TG和胆固醇水平的严重升高的罕见的遗传病症。HDL水平一般是正常的；以及
(6)家族性高甘油三酯血症，是一种普通的遗传病症，其中血浆VLDL的浓度升高。这会导致温和至适度升高的甘油三酯水平(并且通常不是胆固醇水平)，并且经常与低血浆HDL水平相关。
高脂血症的危险因素包括但不限于以下：(1)疾病危险因素，如I型糖尿病、II型糖尿病、克氏综合症、先天性甲状腺功能低下(hypothyroidism)的病史和某些类型的肾衰竭；(2)药物危险因素，包括避孕药；激素如雌性激素，和皮质类固醇激素；某些利尿剂；以及各种β-阻滞剂；(3)饮食危险因素，包括每总卡路里的饮食脂肪摄入超过40％；每总卡路里的饱和脂肪摄入超过10％；每天的胆固醇摄入超过300mg；习惯性的和过量的使用酒精；以及肥胖。
术语“肥胖的”和“肥胖”是指根据世界卫生组织，男性的体重指数(BMI)超过27.8kg/m2，女性超过27.3kg/m2(BMI等于重量(kg)/身高(m2))。肥胖与各种疾病情况(包括糖尿病和高脂血症)有关。肥胖也是发生II型糖尿病的著名的危险因素(例如参见Barrett-Conner E，Epidemol.Rev.(1989)11：172-181；和Knowler，et al.，Am.J.Clin.Nutr.(1991)53：1543-1551)。
术语“胰腺”是指脊椎动物包括哺乳动物的消化和内分泌系统中的腺器官。胰腺分泌消化酶和激素例如胰岛素、GLP-1和GIP、以及其他激素。
术语“胰岛”或“郎格罕氏岛”是指胰腺的内分泌细胞，其在胰岛中分组在一起，并且分泌胰岛素和其他激素。
术语“β细胞”是指郎格罕氏胰岛中发现的细胞，其分泌胰岛素、糊精和其他激素。
术语“内分泌细胞”是指分泌激素到血流中的细胞。内分泌细胞发现于机体的多种腺和器官系统中，包括胰腺、肠和其他器官。
术语“L细胞”是指产生GLP-1的肠内分泌细胞。
术语“K细胞”是指产生GIP的肠内分泌细胞。
术语“肠促胰岛素”是指响应于食物摄取增加胰岛素分泌的一组激素。肠促胰岛素包括GLP-1和GIP。
术语“胰岛素”是指调节葡萄糖代谢的多肽激素。胰岛素在胰岛素敏感细胞中结合胰岛素受体并且介导葡萄糖摄取。胰岛素用于治疗I型糖尿病并且可用于治疗II型糖尿病。
术语“GLP-1”或“胰高血糖激素-样肽”是由L细胞主要产生的肽激素。GLP-1增加胰岛素分泌，降低胰高血糖激素分泌，增加β细胞质量和胰岛素基因表达，抑制胃中的酸分泌和胃排空，并且通过增加饱腹感而降低食物摄取。
术语“GIP”或“胃抑制肽”或“葡萄糖依赖性促胰岛素多肽”是指由K细胞主要产生的肽激素。GIP刺激胰岛素分泌。GIP对于脂质代谢也具有显著的作用。
术语“cAMP”或“环AMP”或“环腺苷一磷酸”是指涉及多种生物过程包括葡萄糖和脂质代谢的细胞内信号传导分子。
术语“激动剂”是指结合受体并且在细胞中引发应答的化合物。激动剂模拟内源配体例如激素的作用，并且产生类似于由内源配体产生的作用的生理学应答。
术语“部分激动剂”是指是指结合受体并且在细胞中引发部分应答的化合物。部分激动剂仅产生内源配体的部分生理学应答。
因此，在一个实施方案中，提供式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
A1，A2，A3和A4独立地选自N和C，前提条件是A1，A2，A3和A4中仅0，1或2个是N；
X和Y中的一者是键或-CH2-，-C2H4-，并且X和Y中的另一者选自-CH2-，-C(O)-，-C(O)NRa，-NRa-，-O-，-S-，-S(O)-和-S(O)2-；
E1，E2和E3独立地选自C和N；
W1，W2，W3和W4中的一者独立地选自键，NRa，CR1R2，O，S，S(O)和S(O)2，并且剩余W1，W2，W3和W4都是CR1R2；
L是-(CR4R5)q-其中任选地一个-(CR4R5)-被-O-或-S-取代；
下标k是0，1，2或3；
下标m是0，1，2或3；
下标q是0，1，2，3或4；
G选自
Figure BPA00001409431300282
各Z独立地选自H，烷基和取代的烷基；
各R1和R2独立地选自H，卤代，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，氧代，CN，-ORa，-NRaRb，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-C(O)NRaRb，-NRaC(O)Rb，-SRa，-S(O)Ra和-S(O)2Ra，并且任选地R1和R2可以环化以形成3-4-，5-或6-元杂环基或环烷基环；
各R3独立地选自H，卤代，烷基，取代的烷基，烷氧基，取代的烷氧基，氨基，取代的氨基，芳基氧基和-CN；
各R4和R5独立地选自H，氟，烷基，取代的烷基和烷氧基，并且任选地R4和R5可以环化以形成3-，4-，5-或6-元杂环基或环烷基环；
各R6独立地选自H，卤代，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，CN，-ORa，-NRaRb，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-C(O)NRaRb，-NRaC(O)Rb，-SRa，-S(O)Ra和-S(O)2Ra；
各Ra和Rb独立地选自H，烷基，取代的烷基，环烷基，杂环基，取代的杂环基，烯基，炔基，芳基，取代的芳基，杂芳基和取代的杂芳基。
在一些方面中，W4是O，W3是键，并且W1和W2都是CR1R2。在进一步方面，W1是O，W2是键，并且W3和W4都是CR1R2。
在一个实施方案中，提供式(II)或式(III)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
A1，A2和A4独立地选自N和C，前提条件是A1，A2和A4中仅0，1或2个是N；
X和Y中的一者是键或-CH2-，-C2H4-，并且X和Y中的另一者选自-CH2-，-C(O)-，-C(O)NRa，-NRa-，-O-，-S-，-S(O)-和-S(O)2-；
E1，E2和E3独立地选自C和N；
W1，W2，W3和W4中的一者独立地选自键，NRa，CR1R2，O，S，S(O)和S(O)2，并且剩余W1，W2，W3和W4都是CR1R2；
L是-(CR4R5)q-其中任选地一个-(CR4R5)-被-O-或-S-取代；
下标k是0，1，2或3；
下标m是0，1，2或3；
下标q是0，1，2或3；
G选自
Figure BPA00001409431300301
各Z独立地选自H，烷基和取代的烷基；
各R1和R2独立地选自H，卤代，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，氧代，CN，-ORa，-NRaRb，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-C(O)NRaRb，-NRaC(O)Rb，-SRa，-S(O)Ra和-S(O)2Ra，并且任选地R1和R2可以环化以形成3-4-，5-或6-元杂环基或环烷基环；
各R3独立地选自H，卤代，烷基，取代的烷基，烷氧基，取代的烷氧基，氨基，取代的氨基，芳基氧基和-CN；
各R4和R5独立地选自H，氟，烷基，取代的烷基和烷氧基，并且任选地R4和R5可以环化以形成3-，4-，5-或6-元杂环基或环烷基环；
各R6独立地选自H，卤代，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，CN，-ORa，-NRaRb，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-C(O)NRaRb，-NRaC(O)Rb，-SRa，-S(O)Ra和-S(O)2Ra；
各Ra和Rb独立地选自H，烷基，取代的烷基，环烷基，杂环基，取代的杂环基，烯基，炔基，芳基，取代的芳基，杂芳基和取代的杂芳基。
在一些实施方案中，W4是O，W3是键，并且W1和W2都是CR1R2。在一些方面中，G是-C(O)OZ。在一些这样的方面中，Z是H。
在一些实施方案中，W1是O，W2是键，并且W3和W4都是CR1R2。在一些方面中，G是-C(O)OZ。在一些这样的方面中，Z是H。
在一些实施方案中，R1和R2各自独立地选自H，氟，-CH3和-CF3。
在一些实施方案中，R1和R2环化以形成3-至6-元杂环基或环烷基环。
在一些实施方案中，E1，E2和E3都是C。
在一些实施方案中，A1，A2，A3和A4都是C。
在一些实施方案中，A1，A2和A4都是C。
在又一方面中，W4是O；W3是键；并且W1和W2都是CR1R2；E1，E2和E3都是C；并且A1，A2，A3和A4都是C。
在一些实施方案中，X和Y选自C和O。在一些方面中，X是-CH2-并且Y是O。
在一些实施方案中，R3独立地选自氟，氯，-CH3和-CF3。在一些方面中，m是1。
在一些实施方案中，R6独立地选自氟，氯，-CH3和-CF3。在一些方面中，k是0，1或2。
在一些实施方案中，下标q是1或2。
在一些实施方案中，R4和R5独立地选自H和CH3.
在一些实施方案中，R4和R5环化以形成环丙基环。
在一个实施方案中，提供式(I)，(II)和(III)化合物的酯。在一些实施方案中，所述酯是这样的化合物，其中羧酸基团被衍生化成酯，例如此时式中的Z是烷基或取代的烷基。
在式(I)化合物的一些方面中，W4是O；W3是键；并且W1和W2都是CR1R2；E1，E2和E3都是C；A1，A2，A3和A4都是C；X是-CH2-；Y是-O-；下标q是2；并且G是-C(O)OZ。
在式(II)和(III)化合物的一些方面，W4是O；W3是键；并且W1和W2都是CR1R2；E1，E2和E3都是C；A1，A2和A4都是C；X是-CH2-；Y是-O-下标q是1；并且G是-C(O)OZ。
在一个实施方案中，提供式(A)的化合物
Figure BPA00001409431300321
或其药学上可接受的盐，其中：
基团J不存在或选自
环Q选自芳基，杂芳基，
Figure BPA00001409431300323
其中Q任选地被(R6)k取代；
A1，A2，A3和A4独立地选自N和C，前提条件是A1，A2，A3和A4中仅0，1或2个是N；
T1，T2，T3和T4独立地选自N，O，CR1和CR1R2，前提条件是T1，T2，T3和T4中仅0，1或2个选自N和O；
W1，W2，W3和W4独立地选自N，NRa，CR1，CR1R2，O，S，S(O)和S(O)2，前提条件是环J不是1，3-二氧戊烷；
E1，E2和E3独立地选自C和N；
X和Y中的一者是键，-CH2-，-CHD-或-CD2-，并且X和Y中的另一者选自-CH2-，-CHD-，-CD2-，-C(O)，-C(O)NRa，-NRa-，-O-，-S-，-S(O)-和-S(O)2-；
L是-(CR4R5)q-其中任选地一个-(CR4R5)-被-N-，-O-，-S-，-CR4＝CR5-或-苯基-取代；
G选自-C(O)OZ和-C(O)NZ2；
各Z独立地选自H，烷基和取代的烷基；
各R1和R2独立地选自H，氘，卤代，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，氧代，烷氧基，取代的烷氧基，CN，-NRaRb，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-C(O)NRaRb，-NRaC(O)Rb，-SRa，-S(O)Ra和-S(O)2Ra，并且任选地R1和R2可以环化以形成C3-7杂环基，取代的C3-7杂环基，螺C3-7杂环基，取代的螺C3-7杂环基，C3-7环烷基，取代的C3-7环烷基，螺C3-7环烷基或螺取代的C3-7环烷基；
各R3独立地选自H，卤代，烷基，取代的烷基，烷氧基，取代的烷氧基，-C(O)NRaRb，-NRaC(O)Rb，-NRaRb，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，芳基氧基，取代的芳基氧基和-CN；
各R4和R5独立地选自H，氘，氟，烷基，取代的烷基，烷氧基和取代的烷氧基，并且任选地R4和R5可以环化以形成C3-7杂环基，取代的C3-7杂环基，螺C3-7杂环基，取代的螺C3-7杂环基，C3-7环烷基，取代的C3-7环烷基，螺C3-7环烷基或螺取代的C3-7环烷基；
各R6独立地选自H，卤代，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，环烷基，取代的环烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，CN，-ORa，-NRaRb，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-C(O)NRaRb，-NRaC(O)Rb，-SRa，-S(O)Ra和-S(O)2Ra；
各Ra和Rb独立地选自H，烷基，取代的烷基，环烷基，杂环基，取代的杂环基，烯基，炔基，芳基，取代的芳基，杂芳基和取代的杂芳基.
下标k是0，1，2或3；
下标m是0，1，2或3；以及
下标q是0，1，2，3或4。
在另外的实施方案中，提供式(B)化合物
Figure BPA00001409431300341
或其药学上可接受的盐，其中R1，R2，R3，R6，W1，W3，E1，E2，E3，X，Y，Q，L，G，m和k如式(A)中所定义，条件是W1和W3不都是O。
在式(B)化合物的一些实施方案中，W1和W3独立地选自CR1R2和O。
在一些实施方案中，提供式(C)的化合物：
Figure BPA00001409431300342
或其药学上可接受的盐，其中R1，R2，R3，R6，E1，E2，E3，X，Y，L，G，m和k如所定义的那样。
在一些实施方案中，提供式(C)化合物其中E1，E2和E3都是C。
在一些方面中，X选自-CH2-，-CHD-和-CD2-并且Y是O。
在进一步的方面中，在L中下标q是2或3。在一些方面中，下标q是2。
在进一步的方面中，G是-C(O)OZ。在一些方面中，Z是烷基或H。
在进一步的方面中，下标m是1或2，并且各R3独立地选自卤代，烷基，取代的烷基，烷氧基和取代的烷氧基。在一些方面中，各R3独立地选自F，Cl，-CH3，-CF3和-OCH3。
在进一步的方面中，R1和R2独立地选自C1-3烷基和-CF3。在一些方面中，R1和R2都是-CH3。
在进一步的方面中，下标k是0，1或2。
在进一步的方面中，各R6独立地选自氟，氯，-CH3，-C2H5和-CF3。
在式(A)化合物的一个实施方案中，Q是
Figure BPA00001409431300351
在一些方面中，环J不存在，并且各R3独立地选自烷氧基，取代的烷氧基和卤代。
在另外实施方案中，提供合成中间体或化合物或其药学上可接受的盐，如实施例中所述。
在其他实施方案中，提供化合物激动剂或其药学上可接受的盐或其合成中间体，如下面化学实施例章节中所例举。
在一些实施方案中，式(I)-(III)和(A)-(C)化合物及其药学上可接受的盐的针对人GPR120的EC50为10μM或更小。在其他方面，化合物的EC50大于1μM并且小于或等于10μM。在其他方面中，化合物的EC50为1μM或更小。
本发明化合物的制备
本发明化合物可通过有机化学合成领域技术人员熟悉的多种方式来制备。本发明化合物的合成路线不限于本文所列方法或实施例中提供的方法。为了适应各种官能团，个体化合物可要求操作条件，并且可要求保护基团的合适使用。如果需要，可在用合适的有机溶剂体系洗脱的硅胶柱上完成纯化。此外，可以使用反相HPLC或重结晶。
治疗组合物和方法
提供依照本发明治疗选自I型糖尿病、II型糖尿病和代谢综合征的疾病或病症的方法。所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的本发明的化合物。
在另一方面中，提供在表达GPR120的细胞中提高细胞内Ca2+水平的方法。所述方法包括使表达GPR120的细胞暴露于本发明的化合物。Ca2+水平通过本文实施例章节中公开的方法来测定。
在一个实施方案中，表达GPR120的细胞是胰腺细胞、胰岛细胞或β细胞、肠内分泌细胞、L细胞或K细胞。
本发明的另一方面提供在哺乳动物、特别是人中刺激胰岛素产生的方法。所述方法包括将治疗有效量的本发明的化合物施用至哺乳动物。响应于化合物施用至受试者，胰岛素由β细胞产生。生物实施例3提供详细的方法，通过该方法本领域技术人员可测定实验室动物中响应于施加本发明的化合物的胰岛素分泌。
在另一方面中，本发明提供在哺乳动物、特别是人中刺激胰岛素分泌的方法。所述方法包括将治疗有效量的本发明的化合物施加至哺乳动物。响应于化合物施用至受试者，胰岛素由β细胞分泌到血流中。
本发明的进一步方面提供在哺乳动物、特别是人中刺激葡萄糖-依赖性胰岛素分泌的方法。所述方法包括将治疗有效量的本发明的化合物施加至哺乳动物。在施加至受试者后，胰岛素按照葡萄糖-依赖性方式由β细胞分泌到血流中。生物实施例4提供显示本发明的化合物的血糖降低效果的方法。
在另外实施方案中，本发明提供在哺乳动物、优选人中降低血糖的方法。所述方法包括将治疗有效量的本发明的化合物施加至哺乳动物。响应于化合物施用至受试者，血糖水平降低。所述方法还包括在施用本发明的化合物之前和之后测定血糖水平的步骤。血糖水平容易地通过多种市售葡萄糖监控装置(从血液或尿液的样品中测定血糖)来测定。血糖还可通过市售血糖仪(不要求血液或尿液的样品)来测定。生物实施例3和4提供这样的方法，该方法教导如何测定糖尿病参数中的改善，包括血糖监控。
本发明的另外方面在哺乳动物、特别是人中刺激肠促胰岛素产生的方法。所述方法包括将治疗有效量的本发明的化合物施加至哺乳动物。响应于化合物施用至受试者，胰高血糖激素-样肽1和葡萄糖-依赖性促胰岛素多肽由肠内分泌细胞产生。生物实施例5提供详细的方法，通过该方法本领域技术人员可测量实验室动物中响应于施加本发明的化合物的肠促胰岛素产生。
组合治疗
如上所述，在一些情况中，本发明化合物与其他治疗剂联用以获得所需效果。其他药剂的选择在很大程度上取决于所需的靶向疗法(例如参见Turner N，et al.，Prog.Drug Res.(1998)51：33-94；Haffner S，Diabetes Care(1998)21：160-178；和DeFronzo R，et al.(eds.)，Diabetes Reviews(1997)Vol.5 No.4)。多项研究调查了利用口服药剂的组合治疗的益处(例如参见Mahler R，J.Clin.Endocrinol.Metab.(1999)84：1165-71；UnitedKingdom Prospective Diabetes Study Group：UKPDS 28，Diabetes Care(1998)21：87-92；Bardin CW(ed.)，Current Therapy in Endocrinology and Metabolism，6th Ed.(Mosby-Year Book，Inc.，St.Louis，MO 1997)；Chiasson J，et al.，Ann.Intern.Med.(1994)121：928-935；Coniff R，et al.，Clin.Ther.(1997)19：16-26；Coniff R，et al.，Am.J.Med.(1995)98：443-451；和Iwamoto Y，et al.，Diabet.Med.(1996)13：365-370；Kwiterovich P，Am.J.Cardiol(1998)82(12A)：3U-17U)。这些研究表明通过在治疗方案中加入第二药剂可进一步改善对糖尿病的调节。组合治疗包括给予含有本文提供的化合物与一种或多种其他活性药剂的单一药学剂量制剂，以及以其分开的药学剂量制剂形式给予本文提供的化合物和各种活性药剂。例如，可在单一口服剂量组合物例如片剂或胶囊中联合给予人受试者本文提供的化合物和DPP4抑制剂，或者各药剂可以分开的口服剂量制剂给予。当利用分开的剂量制剂时，本文提供的化合物与一种或多种其他活性药剂可基本上在同一时间(即，同时)，或在不同的交错时间(即，按顺序)给予。应理解组合治疗包括所有这些方案。
组合治疗的一个例子可见于调节(预防症状或相关并发症的发病)糖尿病(或治疗、预防或降低发展糖尿病及其相关症状、并发症和障碍的风险)，其中本文提供的化合物可有效地联用例如：双胍(例如降糖片)；噻唑烷二酮类(例如环格列酮，匹格列酮，曲格列酮和罗格列酮)；二肽基-肽酶-4(“DPP4”)抑制剂(例如维格列汀和西他列汀)；胰高血糖激素样肽-1(“GLP-1”)受体激动剂(例如exanatide)(或GLP-1模拟物)；PPARγ激动剂或部分激动剂；双重PPARα，PPARγ激动剂或部分激动剂；双重PPARδ，PPARγ激动剂或部分激动剂；泛PPAR激动剂或部分激动剂；脱氢表雄酮(还称为DHEA或其缀合的硫酸酯，DHEA-SO4)；抗糖皮质激素；TNFα抑制剂；α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖，米格列醇和伏格列波糖)；磺酰脲(例如氯磺丙脲，甲糖宁，醋磺环乙脲，甲磺氮草脲，格列本脲，格列齐特，glynase，格列美脲和格列吡嗪)；普兰林肽(人激素糊精的合成类似物)；其他胰岛素促分泌素(例如瑞格列奈，格列喹酮和那格列奈)；胰岛素(或胰岛素模拟物)；胰高血糖激素受体拮抗剂；胃抑制肽(“GIP”)；或GIP模拟物；以及下面用于治疗肥胖，高脂血症，动脉硬化症和/或代谢综合征所讨论的活性剂。
组合治疗的另外例子可见于治疗肥胖或肥胖-相关病症，其中本文提供的化合物可有效地联用例如苯基丙醇胺，phenteramine；二乙胺苯丙酮；氯苯咪吲哚；芬氟拉明；右旋酚氟拉明；phentiramine，β-3肾上腺素能受体激动剂；西布曲明；胃肠酯酶抑制剂(例如奥利司他)；和来普汀。其他药剂用于治疗肥胖或肥胖-相关病症，其中本文提供的化合物可有效地联用例如大麻素-1(“CB-1”)受体拮抗剂(例如利莫那班)；PPARδ激动剂或部分激动剂；双重PPARα，PPARδ激动剂或部分激动剂；双重PPARδ，PPARγ激动剂或部分激动剂；泛PPAR激动剂或部分激动剂；神经肽Y；肠抑制素；cholecytokinin；铃蟾肽；糊精；组胺H3受体；多巴胺D2受体；黑素细胞刺激激素；促肾上腺皮质激素释放因子；促生长激素神经肽；和γ氨基丁酸(GABA)。
组合治疗的甚至另外例子可见于调节高脂血症(治疗高脂血症及其相关并发症)，其中本文提供的化合物可有效地联用例如他汀类(例如阿伐他汀，氟伐地汀，洛伐他汀，普伐他汀和斯伐他汀)，CETP抑制剂(例如托司揣布)；胆固醇吸收抑制剂(例如依泽替米贝)；PPARα激动剂或部分激动剂；PPARδ激动剂或部分激动剂；双重PPARα，PPARδ激动剂或部分激动剂；双重PPARα，PPARγ激动剂或部分激动剂；双重PPARδ，PPARγ激动剂或部分激动剂；泛PPAR激动剂或部分激动剂；非诺贝酸衍生物(例如吉非罗齐，安妥明，非诺贝特和苯扎贝特)；胆汁酸-结合树脂(例如降脂宁或消胆胺)；烟酸；普罗布考；β-胡萝卜素；维生素E；或维生素C。
组合治疗的进一步例子可见于调节动脉硬化症，其中本文提供的化合物联合施用一种或多种下列活性剂：抗高血脂的药剂；血浆HDL-提高剂；抗高胆固醇剂，例如胆固醇生物合成抑制剂例如羟基甲基戊二酰基(HMG)CoA还原酶抑制剂(还称为他汀类，例如洛伐他汀，斯伐他汀，普伐他汀，氟伐地汀和阿伐他汀)；HMG-CoA合酶抑制剂；鲨烯环氧酶抑制剂；或鲨烯合成酶抑制剂(还称为鲨烯合酶抑制剂)；酰基-辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，例如甲亚油酰胺；普罗布考；烟酸及其盐和烟酰胺；胆固醇吸收抑制剂，例如β-谷甾醇；胆汁酸螯合剂阴离子交换树脂，例如消胆胺，降脂宁或交联的葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物；LDL受体诱导剂；贝特类，例如安妥明，苯扎贝特，非诺贝特和gemfibrizol；维生素B6(还称为吡哆醇)及其药学上可接受的盐，例如HCl盐；维生素B12(还称为氰基维生素B12)；维生素B3(还称为烟酸和烟酰胺)；抗氧化维生素例如维生素C和E与β胡萝卜素；β-阻断剂；血管紧缩素II拮抗剂；血管紧缩素转化酶抑制剂；PPARα激动剂或部分激动剂；PPARδ激动剂或部分激动剂；PPARγ激动剂或部分激动剂；双重PPARα，PPARδ激动剂或部分激动剂；双重PPARα，PPARγ激动剂或部分激动剂；双重PPARδ，PPARγ激动剂或部分激动剂；泛PPAR激动剂或部分激动剂；和血小板聚集抑制剂，例如纤维蛋白原受体拮抗剂(即，糖蛋白类IIb/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂)和阿司匹林。如上所述，本文提供的化合物可联合施用多于一种的另外的活性剂，例如本文提供的化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂(例如阿伐他汀，氟伐地汀，洛伐他汀，普伐他汀和斯伐他汀)和阿司匹林的组合，或本文提供的化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂与β-阻断剂的组合。
另外，治疗有效量的本文提供的化合物和治疗有效量的下列一种或多种活性剂可联合用于制备用于上述治疗的药物组合物，所述活性剂选自：抗高血脂剂；血浆HDL-提高剂；抗高胆固醇剂，例如胆固醇生物合成抑制剂，例如HMG-CoA还原酶抑制剂；HMG-CoA合酶抑制剂；鲨烯环氧酶抑制剂，或鲨烯合成酶抑制剂(还称为鲨烯合酶抑制剂)；酰基-辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂；普罗布考；烟酸及其盐；CETP抑制剂例如托司揣布；胆固醇吸收抑制剂例如依泽替米贝；PPARα激动剂或部分激动剂；PPARδ激动剂或部分激动剂；双重PPARα，PPARδ激动剂或部分激动剂；双重PPARα，PPARγ激动剂或部分激动剂；双重PPARδ，PPARγ激动剂或部分激动剂；泛PPAR激动剂或部分激动剂；烟酰胺；胆固醇吸收抑制剂；胆汁酸螯合剂阴离子交换树脂；LDL受体诱导剂；安妥明，非诺贝特，和吉非罗齐；维生素B6及其药学上可接受的盐；维生素B12；抗氧化维生素；β-阻断剂；血管紧缩素II拮抗剂；血管紧缩素转化酶抑制剂；血小板聚集抑制剂；纤维蛋白原受体拮抗剂；阿司匹林；phentiramines，β-3肾上腺素受体激动剂；磺酰脲，双胍，α-葡萄糖苷酶抑制剂，其他胰岛素促分泌素，和胰岛素。
组合治疗的另外例子可见于调节代谢综合征(或治疗代谢综合征及其症状、并发症和病症)，其中本文提供的化合物可有效地联用例如用于调节或治疗糖尿病肥胖，高脂血症，动脉硬化症，和/或它们各自相关的症状、并发症和疾病所讨论的活性剂。
在进一步实施方案中，本发明的化合物可联合施用降脂酸，降脂酸的酯，或降脂酸的其他前药，优选(-)-(4-氯苯基)-(3-三氟甲基苯氧基)-乙酸2-乙酰基氨基乙酯。
特别地，本发明提供通过施用本文提供的化合物和DPP4抑制剂而治疗哺乳动物、特别是人的方法。
本发明中使用的DPP4抑制剂是西他列汀(Merck)，维格列汀(Novartis)，BMS-477118(沙格列汀)(Bristol-Myers Squibb)，R1438(氨基甲基吡啶)(Roche)，NVP DPP728(Novartis)，PSN9301(Prosidion)，P32/98(异亮氨酸thiozolidide)(Probiodrug)，GSK823093C(地那列汀)(Glaxo Smithkline)，SYR-322(阿格列汀)(Takeda)，NN-7201(NovoNordisk)，ALS2-0426(Alantos)。(Green BD，Flatt PR，Bailey CJ，Dipeptidyl peptidase IB(DPP4)inhibitors：a newly emerging drug class for the treatment of Type II diabetes，Diabetes Vasc.Dis.Res.2006，3：159-165)。优选DPP4抑制剂是西他列汀、维格列汀、地那列汀、沙格列汀和阿格列汀)。甚至更优选的CPP4抑制剂是西他列汀和维格列汀。
本文提供的化合物和DPP4抑制剂以单剂量或单独剂量来施用。单剂量每天一次或每天多次施用。当本文提供的化合物和DPP4抑制剂以单独剂量施用时，剂量可每天一次或每天多次施用。
本文提供的化合物和DPP4抑制剂可同时、在数分钟内或间隔数小时来给药。通过例子的方式，本文提供的化合物和DPP4抑制剂可在早上同时给药，在该天的其余时间无需进一步给药。或者，在早上本文提供的化合物和DPP4抑制剂给药，然后在晚上或餐后给予第二剂量的本文提供的化合物和/或DPP4抑制剂。
可必须每天一次或每天多次施用本文提供的化合物和/或DPP4抑制剂的剂量，或在餐前或餐后，这是本领域技术人员所明显知道的。另外，注意，结合每位患者的反应临床或治疗医师知道如何与合时开始、中断、调整或终正这种治疗。
在一个实施方案中，当本文提供的化合物和DPP4抑制剂以单剂量施用时，化合物和DPP4抑制剂被配制到单丸、单片或单胶囊中。当化合物和DPP4抑制剂以单独剂量施用时，化合物被配制到丸、片或胶囊中，并且DPP4抑制剂被配制到单独丸或胶囊中。
当本文提供的化合物和DPP4抑制剂以单剂量施用时，化合物可首先施用并且DPP4抑制剂可稍后施用，之后施用化合物。或者，DPP4抑制剂可首先施用，并且化合物可稍后施用。首次施用和第二施用之间的时间可由本领域技术人员来改变。在一个实施方案中，首次施用(本文提供的化合物或DPP4抑制剂)后立即进行第二施用(本文提供的化合物或DPP4抑制剂)。在另外的实施方案中，第二施用在首次施用后2分钟，5分钟，10分钟，15分钟，30分钟或60分钟，1小时，2小时，3小时，4小时，5小时，6小时，7小时，8小时，9小时，10小时，11小时或12小时内。又一实施方案提供在早上施用本文提供的化合物和/或DPP4抑制剂，然后在晚上施用本文提供的化合物和/或DPP4抑制剂。
另外，本发明提供具有本文提供的化合物和/或DPP4抑制剂的单位剂量的试剂盒，其为口服或可注射剂量。除了含有单位剂量的容器将是信息包装插入物，其描述治疗II型糖尿病，肥胖，高脂血症，动脉硬化症和代谢综合征和/或它们各自相关症状、并发症和疾病的药物的使用和伴随益处。优选的化合物和单位剂量是本文上面描述的那些。
本发明的另一方面提供通过施用本文提供的化合物和DPP4抑制剂在受试者中降低血糖水平的方法。所述方法包括将治疗有效量的化合物和DPP4抑制剂施用至哺乳动物。所述方法还包括在施用本文提供的化合物和DPP4抑制剂之前和之后测定血糖水平的步骤。血糖水平容易地通过多种市售葡萄糖监控装置(从血液或尿液的样品中测定血糖)来测定，或如本文所教导。血糖还可通过市售血糖仪(不要求血液或尿液的样品)来测定。
本发明的另一方面提供通过施用本发明的化合物和DPP4抑制剂在受试者中降低血液胰岛素水平的方法。所述方法包括将治疗有效量的化合物和DPP4抑制剂施用至哺乳动物。所述方法还包括在施用所述化合物和DPP4抑制剂之前和之后测定血液胰岛素水平的步骤。血液胰岛素水平容易地通过多种熟知胰岛素监控测定(从血液或尿液的样品中测定胰岛素)来测定，或如本文所教导。
在另一方面中，提供通过施用本发明的化合物和DPP4抑制剂在受试者中增加血液肠促胰岛素水平的方法。肠促胰岛素是GLP-1和GIP。所述方法包括将治疗有效量的本文提供的化合物和DPP4抑制剂施用至哺乳动物。所述方法还包括在施用本文提供的化合物和DPP4抑制剂之前和之后测定血液肠促胰岛素水平的步骤。血液肠促胰岛素水平容易地通过熟知肠促胰岛素监控测定，或如本文所教导。
本发明的又一方面提供通过施用本文提供的化合物和DPP4抑制剂在受试者中降低血液甘油三酯水平的方法。所述方法包括将治疗有效量的化合物和DPP4抑制剂施用至哺乳动物。所述方法还包括在施用化合物和DPP4抑制剂之前和之后测定血液甘油三酯水平的步骤。血液甘油三酯水平容易地通过多种市售装置(从血液样品中测定血液甘油三酯水平)来测定。
本发明的另外方面提供通过施用本发明的化合物和DPP4抑制剂在受试者中减少胃排空的方法。所述方法包括将治疗有效量的本文提供的化合物和DPP4抑制剂施用至哺乳动物。
本发明的另一方面提供通过施用本文提供的化合物和DPP4抑制剂在受试者的胰岛细胞中增加胰岛素产生的方法。所述方法包括将治疗有效量的本文提供的化合物和DPP4抑制剂施用至哺乳动物。所述方法还包括在施用化合物和DPP4抑制剂之前和之后测定胰腺的胰岛细胞或β细胞中胰岛素产生的步骤。胰岛细胞和β细胞的胰岛素产生容易地通过熟知检测来测定，或如本文所教导。
在又一方面中，本发明提供通过施用本文提供的化合物和DPP4抑制剂在受试者中保持胰岛功能的方法。所述方法包括将治疗有效量的本文提供的化合物和DPP4抑制剂施用至哺乳动物。所述方法还包括在施用化合物和DPP4抑制剂之前和之后测定胰岛或β细胞能够产生胰岛素的功能的步骤。胰岛和β细胞的胰岛素产生容易地通过熟知检测来测定，或如本文所教导。
可将本发明方法所用的化合物掺入多种制剂和药物中以用于治疗给药。更具体地说，可通过与合适的药学上可接受的载体或稀释剂混合将本文提供的化合物配制成药物组合物，其也可配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，例如片剂、胶囊、丸剂、粉末、粒剂、锭剂、凝胶、膏剂、软膏、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂和气溶胶。同样，可采用各种方式给予这些化合物，包括口服、含服、直肠、胃肠外、腹膜内、真皮内、透皮、和/或气管内给药。此外，可采用局部而非全身性的方式，以长效(depot)或缓释制剂形式给予化合物。此外，可以脂质体形式给予所述化合物。
可用常规赋形剂、稀释剂或载体配制所示化合物，将其压制成片剂，或配制为便于口服给药或通过肌肉内或静脉内给药的酏剂或溶液。所示化合物可透皮给予，并可配制为缓释剂型等。所示化合物可单独给予，彼此混合给予，或者它们可与其他己知化合物联用。
本发明所用的合适制剂参见Remington′s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company(1985)Philadelphia，PA，17th ed.)，其通过引用并入本文。此外，药物递送方法的简单综述参见Langer，Science(1990)249：1527-1533，其通过引用并入本文。可采用本领域技术人员己知的方式制备本文所述的药物组合物，即，采用常规的混合、溶解、粒化、制成锭剂、磨碎、乳化、包入胶囊、截留或冻干方法。以下方法和赋形剂只是示例性而非限制性。
就注射而言，可利用水性或非水性溶剂，例如植物油或其他相似的油、合成的脂族酸甘油酯、高级脂族酸或丙二醇的酯来溶解、悬浮或乳化所述化合物并且任选地DPP4抑制剂而将其制成制剂，如果需要可加入常规添加剂，例如增溶剂、等渗剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂。本发明化合物优选可用生理相容的缓冲液，例如Hank液、林格液或生理盐水缓冲液配制成水溶液。就透粘膜给药而言，制剂中利用了适合于待透过的屏障的穿透剂。这种穿透剂通常是本领域己知的。
就口服给药而言，所述化合物并且任选地DPP4抑制剂不难与本领域熟知的药学上可接受的载体混合来配制。就待治疗患者的口服消化而言，这种载体能将这些化合物配制成片剂、丸剂、锭剂、胶囊、乳剂、亲脂性和亲水性混悬液、液体、凝胶、糖浆、膏剂、混悬液等。可通过将这些化合物与固体赋形剂混合、任选磨碎得到的混合物，加入合适的助剂(如果需要)后将混合物加工为颗粒以获得片剂或锭剂核进而得到口服使用的药物制剂。具体地说，合适的赋形剂是填充剂，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要，可加入崩解剂，例如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，如海藻酸钠。
锭剂核可有合适的包衣。为此目的，可利用浓的糖溶液，其可任选含有阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚羰乙烯凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液与合适的有机溶剂或溶剂混合物。可向片剂或锭剂的包衣中加入染料或色素来识别或表征活性化合物剂量的不同组合。
可口服使用的药物制剂包括用明胶制成的推入配合(push-fit)胶囊，以及用凝胶和增塑剂，例如甘油或山梨醇制成的软的密封胶囊。推入配合胶囊可含有与填充剂例如乳糖，粘合剂，例如淀粉和/或润滑剂，例如滑石粉或硬脂酸镁与任选的稳定剂相混合的活性成分。在软胶囊中，可将活性化合物溶解或悬浮于合适的液体，例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，可加入稳定剂。口服给药的所有制剂的剂量应适合于这种给药方式。
就含服给药而言，这些组合物可采用以常规方式配制的片剂或糖锭。
就吸入给药而言，本发明所用化合物可以气溶胶喷雾的形式从利用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适气体的加压包或喷雾器来常规递送，或从不含推进剂的干粉吸入器来常规递送。在加压气溶胶的情况中，可通过用阀门递送计量的用量来确定剂量单位。可将用于吸入器或吹入器中的，例如明胶的胶囊和药盒配制为含有化合物与合适粉基(powder base)，例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
这些化合物可配制成用于通过注射，例如通过单次快速静脉注射或连续输液的胃肠外给药形式。用于注射的制剂可以单位剂型存在，例如在添加了防腐剂的安瓶或多剂量容器中。这些组合物可采取油性或水性载体配制的混悬液、溶液或乳剂形式，并可含有配制试剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
用于胃肠外给药的药物制剂包括可溶于水形式的活性化合物的水溶液。此外，可将活性化合物的混悬液制备成合适的油性注射混悬液。合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油，例如芝麻油或合成的脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。水性注射混悬液可含有增加该混悬液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。该混悬液也任选含有合适的稳定剂或增加化合物溶解性的试剂来制备高度浓缩的溶液。或者，活性成分可采取粉末形式从而可在使用前用合适的载体，例如无菌无热源的水构建。
也可将这些化合物配制成直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规栓剂基质，如可可油、碳蜡、聚乙二醇或其他甘油酯，这些物质在体温下融化而在室温是固体。
除了上述制剂外，也可将这些化合物配制成长效制剂。可通过植入(例如，皮下或肌肉内)或肌肉内注射给予这种长效作用制剂。因此，例如，可用合适的聚合材料或疏水性材料配制这些化合物(例如，可接受的油配制的乳剂)，或用离子交换树脂配制这些化合物，或将其配制成微溶的衍生物，例如微溶的盐。
或者，可利用其他用于疏水性药学化合物的递送系统。脂质体和乳剂是用于疏水性药物的递送载体或运载体的熟知例子。目前优选的实施方案可利用长期循环，即秘密(stealth)脂质体。Woodle等的美国专利号5,013,556概述了这种脂质体。也可通过控释方式和/或递送装置，例如美国专利号所述的3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123和4,008,719来给予本发明化合物。
也可利用某些有机溶剂例如二甲基亚砜(“DMSO”)，虽然通常是以较大的毒性为代价。此外，可利用缓释系统，例如含有治疗性药物的固体疏水性聚合物半渗透性基质来递送这些化合物。已经确立了各种类型的缓释物质且这些缓释物质为本领域技术人员所熟知。取决于其化学性质，缓释胶囊可在几小时到长达100天释放这些化合物。
这些药物组合物也可含有合适的固体或凝胶相运载体或赋形剂。这种载体或赋形剂的例子包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物例如聚乙二醇。
适用于本发明的药物组合物包括其中含有治疗有效量的活性成分的组合物。所给予组合物的用量当然应取决于所治疗的对象、该对象的体重、疾患的严重性、给药的方式和开处方医师的判断。本领域技术人员能确定有效量，特别是鉴于本文提供的详细内容。
就本发明方法所用的任何化合物而言，最初可从细胞培养试验、动物模型或人受试者的小剂量来估计治疗有效剂量。
此外，可在细胞培养物或实验性动物中通过标准药学方法来测定本文所述化合物的毒性和治疗效果，例如通过测定LD50(50％群体死亡的剂量)和ED50(在50％群体中治疗有效的剂量)。毒性和治疗效果之间的剂量比率是治疗指数，可表示为LD50和ED50之比。优选显示高治疗指数的化合物。得自这些细胞培养试验和动物研究的数据可用于设计人用无毒的剂量范围。这种化合物的剂量优选在包括毒性低或无毒性的ED50的循环浓度(circulating concentration)范围内。在此范围内，剂量可依所用剂型和给药途径而不同。每位医师可鉴于患者的情况选择精确的制剂、给药途径和剂量(例如参见Fingl，et al.，1975 In：The Pharmacological Basis of Therapeutics，Ch.1)。
可与载体物质混合产生单剂型的本文提供的化合物的用量视所治疗的疾病、哺乳动物种类和具体给药方式而不同。然而，一般的指导是适用于本发明化合物的单位剂量例如可优选含有0.1mg至约1000mg、1mg至约500mg、和1mg至约300mg的活性化合物。在另一例子中，单位剂量是1mg至约100mg。这种单位剂量可一天多次给予，例如一天2、3、4、5或6次，但更优选每天1或2次，故而对70kg的成人而言，每日总剂量范围为0.001至约15mg/对象的每kg体重/每次给药。优选的剂量是0.01至约1.5mg/对象的每kg体重/每次给药，这种疗法可从数周延长至数月，在一些情况中可达数年。然而，本领域技术人员应该理解任何特定患者的具体剂量水平取决于各种因素，包括所用具体化合物的活性、所治疗个体的年龄、体重、总体健康情况、性别和饮食、给药的时间和途径、排泄率、先前给予的其他药物、以及所治疗特定疾病的严重性。
典型的剂量可以是每天一次或每天多次服用一片1mg至约100mg的片剂或服用1mg至约300mg，或者每天服用活性成分含量比例较高的缓释胶囊或片剂一次。可利用在不同pH值溶解的胶囊材料，通过渗透压缓慢释放的胶囊或采用任何其他己知的控释方法获得缓释作用。
本领域技术人员知道在一些情况中可需要采用超过这些范围的剂量。此外要注意，结合每位患者的反应临床或治疗医师知道如何与合时开始、中断、调整或终正这种治疗。
就上述的组合物、方法和试剂盒而言，本领域技术人员应理解各自所用的优选化合物是上述的优选化合物。用于组合物、方法和试剂盒的甚至进一步优选的化合物是下面非限制性实施例中提供的那些化合物。
化学实施例
通用方法.涉及水分和/或氧气敏感材料的所有操作在干燥氮气的气氛下在预干燥的玻璃制品中进行。除非另有说明，材料得自市售来源并且使用而无需进一步纯化。
快速色谱法在Isco Combiflash Companion上使用RediSep Rf硅胶柱(Teledyne Isco)来进行。薄层色谱法使用购自E.Merck(硅胶60 PF254，0.25mm)的预涂板来进行，并且斑点使用长波长紫外线可视化，然后使用合适的染色试剂。
核磁共振(“NMR”)谱记录在Varian Inova-400共振分光仪。1H NMR化学位移以四甲基硅烷(“TMS”)低磁场的百万份(δ)给出，并且使用TMS或剩余溶剂信号(CHCl3＝δ7.24，DMSO＝δ2.50)作为内标。1H NMR信息以下列格式来列表：多重峰(s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰)，耦合常数(s)(J)，单位核磁，质子数。前缀app偶尔适用于这样的情况，其中真实信号多重峰未解析，并且br指示疑问信号加宽。
化合物使用ChemBioDraw Ultra 11版来命名。
LCMS分析使用具有Phenomenex Luna 5微米C18的PE SCIEX API 2000质谱仪柱来进行。
制备HPLC在具有Phenomenex柱(Gemini 10μ，C18，110A)和UV/VIS 156检测器的Gilson HPLC 215液体处理程序上进行。
微波反应在Biotage Intiator EXP US中进行。
当未特别描述初始材料的制备时，化合物是已知的或可类似于本领域已知方法来制备，或如中间体或例子的制备中所述。本领域技术人员将意识到本文所述合成方法仅表示制备本发明的化合物的方法，并且其他熟知方法可类似地使用。本发明进一步例举但不限于下列例子，其示出本发明的化合物的制备。
中间体的制备
中间体1
5-氯-7-(氯甲基)-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃(5)
步骤A：向5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯(2.5g，13.4mmol)在二甲基甲酰胺(25mL)的溶液中加入碳酸钾(2.22g，16.1mmol)和3-氯-2-甲基丙-1-烯(1.46g，16.1mmol)。将混悬液在70℃加热18h，冷却至室温，用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(2x25mL)萃取。有机层合并，经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩.残渣通过色谱(在己烷中的0-20％EtOAc)纯化以产生期望的酯(1)。
步骤B：向20mL微波试管中加入化合物(1)(2.00g，8.31mmol)和N-甲基吡咯烷酮(15mL)。试管密封并在微波中在200℃下加热8h。溶液冷却至室温，用水(50mL)稀释，并且用乙酸乙酯(2x25mL)萃取。有机层合并，经硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残渣通过色谱(在己烷中的0-30％EtOAc)纯化以产生期望的酯(2)。
步骤C：将化合物(2)(2.00g，8.31mmol)溶解于甲酸(10mL)和水(1mL)并回流18h。溶液冷却至室温，用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(2x25mL)萃取。有机层合并，经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。残渣通过色谱(在己烷中的0-30％EtOAc)纯化以产生期望的酯(3)。
步骤D：化合物(3)(2.00g，8.31mmol)溶解于无水四氢呋喃(15mL)并在氮气下冷却至0℃。在10分钟内加入在四氢呋喃(1.0M，8.31mL，8.31mmol)中的氢化铝锂。在加入完成后，使溶液加热至室温并且搅拌另外60分钟。溶液冷却至0℃并且通过加入乙酸乙酯(10mL)、然后加入饱和硫酸钠水溶液(10mL)而淬灭。混合物用乙酸乙酯稀释，通过celite过滤垫。合并的滤液经硫酸钠干燥。真空浓缩。残渣通过硅胶色谱(在己烷中的0-100％EtOAc)纯化以产生期望的醇(4)。
步骤E：向化合物(4)(1.00g，4.70mmol)在乙腈(20mL)的溶液中加入亚硫酰氯(0.682mL，9.4mmol)。将溶液搅拌4h然后真空浓缩。残渣溶解于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤。有机层分离，经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩.残渣通过色谱(在己烷中的0-30％EtOAc)纯化以产生化合物(5)。
中间体2
3-(3，5-二氟-4-羟基苯基)-2-甲基丙酸乙酯(9)
Figure BPA00001409431300491
步骤A：将2，6-二氟苯酚(25g，192mmol)，六亚甲基四胺(26g，192mmol)和三氟乙酸(190mmol)的溶液回流过夜。反应冷却，并且用水(200mL)稀释，用二氯甲烷(3x100mL)萃取。有机层用10％水性碳酸钾(2x100mL)洗涤。水层用浓盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩以得到3，5-二氟-4-羟基苯甲醛的白色固体。在静置后，期望产物开始从用二氯甲烷萃取的初始水层析出。该层过滤，以产生产物(6)的长白晶体。
步骤B：向3，5-二氟-4-羟基苯甲醛(6)(8.26g，52.2mmol)和碳酸钾(14.4g，104.4mmol)在二甲基甲酰胺(100mL)的混合物中加入苄基氯(7.2mL，62.7mmol)，并且在50℃搅拌过夜。反应用水稀释并且用乙酸乙酯(3x75mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。残渣通过硅胶上快速柱层析法(在己烷中的0-100％EtOAc)纯化以得到4-(苄氧基)-3，5-二氟苯甲醛(7)。
步骤C：将4-(苄氧基)-3，5-二氟苯甲醛(7)(1.32g，5.34mmol)和(1-乙氧基羰基乙亚基)三苯基膦(2.32g，6.41mmol)在四氢呋喃(53mL)的溶液回流2小时。反应真空浓缩，通过快速柱层析法(在己烷中的0-100％EtOAc)纯化以得到(E)-3-(4-(苄氧基)-3，5-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯(8)。
步骤D：向(E)-乙基3-(4-(苄氧基)-3，5-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸酯(8)(1.4g，4.21mmol)在乙醇(25mL)的溶液中加入Pd/C(140mg，10％德固赛类型)。加入氢气气球，将反应真空化并且用氢气回填三次。反应在室温氢气气球下搅拌过夜，通过celite过滤垫并真空浓缩以得到3-(3，5-二氟-4-羟基苯基)-2-甲基丙酸乙酯(9)。
中间体3
3-(3，5-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯(11)
Figure BPA00001409431300501
步骤A：在350-mL压力玻璃制品中加入4-溴-2，6-二氟苯酚(23.82g，0.11mol)，三乙胺(55mL，0.39mol)，丙烯酸乙酯(34.27g，0.34mol)，DMF(50mL)，乙酸钯(II)(1.29g，5.75mmol)，然后在N2下加入三邻甲苯基膦(2.34g，7.6mmol)。将密封玻璃中的混合物在110℃搅拌过夜(21小时)，冷却至室温并加入EtOAc(150mL)，搅拌30分钟，通过celite过滤，用EtOAc(3x100mL)漂洗。滤液用2N HCl酸化至pH～2。有机层分离，水层用EtOAc(2x50mL)萃取。有机层合并，用水(2x100mL)，盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥。在过滤后，加入庚烷(200mL)，溶液真空浓缩。所得沉淀物过滤，用庚烷(2x50mL)洗涤并干燥，以得到期望产物的浅黄色固体。母液真空浓缩以获得另外的期望产物(10)的浅黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.50(d，J＝15.9Hz，1H)，7.09(d，J＝8.3Hz，2H)，6.29(d，J＝15.9Hz，1H)，5.54(br，1H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H).
步骤B：向(E)-乙基3-(3，5-二氟-4-羟基苯基)丙烯酸酯(10)(0.751g，3.29mmol)在乙醇(20mL)的溶液中加入Pd/C(81mg，10％德固赛类型)。加入氢气气球，将反应真空化并且用氢气回填三次。反应在室温氢气气球下搅拌过夜，通过celite过滤垫并真空浓缩以得到3-(3，5-二氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯(11)。
中间体4
2-(3，5-二氟-4-羟基苯基)环丙烷羧酸乙酯(12)
Figure BPA00001409431300511
步骤A：在N2下350-mL压力管中加入4-溴-2，6-二氟苯酚(23.82g，0.11mol)，三乙胺(55mL，0.39mol)，丙烯酸乙酯(34.27g，0.34mol)，DMF(50mL)，乙酸钯(II)(1.29g，5.75mmol)和三邻甲苯基膦(2.34g，7.6mmol)。将混合物密封在玻璃管中并且在110℃搅拌过夜(21小时)。反应冷却至室温并且加入EtOAc(150mL)。混合物搅拌30分钟，通过celite过滤，用EtOAc(3x100mL)漂洗。滤液用2N HCl酸化至pH～2。有机层分离，水层用EtOAc(2x50mL)萃取。有机层合并并用水(2x100mL)，盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥。在过滤后，加入庚烷(200mL)，溶液真空浓缩。所得沉淀物过滤，用庚烷(50mL×2)洗涤并干燥以得到期望产物的浅黄色固体。母液真空浓缩以获得另外的期望产物(10)的浅黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.50(d，J＝15.9Hz，1H)，7.09(d，J＝8.3Hz，2H)，6.29(d，J＝15.9Hz，1H)，5.54(br，1H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H).
步骤B：在0℃下向N-甲基-N’-硝基-N-硝基胍(TCI-America目录#M0527，10g干重，0.068mol)在醚(150mL)的混合物中加入氢氧化钾(12.60g)在水(21mL)中的冷溶液。在搅拌2分钟后，在0℃下将所得重氮甲烷的一部分黄色乙醚溶液加入3-(3，5-二氟-4-羟基苯基)丙烯酸乙酯(10)(2.28g，0.010mol)在醚(100mL)的溶液中。加入一部分乙酸钯(II)(0.372g，1.66mmol)，接着加入另外一部分的重氮甲烷溶液。该过程继续直到加入所有重氮甲烷溶液和乙酸钯(II)。将所得暗色混合物在0-5℃搅拌4小时，并且加入乙酸(6滴)以淬灭任何过量的试剂。在真空除去溶剂后，残渣通过硅胶上色谱法(0-在己烷中的30％EtOAc)纯化以得到期望产物(12)的白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.67(d，J＝8.4Hz，2H)，5.05(br，1H)，4.20(q，J＝7.1Hz，2H)，2.45-2.40(m，1H)，1.87-1.74(m，1H)，1.39-1.14(m，5H).
中间体5
(2，2-二甲基色满-8-基)甲醇(16)
Figure BPA00001409431300531
步骤A：向甲基氯化镁(3M，在四氢呋喃，60mL，180mmol)的溶液中在40分钟内滴加香豆素(11.4mL，90mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液。反应搅拌18h。溶液用冰冷水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(2x25mL)萃取。有机萃取物合并，经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩以获得预期的化合物(13)的白色粉末。
步骤B：醇(13)(7.6g，42.2mmol)溶解于乙酸(45mL)，加入20％硫酸(17mL)。溶液在100℃加热45分钟。在使溶液冷却至室温后，加入冰(20g)。混合物用乙酸乙酯(2x25mL)萃取，有机萃取物合并，经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。残渣通过真空蒸馏(85℃油浴，5mmHg)纯化以产生(14)。
步骤C：向n-丁基锂(26mL，2.5M在己烷)的溶液中加入无水乙醚(30mL)。滴加化合物(14)(4.2g，26mmol)在30mL的无水乙醚中的溶液。在加入完成后，反应回流90分钟。溶液冷却至室温并且倾倒入含有在无水乙醚的干冰浆料的烧瓶中。加入水(50mL)，溶液用乙酸乙酯萃取(2x50mL)。有机萃取物合并，经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩以获得预期的化合物(15)。
步骤D：化合物(15)(0.230g，1.12mmol)溶解于无水四氢呋喃(5mL)，在氮气下冷却至0℃。在10分钟期间内加入在四氢呋喃(1.0M，1.2mL，1.2mmol)中的氢化铝锂。在加入完成后，使溶液加热至室温，并且搅拌另外60分钟。溶液冷却至0℃，通过加入乙酸乙酯(10mL)、然后加入饱和硫酸钠水溶液(10mL)而淬灭。混合物用乙酸乙酯稀释，通过celite过滤垫。合并的滤液经硫酸钠干燥，真空浓缩。残渣通过快速柱层析法(在己烷中的0-100％EtOAc)纯化以产生期望的醇(16)。
中间体6
2-(6-氟-5-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸乙酯(22)
Figure BPA00001409431300541
步骤A：向丙二酸(21.5g，207mmol)在吡啶(50mL)的溶液中加入4-氟-3-甲氧基苯甲醛(16g，104mmol)和哌啶(1.5mL)。反应回流13h。加入水(25mL)，然后加入浓HCl(40mL)。析出的产物(17)通过过滤收集，并且用水洗涤。
步骤B：向(17)(25g，127mmol)在醇(40mL)的溶液中加入Pd/C(2g，10％德固赛类型)。加入氢气气球，将反应真空化并且用氢气回填三次。反应在室温氢气气球下搅拌过夜，通过celite过滤垫并真空浓缩以得到化合物(18)。
步骤C：向20mL微波试管中加入化合物(18)(2.00g，10.1mmol)和甲磺酸(15mL)。试管密封并在90℃下加热10分钟。所得溶液倾倒入冰浴，使用水性NaOH中和至pH 7。所得沉淀物通过过滤收集，用水洗涤以产生化合物(19)。
步骤D：向酮(19)(3.56g，19.8mmol)在甲苯/四氢呋喃(50∶1，40mL)的溶液中加入Zno粉(2.6g，39.6mmol)和氯化亚铜(I)(0.4g，3.96mmol)。混悬液在90℃加热30分钟。在冷却至室温后，加入溴代乙酸乙酯(3.4mL.31.6mmol)。混悬液在100℃加热4小时。在冷却至室温后，加入HCl水溶液(50mL.2N)，溶液用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。有机萃取物合并，经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。残渣通过快速柱层析法(在己烷中的0-50％EtOAc)纯化以产生期望的酯(20)的异构体混合物。
步骤E：向(20)(0.79g，3.2mmol)在醇(10mL)的溶液中加入Pd/C(0.08g，10％德固赛类型)。加入氢气气球，将反应真空化并且用氢气回填三次。反应在室温氢气气球下搅拌过夜，通过celite过滤垫并真空浓缩以得到化合物(21)。
步骤F：在0℃向酯(21)(1.06g，4.2mmol)在二氯甲烷(40mL)的溶液中加入三溴化硼(3.96mL，41.9mmol)。溶液搅拌2小时，使用乙醇(5mL)、然后使用碳酸氢钠的饱和溶液(5mL)淬灭。有机层分离，经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩以获得预期产物(22)。
中间体7
2-(2-(3，5-二氟-4-羟基苯基)环丙基)乙酸乙酯(506)
Figure BPA00001409431300561
步骤A：在N2下在350-mL压力管中加入4-溴-2，6-二氟苯酚(23.82g，0.11mol)，三乙胺(55mL，0.39mol)，丙烯酸乙酯(34.27g，0.34mol)，DMF(50mL)，乙酸钯(II)(1.29g，5.75mmol)和三邻甲苯基膦(2.34g，7.6mmol)。混合物密封在玻璃管中，并且在110℃搅拌过夜(21小时)。反应冷却至室温并加入EtOAc(150mL)。混合物搅拌30分钟，通过celite过滤，用EtOAc(100mL×3)漂洗。滤液用2N HCl酸化至pH～2。有机层分离，水层用EtOAc(50mL×2)萃取。有机层合并，用水(100mL×2)，盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥。在过滤后，加入庚烷(200mL)，溶液真空浓缩。所得沉淀物过滤，用庚烷(50mL×2)洗涤并干燥以得到期望产物(10)(17.09g)的浅黄色固体。母液浓缩以获得另外的期望产物(4.29g)的浅黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.50(d，J＝15.9Hz，1H)，7.09(d，J＝8.3Hz，2H)，6.29(d，J＝15.9Hz，1H)，5.54(br，1H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H).
步骤B：在0℃下向N-甲基-N’-硝基-N-硝基胍(TCI-America目录#M0527，10g干重，0.068mol)在醚(150mL)的混合物中加入氢氧化钾(12.60g)在水(21mL)中的冷溶液。在搅拌2分钟后，在0℃下将所得重氮甲烷的一部分黄色乙醚溶液加入3-(3，5-二氟-4-羟基苯基)丙烯酸乙酯(10)(2.28g，0.010mol)在醚(100mL)的溶液中。加入一部分乙酸钯(II)(0.372g，1.66mmol)，接着加入另外一部分的重氮甲烷溶液。该过程继续直到加入所有重氮甲烷溶液和乙酸钯(II)。将所得暗色混合物在0-5℃搅拌4小时，并且加入乙酸(6滴)以淬灭任何过量的试剂。在除去溶剂后，残渣通过硅胶上色谱法(0-在己烷中的30％EtOAc)纯化以得到2.04g的期望产物的白色固体(12)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.67(d，J＝8.4Hz，2H)，5.05(br，1H)，4.20(q，J＝7.1Hz，2H)，2.45-2.40(m，1H)，1.87-1.74(m，1H)，1.39-1.14(m，5H).
步骤C：向2-(3，5-二氟-4-羟基苯基)环丙烷羧酸乙酯(12)(2.04g，8.4mmol)和碳酸钾(1.69g，12.2mmol)在DMF(15mL)中的混合物中加入苄基溴(1.88g，11mmol)。混合物在室温搅拌过夜，并且分配在乙酸乙酯和水之间。有机萃取物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥和真空浓缩。通过硅胶上快速色谱法(在己烷中的0-20％EtOAc)纯化得到2.76g的期望产物(500)的白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.50-7.43(m，2H)，7.38-7.32(m，3H)，6.62(d，J＝9.0Hz，2H)，5.12(s，2H)，4.19-4.11(m，2H)，2.43-2.38(m，1H)，1.89-1.76(m，1H)，1.65-1.58(m，1H)，1.29-1.15(m，4H).
步骤D：在0℃向2-(4-(苄氧基)-3，5-二氟苯基)环丙烷羧酸乙酯(500)(2.74g，8.24mmol)在四氢呋喃(10mL)的溶液中加入LiAlH4(1N在醚中，12.5mL)溶液。在室温搅拌2小时后，加入8mL的EtOAc，溶液搅拌10分钟，加入水(10mL)，混合物搅拌另外10分钟，通过celite过滤，用EtOAc漂洗。滤液分配在EtOAc和水/盐水之间，用水/盐水洗涤，经硫酸钠干燥和真空浓缩以得到2.25g的期望产物(501)的无色液体。产物足够纯以在随后Swern氧化中直接使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.49-7.39(m，2H)，7.39-7.33(m，3H)，6.59(d，J＝9.2Hz，2H)，5.10(s，2H)，3.68-3.51(m，2H)，1.81-1.68(m，1H)，1.47-1.20(m，1H)，1.02-0.83(m，2H).
步骤E：在-78℃将DMSO(2.5mL)加入草酰氯(2.12g，16.7mmol)在无水二氯甲烷(15mL)的溶液中，然后加入(2-(4-(苄氧基)-3，5-二氟苯基)-环丙基)甲醇(501)(2.25g，7.75mmol)在二氯甲烷(5mL)的溶液，接着加入Et3N(5.6mL)。通过硅胶上快速色谱法(0-30％)纯化以得到2.07g的期望产物(502)的无色液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.37(s，1H)，7.47-7.41(m，2H)，7.40-7.29(m，3H)，6.65(d，J＝7.1Hz，2H)，5.13(s，2H)，2.59-2.45(m，1H)，2.19-2.10(m，1H)，1.78-1.65(m，1H)，1.51-1.36(m，1H).
步骤F，G和H：根据美国专利(US 2004/0092538，pp 40-41)中描述的方案来进行这些反应。
步骤I：向2-(2-(4-(苄氧基)-3，5-二氟苯基)环丙基)乙酸乙酯(505)(0.782g，2.25mmol)在EtOAc/EtOH(5mL/10mL)的溶液加入159mg的10％Pd/C，将混合物在氢气气球下搅拌过夜。在通过celite过滤后使用EtOH洗涤，滤液真空浓缩以得到0.508g的期望产物(506)的浅黄色液体。产物足够纯以在随后偶联中直接使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.67(d，J＝8.4Hz，2H)，4.96(br，1H)，4.23-4.05(m，2H)，2.50-2.26(m，2H)，1.70-1.66(m，1H)，1.33-1.19(m，4H)，0.97-0.79(m，2H).
中间体8
2-(4-羟基苯基硫代)乙酸乙酯(507)
Figure BPA00001409431300581
步骤A：向4-巯基苯酚(49.7mg，0.39mmol)在四氢呋喃(2mL)的溶液中加入碳酸铯(128mg，0.39mmol)和溴代乙酸乙酯(44μL，0.39mmol)，反应在50℃搅拌过夜。反应用水淬灭，用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，和真空浓缩。残渣通过硅胶上快速柱层析法使用己烷和EtOAc纯化，以得到2-(4-羟基苯基硫代)乙酸乙酯(507)。
中间体9
7-(氯甲基)-2-甲基苯并[b]噻吩(511)
Figure BPA00001409431300591
步骤A：在氮气下将7-溴-2-甲基苯并[b]噻吩(508)(0.908g，4.0mmol)在四氢呋喃(16mL)的溶液冷却至-78℃。滴加n-丁基锂(2.40mL，6.0mmol，1.0M在己烷)。在加入完成后，反应混合物在-78℃搅拌1h，然后倾倒至干冰在乙醚(30mL)的混合物中。反应搅拌以达到室温5小时，然后用1N HCl，盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，和真空浓缩。获得的白色固体用己烷洗涤以产生2-甲基苯并[b]噻吩-7-羧酸(509)(0.240g，31.2％).LC-MS ESI m/z：测定值191.0[M-H]-.
步骤B：羧酸(509)(0.240g，1.25mmol)溶解于无水四氢呋喃(12mL)，在氮气下冷却至0℃。缓慢加入BH3-四氢呋喃络合物(3.12mL，3.12mmol，1.0M在四氢呋喃)。在加入完成后，使溶液加热至室温并且搅拌另外1小时。溶液冷却至0℃，通过加入甲醇(5mL)、然后加入饱和硫酸钠水溶液(5mL)来淬灭。混合物用乙酸乙酯稀释，并且用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，和真空浓缩以产生(2-甲基苯并[b]噻吩-7-基)甲醇(510)(0.203g，91.2％)的无色的油。
步骤C：亚硫酰氯(0.415mL，5.69mmol)缓慢加入醇(510)(0.203g，1.14mmol)在二氯甲烷(6.0mL)的冰冷溶液。反应混合物搅拌，并且加热至室温1h。所得溶液用饱和碳酸氢钠(10mL)缓慢淬灭，并用二氯甲烷淬灭，有机层经硫酸钠干燥，过滤，和真空浓缩以产生中间体7-(氯甲基)-2-甲基苯并[b]噻吩(511)(0.150g，67.0％)的黄色的油。
中间体10
2-(6-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙酸乙酯(514)
Figure BPA00001409431300601
步骤A：在0℃氢化钠(0.5g，12.5mmol)缓慢加入6-甲氧基-1-四氢萘酮(0.881g，5.0mmol)和三乙基磷乙酸酯(2.5mL，12.5mmol)在无水四氢呋喃(25mL)的混合物。反应加热至室温，在在氮气下回流48小时。反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机相用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥和在减压下浓缩。残渣通过硅胶上快速色谱法(在己烷中的40％EtOAc)纯化以产生2-(6-甲氧基-3，4-二氢萘-1(2H)-亚基)乙酸乙酯(512)(0.792g，64.3％)的黄色的油。
步骤B：向烯烃(512)(0.792g，3.22mmol)在醇(53mL)的溶液中加入Pd/C(100mg，10％德固赛类型)。加入氢气气球，将反应真空化并且用氢气回填三次。反应在室温氢气气球下搅拌过夜，然后通过celite过滤垫并真空浓缩以得到2-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙酸乙酯(513)(0.708g，88.7％)的无色的油。
步骤C：在0℃向2-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙酸乙酯(513)(0.708g，2.85mmol)在二氯甲烷(28mL)的溶液加入三溴化硼(0.809mL，8.56mmol)。溶液搅拌2小时，用醇(5mL)、然后用碳酸氢钠的饱和溶液(5mL)淬灭。有机层分离，经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩以获得中间体2-(6-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙酸乙酯(514)(0.600g，90.0％)的油状残渣。
中间体11
3-(3-氯-4-羟基苯基)-2-甲基丙酸乙酯(516A)
Figure BPA00001409431300611
步骤A：在60℃在氮气下将3-氯-4-羟基苯甲醛(0.783g，5mmol)和2-(三苯基亚正膦基)丙酸乙酯(2.72g，7.5mmol)在无水四氢呋喃(25mL)的混合物加热4小时。真空除去溶剂，通过硅胶色谱(在己烷中的40％EtOAc)纯化以产生3-(3-氯-4-羟基苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯(515)(1.11g，95.2％)的白色固体。
步骤B：向烯烃(515)(0.481g，2.0mmol)在乙酸乙酯(20mL)的溶液加入Pd/C(48mg，10％德固赛类型)。加入氢气气球，将反应真空化并且用氢气回填三次。反应在室温氢气气球下搅拌过夜，然后通过celite过滤垫并真空浓缩以提供中间体3-(3-氯-4-羟基苯基)-2-甲基丙酸乙酯(516A)(0.470g，96.9％)的白色固体。LC-MS ESI m/z：测定值243.2[M+H]+.
中间体12
5-氯-7-(氯甲基)-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环戊烷](522)
Figure BPA00001409431300612
步骤A：向乙基2-溴-4-氯苯酚(10.9g，52.5mmol)在丙酮(105mL)的溶液中加入碳酸钾(14.5g，105mmol)，然后加入2-氯环戊酮(6.3mL，63mmol)。混合物在100℃回流过夜，然后通过celite过滤，真空浓缩，通过硅胶上快速色谱法(在己烷中的20％EtOAc)纯化以产生2-(2-溴-4-氯苯氧基)环戊酮(516B)(10.8g，71.0％)的黄色的油。
步骤B：在0℃在氮气下向甲基三苯基溴化鏻(16.0g，44.8mmol)在无水四氢呋喃(125mL)的混合物滴加叔丁醇钾(5.0g，44.8mmol)。在0℃搅拌30分钟后，缓慢加入2-(2-溴-4-氯苯氧基)环戊酮(516B)(10.8g，37.3mmol)在四氢呋喃(40mL)的混合物。所得混合物在室温氮气下搅拌3小时。反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机相用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩。残渣通过硅胶上快速色谱法(在己烷中的5-10％EtOAc)纯化以产生2-溴-4-氯-1-(2-亚甲基环戊基氧基)苯(517)(6.2g，58.2％)的无色的油。
步骤C：2-溴-4-氯-1-(2-亚甲基环戊基氧基)苯(517)(6.2g，21.7mmol)在150℃加热6小时。残渣通过硅胶上快速色谱法(在己烷中的5-10％EtOAc)纯化以产生2-溴-4-氯-6-(环戊烯基甲基)苯酚(518)(5.7g，53.0％)的黄色的油。
步骤D：2-溴-4-氯-6-(环戊烯基甲基)苯酚(518)(5.7g，19.8mmol)和Amberlyst15离子交换树脂(5.2g)在甲苯(100mL)的混合物在80℃搅拌3小时。随后，Amberlyst 15树脂滤掉，滤液真空浓缩以得到7-溴-5-氯-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环戊烷](519)(5.4g，94.9％)的黄色的油。
步骤E：和合成(509)类似的方式用于合成5-氯-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环戊烷]-7-羧酸(520)(1.0g，44.5％)的浅白色固体。
步骤F：和合成(510)类似的方式用于合成(5-氯-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环戊烷]-7-基)甲醇(521)(0.640g，67.8％)的无色的油。
步骤G：和合成(511)类似的方式用于合成中间体5-氯-7-(氯甲基)-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环戊烷](522)(0.630g，91.4％)的黄色的油。
中间体13
7-(氯甲基)-5-氟-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环戊烷](529)
用于合成(522)的类似的反应路线用于合成中间体7-(氯甲基)-5-氟-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环戊烷](529)
步骤A：提供2-(2-溴-4-氟苯氧基)环戊酮(523)(13.3g，92.7％)的黄色的油。
步骤B：提供2-溴-4-氟-1-(2-亚甲基环戊基氧基)苯(524)(9.7g，73.4％)的无色的油。
步骤C：提供2-溴-6-(环戊烯基甲基)-4-氟苯酚(525)(8.2g，62.2％)的黄色的油。
步骤D：提供7-溴-5-氟-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环戊烷](526)(8.2g，100％)的黄色的油。
步骤E：提供5-氟-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环戊烷]-7-羧酸(527)(1.75g，86.6％)的浅白色固体。
步骤F：提供(5-氟-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环戊烷]-7-基)甲醇(528)(0.610g，37.0％)的无色的油。
步骤G：提供中间体7-(氯甲基)-5-氟-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环戊烷](529)(0.610g，92.3％)的黄色的油。
中间体14
(S)-乙基2-(5-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸酯(533)
Figure BPA00001409431300641
步骤A：手性碱(S)-1-苯乙胺(4.6mL，35.7mmol)缓慢加入2-(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(530)(7.0g，34.0mmol)在丙酮(170mL)的搅拌混合物。在加入完成后，加入另外部分的丙酮(10mL)，继续搅拌1小时。沉淀通过过滤收集，用丙酮洗涤，真空干燥。固体重新混悬于丙酮(100mL)，加热至回流直到所有固体溶解。所得反应混合物缓慢冷却至室温过夜，期间形成沉淀。混悬液冷却至0℃，白色固体收集并用冷丙酮洗涤，过滤。固体溶解于1N HCl，用EtOAc萃取。有机相用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩以产生(S)-2-(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(531)(1.65g，23.5％，99.9％ee)的油状残渣。
步骤B：(S)-2-(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(531)(1.65g，8.0mmol)和H2SO4(0.111mL，4.0mmol)在醇(5mL)的混合物在100℃回流2小时。真空除去溶剂。残渣溶解于乙酸乙酯，用水洗涤。有机层分离，经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩以产生(S)-乙基2-(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸酯(532)(1.8g，96.0％)的油状物。
步骤C：和合成(514)类似的方式用于合成(S)-乙基2-(5-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸酯(533)(1.6g，94.5％)的油状残渣。
中间体15
(S)-乙基2-(5-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸酯(536)
Figure BPA00001409431300651
用于合成(533)的类似的反应路线用于合成中间体(S)-乙基2-(5-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸酯(536)。
步骤A：提供(R)-2-(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(534)(2.67g，38.1％，92.0％ee纯)的油状残渣。
步骤B：提供(R)-乙基2-(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸酯(535)(2.9g，96.9％)的油状残渣。
步骤C：提供中间体(R)-乙基2-(5-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸酯(536)(1.7g，61.1％)的油状残渣。
中间体16
2-(3-氟-4-羟基苯基)环丙烷羧酸乙酯(539)
Figure BPA00001409431300652
步骤A：3-氟-4-甲氧基苯甲醛(5.1g，33.0mmol)和(乙氧甲酰基亚甲基)三苯基膦(17.2g，49.5mmol)在无水甲苯(165mL)的混合物在120℃氮气下回流4小时。真空除去溶剂，通过硅胶色谱(1在己烷中的0-20％EtOAc)纯化以产生(E)-乙基3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙烯酸酯(537)(6.5g，87.6％)的白色固体。
步骤B：在0℃下向N-甲基-N’-硝基-N-硝基胍(TCI-America目录#M0527，3.7g干重，25.0mmol)在醚(50mL)的混合物中加入25％KOH(20mL)的冷水溶液。在搅拌2分钟后，在0℃下将所得重氮甲烷的一部分黄色乙醚溶液加入烯烃(537)(1.1g，5.0mmol)在醚(25mL)的溶液中。加入一部分乙酸钯(II)(0.112g，0.50mmol)，接着加入另外一部分的重氮甲烷溶液。该过程继续直到加入所有重氮甲烷溶液和乙酸钯(II)。将所得混合物在0-5℃搅拌4小时，并且加入乙酸(6滴)以淬灭任何过量的试剂。所得混合物真空浓缩以产生2-(3-氟-4-甲氧基苯基)环丙烷羧酸乙酯(538)(0.990g，83.0％)的黄色的油。
步骤C：和合成(514)类似的方式用于合成中间体2-(3-氟-4-羟基苯基)环丙烷羧酸乙酯(539)(0.850g，91.1％)的无色的油。
中间体17
4-(4-羟基苯基)-3-甲基丁酸乙酯(542)
Figure BPA00001409431300661
步骤A：和合成(537)类似的方式用于合成4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基丁-2-酸乙酯(540)(4.5g，64.3％)的无色的油。
步骤B：和合成(513)类似的方式用于合成4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸乙酯(541)(2.0g，98.4％)的无色的油。
步骤C：和合成(514)类似的方式用于合成中间体4-(4-羟基苯基)-3-甲基丁酸乙酯(542)(0.80g，42.5％)的无色的油。
中间体18
7-(氯甲基)-2，2-二甲基-5-苯基-2，3-二氢苯并呋喃(547)
Figure BPA00001409431300671
步骤A：和合成(516B)类似的方式用于合成4-(2-甲基烯丙基氧基)联苯基(543)(5.9g，89.5％)的白色固体。
步骤B：4-(2-甲基烯丙基氧基)联苯基(543)(5.9g，26.4mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮的混合物在210℃微波反应8小时。残渣溶解于乙酸乙酯，用水洗涤。有机层分离，经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。残渣通过硅胶上快速色谱法(在己烷中的5-10％EtOAc)纯化以产生2，2-二甲基-5-苯基-2，3-二氢苯并呋喃(544)(3.6g，60.8％)的白色固体。
步骤C：向2，2-二甲基-5-苯基-2，3-二氢苯并呋喃(544)(2.24g，10.0mmol)在二氯甲烷(15mL)冰冷溶液缓慢加入四氯化钛(2mL，18mmol)。在搅拌5分钟后，缓慢加入二氯(甲氧基)甲烷(1mL，11mmol)。所得混合物在0℃搅拌3小时，用冰水缓慢淬灭。产物用二氯甲烷萃取。有机层分离，经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩.残渣通过硅胶上快速色谱法(在己烷中的5-10％EtOAc)纯化以产生2，2-二甲基-5-苯基-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲醛(545).
步骤D：向2，2-二甲基-5-苯基-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲醛(545)(1g，3.96mmol)在甲醇(20mL)的冰冷溶液滴加硼氢化钠(179.9mg，4.76mmol)。所得混合物在0℃搅拌3小时，用水缓慢淬灭。产物用二氯甲烷萃取。有机层分离，经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。残渣通过硅胶上快速色谱法(在己烷中的20％EtOAc)纯化以产生(2，2-二甲基-5-苯基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲醇(546)。
步骤E：和合成(511)类似的方式用于合成中间体7-(氯甲基)-2，2-二甲基-5-苯基-2，3-二氢苯并呋喃(547)。
中间体19
6-氯-4-(氯甲基)-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃(552)
Figure BPA00001409431300681
步骤A：在室温向2-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(10g，55mmol)在DMF(200mL)的混合物中加入N-氯琥珀酰亚胺(8.08g，60.5mmol)，所得混合物在50℃搅拌2小时。反应冷却至室温，用水(300mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(2x100mL)。有机层合并，用水(2x100mL)洗涤，盐水(100mL)，经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。残渣通过色谱法纯化以产生期望产物(548)。
步骤B：在室温向2-氨基-5-氯-3-甲氧基苯甲酸甲酯(548)(5.2g，24mmol)在水(25mL)和浓硫酸(2.7mL)的混合物中加入亚硝酸钠(1.7g，24mmol)在水(25mL)的溶液。混合物在室温搅拌30分钟，并且在室温加入溴化铜(5.2g，36mmol)在浓溴化氢(10mL)和(20mL)中的溶液。混合物在室温搅拌过夜，通过celite垫过滤，用EtOAc(3x100mL)漂洗。有机层分离，水层用EtOAc(2x50mL)萃取。有机层合并，用水(2x100mL)，盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩。残渣通过色谱法纯化以产生期望产物(549)。
步骤C：在室温2-溴-5-氯-3-甲氧基苯甲酸甲酯(549)(1.1g，4mmol)，4，4，5，5-四甲基-2-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1，3，2-二杂氧戊硼烷(0.72g，4mmol)，Pd(PPh3)4(138mg，0.12mmol)，2N水性碳酸钠(8mL)，甲醇(10mL)和甲苯(6.0mL)在压力管中在120℃加热过夜。加入乙酸乙酯和水，层分离。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。粗化合物通过硅胶上快速柱层析法使用己烷和EtOAc纯化以得到期望产物(550)。
步骤D：在-78℃向甲基5-氯-3-甲氧基-2-(2-甲基丙-1-烯-1-基)苯甲酸酯(550)(0.6g，2.3mmol)在二氯甲烷(20mL)的溶液加入三溴化硼(0.67mL，6.9mmol)。使溶液加热至室温并搅拌过夜。反应用甲醇(5mL)、然后用碳酸氢钠的饱和溶液(5mL)淬灭。有机层分离，经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。粗化合物通过硅胶上快速柱层析法使用己烷和EtOAc纯化以得到期望产物(551)。
步骤E：以和合成(4)和(5)类似的方式制备化合物(552)。
中间体20
2-(4-羟基苄基)环丙烷羧酸乙酯(556)
Figure BPA00001409431300691
步骤A：在-70℃在氮气下将在二氯甲烷(14.5mL)中的DMSO(5.2mL，72.6mmol)加入草酰氯(3.1mL，36.3mmol)在二氯甲烷(83mL)的溶液。在搅拌5分钟后，滴加(20min)溶解于二氯甲烷(33mL)的2-(4-甲氧基苯基)乙醇(5.0g，33.0mmol)。继续搅拌另外20min.，加入三乙胺(9.7mL，69.3mmol)，反应混合物搅拌并缓慢加热至室温1小时。反应混合物用水稀释。有机层分离，经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩以产生2-(4-甲氧基苯基)乙醛(553)(2.2g，44.4％)的油状残渣。
步骤B：和合成(537)的类似的方式用于合成(E)-乙基4-(4-甲氧基苯基)丁-2-酸酯(554)(1.1g，38.2％)的无色的油。
步骤C：和合成(538)的类似的方式用于合成2-(4-甲氧基苄基)环丙烷羧酸乙酯(555)(1.2g，99.0％)的无色的油。
步骤D：和合成(514)的类似的方式用于合成中间体2-(4-羟基苄基)环丙烷羧酸乙酯(556)(0.945g，80.1％)的无色的油。
中间体21
2-(2-(4-羟基苯基)环丙基)乙酸乙酯(562)
Figure BPA00001409431300701
步骤A：(2-羧基乙基)三苯基溴化鏻(20.0g，54.0mmol)和4-甲氧基苯甲醛(6.5g，53.5mmol)在无水DMSO(64mL)的混合物缓慢加入在矿物油中的60％NaH(4.3g，107mmol)在无水四氢呋喃(32mL)的混悬液。反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后4小时内加热至室温。反应混合物用1NHCl(150mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机相用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩。残渣通过硅胶上快速色谱法(在己烷中的50％EtOAc)纯化以产生(E)-4-(4-甲氧基苯基)丁-3-烯酸(557)(5.7g，55.0％)的黄色固体。
步骤B：向羧酸(557)(5.7g，29.5mmol)在DMF(150mL)的混合物加入O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(9.5g，29.5mol)。在搅拌5分钟后，加入N，O-二甲基羟胺.HCl(2.9g，29.5mmol)，然后加入Et3N(8.2mL，58.9mmol)。反应混合物在室温搅拌3小时，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机相用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残渣通过硅胶上快速色谱法(在己烷中的40％EtOAc)纯化以产生(E)-N-甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)-N-甲基丁-3-烯胺(558)(2.1g，29.6％)的黄色固体。
步骤C：在-15℃将二乙基锌在己烷(1M，17.4mL，17.4mmol)的溶液缓慢加入碘甲烷(2.5mL，34.9mmol)，二甲氧基乙烷(1.82mL)在二氯甲烷(25mL)的混合物。在搅拌20分钟后，将(E)-N-甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)-N-甲基丁-3-烯胺(558)(2.0g，8.7mmol)在二氯甲烷(10mL)的溶液加入反应混合物。所得混合物在24小时加热至室温。反应混合物用水稀释，用二氯甲烷萃取。有机相用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残渣通过硅胶上快速色谱法(在己烷中的30％EtOAc)纯化以产生N-甲氧基-2-(2-(4-甲氧基苯基)环丙基)-N-甲基乙酰胺(559)(1.8g，85.2％)的黄色的油。
步骤D：将N-甲氧基-2-(2-(4-甲氧基苯基)环丙基)-N-甲基乙酰胺(559)(1.8g，7.4mmol)，2.5N NaOH(15mL)和EtOH(15mL)的混合物在60℃搅拌24小时。反应混合物用HCl酸化，用EtOAc萃取。有机相用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩以产生2-(2-(4-甲氧基苯基)环丙基)乙酸(560)(1.5g，96.1％)的黄色固体。
步骤E：和合成(532)类似的方式用于合成2-(2-(4-甲氧基苯基)环丙基)乙酸乙酯(561)(1.2g，71.3％)的无色的油。
步骤F：和合成(514)类似的方式用于合成中间体2-(2-(4-羟基苯基)环丙基)乙酸乙酯(562)(0.488g，43.6％)的无色的油。
中间体22
3-(4-羟基-2，6-二甲基苯基)丙酸乙酯(564)
Figure BPA00001409431300711
步骤A：和合成(537)类似的方式用于合成(E)-乙基3-(4-羟基-2，6-二甲基苯基)丙烯酸酯(563)(3.4g，100％)的白色固体。
步骤B：和合成(513)类似的方式用于合成中间体3-(4-羟基-2，6-二甲基苯基)丙酸乙酯(564)(1.0g，97.8％)的无色的油。
中间体23
3-(4-羟基-2，5-二甲基苯基)丙酸乙酯(567)
Figure BPA00001409431300721
步骤A：和合成(537)类似的方式用于合成(E)-乙基3-(4-甲氧基-2，5-二甲基苯基)丙烯酸酯(565)(3.2g，91.0％)的白色固体。
步骤B：和合成(513)类似的方式用于合成3-(4-甲氧基-2，5-二甲基苯基)丙酸乙酯(566)(1.1g，72.7％)的无色的油。
步骤C：和合成(514)类似的方式用于合成中间体3-(4-羟基-2，5-二甲基苯基)丙酸乙酯(567)(0.970g，89.1％)的无色的油。
中间体24
3-(4-羟基-2，6-二甲基苯基)丙酸乙酯(570)
Figure BPA00001409431300722
步骤A：用于合成(537)的类似的反应路线用于合成(E)-乙基3-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)丙烯酸酯(568)(3.2g，90.7％)的白色固体。
步骤B：用于合成(513)的类似的反应路线用于合成3-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)丙酸乙酯(569)(1.3g，86.0％)的白色固体。
步骤C：用于合成(514)的类似的反应路线用于合成中间体3-(4-羟基-2，3-二甲基苯基)丙酸乙酯(570)(1.2g，89.3％)的白色固体。
中间体25
2-(2-(2-氟-4-羟基苯基)环丙基)乙酸乙酯(576)
Figure BPA00001409431300731
用于合成(562)的类似的反应路线用于合成中间体2-(2-(2-氟-4-羟基苯基)环丙基)乙酸乙酯(576)。
步骤A：提供(E)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)丁-3-烯酸(571)(5.0g，47.4％)的黄色的油。
步骤B：提供(E)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-N-甲氧基-N-甲基丁-3-烯胺(572)(3.4g，56.7％)的黄色的油。
步骤C：提供2-(2-(2-氟-4-甲氧基苯基)环丙基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(573)(3.5g，96.7％)的黄色的油。
步骤D：提供2-(2-(2-氟-4-甲氧基苯基)环丙基)乙酸(574)(2.7g，92.4％)的黄色的油。
步骤E：提供2-(2-(2-氟-4-甲氧基苯基)环丙基)乙酸乙酯(575)(1.9g，62.8％)的黄色的油。
步骤F：提供中间体2-(2-(2-氟-4-羟基苯基)环丙基)乙酸乙酯(576)(1.4g，78.6％)的无色的油。
中间体26
3-(5-氟-4-羟基-2-甲基苯基)丙酸乙酯(579)
Figure BPA00001409431300741
步骤A：和合成(545)类似的方式用于合成5-氟-4-羟基-2-甲基苯甲醛(577)(0.240g，6.5％)的白色固体。
步骤B：和合成(537)类似的方式用于合成(E)-乙基3-(5-氟-4-羟基-2-甲基苯基)丙烯酸酯(578)(0.330g，94.5％)的白色固体。
步骤C：和合成(513)类似的方式用于合成3-(5-氟-4-羟基-2-甲基苯基)丙酸乙酯(579)(0.325g，97.6％)的无色的油。
中间体27
3-(5-氟-4-羟基-2-甲基苯基)丙酸乙酯(585)
Figure BPA00001409431300742
步骤A：和合成(517)类似的方式用于合成2-氟-1-甲氧基-3-乙烯基苯(580)(3.5g，88.5％)的无色的油。
步骤B：和合成(513)类似的方式用于合成1-乙基-2-氟-3-甲氧基苯(581)(3.2g，89.7％)的无色的油。
步骤C：和合成(545)类似的方式用于合成2-乙基-3-氟-4-甲氧基苯甲醛(582)(2.7g，73.2％)的无色的油。
步骤D：和合成(537)类似的方式用于合成(E)-乙基3-(2-乙基-3-氟-4-甲氧基苯基)丙烯酸酯(583)(1.3g，89.4％)的白色固体。
步骤E：和合成(513)类似的方式用于合成3-(2-乙基-3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯(584)(1.3g，98.5％)的无色的油。
步骤F：和合成(514)类似的方式用于合成中间体3-(5-氟-4-羟基-2-甲基苯基)丙酸乙酯(585)(1.2g，98.2％)的无色的油。
中间体28
3-(5-氟-4-羟基-2-甲基苯基)丙酸乙酯(588)
Figure BPA00001409431300751
用于合成(567)的类似的反应路线用于合成中间体3-(5-氟-4-羟基-2-甲基苯基)丙酸乙酯(588)。
步骤A：提供(E)-乙基3-(4-甲氧基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)丙烯酸酯(586)(0.540g，78.3％)的白色固体。
步骤B：提供3-(4-甲氧基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)丙酸乙酯(587)(0.510g，93.7％)的油状残渣。
步骤C：提供中间体3-(4-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)丙酸乙酯(588)(0.243g，50.3％)的油状残渣。
中间体29
3-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯(594)
用于合成(585)的类似的反应路线用于合成中间体3-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯(594)。
步骤A：提供1-氟-2-甲氧基-4-乙烯基苯(589)(1.5g，30.3％)的无色的油。
步骤B：提供4-乙基-1-氟-2-甲氧基苯(590)(1.1g，71.7％)的无色的油。
步骤C：提供2-乙基-5-氟-4-甲氧基苯甲醛(591)(0.980g，76.1％)的无色的油。
步骤D：提供(E)-乙基3-(2-乙基-5-氟-4-甲氧基苯基)丙烯酸酯(592)(1.3g，96.5％)的无色的油。
步骤E：提供3-(2-乙基-5-氟-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯(593)(1.3g，96.2％)的无色的油。
步骤F：提供中间体3-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯(594)(0.617g，51.4％)的无色的油。
中间体30
3-(3-氟-4-羟基-2-丙基苯基)丙酸乙酯(600)
Figure BPA00001409431300771
用于合成(585)的类似的反应路线用于合成中间体3-(3-氟-4-羟基-2-丙基苯基)丙酸乙酯(600)。
步骤A：提供(E)-2-氟-1-甲氧基-3-(丙-1-烯基)苯(595)(1.4g，32.5％)的无色的油。
步骤B：提供2-氟-1-甲氧基-3-丙基苯(596)(1.2g，83.0％)的无色的油。
步骤C：提供3-氟-4-甲氧基-2-丙基苯甲醛(597)(1.0g，73.4％)的无色的油。
步骤D：提供(E)-乙基3-(3-氟-4-甲氧基-2-丙基苯基)丙烯酸酯(598)(1.2g，86.8％)的无色的油。
步骤E：提供3-(3-氟-4-甲氧基-2-丙基苯基)丙酸乙酯(599)(1.2g，95.9％)的无色的油。
步骤F：提供中间体3-(3-氟-4-羟基-2-丙基苯基)丙酸乙酯(600)(1.1g，98.2％)的无色的油。
中间体31
3-(3-氟-4-羟基-2-戊基苯基)丙酸乙酯(606)
Figure BPA00001409431300781
用于合成(585)的类似的反应路线用于合成中间体3-(3-氟-4-羟基-2-戊基苯基)丙酸乙酯(606)
步骤A：提供(E)-2-氟-1-甲氧基-3-(戊-1-烯基)苯(601)(3.5g，69.3％)的无色的油。
步骤B：提供2-氟-1-甲氧基-3-戊基苯(602)(3.1g，88.2％)的无色的油。
步骤C：提供3-氟-4-甲氧基-2-戊基苯甲醛(603)(2.4g，67.9％)的无色的油。
步骤D：提供(E)-乙基3-(3-氟-4-甲氧基-2-戊基苯基)丙烯酸酯(604)(2.9g，89.7％)的白色固体.
步骤E：提供3-(3-氟-4-甲氧基-2-戊基苯基)丙酸乙酯(605)(2.7g，94.4％)的无色的油。
步骤F：提供中间体3-(3-氟-4-羟基-2-戊基苯基)丙酸乙酯(606)(2.5g，98.7％)的无色的油。
中间体32
3-(2-乙基-3-氟-4-羟基苯基)-2-甲基丙酸乙酯(609)
Figure BPA00001409431300791
步骤A：和合成(515)类似的方式用于合成(E)-乙基3-(2-乙基-3-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙烯酸酯(607)(1.3g，89.4％)的白色固体。
步骤B：和合成(513)类似的方式用于合成3-(2-乙基-3-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸乙酯(608)(1.3g，98.5％)的无色的油。
步骤C：和合成(514)类似的方式用于合成中间体3-(2-乙基-3-氟-4-羟基苯基)-2-甲基丙酸乙酯(609)(1.2g，98.2％)的无色的油。
中间体33
3-(3-氟-4-羟基-2-异戊基苯基)丙酸乙酯(615)
Figure BPA00001409431300792
用于合成(585)的类似的反应路线用于合成中间体3-(3-氟-4-羟基-2-异戊基苯基)丙酸乙酯(615)。
步骤A：提供(E)-2-氟-1-甲氧基-3-(3-甲基丁-1-烯基)苯(610)(3.5g，88.5％)的无色的油。
步骤B：提供2-氟-1-异戊基-3-甲氧基苯(611)(3.2g，89.7％)的无色的油。
步骤C：提供3-氟-2-异戊基-4-甲氧基苯甲醛(612)(2.8g，73.2％)的无色的油。
步骤D：提供(E)-乙基3-(3-氟-2-异戊基-4-甲氧基苯基)丙烯酸酯(613)(1.3g，89.4％)的白色固体.
步骤E：提供3-(3-氟-2-异戊基-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯(614)(1.3g，98.5％)的无色的油。
步骤F：提供中间体3-(3-氟-4-羟基-2-异戊基苯基)丙酸乙酯(615)(1.2g，98.2％)的无色的油。
中间体34
3-(2-丁基-3-氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯(621)
Figure BPA00001409431300801
用于合成(585)的类似的反应路线用于合成中间体3-(2-丁基-3-氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯(621)。
步骤A：提供(E)-1-(丁-1-烯基)-2-氟-3-甲氧基苯(616)(4.5g，96.1％)的无色的油。
步骤B：提供1-丁基-2-氟-3-甲氧基苯(617)(4.2g，92.7％)的无色的油。
步骤C：提供2-丁基-3-氟-4-甲氧基苯甲醛(618)(3.4g，69.2％)的无色的油。
步骤D：提供(E)-乙基3-(2-丁基-3-氟-4-甲氧基苯基)丙烯酸酯(619)(1.0g，76.6％)的白色固体.
步骤E：提供3-(2-丁基-3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯(620)(1.0g，97.4％)的无色的油。
步骤F：提供中间体乙基3-(2-丁基-3-氟-4-羟基苯基)丙酸酯(621)(0.937g，97.7％)的无色的油。
中间体35
3-(3-氟-4-羟基苯基))-2，2，3，3-四氘代丙酸乙酯(625)
步骤A：在室温向3-氟-4-甲氧基苯甲醛(0.589g，3.0mmol)，碳酸钾(1.8g，13.0mmol)在甲醇(65mL)的混合物中缓慢加入1-重氮基-2-氧代丙基磷酸二甲酯(1.4g，7.2mmol)。所得混合物在室温搅拌2小时，用饱和碳酸氢钠淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机相用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。残渣通过硅胶上快速色谱法(在己烷中的10％EtOAc)纯化以产生4-乙炔基-2-氟-1-甲氧基苯(622)(0.750g，76.9％)的无色的油。
步骤B：在-78℃在氮气下向二异丙胺(0.262mL，1.87mmol)在四氢呋喃(5mL)的混合物缓慢加入n-丁基锂(1.17mL，1.87mmol，1.6M在己烷)的溶液。在搅拌30分钟后，将4-乙炔基-2-氟-1-甲氧基苯(622)(0.180g，0.94mmol)在四氢呋喃(1mL)的溶液缓慢加入反应混合物。混合物在1小时内达到0℃，加入氯甲酸乙酯(0.134mL，1.4mmol)。所得混合物搅拌至室温12小时，用饱和氯化铵淬灭，用乙醚萃取。有机相用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。残渣通过硅胶上快速色谱法(在己烷中的5-10％EtOAc)纯化以产生3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙炔酸乙酯(623)(0.070g，6.3％)的无色的油。
步骤C：和合成(513)类似的方式(除了使用D2气球)用于合成氘代3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯(624)(0.050g，68.9％)的无色的油。
步骤D：和合成(514)类似的方式用于合成中间体氘代3-(3-氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯(625)(0.043g，92.1％)的无色的油。
中间体36
3-(3-氟-4-羟基-2-丙基苯基))-2，2，3，3-四氘代丙酸乙酯(629)
Figure BPA00001409431300821
步骤A：在-78℃在氮气下向二异丙胺(0.841mL，6.0mmol)在四氢呋喃(15mL)的溶液中缓慢加入n-丁基锂(3.75mL，6.0mmol，1.6M在己烷)的溶液。在搅拌30分钟后，将TMS-重氮甲烷(3.0mL，6.0mmol，2M在己烷)的溶液缓慢加入反应混合物。混合物搅拌30分钟，然后加入3-氟-4-甲氧基-2-丙基苯甲醛(597)(0.589g，3.0mmol)在四氢呋喃(3mL)的溶液。所得混合物在室温搅拌12小时，用饱和氯化铵淬灭，用乙醚萃取。有机相用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。残渣通过硅胶上快速色谱法(在己烷中的10％EtOAc)纯化以产生1-乙炔基-3-氟-4-甲氧基-2-丙基苯(626)(0.180g，31.2％)的无色的油。
步骤B：和合成(623)类似的方式用于合成3-(3-氟-4-甲氧基-2-丙基苯基)丙炔酸乙酯(627)(0.140g，56.6％)的无色的油。
步骤C：和合成(513)类似的方式(除了使用D2气球)用于合成氘代3-(3-氟-4-甲氧基-2-丙基苯基)丙酸乙酯(628)(0.085g，58.9％)的无色的油。
步骤D：和合成(514)类似的方式用于合成中间体氘代3-(3-氟-4-羟基-2-丙基苯基)丙酸乙酯(629)(0.078g，96.6％)的无色的油。
中间体37
3-(2-乙基-3-氟-4-羟基苯基))-2，2，3，3-四氘代丙酸乙酯(633)
Figure BPA00001409431300831
用于合成(625)的类似的反应路线用于合成中间体(633)。
步骤A：和合成(622)类似的方式用于合成2-乙基-1-乙炔基-3-氟-4-甲氧基苯(630)(0.390g，72.9％)的无色的油。
步骤B：提供3-(2-乙基-3-氟-4-甲氧基苯基)丙炔酸乙酯(631)(0.100g，18.3％)的无色的油。
步骤C：提供氘代3-(2-乙基-3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯(632)(0.080g，77.5％)的无色的油。
步骤D：提供中间体氘代3-(2-乙基-3-氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯(633)(0.062g，82.0％)的无色的油。
中间体38
3-(3-氟-4-羟基-2-甲基苯基)丙酸乙酯(637)
Figure BPA00001409431300841
步骤A：和合成(545)类似的方式用于合成3-氟-4-甲氧基-2-甲基苯甲醛(634)(0.910g，73.1％)的白色粉末。
步骤B：和合成(537)类似的方式用于合成(E)-乙基3-(3-氟-4-甲氧基-2-甲基苯基)丙烯酸酯(635)(1.2g，90.8％)的白色粉末。
步骤C：和合成(513)类似的方式用于合成3-(3-氟-4-甲氧基-2-甲基苯基)丙酸乙酯(636)(1.2g，97.5％)的无色的油。
步骤D：和合成(514)类似的方式用于合成中间体3-(3-氟-4-羟基-2-甲基苯基)丙酸乙酯(637)(1.0g，95.1％)的无色的油。
中间体39
3-(3-乙基-4-羟基苯基)丙酸乙酯(641)
Figure BPA00001409431300842
步骤A：用于合成(545)的类似的反应路线用于合成3-乙基-4-甲氧基苯甲醛(638)(0.690g，89.4％)的黄色的油。
步骤B：用于合成(537)的类似的反应路线用于合成(E)-乙基3-(3-乙基-4-甲氧基苯基)丙烯酸酯(639)(0.440g，100％)的无色的油。
步骤C：用于合成(513)的类似的反应路线用于合成3-(3-乙基-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯(640)(0.360g，91.1％)的无色的油。
步骤D：用于合成(514)的类似的反应路线用于合成中间体3-(3-乙基-4-羟基苯基)丙酸乙酯(641)(0.316g，93.6％)的无色的油。
中间体40
3-(3-乙基-4-羟基苯基)-2-甲基丙酸乙酯(644)
Figure BPA00001409431300851
步骤A：用于合成(515)的类似的反应路线用于合成(E)-乙基3-(3-乙基-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙烯酸酯(642)(0.460g，99.0％)的白色粉末。
步骤B：用于合成(513)的类似的反应路线用于合成3-(3-乙基-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸乙酯(643)(0.400g，86.3％)的无色的油。
步骤C：用于合成(514)的类似的反应路线用于合成中间体3-(3-乙基-4-羟基苯基)-2-甲基丙酸乙酯(644)(0.343g，90.7％)的无色的油。
中间体41
3-(4-氨基苯基)-2-甲基丙酸乙酯(646)
Figure BPA00001409431300852
步骤A：将4-硝基苯甲醛(2g，13.2mmol)和(1-乙氧基羰基乙亚基)三苯基膦(4.80g，13.2mmol)在四氢呋喃(130mL)的溶液回流24小时。反应真空浓缩，通过硅胶上快速柱层析法使用己烷和EtOAc纯化以得到(E)-乙基2-甲基-3-(4-硝基苯基)丙烯酸酯(645)。
步骤B：向(E)-乙基2-甲基-3-(4-硝基苯基)丙烯酸酯(645)(2.49g，10.6mmol)在乙醇(100mL)的溶液中加入Pd/C(250mg，10％德固赛类型)。加入氢气气球，将反应真空化并且用氢气回填三次。反应在室温下搅拌过夜，通过celite过滤垫并真空浓缩以得到3-(4-氨基苯基)-2-甲基丙酸乙酯(646)。
中间体42
4-(2-(5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)苯酚(650)
步骤A：将7-(氯甲基)-5-氟-2，2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃(647)(1g，4.66mmol)，三苯基膦(1.22g，4.66mmol)和甲苯(46mL)回流加热48小时。反应过滤，固体用乙醚洗涤以产生((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基)三苯基氯化鏻(648)。
步骤B：在室温向((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基)三苯基氯化鏻(648)(500mg，1.09mmol)在无水四氢呋喃(10mL)的溶液加入n-丁基锂(0.67mL，1.31mmol，2M在己烷)。在搅拌10min后，加入4-(苄氧基)苯甲醛(231mg，1.09mmol)，搅拌另外3小时。反应用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。粗化合物通过硅胶上快速柱层析法使用己烷和EtOAc(20％)纯化以得到7-(4-(苄氧基)苯乙烯基)-5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃的顺/反混合物(649)。
步骤C：向7-(4-(苄氧基)苯乙烯基)-5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃(649)(207.7mg，0.583mmol)在乙醇(6mL)的溶液中加入Pd/C(20mg，10％德固赛类型)。加入氢气气球，将反应真空化并且用氢气回填三次。反应在室温下搅拌过夜，然后通过celite过滤垫并真空浓缩以得到4-(2-(5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)苯酚(650)。
中间体43
3-(5-羟基-[1，1′-联苯基]-2-基)丙酸乙酯(653)
Figure BPA00001409431300871
步骤A：将2-溴-4-羟基苯甲醛(350mg，1.74mmol)，苯基硼酸(233.5mg，1.92mmol)，Pd(PPh3)4(60mg，0.052mmol)，饱和碳酸氢钠(6.0mL)，甲醇(15mL)和甲苯(6.0mL)的混合物在压力试管中在120℃加热过夜。加入乙酸乙酯和水，并且层分离。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。粗化合物通过硅胶上快速柱层析法使用己烷和EtOAc(30％)纯化以得到5-羟基-[1，1′-联苯基]-2-甲醛(651)。
步骤B：将5-羟基-[1，1′-联苯基]-2-甲醛(651)(292mg，1.47mmol)和(羧基亚甲基)-三苯基膦(564.5mg，1.62mmol)在甲苯(15mL)的溶液回流24小时。反应真空浓缩，通过硅胶上快速柱层析法使用己烷和EtOAc(30％)纯化以得到(E)-乙基3-(5-羟基-[1，1′-联苯基]-2-基)丙烯酸酯(652)。
步骤C：向(E)-乙基3-(5-羟基-[1，1′-联苯基]-2-基)丙烯酸酯(652)(420mg，1.57mmol)在乙醇(6mL)的溶液中加入Pd/C(42mg，10％德固赛类型)。加入氢气气球，将反应真空化并且用氢气回填三次。反应在室温下搅拌过夜，然后通过celite过滤垫并真空浓缩以得到3-(5-羟基-[1，1′-联苯基]-2-基)丙酸乙酯(653)。
中间体44
5-氯-7-(氯甲基)-2，2-二甲基苯并呋喃-3(2H)-酮(657)
步骤A：将5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸(654)(2.39g，10.5mmol)，过硫酸钾(8.55g，31.6mmol)，硫酸铜五水合物(2.62g，10.5mmol)和乙腈/水(1∶1)(90mL)的溶液加热回流1小时。加入乙酸乙酯和水，层分离。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩以产生5-氯-2，2-二甲基-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸(655)的黄色固体。
步骤B：向5-氯-2，2-二甲基-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸(655)(2.67g，11.1mmol)在四氢呋喃(56mL)的溶液加入BH3。滴加四氢呋喃(11.1mL，11.1mmol)，搅拌过夜。反应用水和甲醇淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。粗化合物通过硅胶上快速柱层析法使用己烷和EtOAc(50％)纯化以得到5-氯-7-(羟基甲基)-2，2-二甲基苯并呋喃-3(2H)-酮(656)(278mg)。饱和碳酸氢钠层酸化以除去起始酸(655)(1.68g)。
步骤C：将5-氯-7-(羟基甲基)-2，2-二甲基苯并呋喃-3(2H)-酮(656)(278mg，1.23mmol)在洁净亚硫酰氯(5mL)的溶液在室温搅拌48小时。反应浓缩以获得5-氯-7-(氯甲基)-2，2-二甲基苯并呋喃-3(2H)-酮(657)的褐色/灰色固体。
中间体45
7-(溴甲基)-5-氟-2，2-二甲基苯并呋喃-3(2H)-酮(660)
Figure BPA00001409431300891
步骤A：将4-氟-2-甲基苯酚(10g，79.28mmol)，2-溴异丁酸乙酯(23.2mL，158.6mmol)，碳酸钾(21.9g，158.6mmol)和DMSO(80mL)的溶液在室温搅拌72小时。加入水和乙酸乙酯，层分离。水相用乙酸乙酯萃取(3x50mL)，合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。粗化合物通过硅胶上快速柱层析法使用己烷和EtOAc(20％)纯化以得到乙基2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸酯。向2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(13.3g，55.44mmol)在四氢呋喃(40mL)和甲醇(10mL)的溶液加入在水(14mL)中的NaOH(6.66g，166.32mmol)并搅拌过夜。真空除去挥发物，用浓HCl酸化。乳白色溶液用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩以得到2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(658)的黄色固体。
步骤B：在0℃向2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(658)(5g，23.6mmol)在四氢呋喃(50mL)的溶液加入cat.DMF和草酰氯(2.5mL，28.3mmol)。反应加热至室温，搅拌1小时，真空浓缩。油溶解于二氯甲烷(50mL)，冷却至-78℃，加入AlCl3(7.6g，56.6mmol)。反应加热至室温过夜。加入冰水，真空除去二氯甲烷。水相用乙酸乙酯萃取(3x50mL)，用饱和碳酸氢钠洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。粗化合物通过硅胶上快速柱层析法使用己烷和EtOAc(20％)纯化以产生5-氟-2，2，7-三甲基苯并呋喃-3(2H)-酮(659)。
步骤C：将5-氟-2，2，7-三甲基苯并呋喃-3(2H)-酮(659)(100mg，0.515mmol)，N-溴琥珀酰亚胺(100.8mg，0.567mmol)，苯甲酰氯(1.2mg，0.005mmol)和四氯化碳(2mL)的溶液回流加热过夜。加入饱和碳酸氢钠，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。粗化合物通过硅胶上快速柱层析法使用己烷和EtOAc(5％)纯化以得到7-(溴甲基)-5-氟-2，2-二甲基苯并呋喃-3(2H)-酮(660)。
中间体46
3-(5-氟-4-羟基-2-丙基苯基)丙酸乙酯(666)
Figure BPA00001409431300901
步骤A-F：以和合成(585)类似的方式来制备化合物(666)。
中间体47
5-溴-7-(氯甲基)-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃(670)
Figure BPA00001409431300902
步骤A：使用分液漏斗，在0℃将在乙酸(6mL)中的溴(0.8mL，15.6mmol)加入在乙酸中的2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸(1g，5.20mmol)的溶液。反应加热至室温，并且搅拌过夜。加入亚硫酸钠的2M溶液，直到所有红色消失。真空除去挥发物，加入二氯甲烷，层分离。有机相用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩以得到5-溴-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸(667)。
步骤B：亚硫酰氯(0.6mL，8.12mmol)缓慢加入5-溴-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸(667)(1.1g，4.06mmol)在甲醇(41mL)的溶液。在回流3小时后，真空除去溶剂以获得5-溴-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(668)。
步骤C：在0℃向5-溴-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(668)(466mg，1.63mmol)在四氢呋喃(16mL)的溶液中加入LAH(1mL，1.96mmol)。反应在0℃搅拌1小时，用0.2mL的水，0.2mL的15％NaOH和0.6mL的水淬灭。反应加热至室温，用乙醚稀释。加入硫酸镁，溶液过滤，用乙醚洗涤，真空除去溶剂以获得(5-溴-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲醇(669)。
步骤D：向(5-溴-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲醇(669)(390mg，1.51mmol)在二氯甲烷(15mL)的溶液加入亚硫酰氯(0.56mL，7.58mmol)。将反应在室温下搅拌2小时，然后浓缩以得到5-溴-7-(氯甲基)-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃(670)。
中间体48
3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基苯基)-2-甲基丙酸乙酯(673)
Figure BPA00001409431300911
步骤A：以和合成(515)类似的方式制备化合物(671)。
步骤B：以和合成(513)类似的方式制备化合物(672)。
步骤C：向3-(4-羟基苯基)-2-甲基丙酸乙酯(672)(150mg，0.72mmol)，碳酸钾(149.3mg，1.08mmol)在甲苯(7mL)的溶液加入N，N-二甲基甲亚基碘化铵(173.2mg，0.94mmol)，搅拌72小时。加入水，反应用乙酸乙酯萃取，合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。粗化合物通过硅胶上快速柱层析法使用己烷和EtOAc(50％)纯化以得到3-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基苯基)-2-甲基丙酸乙酯(673)。
中间体49
(2，2-二甲基-5-(1H-四唑-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲醇(678)
步骤A：在0℃向2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸乙酯(1g，4.54mmol)在三氟乙酸(7mL)的溶液缓慢加入硝酸(1.36mL)。反应在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌30分钟。将反应加入冰，所得固体通过过滤收集，用水洗涤以产生2，2-二甲基-5-硝基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸乙酯(674)的黄色固体(1.02g，83％)。
步骤B：向2，2-二甲基-5-硝基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸乙酯(674)(1.02g，3.84mmol)在乙醇(40mL)的溶液中加入Pd/C(100mg，10％德固赛类型)。加入氢气气球，将反应真空化并且用氢气回填三次。反应在室温下搅拌过夜，通过celite过滤垫并真空浓缩以得到5-氨基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸乙酯(675)(899mg，99％)。
步骤C：将5-氨基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸乙酯(675)(300mg，1.28mmol)，原甲酸三乙酯(0.42mL，2.55mmol)，叠氮化纳(124.8mg，1.92mmol)和乙酸(12mL)的溶液在100℃加热2小时。反应冷却至室温，加入水。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。粗化合物通过硅胶上快速柱层析法使用己烷和EtOAc(50％)纯化以得到2，2-二甲基-5-(1H-四唑-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸乙酯(676)(184mg，50％)。
步骤D：将2，2-二甲基-5-(1H-四唑-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸乙酯(676)(182mg，0.631mmol)，氢氧化锂(106mg，2.53mmol)，甲醇(1mL)，四氢呋喃(1mL)和水(4mL)的溶液在50℃加热1小时。真空除去挥发物，加入2N HCl。白色固体通过过滤收集，用水洗涤以产生2，2-二甲基-5-(1H-四唑-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸(677)(136mg，83％)。
步骤E：在0℃将2，2-二甲基-5-(1H-四唑-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸(677)(135mg，0.519mmol)，N-甲基吗啉(57μL，0.519mmol)和四氢呋喃(10mL)的溶液加入异丁基氯甲酸酯(68μL，0.519mmol)，搅拌2小时。加入在水(3mL)中的硼氢化钠(58.9mg，1.56mmol)，搅拌1小时，在室温搅拌另外1小时。反应真空浓缩，加入水。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。粗化合物通过硅胶上快速柱层析法使用己烷和EtOAc(60％)纯化以得到(2，2-二甲基-5-(1H-四唑-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲醇(678)(77.8mg，61％)。
中间体50
3-(3，5-二氟-4-羟基苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯(681)
Figure BPA00001409431300941
步骤A：向2-氯-2-乙氧基乙酸乙酯(10g，60mmol)在氯仿(30mL)的溶液加入三苯基膦(15.7g，60mmol)，在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，加入乙醚。再次除去溶剂，在高真空度干燥以得到(1，2-二乙氧基-2-氧代乙基)三苯基氯化鏻(21g，82％收率)(679)＝的泡沫固体。
步骤B：向(1，2-二乙氧基-2-氧代乙基)三苯基氯化鏻(679)(1.61g，3.76mmol)在四氢呋喃(56mL)的溶液加入DBU(0.67ml，4.51mmol)，反应在室温搅拌10分钟。一步加入4-(苄氧基)-3，5-二氟苯甲醛(1.40g，5.64mmol)，将反应在室温下搅拌18小时。真空除去溶剂，加入乙醚，固体过滤。滤液真空浓缩，残留油通过快速柱层析法(在己烷中的0-30％EtOAc)纯化以产生(Z)-乙基3-(4-(苄氧基)-3，5-二氟苯基)-2-乙氧基丙烯酸酯(680)。
步骤C：向(Z)-乙基3-(4-(苄氧基)-3，5-二氟苯基)-2-乙氧基丙烯酸酯(680)(1.3g，3.59mmol)在乙醇(25mL)的溶液中加入Pd/C(140mg，10％德固赛类型)。加入氢气气球，将反应真空化并且用氢气回填三次。反应在室温下搅拌过夜，通过celite过滤垫并真空浓缩以得到3-(3，5-二氟-4-羟基苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯(0.81g)(681)。
中间体51
2-(4-羟基-3-甲基苯氧基)乙酸乙酯(682)
将2-甲基苯-1，4-二醇(5g，40.2mmol)，2-溴代乙酸乙酯(1.1eq.)和碳酸钾(2eq.)在乙腈(50mL)的混合物在80℃加热18小时。反应冷却至室温，真空除去乙腈。加入水，粗残渣用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。残渣通过硅胶色谱(在己烷中的0-100％EtOAc)纯化以产生2-(4-羟基-3-甲基苯氧基)乙酸乙酯(682)的粉红色固体。
中间体52
2-(4-羟基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(685)
Figure BPA00001409431300951
步骤A：将1-(4-羟基-3-甲基苯基)乙酮(5g，33.3mmol)，2-溴乙酸乙酯(1.1eq.)和碳酸铯(2eq.)在乙腈(200mL)的混合物在室温搅拌过夜。真空除去乙腈，粗油溶解于乙酸乙酯(50mL)，用1M HCl(2X50mL)，水(2X50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩以获得2-(4-乙酰基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(683)。
步骤B：将2-(4-乙酰基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(683)(8.78g，37mmol)，mCPBA(2.eq.)和p-TsOH一水合物(0.15eq.)在二氯甲烷(160mL)的溶液在40℃加热过夜。反应冷却至室温，用1M KI(2X200mL)，5％NaHSO3(2X150mL)和水(200mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。粗材料通过硅胶色谱(在己烷中的0-100％EtOAc)纯化以产生2-(4-乙酰氧基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(684)(72％)。
步骤C：向2-(4-乙酰氧基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(684)(6.79g，27mmol)在干燥甲醇(150mL)的溶液加入甲醇钠(1.1eq.)，在N2下将反应在室温下搅拌3小时。反应用1M HCl淬灭，真空除去挥发物。油溶解于乙酸乙酯(100mL)，用水(2X100mL)和盐水(100mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩以得到2-(4-羟基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(685)的白色固体(77％)。
中间体53
2-(4-羟基苯氧基)乙酸乙酯(688)
Figure BPA00001409431300961
步骤A-C：以和合成(685)类似的方式制备化合物(688)。
中间体54
5-氯-7-(氯甲基)-2，3，3-三甲基-2，3-二氢苯并呋喃(693)
Figure BPA00001409431300962
[步骤A-E：以和合成(5)类似的方式制备化合物(693)。
中间体55
3-(4-羟基苯基)-4-甲基戊酸甲酯(695)
步骤A-B：以和合成(11)类似的方式制备化合物(695)。
中间体56
5-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-羧酸甲酯(697)
步骤A：将5-甲氧基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-羧酸甲酯(5.5g，25mmol)在乙酸(0.64M)和高氯酸(14.9M)的混合物混悬于压力容器，并且在氢气气氛(30psi)中振摇4小时。混合物通过celite过滤垫，用氯仿洗涤。有机相用水(5X)洗涤直到pH中性，接着用盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。粗材料通过硅胶色谱(在己烷中的0-100％EtOAc)纯化以产生5-甲氧基-2，3-二氢-1h-茚-2-羧酸甲酯(696)(46％)。
步骤B：向5-甲氧基-2，3-二氢-1h-茚-2-羧酸甲酯(696)(2.35g，11.4mmol)在冷却至-78℃的无水二氯甲烷(40mL)的溶液加入三溴化硼(1.5eq.)。反应在-78℃搅拌30分钟，在0℃搅拌2小时，在室温搅拌过夜。反应混合物冷却至0℃，缓慢用甲醇淬灭。在搅拌15分钟后，将饱和碳酸氢钠溶液缓慢加入混合物，并在0℃搅拌30分钟。加入乙酸乙酯，层分离。水层用乙酸乙酯萃取，合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩以得到5-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-羧酸甲酯(697)。
中间体57
3-(4-羟基-2-异丙氧基苯基)丙酸乙酯(700)
Figure BPA00001409431300981
步骤A：将4-(苄氧基)-2-羟基苯甲醛(1g，4.38mol)，2-碘丙烷(1.2eq.)和碳酸钾(2.5eq.)在丙酮(40mL)的混合物回流过夜。反应冷却至室温，通过celite塞过滤，浓缩至干。粗材料通过快速柱层析法使用乙酸乙酯和己烷纯化以产生4-(苄氧基)-2-异丙氧基苯甲醛(698)。
步骤B：将4-(苄氧基)-2-异丙氧基苯甲醛(698)(480mg，1.776mmol)和(乙氧甲酰基亚甲基)三苯基膦(1.1eq.)在甲苯的溶液在100℃加热过夜。反应冷却至室温，真空浓缩。粗材料通过硅胶色谱(在己烷中的0-50％EtOAc)纯化以得到(E)-3-(4-(苄氧基)-2-异丙氧基苯基)丙烯酸乙酯(699)。
步骤C：向(E)-乙基3-(4-(苄氧基)-2-异丙氧基苯基)丙烯酸酯(699)(530mg，1.56mmol)在乙醇(12mL)的溶液加入Pd/C(0.5eq，10％德固赛类型)。加入氢气气球，将反应真空化并且用氢气回填三次。反应在室温下搅拌过夜，然后通过celite过滤垫并真空浓缩以得到3-(4-羟基-2异丙氧基苯基)丙酸乙酯(700)。
中间体58
5-氯-7-(氯甲基)-2-甲基苯并呋喃(705)
Figure BPA00001409431300991
步骤A-E：以和合成(5)类似的方式制备化合物(705)。
中间体59
3-(4-羟基萘-1-基)丙酸乙酯(708)
Figure BPA00001409431300992
步骤A-C：以和合成(542)类似的方式制备化合物(708)。
中间体60
3-(2-((二甲基氨基)甲基)4-羟基苯基)丙酸乙酯(711)
步骤A：将4-溴-3-((二甲基氨基)甲基)苯酚(4g，17.4mmol)，苄基溴(2eq.)和碳酸钾(3eq.)在DMF(100mL)的混合物在80℃搅拌过夜。反应混合物冷却至室温，用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，和真空浓缩。粗材料通过硅胶色谱(在己烷中的0-50％EtOAc)纯化以得到1-(5-(苄氧基)-2-溴苯基)-N，N-二甲基六亚甲基四胺(709)(98％)。
Steps B：以和合成(10)类似的方式制备化合物(710)。
步骤C：以和合成(11)类似的方式制备化合物(711)。
中间体61
3-(4-羟基-2-甲基苯并呋喃-7-基)丙酸乙酯(716)
Figure BPA00001409431301002
步骤A-C：以和合成(3)类似的方式制备化合物(714)。
步骤D：以和合成(537)类似的方式制备化合物(715)。
步骤E：以和合成(513)类似的方式制备化合物(716)。
中间体62
5-氯-7-(氯甲基)-3，3-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃(725)
Figure BPA00001409431301011
步骤A：向4-氯苯酚(12.6g，0.1mol)和3-氯-2-甲基-丙烯(10.8g，0.12mol)的溶液加入浓硫酸(5g，0.05mol)，在0℃搅拌1小时。混合物用冷水稀释，用醚萃取。醚萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，和减压蒸发。残渣通过硅胶上快速色谱法纯化以得到4-氯-2-(1-氯-2-甲基丙-2-基)苯酚(721)。
步骤B：在0℃向NaH(1.44g，36mmol)在无水四氢呋喃的混悬液加入4-氯-2-(1-氯-2-甲基丙-2-基)苯酚(721)(6.6g，30.0mmol)。反应混合物在0℃搅拌1小时。反应用甲醇淬灭，用水稀释，用醚萃取。醚萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发。残渣通过硅胶上快速色谱法纯化以得到5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃(722)。
步骤C：以和合成(545)类似的方式制备化合物(723)。
步骤D：以和合成(546)类似的方式制备化合物(724)。
步骤E：以和合成(511)类似的方式制备化合物(725)。
中间体63
3，3-二氘代-5-氯-7-(氯甲基)-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃(730)
Figure BPA00001409431301021
步骤A：以和合成(655)类似的方式制备化合物(726)。
步骤B：将在干燥醚(10mL)中的氘化铝锂(0.21g，5.0mmol)在氮气下搅拌15min，缓慢加入在干燥醚(10mL)中的氯化铝(0.7g，5.5mmol)。加入5分钟后，将5-氯-2，2-二甲基苯并呋喃-3(2H)-酮(726)(1g，5mmol)和氯化铝(0.7g，5.5mmol)在干燥醚(20mL)的混合物加入混合的金属氢化物的溶液。反应混合物在氮气下剧烈搅拌45min，反应用D2O(5mL)、接着用6N硫酸(6mL)淬灭。反应混合物进一步用水稀释(25mL)，水层用四部分醚(4x30mL)萃取。合并的有机层用水，10％碳酸氢钠溶液和水洗涤，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂，残渣通过硅胶上快速色谱法纯化以得到3，3-二氘代-5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃(727)。
步骤C：以和合成(545)类似的方式制备化合物(728)。
步骤D：以和合成(546)类似的方式制备化合物(729)。
步骤E：以和合成(511)类似的方式制备化合物(730)。
中间体64
7-(氯甲基)-5，6-二氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃(737)
Figure BPA00001409431301031
步骤A：将3，4-二氟苯酚(2g，15.37mmol)，3-氯-2-甲基丙烯(1.66mL，16.91mmol)和碳酸钾(3.2g，23.06mmol)在DMF(10mL)的混合物在85℃搅拌6h。混合物过滤和滤液蒸发至干。残渣通过快速柱层析法用己烷-EtOAc(2∶1)洗脱纯化以产生1，2-二氟-4-(2-甲基烯丙基氧基)苯(731)(1.78g，63％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.05(q，J＝9.5Hz，1H)，6.76-6.71(m，1H)，6.63-6.60(m，1H)，5.07(s，1H)，5.00(s，1H)，4.38(s，2H)，1.82(s，3H).
步骤B：在-75℃向sec-丁基锂在环己烷(6.7mL)和无水四氢呋喃(15mL)的1.4M溶液中加入1，2-二氟-4-(2-甲基烯丙基氧基)苯(731)(1.6g，8.68mmol)。所得混合物在-75℃搅拌2.5小时，然后转移至含有干冰的圆底烧瓶。所得混合物振摇5min，滴加水(10mL)。混合物用浓盐酸酸化至pH 1，用EtOAc(80mLX3)萃取。有机相用盐水(60mLX2)，水(60mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空除去溶剂以得到油2，3-二氟-6-(2-甲基烯丙基氧基)苯甲酸(732)(1.9g)，产物在后续步骤直接使用而无需进一步纯化。
步骤C：将2，3-二氟-6-(2-甲基烯丙基氧基)苯甲酸(732)(1.45g，6.35mmol)，3-氯-2-甲基丙烯(0.77mL，7.62mmol)和碳酸钾(1.76g，12.7mmol)在无水DMF的混合物在65℃氮气下搅拌过夜。混合物过滤，滤液蒸发至干。残渣通过快速柱层析法用己烷-EtOAc(4∶1)洗脱纯化以产生2-甲基烯丙基2，3-二氟-6-(2-甲基烯丙基氧基)苯甲酸酯(733)(1.55g，87％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.14(q，J＝9.5Hz，1H)，6.63-6.60(m，1H)，5.09(s，1H)，5.06(s，1H)，4.98(s，2H)，4.78(s，2H)，4.45(s，2H)，1.81(s，3H)，1.79(s，3H).
步骤D：将2-甲基烯丙基2，3-二氟-6-(2-甲基烯丙基氧基)苯甲酸酯(733)(1.53g，5.42mmol)在NMP(3.5mL)的溶液在200℃微波加热6h。真空除去溶剂以产生2-甲基烯丙基2，3-二氟-6-羟基-5-(2-甲基烯丙基)苯甲酸酯(734)(1.53g)，其在后续步骤反应直接使用而无需进一步纯化。
步骤E：将2-甲基烯丙基2，3-二氟-6-羟基-5-(2-甲基烯丙基)苯甲酸酯(734)在96％甲酸(15mL)的溶液回流22小时。真空除去溶剂，残渣通过快速柱层析法使用己烷-EtOAc(3∶1)洗脱以得到5，6-二氟-2，2-二甲基-3H-苯并呋喃-7-羧酸(735)(0.76g，61％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.43(t，J＝9.2Hz，1H)，2.98(s，2H)，1.41(s，6H).
步骤F：向5，6-二氟-2，2-二甲基-3H-苯并呋喃-7-羧酸(735)(0.75g，3.29mmol)加入1.0M的硼烷四氢呋喃络合物溶液(12mL)，混合物在室温搅拌过夜。反应冷却至0℃，用5N HCl酸化至pH 1，然后使用5N NaOH中和至pH 8。混合物用EtOAc(80mLX3)萃取，合并的有机相用水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空除去溶剂。产物通过制备HPLC纯化以得到(5，6-二氟-2，2-二甲基-3H-苯并呋喃-7-基)甲醇(736)(0.4g，57％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.18(t，J＝9.0Hz，1H)，4.38(s，2H)，2.97(s，2H)，1.40(s，6H).
步骤G：在0℃向(5，6-二氟-2，2-二甲基-3H-苯并呋喃-7-基)甲醇(736)(0.18g，0.84mmol)在无水二氯甲烷(5mL)的溶液滴加SOCl2。混合物在室温搅拌2h。真空除去溶剂，残渣溶解于EtOAc(100mL)。溶液用水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空蒸发以得到固体7-(氯甲基)-5，6-二氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃(737)(0.194g，99％)。
中间体65
3-(7-羟基-2，3-二氢-1H-茚-4-基)丙酸乙酯(740)
Figure BPA00001409431301051
步骤A：以和合成(545)类似的方式制备化合物(738)。
步骤B：以和合成(537)类似的方式制备化合物(739)。
步骤C：以和合成(513)类似的方式制备化合物(740)。
中间体66
3-(2-溴-4-羟基-5-甲氧基苯基)丙酸乙酯(742)
Figure BPA00001409431301052
步骤A：以和合成(537)类似的方式制备化合物(741)。
步骤B：以和合成(513)类似的方式制备化合物(742)。
中间体67
2-(5-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(23)
Figure BPA00001409431301053
上述中间体通过WO 2004/011445中公开的方法合成。
中间体68
2-(5-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(24)
Figure BPA00001409431301061
上述中间体通过EP 234872中公开的方法合成。
中间体69
2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-羧酸甲酯(25)
Figure BPA00001409431301062
上述中间体通过WO 2007/030061中公开的方法合成。
中间体70&71
下列中间体购自商业来源并且用于合成本发明的代表性化合物中的一种或多种。
Figure BPA00001409431301063
中间体72
(2-甲基苯并[d]噁唑-7-基)甲醇(744)
Figure BPA00001409431301064
步骤A：将3-氨基-2-羟基苯甲酸(1g，6.53mmol)，原乙酸三乙酯(4mL)和P-甲苯磺酸(40mg)的溶液在100℃加热18小时。反应真空浓缩，粗产物通过硅胶上快速柱层析法使用己烷和EtOAc(30％)纯化以得到2-甲基苯并[d]噁唑-7-羧酸乙酯(743)(1.27g，95％)。
步骤B：在0℃向2-甲基苯并[d]噁唑-7-羧酸乙酯(743)(1.27g，6.19mmol)在四氢呋喃(61mL)的溶液加入氢化铝锂(7.43mL，7.43mmol，1M在四氢呋喃)。反应在0℃搅拌1小时，用0.6mL的水，0.6mL的15％NaOH和1.8mL的水淬灭。反应加热至室温，用乙醚稀释。加入硫酸镁，溶液过滤，用乙醚洗涤，真空除去溶剂以产生(2-甲基苯并[d]噁唑-7-基)甲醇(744)(0.687g，68％)。
中间体73
2-(6-甲氧基苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(745)
步骤A：在-78℃向2-(6-甲氧基苯并呋喃-3-基)乙酸(0.6g，2.9mmol)在无水二氯甲烷(20mL)的溶液加入三溴化硼(1.5eq.)。反应在-78℃搅拌30分钟，在0℃搅拌2小时，在室温搅拌过夜。反应混合物冷却至0℃，用甲醇缓慢淬灭。在搅拌15分钟后，饱和碳酸氢钠溶液缓慢加入混合物，并在0℃搅拌30分钟。加入乙酸乙酯，层分离。水层用乙酸乙酯萃取，合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩以得到2-(6-甲氧基苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(745)(67％)。
中间体74
(R)-4-苄基-3-((R)-3-(4-羟基苯基)-2-甲基丙酰基)噁唑烷-2-酮(748)
Figure BPA00001409431301081
步骤A：在0℃向(4-(苄氧基)苯基)甲醇(21.4g，100mmol)在乙醚(250mL)的溶液加入三溴化磷(10.8g，40mmol)，在0℃搅拌30分钟，在室温搅拌3小时。反应用水淬灭，层分离。有机层用水(2x400mL)，饱和碳酸氢钠(2x400mL)和盐水洗涤。醚层经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩以得到1-(苄氧基)-4-(溴甲基)苯(746)。
步骤B：在-78℃向(R)-4-苄基-3-丙酰基噁唑烷-2-酮(17.0g，72.8mmol)在四氢呋喃(200mL)的溶液加入双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(80mL，79.4mmol)，搅拌1小时。在-78℃将1-(苄氧基)-4-(溴甲基)苯(746)(20.0g，72.2mmol)在四氢呋喃(50mL)的溶液缓慢加入噁唑烷酮溶液，并加热至室温过夜。真空除去溶剂，残渣用乙酸乙酯溶解。有机层用水，盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，和真空浓缩。粗化合物通过硅胶上快速柱层析法使用己烷和EtOAc(20％)纯化以得到(R)-4-苄基-3-((R)-3-(4-(苄氧基)苯基)-2-甲基丙酰基)噁唑烷-2-酮(747)。
步骤C：以和合成(513)类似的方式制备化合物(748)。
中间体75
(S)-4-苄基-3-((S)-3-(4-羟基苯基)-2-甲基丙酰基)噁唑烷-2-酮(751)
Figure BPA00001409431301091
步骤A：中间体(749)的合成之前描述于中间体75。
步骤B：以和合成(747)类似的方式制备化合物(750)。
步骤C：以和合成(513)类似的方式制备化合物(751)。
中间体76&中间体77
(R)-4-苄基-3-((S)-3-(3，5-二氟-4-羟基苯基)-2-甲基丙酰基)噁唑烷-2-酮(754)和
(R)-4-苄基-3-((R)-3-(3，5-二氟-4-羟基苯基)-2-甲基丙酰基)噁唑烷-2-酮(755)
Figure BPA00001409431301092
步骤A：向3-(3，5-二氟-4-羟基苯基)-2-甲基丙酸乙酯(9)(930mg，3.81mmol)和碳酸钾(1.05g，7.62mmol)在DMF(8mL)的混合物加入苄基氯(0.53mL，4.57mmol)，并且在50℃搅拌过夜。反应用水稀释，用乙酸乙酯萃取(3x25mL)。有机层经硫酸钠干燥，过滤，和真空浓缩。残渣通过硅胶上快速柱层析法使用己烷和EtOAc纯化以得到3-(4-(苄氧基)-3，5-二氟苯基)-2-甲基丙酸乙酯(752)。
步骤B：向3-(4-(苄氧基)-3，5-二氟苯基)-2-甲基丙酸酯(752)(1.09g，3.26mmol)在四氢呋喃(10mL)、水(10mL)和甲醇(20mL)的混合物中加入氢氧化锂(547mg，13.04mmol)，溶液在80℃搅拌过夜。反应浓缩，用1N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，和真空浓缩以得到3-(4-(苄氧基)-3，5-二氟苯基)-2-甲基丙酸(753)。
步骤C：在0℃向3-(4-(苄氧基)-3，5-二氟苯基)-2-甲基丙酸(753)(0.99g，3.23mmol)在四氢呋喃(2.5mL)的溶液加入三乙胺(0.50mL，3.57mmol)和特戊酰氯(0.44mL，3.57mmol)，反应搅拌30分钟。在单独烧瓶中(R)-4-苄基噁唑烷-2-酮(0.48g，2.69mmol)溶解于四氢呋喃(4mL)，并冷却至-78℃。加入n-丁基锂(1.77mL，2.69mmol，1.52M在己烷)，反应搅拌30分钟。3-(4-(苄氧基)-3，5-二氟苯基)-2-甲基丙酸的溶液加入(R)-4-苄基噁唑烷-2-酮溶液，并且在-78℃搅拌3小时，在室温搅拌30分钟。反应用饱和氯化铵淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，和真空浓缩。残渣通过硅胶上快速柱层析法使用己烷和EtOAc纯化以得到两种非对映体(R)-4-苄基-3-((S)-3-(4-(苄氧基)-3，5-二氟苯基)-2-甲基丙酰基)噁唑烷-2-酮和(R)-4-苄基-3-((R)-3-(4-(苄氧基)-3，5-二氟苯基)-2-甲基丙酰基)噁唑烷-2-酮。苄基用Pd/C在氢气气氛下除去，如前面用于化合物(9)的合成所述，以产生(R)-4-苄基-3-((S)-3-(3，5-二氟-4-羟基苯基)-2-甲基丙酰基)噁唑烷-2-酮(754)和(R)-4-苄基-3-((R)-3-(3，5-二氟-4-羟基苯基)-2-甲基丙酰基)噁唑烷-2-酮(755)。
中间体78&中间体79
(R)-4-苄基-3-((S)-3-(3-氟-4-羟基苯基)-2-甲基丙酰基)噁唑烷-2-酮(759)和(R)-4-苄基-3-((R)-3-(3-氟-4-羟基苯基)-2-甲基丙酰基)噁唑烷-2-酮(760)
Figure BPA00001409431301111
步骤A：以和合成(752)类似的方式制备化合物(757)。
步骤B：以和合成(753)类似的方式制备化合物(758)。
步骤C：以和合成(754)和(755)类似的方式制备化合物(759)和(760)。
中间体80&中间体81
(R)-4-苄基-3-((S)-3-(4-羟基-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酰基)噁唑烷-2-酮(764)和(R)-4-苄基-3-((R)-3-(4-羟基-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酰基)噁唑烷-2-酮(765)
Figure BPA00001409431301112
步骤A：以和合成(752)类似的方式制备化合物(762)。
步骤B：以和合成(753)类似的方式制备化合物(763)。
步骤C：以和合成(754)和(755)类似的方式制备化合物(764)和(765)。中间体82
(7-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)甲醇(779)
Figure BPA00001409431301121
步骤A：以和合成(1)类似的方式制备化合物(776)。
步骤B：以和合成(2)类似的方式制备化合物(777)。
步骤C：以和合成(3)类似的方式制备化合物(778)。
步骤D：以和合成(4)类似的方式制备化合物(779)。
中间体83
(6-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)甲醇(783)
Figure BPA00001409431301122
步骤A：以和合成(1)类似的方式制备化合物(780)。
步骤B：以和合成(2)类似的方式制备化合物(781)。在sigmatropic重排过程中获得两种区域异构体，通过快速柱层析法分离。
步骤C：以和合成(3)类似的方式制备化合物(782)。在环化后获得的酸通过加入20当量的亚硫酰氯至在甲醇中的酸溶液中而酯化。
步骤D：以和合成(4)类似的方式制备化合物(783)。
中间体84
(5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)甲醇(787)
Figure BPA00001409431301131
步骤A：以和合成(1)类似的方式制备化合物(784)。
步骤B：以和合成(2)类似的方式制备化合物(785)。在sigmatropic重排过程中获得两种区域异构体，通过快速柱层析法分离。
步骤C：以和合成(3)类似的方式制备化合物(786)。在环化后获得的酸通过加入20当量的亚硫酰氯至在甲醇中的酸溶液中而酯化。
步骤D：以和合成(4)类似的方式制备化合物(787)。
中间体85
(5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)甲醇(791)
Figure BPA00001409431301132
步骤A：以和合成(1)类似的方式制备化合物(788。
步骤B：以和合成(2)类似的方式制备化合物(789)。在sigmatropic重排过程中获得两种区域异构体，通过快速柱层析法分离。
步骤C：以和合成(3)类似的方式制备化合物(790)。在环化后获得的酸通过加入20当量的亚硫酰氯至在甲醇中的酸溶液中而酯化。
步骤D：以和合成(4)类似的方式制备化合物(791)。
中间体86
二氘代(5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲醇(792)
Figure BPA00001409431301141
步骤A：以和合成(510)类似的方式制备化合物(792)。
中间体87
2，3-二氘代-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(794)
Figure BPA00001409431301142
步骤A：以和合成(537)类似的方式制备化合物(793)。
步骤B：以和合成(513)类似的方式(除了使用D2气球)制备化合物(794)。
中间体88
氘代(5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲醇(796)
Figure BPA00001409431301151
步骤A：(3)在甲苯的溶液冷却至-78℃，在氮气下加入二异丁基氢化铝。溶液保持在-78℃，之后加入饱和亚硫酸钠。溶液加热至室温，层分离。甲苯层用亚硫酸盐部分萃取，其合并水层，用2M氢氧化钠碱化至pH8-9(在冷却的同时)，并用醚萃取。醚用水洗涤，干燥，蒸发以得到(795)。
步骤B：以和合成(4)类似的方式制备化合物(796)。
中间体89
(3-氘代-5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲醇(800)
Figure BPA00001409431301152
步骤A：以和合成(4)类似的方式制备化合物(797)。
步骤B：在0℃向3-氘代-5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-3-醇(797)，三乙基硅烷和二氯甲烷的溶液加入三氟化硼醚化物，在室温搅拌。反应用饱和碳酸氢钠淬灭，用乙基淬灭。有机层经硫酸钠干燥，过滤，和真空浓缩以得到3-氘代-5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃(798)。
步骤C：以和合成(545)类似的方式制备化合物(799)。
步骤D：以和合成(546)类似的方式制备化合物(800)。
中间体90
7-(氯甲基)-5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃
Figure BPA00001409431301161
步骤A：以和合成(1)类似的方式制备化合物(801)。
步骤B：以和合成(2)类似的方式制备化合物(802A)和(802B)。两种化合物作为混合物用于后续步骤。
步骤C：以和合成(3)类似的方式制备化合物(803)。
步骤D：以和合成(510)类似的方式制备化合物(804)。
步骤E：以和合成(5)类似的方式制备化合物(647)。
GPR120激动剂的制备
实施例1
2-(5-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-6-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(29)
Figure BPA00001409431301162
步骤A：向中间体(5)(0.100g，0.43mmol)在乙腈(3mL)的溶液中加入中间体22(0.103g，0.43mmol)和碳酸铯(0.169g，0.52mmol)。所得混悬液在75℃搅拌5h。反应冷却至室温，通过celite过滤垫。滤液真空浓缩，残渣通过硅胶色谱(0-在己烷中的20％EtOAc)纯化以得到中间体(28)。
步骤B：向中间体(28)(0.100g，0.231mmol)在四氢呋喃(1mL)和甲醇(1mL)的溶液中加入氢氧化锂(1.0M，1.0mL)溶液。将反应在室温下搅拌4h。混合物用1M HCl酸化，并且用乙酸乙酯(5mL)稀释。有机层用盐水(5mL)洗涤，经硫酸钠干燥和过滤。滤液真空浓缩，残渣通过硅胶色谱(在己烷中的0-100％EtOAc)纯化以分离标题化合物(29)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.05(s，1H)，6.94-6.90(m，3H)，5.03(s，2H)，3.54-3.51(m，1H)，3.00(s，2H)，2.86-2.72(m，3H)，2.50-2.40(m，2H)，1.80-1.75(m，1H)，1.48(s，6H).
实施例2
3-(4-((2，2-二甲基色满-8-基)甲氧基)-3，5-二氟苯基)-2-甲基丙酸(31)
Figure BPA00001409431301171
步骤A：向中间体(16)(0.140g，0.73mmol)在四氢呋喃(3mL)的溶液中加入中间体9(0.178g，0.73mmol)，聚合物支撑的三苯基膦(3mmol/g，0.36g，1.1mmol)和二异丙基偶氮二羧酸酯(0.214mL，1.1mmol)。所得混悬液搅拌18h。反应用乙酸乙酯稀释，通过celite过滤垫。滤液真空浓缩，残渣通过硅胶色谱(0-在己烷中的20％EtOAc)纯化以得到中间体(30)。
步骤B：向中间体(30)(0.100g，0.256mmol)在四氢呋喃(1mL)和甲醇(1mL)的溶液中加入氢氧化锂(1.0M，1.0mL)溶液。将反应在室温下搅拌4h。混合物用1M HCl酸化，用乙酸乙酯(5mL)稀释。有机层用盐水(5mL)洗涤，经硫酸钠干燥和过滤。滤液真空浓缩，残渣通过硅胶色谱(在己烷中的0-100％EtOAc)纯化以分离标题化合物(31)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.28(d，1H)，7.03(d，1H)，6.82(t，1H)，6.71(d，2H)，5.15(s，2H)，3.00-2.95(m，1H)，2.77(t，2H)，2.73-2.70(m，1H)，2.62-2.57(m，1H)，1.77(t，2H)，1.19(d，3H)，0.89(s，6H).
本发明的代表性化合物，使用本领域技术人员明白的合适初始材料根据上述例子中描述的工序来制备，其如下所示。
实施例3
3-(4-((2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3，5-二氟苯基)-2-甲基丙酸(32)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.21-7.16(m，2H)，6.83(t，1H)，6.70(d，2H)，5.13(s，2H)，4.57(t，2H)，3.21(t，2H)，2.99-2.94(m，1H)，2.74-2.69(m，1H)，2.62-2.56(m，1H)，1.19(d，3H).
实施例4
2-甲基-3-(4-((2，2，5-三甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(33)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.09-7.05(m，3H)，6.95-6.90(m，3H)，4.98(s，2H)，3.03-2.99(m，1H)，2.98(2H，s)，2.78-2.51(m，1H)，2.63-2.58(m，1H)，2.27(s，3H)，1.47(s，6H)，1.16(d，3H).
实施例5
3-(3，5-二氟-4-((2，2，5-三甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(34)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.03(s，1H)，6.90(s，1H)，6.69(d，2H)，5.10(s，2H)，2.99-2.96(m，1H)，2.94(s，2H)，2.74-2.69(m，1H)，2.61-2.56(m，1H)，2.26(s，3H)，1.40(s，6H)，1.18(d，3H).
实施例6
3-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-甲基苯基)-2-甲基丙酸(35)
Figure BPA00001409431301192
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.00-6.78(m，5H)，4.98(s，2H)，3.00(s，2H)，2.96-3.00(m，1H)，2.76-2.70(m，1H)，2.61-2.55(m，1H)，2.26(s，3H)，1.48(s，6H)，1.18(d，J＝7.2Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值371.2[M-H]-
实施例7
3-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸(36)
Figure BPA00001409431301193
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.02-6.99(dd，J＝10.0Hz，2.4Hz，1H)，6.84(d，J＝8.4Hz，1H)，6.78-6.75(dd，J＝5.2Hz，2.4Hz，1H)，6.71(s，1H)，6.66-6.64(m，1H)，5.06(s，2H)，3.87(s，3H)，3.02-2.97(m，3H)，2.76-2.70(m，1H)，2.62-2.57(m，1H)，1.48(s，6H)，1.16(d，J＝7.2Hz，3H).
实施例8
3-(3-氟-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(37)
Figure BPA00001409431301201
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.90-6.70(m，3H)，6.79-6.83(m，2H)，5.04(s，2H)，2.99(s，2H)，2.95-2.99(m，1H)，2.68-2.74(m，1H)，2.57-2.62(m，1H)，1.47(s，6H)，1.17(d，J＝7.2Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值375.1[M-H]-
实施例9
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸(38)
Figure BPA00001409431301202
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.39(s，1H)，7.26(m，2H)，7.05(s，1H)，7.01(d，J＝9.2Hz，1H)，5.06(s，2H)，3.00(s，2H)，3.04-2.99(m，1H)，2.77-2.72(m，1H)，2.69-2.64(m，1H)，1.48(s，6H)，1.19(d，J＝6.8Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值441.1[M-H]-
实施例10
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2-甲基丙酸(39)
Figure BPA00001409431301211
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.25(s，1H)，7.04(s，1H)，6.97-6.91(m，2H)，6.84-6.82(m，1H)，5.03(s，2H)，3.00(s，2H)，2.99-2.95(m，1H)，2.75-2.70(m，1H)，2.63-2.58(m，1H)，1.48(s，6H)，1.18(d，J＝6.4Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值390.1[M-H]-
实施例11
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-甲基苯基)-2-甲基丙酸(40)
Figure BPA00001409431301212
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.25(s，1H)，7.04(s，1H)，6.97-6.93(m，2H)，6.82(d，J＝8.0Hz，1H)，4.96(s，2H)，3.00(s，2H)，2.99-2.96(m，1H)，2.76-2.70(m，1H)，2.63-2.58(m，1H)，2.26(s，3H)，1.48(s，6H)，1.18(d，J＝7.2Hz，3H).
实施例12
3-(3-氯-4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(41)
Figure BPA00001409431301213
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.30(s，1H)，7.21(d，J＝2.0Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.98(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，5.04(s，2H)，3.00(s，2H)，2.98-2.94(m，1H)，2.74-2.70(m，1H)，2.63-2.58(m，1H)，1.48(s，6H)，1.18(d，J＝6.4Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值407.0[M-H]-
实施例13
3-(3，5-二氯-4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(42)
Figure BPA00001409431301221
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.24(s，1H)，7.09(d，J＝8.8Hz，2H)，7.04(s，1H)，6.91(d，J＝8.8Hz，2H)，4.96(s，2H)，3.00(s，2H)，3.03-2.98(m，1H)，2.76-2.73(m，1H)，2.65-2.60(m，1H)，1.48(s，6H)，1.18(d，J＝6.8Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值373.2[M-H]-
实施例14
3-(3，5-二氯-4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(43)
Figure BPA00001409431301222
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.38(s，1H)，7.13(s，2H)，7.07(s.1H)，4.98(s，2H)，2.99(s，2H)，3.02-2.96(m，1H)，2.77-2.73(m，1H)，2.63-2.60(m，1H)，1.44(s，6H)，1.21(d，J＝6.8Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值441.0，443.3，445.3[M-H]-
实施例15
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸(44)
Figure BPA00001409431301231
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.27(s，1H)，7.02(s，1H)，6.84(d，J＝8.4Hz，1H)，6.72(d，J＝1.6Hz，1H)，6.64(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，5.04(s，2H)，3.87(s，3H)，2.99(s，2H)，3.01-2.97(m，1H)，2.76-2.71(m，1H)，2.63-2.58(m，1H)，1.48(s，6H)，1.18(d，J＝6.8Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值403.0[M-H]-
实施例16
3-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(45)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.09(d，J＝8.6Hz，2H)，6.97(d，J＝10.0Hz，1H)，6.91(d，J＝8.6Hz，2H)，6.79(d，J＝7.6Hz，1H)，4.98(s，2H)，3.00(s，2H)，3.03-2.98(m，1H)，2.76-2.71(m，1H)，2.65-2.59(m，1H)，1.48(s，6H)，1.17(d，J＝7.2Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值357.1[M-H]-
实施例17
3-(4-((2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(46)
Figure BPA00001409431301233
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.15-7.10(m，3H)，6.90-6.88(m，3H)，6.72(d，J＝8.4Hz，1H)，4.95(s，2H)，3.04(s，2H)，3.03-2.98(m，1H)，2.75-2.72(m，1H)，2.67-2.62(m，1H)，1.48(s，6H)，1.18(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例18
3-(3，5-二氟-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(47)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.97(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，6.8(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，6.71(d，J＝8.8Hz，2H)，5.08(s，2H)，2.96(s，2H)，2.99-2.94(m，1H)，2.74-2.66(m，1H)，2.59(dd，J＝13.6，6.8Hz，1H)，1.41(s，6H)，1.18(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例19
2-(3，5-二氟-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)环丙烷羧酸(48)
Figure BPA00001409431301242
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.96(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，6.8(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，6.62(d，J＝8.4Hz，2H)，5.08(s，2H)，2.96(s，2H)，2.54-2.46(m，1H)，1.84-1.8(m，1H)，1.68-1.62(m，1H)，1.41(s，6H)，1.38-1.30(m，1H).
实施例20
3-(3，5-二氟-4-((2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(49)
Figure BPA00001409431301243
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.21(d，J＝7.6Hz，1H)，7.11(d，J＝7.2Hz，1H)，6.81(t，J＝7.6Hz，1H)，6.72(d，J＝8.8Hz，2H)，5.15(d，J＝11.4Hz，1H)，5.12(d，J＝11.4Hz，1H)，4.95-4.88(m，1H)，3.30(dd，J＝15.2，7.6Hz，1H)，2.86(t，J＝7.6Hz，2H)，2.79(dd，J＝15.2，7.6Hz，1H)，2.64(t，J＝7.6Hz，2H)，1.41(d，J＝6.4Hz，3H).
实施例21
3-(4-((2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)甲氧基)-3，5-二氟苯基)-2-甲基丙酸(50)
Figure BPA00001409431301251
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.08(t，J＝8.0Hz，1H)，6.84(d，J＝8.0Hz，1H)，6.76-6.68(m，3H)，5.04(s，2H)，3.11(s，2H)，2.96(dd，J＝13.6，7.4Hz，1H)，2.74-2.66(m，1H)，2.59(dd，J＝13.6，7.4Hz，1H)，1.48(s，6H)，1.18(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例22
2-(4-((2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)甲氧基)-3，5-二氟苯基)环丙烷羧酸(51)
Figure BPA00001409431301252
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.08(t，J＝7.8Hz，1H)，6.83(d，J＝7.2Hz，1H)，6.71(d，J＝8Hz，1H)，6.63(d，J＝8.8Hz，2H)，5.04(s，2H)，3.11(s，2H)，2.52-2.46(m，1H)，1.88-1.8(m，1H)，1.68-1.62(m，1H)，1.48(s，6H)，1.34-1.3(m，1H).
实施例23
3-(4-((2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3，5-二氟苯基)-2-甲基丙酸(52)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(d，J＝7.6HZ，1H)，7.06(dd，J＝7.2，1.2HZ，1H)，6.79(t，J＝7.4Hz，1H)，6.70(m，2H)，5.14(s，2H)，2.98(s，2H，).2.97-2.93(m，1H)，2.72-2.68(m，1H)，2.60-2.55(m，1H)，1.42(s，6H)，1.19(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例24
2-(4-((2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3，5-二氟苯基)环丙烷羧酸(53)
Figure BPA00001409431301262
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(d，J＝7.6HZ，1H)，7.08(dd，J＝7.2，1.2HZ，1H)，6.79(t，J＝7.4Hz，1H)，6.61(m，2H)，5.13(s，2H)，2.98(s，2H)，2.49-2.45(m，1H)，1.84-1.80(m，1H)，1.66-1.61(m，1H)，1.41(s，6H)，1.33-1.28(m，1H).
实施例25
3-(4-((2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3，5-二氟苯基)丙酸(54)
Figure BPA00001409431301263
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.14(s，1H)，7.14-7.09(m，2H)，6.96(s，1H)，6.93(br s，1H)，6.76(t，J＝7.5Hz，1H)，5.00(s，2H)，2.95(s，2H)，2.73(t，J＝7.6Hz，2H)，2.49(m，2H)，1.31(s，6H).
实施例26
3-(2-氯-4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(55)
Figure BPA00001409431301271
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.18(s，1H)，7.22-7.17(m，3H)，7.07(d，J＝2.5Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，4.93(s，2H)，3.03(s，2H)，2.96-2.89(m，1H)，2.66-2.60(m，2H)，1.43(s，6H)，1.03(d，J＝6.3Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值407.1[M-H]-
实施例27
2-(3，5-二氟-4-((4-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)环丙烷羧酸(56)
Figure BPA00001409431301272
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.34(s，1H)，7.16-7.12(m，1H)，6.95-6.91(m，2H)，6.63-6.59(m，1H)，4.96(s，2H)，2.99(s，2H)，2.37-2.32(m，1H)，1.81-1.77(m，1H)，1.41-1.28(m，8H).LC-MS ESI m/z：测定值390.9[M-H]-
实施例28
3-(3，5-二氟-4-((4-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(57)
Figure BPA00001409431301273
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.18(s，1H)，δ7.16-7.12(m，1H)，6.93-6.90(m，2H)，6.63-6.58(m，1H)，4.98(s，2H)，3.00(s，2H)，2.80(dd，J＝12.9，6.6，1H)，2.63-2.51(m，2H)，1.34(s，6H)，1.00(d，J＝6.7Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值392.8[M-H]-
实施例29
3-(3-氟-4-((4-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(58)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.12(s，1H)，7.24-7.21(m，1H)，7.14-7.10(m，1H)，7.03-7.01(m，1H)，6.91-6.89(m，1H)，6.66(t，J＝8.6Hz，1H)，4.95(s，2H)，3.06(s，2H)，2.80(m，1H)，2.59-2.53(m，2H)，1.42(s，6H)，1.00(d，J＝6.5Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值375.0[M-H]-
实施例30
3-(4-((4-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(59)
Figure BPA00001409431301282
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.07(s，1H)，7.23-7.20(m，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，2H)，6.87(d，J＝8.5Hz，2H)，6.65(t，J＝8.6Hz，1H)，4.87(s，2H)，3.06(s，2H)，2.81-2.78(m，1H)，2.56-2.51(m，2H)，1.45(s，6H)，1.00(d，J＝6.5Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值357.2[M-H]-
实施例31
2-(4-((2，2-二甲基-4-(三氟甲基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3，5-二氟苯基)环丙烷羧酸(60)
Figure BPA00001409431301283
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.27(s，1H)，7.36(d，J＝7.9Hz，1H)，7.12(d，J＝7.9Hz，1H)，6.97-6.95(m，2H)，5.06(s，2H)，3.12(s，2H)，2.38-2.32(m，1H)，1.81-1.79(m，1H)，1.42-1.30(m，8H).LC-MS ESI m/z：测定值441.3[M-H]-
实施例32
3-(4-((2，2-二甲基-4-(三氟甲基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3，5-二氟苯基)-2-甲基丙酸(61)
Figure BPA00001409431301291
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.19(s，1H)，7.36(d，J＝8.1Hz，1H)，7.12(d，J＝7.9Hz，1H)，6.96-6.94(m，2H)，5.07(s，2H)，3.13(s，2H)，2.81(dd，J＝12.8，6.6Hz，1H)，2.68-2.48(m，2H)，1.37(s，6H)，1.00(d，J＝6.7Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值443.2[M-H]-
实施例33
3-(4-((2，2-二甲基-4-(三氟甲基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2-甲基丙酸(62)
Figure BPA00001409431301292
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.13(s，1H)，7.40(d，J＝7.9Hz，1H)，7.16-7.03(m，3H)，6.91(d，J＝8.3Hz，1H)，5.06(s，2H)，3.18(s，2H)，2.81-2.79(m，1H)，2.62-2.51(m，2H)，1.46(s，6H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值425.0[M-H]-
实施例34
3-(4-((2，2-二甲基-4-(三氟甲基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(63)
Figure BPA00001409431301301
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.07(s，1H)，7.39(d，J＝8.2Hz，1H)，7.12-7.07(m，3H)，6.89(d，J＝8.5Hz，2H)，4.99(s，2H)，3.18(s，2H)，2.81-2.78(m，1H)，2.58-2.51(m，2H)，1.46(s，6H)，1.00(d，J＝6.5Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值407.1[M-H]-
实施例35A和35B
2-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3，5-二氟苯基)环丙烷羧酸(64)
Figure BPA00001409431301302
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(s，1H)，7.05(s，1H)，6.65-6.60(m，2H)，5.03(s，2H)，2.51-2.47(m，1H)，1.84-1.81(m，1H)，1.67-1.62(m，1H)，1.38(s，6H)，1.33-1.30(m，1H).
(64)的手性分离，使用制备Regis Pack，5/100，250x21.1mm，流速30mL/min，溶剂体系2.5∶97.5∶0.1的异丙醇∶己烷∶乙酸，提供(64A)(RT＝15-25分钟)和(64B)(RT＝26-35分钟).(64A)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(s，1H)，7.04(s，1H)，6.62(d，J＝7.2Hz，2H)，5.05(s，2H)，2.96(s，2H)，2.48(s，1H)，1.83(s，1H)，1.64(s，1H)，1.40(s，6H)，1.31(s，1H).LC-MS ESIm/z：测定值407.0(M-H)-.
(64)的手性分离，使用制备Regis Pack，5/100，250x21.1mm，流速30mL/min，溶剂体系2.5∶97.5∶0.1的异丙醇∶己烷∶乙酸，提供(64A)(RT＝15-25分钟)和(64B)(RT＝26-35分钟).(64B)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(s，1H)，7.05(s，1H)，6.62(d，J＝7.8Hz，2H)，5.05(s，2H)，2.95(s，2H)，2.54-2.40(m，1H)，1.86-1.80(m，1H)，1.66-1.60(m，1H)，1.40(s，6H)，1.35-1.27(m，1H).LC-MS ESI m/z：测定值407.0(M-H)-.
实施例36
2-(5-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(65)
Figure BPA00001409431301311
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(s，1H)，7.09(d，J＝8.3Hz，1H)，7.04(s，1H)，6.87(s，1H)，6.81(d，J＝8.3Hz，1H)，4.96(s，2H)，3.61-3.45(m，1H)，3.00(s，2H)，2.95-2.77(m，3H)，2.50-2.38(m，2H)，1.82-1.75(m，1H)，1.48(s，6H).
实施例37
2-(5-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(66)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.08(m，1H)，7.02-6.93(m，1H)，6.87(s，1H)，6.80(m，2H)，4.97(s，2H)，3.61-3.45(m，1H)，2.99(s，2H)，2.92-2.74(m，3H)，2.50-2.35(m，2H)，1.77(m，1H)，1.48(s，6H).
实施例38
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3，5-二氟苯基)-2-甲基丙酸(67)
Figure BPA00001409431301321
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(s，1H)，7.04(s，1H)，6.72(s，1H)，6.70(s，1H)，5.07(s，2H)，3.03-2.91(m，3H)，2.72(m，1H)，2.59(m，1H)，1.42(s，6H)，1.19(d，J＝7.0Hz，3H).
实施例39
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸(68)
Figure BPA00001409431301322
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.05-6.99(m，3H)，6.52-6.48(m，2H)，4.96(s，2H)，3.79(s，3H)，3.00(s，2H)，2.98-2.94(m，1H)，2.84-2.80(m，1H)，2.66-2.61(m，1H)，1.48(s，6H)，1.15(d，J＝7.0Hz，3H).
实施例40
3-(4-((2，3-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3，5-二氟苯基)-2-甲基丙酸(69)
Figure BPA00001409431301323
LC-MS ESI m/z：测定值375.1[M-H]-
实施例41
2-(2-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3，5-二氟苯基)环丙基)乙酸(70)
Figure BPA00001409431301331
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(s，1H)，7.04(s，1H)，6.61(d，J＝8.9Hz，2H)，5.04(s，2H)，2.95(s，2H)，2.50-2.38(m，2H)，1.74-1.65(m，1H)，1.40(s，6H)，1.30-1.25(m，1H)，0.98-0.88(m，2H).
实施例42
3-(4-((5，6-二氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3，5-二氟苯基)-2-甲基丙酸(71)
Figure BPA00001409431301332
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.27(t，J＝9.2Hz，1H)，6.91(d，J＝9.2Hz，2H)，5.04(s，2H)，2.91(s，2H)，2.82-2.77(m，1H)，2.61-2.51(m，2H)，1.25(s，6H)，0.98(d，J＝6.4Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值411.1[M-H]-.
实施例43
3-(4-((5，6-二氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(72)
Figure BPA00001409431301333
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.31(t，J＝9.0Hz，1H)，7.07(d，J＝8.8Hz，2H)，6.90(d，J＝8.8Hz，2H)，4.93(s，2H)，3.00(s，2H)，2.79(m，1H)，2.54(m，2H)，1.31(s，6H)，0.99(d，J＝6.4Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值375.1[M-H]-.
实施例44
3-(4-(((2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)氧基)甲基)-3-氟苯基)-2-甲基丙酸(73)
Figure BPA00001409431301341
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.20(s，1H)，7.41-7.37(m，1H)，7.08-7.02(m，2H)，6.84(d，J＝8.0Hz，1H)，6.77(d，J＝7.2Hz，1H)，6.71-6.67(m，1H)，5.03(s，2H)，2.96(s，2H)，2.89-2.85(m，1H)，2.64-2.60(m，2H)，1.37(s，6H)，1.02(d，J＝6.0Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值357.1[M-H]-.
实施例45
3-(4-((6-氟-4H-苯并[d][1，3]二噁英-8-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(74)
Figure BPA00001409431301342
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.08(s，1H)，7.12-7.07(m，3H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89(d，J＝7.6Hz，2H)，5.28(s，2H)，4.96(s，2H)，4.88(s，2H)，2.80-2.79(m，1H)，2.57-2.54(m，2H)，0.99(d，J＝6.0Hz，3H).LC-MSESI m/z：测定值345.1[M-H]-.
实施例46
3-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-甲基苯基)丙酸(75)
Figure BPA00001409431301343
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.09(s，1H)，7.01-6.99(m，2H)，6.95-6.92(m，1H)，6.76(s，1H)，6.71-6.69(m，1H)，4.86(s，2H)，3.01(s，2H)，2.70(t，J＝7.6Hz，2H)，2.40(t，J＝7.6Hz，2H)，2.20(s，3H)，1.41(s，6H).LC-MS ESI m/z：测定值357.5[M-H]-.
实施例47
3-(2-氯-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(76)
Figure BPA00001409431301351
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.20(s，1H)，7.23-7.20(m，1H)，7.05-7.01(m，2H)，6.97-6.95(m，1H)，6.90-6.88(m，1H)，4.92(s，2H)，3.01(s，2H)，2.84-2.79(m，2H)，2.48-2.43(m，2H)，1.41(s，6H).LC-MS ESI m/z：测定值377.1[M-H]-.
实施例48
3-(2-氟-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(77)
Figure BPA00001409431301352
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.15(s，1H)，7.16(t，J＝8.6Hz，1H)，7.02(d，J＝7.6Hz，1H)，6.96(d，J＝10.0Hz，1H)，6.81(d，J＝12.0Hz，1H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，4.90(s，2H)，3.01(s，2H)，2.72(t，J＝7.6Hz，2H)，2.44(t，J＝7.6Hz，2H)，1.40(s，6H).LC-MS ESI m/z：测定值361.4[M-H]-.
实施例49
3-(2，6-二氟-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(78)
Figure BPA00001409431301353
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.20(s，1H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，6.98(d，J＝9.6Hz，1H)，6.75(d，J＝9.2Hz，1H)，4.91(s，2H)，3.01(s，2H)，2.73(t，J＝7.6Hz，2H)，2.39(t，J＝7.4Hz，2H)，1.40(s，6H).LC-MS ESI m/z：测定值379.1[M-H]-.
实施例50
3-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-甲氧基苯基)丙酸(79)
Figure BPA00001409431301361
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.02(s，1H)，7.02-6.95(m，3H)，6.56(s，1H)，6.47(d，J＝8.0Hz，1H)，4.89(s，2H)，3.73(s，3H)，3.01(s，2H)，2.66(t，J＝7.6Hz，2H)，2.37(t，J＝7.4Hz，2H)，1.40(s，6H).LC-MS ESI m/z：测定值373.4[M-H]-.
实施例51
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-甲基苯基)丙酸(80)
Figure BPA00001409431301362
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.10(s，1H)，7.17(d，J＝10.4Hz，2H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.71(d，J＝8.4Hz，1H)，4.86(s，2H)，3.01(s，2H)，2.70(t，J＝7.6Hz，2H)，2.40(t，J＝7.8Hz，2H)，2.20(s，3H)，1.41(s，6H).LC-MS ESI m/z：测定值373.2[M-H]-.
实施例52
3-(2-氯-4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-丙酸(81)
Figure BPA00001409431301371
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.18(s，1H)，7.23-7.18(m，3H)，7.05(s，1H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，4.92(s，2H)，3.01(s，2H)，2.81(t，J＝7.6Hz，2H)，2.45(t，J＝8.0Hz，2H)，1.41(s，6H).LC-MS ESI m/z：测定值393.3[M-H]-.
实施例53
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-氟苯基)-丙酸(82)
Figure BPA00001409431301372
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.14(s，1H)，7.20-7.14(m，3H)，6.82(d，J＝11.6Hz，1H)，6.74(d，J＝8.4Hz，1H)，4.90(s，2H)，3.02(s，2H)，2.73(t，J＝7.6Hz，2H)，2.44(t，J＝7.6Hz，2H)，1.41(s，6H).LC-MS ESI m/z：测定值377.2[M-H]-.
实施例54
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2，6-二氟苯基)丙酸(83)
Figure BPA00001409431301373
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.19(br，1H)，7.27-7.20(m，2H)，6.75(d，J＝9.2Hz，2H)，4.92(s，2H)，3.02(s，2H)，2.74(t，J＝7.6Hz，2H)，2.40(t，J＝7.6Hz，2H)，1.41(s，6H).LC-MS ESI m/z：测定值395.1[M-H]-.
实施例55
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-甲氧基苯基)丙酸(84)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.03(br，1H)，7.21-7.17(m，2H)，6.98(d，J＝8.0Hz，1H)，6.56(s，1H)，6.47(d，J＝8.0Hz，1H)，4.89(s，2H)，3.74(s，3H)，3.02(s，2H)，2.66(t，J＝7.6Hz，2H)，2.38(t，J＝7.8Hz，2H)，1.41(s，6H).LC-MS ESI m/z：测定值389.4[M-H]-.
实施例56
3-(2-溴-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)丙酸(85)
Figure BPA00001409431301382
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.20(br，1H)，7.14(s，1H)，7.03-6.92(m，3H)，4.90(s，2H)，3.72(s，3H)，3.01(s，2H)，2.80(m，2H)，2.47(m，2H)，1.40(s，6H).LC-MS ESI m/z：测定值452.1[M-H]-.
实施例57
3-(2-溴-4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)丙酸(86)
Figure BPA00001409431301383
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.21(br，1H)，7.20-7.14(m，3H)，6.96(s，1H)，4.90(s，2H)，3.71(s，3H)，3.01(s，2H)，2.80(m，2H)，2.47(m，2H)，1.41(s，6H).LC-MS ESI m/z：测定值467.0[M-H]-.
实施例58
2-((4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)硫代)-乙酸(87)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.58(br，1H)，7.30(d，J＝7.2Hz，2H)，7.02-6.94(m，4H)，4.90(s，2H)，3.61(s，2H)，3.00(s，2H)，1.40(s，6H).LC-MS ESI m/z：测定值361.2[M-H]-.
实施例59
2-((4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)硫代)-乙酸(88)
Figure BPA00001409431301392
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.60(br，1H)，7.30(d，J＝7.2Hz，2H)，7.23-7.18(m，2H)，6.95(d，J＝8.0Hz，2H)，4.90(s，2H)，3.61(s，2H)，3.01(s，2H)，1.41(s，6H).LC-MS ESI m/z：测定值377.0[M-H]-.
实施例60
(E)-3-(2-乙基-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丙烯酸(89)
Figure BPA00001409431301401
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.27(br，1H)，7.77-7.73(m，1H)，7.68-7.62(m，1H)，7.04-7.00(m，1H)，6.99-6.96(m，1H)，6.87-6.84(m，2H)，6.29(d，J＝15.6Hz，1H)，4.95(s，2H)，3.01(s，2H)，2.69-2.67(m，2H)，1.41(s，6H)，1.10-1.08(m，3H).LC-MS ESI m/z：测定值369.2[M-H]-.
实施例61
3-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)丙酸(90)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.22(br，1H)，7.39-7.37(m，1H)，7.23-7.20(m，2H)，7.03-6.97(m，2H)，4.98(s，2H)，3.00(s，2H)，2.89-2.86(m，2H)，2.49-2.44(m，2H)，1.40(s，6H).LC-MS ESI m/z：测定值411.5[M-H]-.
实施例62
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)丙酸(91)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.22(br，1H)，7.40-7.38(m，1H)，7.23-7.19(m，4H)，4.98(s，2H)，3.01(s，2H)，2.89-2.86(m，2H)，2.49-2.45(m，2H)，1.40(s，6H).LC-MS ESI m/z：测定值427.4[M-H]-.
实施例63
3-(7-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-4-基)丙酸(92)
Figure BPA00001409431301411
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.99-6.96(m，1H)，6.94-6.90(m，1H)，6.79-6.77(m，1H)，6.72-6.68(m，1H)，5.00(s，2H)，3.00(s，2H)，2.98-2.85(m，6H)，2.62(t，J＝8.0Hz，2H)，2.12-2.06(m，2H)，1.48(s，6H).LC-MS ESI m/z：测定值383.1[M-H]-.
实施例64
3-(7-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-4-基)丙酸(93)
Figure BPA00001409431301412
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26-7.24(m，1H)，7.05-7.02(m，1H)，6.92(d，J＝8.2Hz，1H)，6.71(d，J＝8.2Hz，1H)，4.98(s，2H)，3.00(s，2H)，2.97-2.83(m，6H)，2.62(t，J＝7.8Hz，2H)，2.10(t，J＝7.8Hz，2H)，1.48(s，6H).LC-MS ESI m/z：测定值399.3[M-H]-.
实施例65
(R)-3-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(94)
Figure BPA00001409431301421
向氢氧化锂(65mg，1.55mmol)在水(2mL)的溶液中加入30％过氧化氢(0.4mL，3.88mmol)，搅拌30分钟。溶液冷却至0℃，在0℃加入(S)-5-苄基-1-((R)-3-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酰基)吡咯烷-2-酮(805)(500mg，0.97mmol)在4∶1四氢呋喃/水(5mL)的溶液。反应在0℃搅拌1小时，用在水水(3mL)中的亚硫酸钠(489mg，3.88mmol)淬灭。室温真空除去溶剂。溶液冷却至0℃，用6N HCl酸化。水层用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥，过滤，和真空浓缩。粗化合物通过硅胶上快速柱层析法使用己烷和EtOAc(20％)纯化以得到(R)-3-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(94).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.09(d，J＝8.5Hz，2H)，6.97(d，J＝9.7Hz，1H)，6.91(d，J＝8.5Hz，2H)，6.79(d，J＝7.6Hz，1H)，4.97(s，2H)，3.05-2.95(m，3H)，2.75-2.58(m，2H)，1.48(s，6H)，1.16(d，J＝4.0Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值357.0[M-H]-.
实施例66
(S)-3-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(95)
Figure BPA00001409431301422
以和合成(94)类似的方式制备化合物(95)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.09(d，J＝8.5Hz，2H)，6.94(d，J＝9.7Hz，1H)，6.91(d，J＝8.5Hz，2H)，6.79(d，J＝7.6Hz，1H)，4.97(s，2H)，3.05-2.95(m，3H)，2.75-2.58(m，2H)，1.48(s，6H)，1.16(d，J＝4.0Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值357.0[M-H]-.
实施例67
3-(4-(((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基)氨基)苯基)-2-甲基丙酸(96)
Figure BPA00001409431301431
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.93-6.77(m，4H)，6.49(d，J＝7.8Hz，2H)，4.05(s，2H)，2.98(s，2H)，2.70-2.66(m，1H)，2.47-2.39(m，2H)，1.40(s，6H)，0.95(d，J＝8.0Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值356.3[M-H]-.
实施例68
3-(4-(5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺基)苯基)-2-甲基丙酸(97)
5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸(803)(以和合成(735)类似的方式制备化合物(101.3mg，0.482mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)和3-(4-氨基苯基)-2-甲基丙酸乙酯(646)(100mg，0.482mmol)，加入三乙胺(0.4mL，2.89mmol)和1-丙基磷酸环酐(0.34mL，0.58mmol，50％在乙酸乙酯)，在室温下搅拌过夜。反应真空纯化，通过硅胶上快速柱层析法使用己烷和EtOAc纯化以得到3-(4-(5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺基)苯基)-2-甲基丙酸乙酯。酯溶解于四氢呋喃(1.0mL)，甲醇(1.0mL)和水(3mL)。加入氢氧化锂，将反应在室温下搅拌4h。混合物用1MHCl酸化，用EtOAc(3mL)稀释。有机层用盐水(3mL)洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。滤液真空浓缩以得到3-(4-(5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺基)苯基)-2-甲基丙酸(97)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.53(br，1H)，7.66(dd，J＝9.9，2.6Hz，1H)，7.57(d，J＝8.4Hz，2H)，7.19(d，J＝8.4Hz，2H)，7.02(dd，J＝9.9，2.6Hz，1H)，3.13-3.00(m，3H)，2.72(m，2H)，1.60(s，6H)，1.19(d，J＝8.0Hz，3H).
实施例69
3-(3，5-二氟-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-乙氧基丙酸(98)
Figure BPA00001409431301441
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.94(d，J＝9.4Hz，1H)，6.77(m，3H)，5.09(s，2H)，4.03(m，1H)，3.62(m，1H)，3.44(m，1H)，3.09-2.82(m，4H)，1.42(s，6H)，1.19(t，J＝7.0Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值423.4[M-H]-.
实施例70
2-(4-(2-(5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)苯氧基)乙酸(99)
Figure BPA00001409431301442
将4-(2-(5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)苯酚(650)(164.1mg，0.573mmol)，溴乙酸乙酯(95.7mg，0.573mmol)，碳酸铯(265mg，0.688mmol)和乙腈(5mL)的溶液在50℃加热18小时。反应真空浓缩，然后通过快速柱层析法使用己烷和EtOAc(30％)纯化。酯溶解于四氢呋喃(1.0mL)，甲醇(1.0mL)和水(3mL)。加入氢氧化锂，将反应在室温下搅拌24小时。混合物用1M HCl酸化，并用EtOAc(3mL)稀释。有机层用盐水(3mL)洗涤，经硫酸钠干燥和过滤。滤液真空浓缩以得到2-(4-(2-(5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)苯氧基)乙酸(99).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.11(d，J＝7.8Hz，2H)，6.83(d，J＝8.4Hz，2H)，6.69(d，J＝8.4Hz，1H)，6.56(d，J＝8.4Hz，1H)，4.65(s，2H)，2.96(s，2H)，2.88-2.73(m，4H)，1.43(s，6H).LC-MS ESI m/z：测定值343.4[M-H]-.
实施例71
3-(5-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-[1，1′-联苯基]-2-基)丙酸(100)
Figure BPA00001409431301451
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.48-7.12(m，8H)，6.92(s，1H)，6.73(s，1H)，4.92(s，2H)，2.99(s，2H)，2.66(m，2H)，2.26(m，2H)，1.33(s，6H).LC-MS ESI m/z：测定值435.4[M-H]-.
实施例72
3-(5-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-[1，1′-联苯基]-2-基)丙酸(101)
Figure BPA00001409431301452
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.00(br，1H)，7.48-7.13(m，6H)，6.95-6.90(m，3H)，6.73(s，1H)，4.91(s，2H)，2.98(s，2H)，2.66(m，2H)，2.26(m，2H)，1.33(s，6H).LC-MS ESI m/z：测定值419.3[M-H]-.
实施例73
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟-2-丙基苯基)丙酸(102)
Figure BPA00001409431301461
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.15(br，1H)，7.18(m，2H)，6.96(m，2H)，4.96(s，2H)，3.01(s，2H)，2.70(m，2H)，2.42(m，4H)，1.47(m，2H)，1.40(s，6H)，0.87(t，J＝8.0Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值419.4[M-H]-.
实施例74
3-(5-氟-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-丙基苯基)丙酸(103)
Figure BPA00001409431301462
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.14(br，1H)，6.99(m，2H)，6.96(m，2H)，4.95(s，2H)，3.00(s，2H)，2.70(m，2H)，2.45(m，4H)，1.46(m，2H)，1.39(s，6H)，0.87(d，J＝7.2Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值403.4[M-H]-.
实施例75
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-乙基-3-氟苯基)丙酸(104)
Figure BPA00001409431301463
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.16(br，1H)，7.85(s，1H)，7.70(s，1H)，7.03(m，1H)，6.92(m，1H)，5.14(s，2H)，2.76(m，2H)，2.58(m，2H)，1.38(s，6H)，1.06(m，3H).LC-MS ESI m/z：测定值419.3[M-H]-.
实施例76
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-丙基苯基)丙酸(105)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.11(br，1H)，7.85(s，1H)，7.67(s，1H)，7.05(m，1H)，6.80(m，2H)，5.07(s，2H)，2.73(m，2H)，2.41(m，4H)，1.50(m，2H)，1.40(s，6H)，0.89(t，J＝8.0Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值415.1[M-H]-.
实施例77
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2-甲基丙酸(106)
Figure BPA00001409431301472
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.12(br，1H)，7.86(s，1H)，7.70(s，1H)，7.20-7.16(m，1H)，7.04(d，J＝12.0Hz，1H)，6.93(d，J＝8.0Hz，1H)，5.16(s，2H)，2.78(m，1H)，2.56(m，2H)，1.39(s，6H)，1.00(d，J＝4.0Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值405.3[M-H]-.
实施例78
3-(3-氟-4-((5-氟-2，2-二甲基-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(107)
Figure BPA00001409431301473
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.14(br，1H)，7.73(dd，J＝8.0，4.0Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.0，4.0Hz，1H)，7.19(t，J＝8.0Hz，1H)，7.02(d，J＝12.0Hz，1H)，6.93(d，J＝8.0Hz，1H)，5.16(s，2H)，2.79-2.75(m，1H)，2.56-2.51(m，2H)，1.39(s，6H)，1.00(d，J＝6.3Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值389.1[M-H]-.
实施例79
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸(108)
Figure BPA00001409431301481
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(s，1H)，7.58(s，1H)，7.43(s，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，5.19(s，2H)，3.09-2.97(m，1H)，2.76-2.68(m，2H)，1.48(s，6H)，1.20(d，J＝6.7Hz，3H).LC-MS ESIm/z：测定值455.0[M-H]-.
实施例80
3-(4-((5-氯-3-羟基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2-甲基丙酸(109)
Figure BPA00001409431301482
向3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2-甲基丙酸(106)(80mg，0.197mmol)在四氢呋喃/甲醇(2∶1，2mL)的溶液中加入硼氢化钠(15mg，0.393mmol)。在将反应在室温下搅拌1.5小时后加入水，溶液用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥和过滤。滤液真空浓缩以得到3-(4-((5-氯-3-羟基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2-甲基丙酸(109).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(s，1H)，7.31(s，1H)，6.92(m，2H)，6.82(d，J＝12.0Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.75(s，1H)，2.93(m，1H)，2.71(m，1H)，2.64(m，1H)，1.49(s，3H)，1.34(s，3H)，1.18(d，J＝6.9Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值407.3[M-H]-.
实施例81
3-(4-((5-溴-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(110)
Figure BPA00001409431301491
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31(s，1H)，7.11(s，1H)，7.02(d，J＝8.2Hz，2H)，6.84(d，J＝8.2Hz，2H)，4.89(s，2H)，2.95-2.91(m，3H)，2.73-2.47(m，2H)，1.41(s，6H)，1.10(d，J＝6.8Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值418.0[M-H]-.
实施例82
3-(4-((5-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(111)
Figure BPA00001409431301492
将3-(4-((5-溴-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸乙酯(110)(80mg，0.179mmol)，4-氯苯基硼酸(30.8mg，0.197mmol)，Pd(PPh3)4(7mg，00.006mmol)，饱和碳酸氢钠(0.64mL)，甲醇(1.5mL)和甲苯(0.64mL)的溶液在微波反应器中在110℃加热40分钟。向溶液加入水和乙酸乙酯，两层分离。粗化合物通过硅胶上快速柱层析法使用己烷和EtOAc(30％)纯化以得到3-(4-((5-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸乙酯。酯溶解于四氢呋喃(1.0mL)，甲醇(1.0mL)和水(3mL)。加入氢氧化锂，将反应在室温下搅拌24小时。混合物用1M HCl酸化，用EtOAc(3mL)稀释。有机层用盐水(3mL)洗涤，经硫酸钠干燥和过滤。滤液真空浓缩以得到3-(4-((5-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(111).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.39(m，3H)，7.34(d，J＝8.3Hz，2H)，7.28(d，J＝8.3Hz，1H)，7.09(d，J＝8.2Hz，2H)，6.94(d，J＝8.3Hz，2H)，5.05(s，2H)，3.07(s，2H)，3.00(dd，J＝13.4，6.4Hz，1H)，2.73-2.67(m，1H)，2.62-2.58(m，1H)，1.51(s，6H)，1.17(d，J＝6.8Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值449.1[M-H]-.
实施例83
3-(4-((5-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(112)
Figure BPA00001409431301501
以和合成(111)类似的方式制备化合物(112)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.38(m，4H)，7.16-7.02(m，4H)，6.95(d，J＝8.3Hz，2H)，5.05(s，2H)，3.07(s，2H)，3.03(dd，J＝13.4，6.4Hz，1H)，2.80-2.68(m，1H)，2.67-2.56(m，1H)，1.51(s，6H)，1.17(d，J＝6.8Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值433.2[M-H]-.
实施例84
3-(4-((5-(3-氯苯基)-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(113)
Figure BPA00001409431301502
以和合成(111)类似的方式制备化合物(113)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49-7.46(m，2H)，7.38(d，J＝7.8Hz，1H)，7.34-7.17(m，3H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，6.95(d，J＝8.4Hz，2H)，5.05(s，2H)，3.07(s，2H)，3.02-2.97(m，1H)，2.75-2.71(m，1H)，2.64-2.59(m，1H)，1.52(s，6H)，1.17(d，J＝6.9Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值449.0[M-H]-.
实施例85
3-(4-((5-(2-氯苯基)-2，2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(114)
以和合成(111)类似的方式制备化合物(114)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47-7.38(m，1H)，7.35-7.27(m，3H)，7.24-7.19(m，2H)，7.08(d，J＝6.9Hz，2H)，6.93(d，J＝6.6Hz，2H)，5.05(s，2H)，3.08(s，2H)，3.04-2.93(m，1H)，2.74-2.71(m，1H)，2.65-2.60(m，1H)，1.52(s，6H)，1.15(d，J＝8.0Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值449.2[M-H]-.
实施例86
3-(4-((5-(3-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(115)
Figure BPA00001409431301512
以和合成(111)类似的方式制备化合物(115)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46(s，1H)，7.30-7.28(m，2H)，7.15-7.08(m，3H)，7.02(s，1H)，6.94(d，J＝7.7Hz，2H)，6.82(d，J＝8.0Hz，1H)，5.06(s，2H)，3.84(s，3H)，3.07(s，2H)，3.01-2.96(m，1H)，2.79-2.53(m，2H)，1.51(s，6H)，1.17(d，J＝6.7Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值445.2[M-H]-.
实施例87
3-(4-((2，2-二甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(116)
Figure BPA00001409431301521
以和合成(111)类似的方式制备化合物(116)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(s，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51-7.49(m，3H)，7.32(s，1H)，7.10(d，J＝8.6Hz，2H)，6.95(d，J＝8.4Hz，2H)，5.06(s，2H)，3.09(s，2H)，3.03-2.98(m，1H)，2.76-2.59(m，2H)，1.52(s，6H)，1.17(d，J＝6.9Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值483.1[M-H]-.
实施例88
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-2-甲基丙酸(117)
Figure BPA00001409431301522
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.24(s，1H)，7.30(s，1H)，7.24-7.23(m，3H)，7.11(d，J＝8.8Hz，1H)，5.00(s，2H)，4.20(d，J＝4.7Hz，2H)，3.03(s，2H)，2.89-2.76(m，1H)，2.70(s，6H)，2.57-2.48(m，2H)，1.42(s，6H)，1.02(d，J＝6.4Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值431.7[M-H]-.
实施例89
3-(4-((5-(二乙基氨基)-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(118)
Figure BPA00001409431301523
将3-(4-((5-溴-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸乙酯(110)(78mg，0.17mmol)，二乙胺(0.08mL，0.78mmol)，[1，1′-联苯基]-2-基二-叔-丁基膦(16mg，0.052mmol)，三(二苄亚基丙酮)二钯(47.6mg，0.052mmol)和叔丁醇钠(25mg，0.26mmol)在甲苯(2mL)的混合物在压力试管中在80℃加热过夜。加入水，反应用乙酸乙酯萃取，合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。粗化合物通过硅胶上快速柱层析法使用己烷和EtOAc(50％)纯化以得到3-(4-((5-(二乙基氨基)-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸乙酯。酯溶解于四氢呋喃(1.0mL)，甲醇(1.0mL)和水(3mL)。加入氢氧化锂，将反应在室温下搅拌24小时。混合物用1M HCl酸化，用EtOAc(3mL)稀释。有机层用盐水(3mL)洗涤，经硫酸钠干燥和过滤。滤液真空浓缩以得到3-(4-((5-(二乙基氨基)-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(118).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(s，1H)，7.18(s，1H)，7.09(d，J＝8.1Hz，2H)，6.87(d，J＝8.3Hz，2H)，5.04(s，2H)，3.84-3.47(m，2H)，3.34-3.09(m，2H)，3.06(s，2H)，3.01-2.89(m，1H)，2.78-2.57(m，2H)，1.51(s，6H)，1.18(d，J＝6.7Hz，3H)，1.07(t，J＝6.9Hz，6H).LC-MS ESI m/z：测定值410.4[M-H]-.
实施例90
3-(4-((2，2-二甲基-5-(1H-四唑-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(119)
Figure BPA00001409431301531
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(s，1H)，7.52(s，1H)，7.41(s，1H)，7.11(d，J＝7.8Hz，2H)，6.92(d，J＝8.5Hz，2H)，5.06(s，2H)，3.12(s，2H)，3.02-2.98(m，1H)，2.77-2.62(m，2H)，1.55(s，6H)，1.18(d，J＝6.9Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值408.9[M+H]+.
实施例91
3-(4-((7-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(120)
Figure BPA00001409431301541
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.10(d，2H)，6.92(m，1H)，6.87(d，2H)，6.79(m，1H)，4.89(s，2H)，3.07(s，2H)，3.00(m，1H)，2.76-2.61(m，3H)，1.51(s，6H)，1.17(d，3H).
实施例92
3-(3，5-二氟-4-((7-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(121)
Figure BPA00001409431301542
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.86(t，1H)，6.76-6.70(m，3H)，4.99(s，2H)，3.16(s，2H)，2.95(m，1H)，2.71(m，1H)，2.59(m，1H)，1.52(s，6H)，1.18(d，3H).
实施例93
2-(3，5-二氟-4-((7-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)环丙烷羧酸(122)
Figure BPA00001409431301543
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.86(t，1H)，6.75-6.72(m，1H)，6.62(d，2H)，4.99(s，2H)，3.15(s，2H)，2.49(m，1H)，1.83(m，1H)，1.64(m，1H)，1.52(s，6H)，1.31(m，1H).
实施例94
2-(5-((7-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(123)
Figure BPA00001409431301544
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.11(d，1H)，6.92(t，1H)，6.83-6.76(m，3H)，4.89(s，2H)，3.54(m，1H)，3.08(s，2H)，2.92-2.77(m，3H)，2.51-2.41(m，2H)，1.83-1.74(m，1H)，1.52(s，6H).
实施例95
3-(3，5-二氟-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(124)
Figure BPA00001409431301551
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.80-6.70(m，3H)，6.63-6.60(m，1H)，5.10(s，2H)，3.12(s，2H)，2.96(m，1H)，2.72(m，1H)，2.60(m，1H)，1.46(s，6H)，1.19(d，3H).
实施例96
3-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(125)
Figure BPA00001409431301552
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.10(d，2H)，6.89(d，2H)，6.82(t，1H)，6.62(dd，1H)，5.03(s，2H)，3.07(s，2H)，3.04-2.98(m，1H)，2.76-2.71(m，1H)，2.66-2.60(m，1H)，1.45(s，6H)，1.18(d，3H).
实施例97
(R)-3-(3，5-二氟-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(126)
Figure BPA00001409431301553
以和合成(94)类似的方式制备化合物(126)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.80-6.70(m，3H)，6.63-6.60(m，1H)，5.10(s，2H)，3.12(s，2H)，2.99-2.94(m，1H)，2.75-2.70(m，1H)，2.63-2.57(m，1H)，1.46(s，6H)，1.18(d，3H).
实施例98
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸(127)
Figure BPA00001409431301561
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.05-6.99(m，3H)，6.52-6.48(m，2H)，4.96(s，2H)，3.79(s，3H)，3.00(s，2H)，2.98-2.94(m，1H)，2.84-2.80(m，1H)，2.66-2.61(m，1H)，1.46(s，6H)，1.15(d，3H).
实施例99
2-(3，5-二氟-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)环丙烷羧酸(128)
Figure BPA00001409431301562
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.81-6.76(m，1H)，6.66-6.61(m，3H)，5.10(s，2H)，3.11(s，2H)，2.52-2.47(m，1H)，1.87-1.82(m，1H)，1.68-1.63(m，1H)，1.46(s，6H)，1.35-1.30(m，1H).
实施例100
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)甲氧基)-3，5-二氟苯基)-2-甲基丙酸(129)
Figure BPA00001409431301563
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.11(d，1H)，6.74(d，2H)，6.64(d，1H)，5.17(s，2H)，3.14(s，2H)，3.00-2.95(m，1H)，2.75-2.70(m，1H)，2.63-2.58(m，1H)，1.46(s，6H)，1.19(d，3H).
实施例101
3-(3，5-二氟-4-((6-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(130)
Figure BPA00001409431301571
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.73(d，2H)，6.59(d，1H)，6.42(d，1H)，4.98(s，2H)，3.03(s，2H)，2.98-2.93(m，1H)，2.73-2.70(m，1H)，2.63-2.58(m，1H)，1.47(s，6H)，1.19(d，3H).
实施例102
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(131)
Figure BPA00001409431301572
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.15-7.10(m，3H)，6.89(d，2H)，6.64(d，1H)，5.10(s，2H)，3.09(s，2H)，3.03-2.98(m，1H)，2.74-2.71(m，1H)，2.66-2.61(m，1H)，1.44(s，6H)，1.17(d，3H).
实施例103
2-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-甲基苯氧基)乙酸(132)
Figure BPA00001409431301573
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.07(br，1H)，7.25(d，1H)，7.04(s，1H)，6.76-6.66(m，3H)，4.94(s，2H)，4.63(s，2H)，3.00(s，2H)，2.12(s，3H)，1.49(s，6H).LC-MS ESI m/z：测定值375.0[M-H]-.
实施例104
2-(4-((4-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸(133)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.24(s，1H)，7.04(s，1H)，6.85(d，1H)，6.76-6.73(m，1H)，6.67(s，1H)，4.93(s，2H)，4.64(s，2H)，3.00(s，2H)，2.27(s，3H)，1.49(s，6H).LC-MS ESI m/z：测定值375.0[M-H]-.
实施例105
2-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯氧基)乙酸(134)
Figure BPA00001409431301582
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.20(s，1H)，7.01(s，1H)，6.90(d，2H)，6.84(d，2H)，4.91(s，2H)，4.54(s，2H)，2.97(s，2H)，1.45(s，6H).LC-MS ESIm/z：测定值363.1[M-H]-.
实施例106
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3，5-二氟苯基)丁酸(135)
Figure BPA00001409431301583
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.20(s，1H)，7.01(s，1H)，6.75-6.69(m，2H)，5.03(s，2H)，2.93(s，2H)，2.56-2.44(m，3H)，1.37(s，6H)，1.23(d，3H).LC-MS ESI m/z：测定值409.2[M-H]-.
实施例107
3-(3，5-二氟-4-((5-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(136)
Figure BPA00001409431301591
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.81(s，1H)，6.71-6.69(m，3H)，5.11(s，2H)，3.74(s，3H)，2.98-2.94(m，3H)，2.70(m，1H)，2.60-2.55(m，1H)，1.40(s，6H)，1.17(d，3H).LC-MS ESI m/z：测定值405.1[M-H]-.
实施例108
3-(4-((5-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(137)
Figure BPA00001409431301592
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.08(d，2H)，6.93(d，2H)，6.81(s，1H)，6.69(s，1H)，4.99(s，2H)，3.74(s，3H)，3.02-2.99(m，3H)，2.71(m，1H)，2.63-2.59(m，1H)，1.47(s，6H)，1.16(d，3H).LC-MS ESI m/z：测定值369.3[M-H]-.
实施例109
3-(4-((5-氯-2，3，3-三甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3，5-二氟苯基)-2-甲基丙酸(138)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.23(s，1H)，6.97(s，1H)，6.70(d，2H)，5.08-5.04(m，2H)，4.35(m，1H)，2.99-2.94(m，1H)，2.71-2.56(m，2H)，1.30(d，3H)，1.27(s，3H)，1.19(d，3H)，1.05(s，3H).LC-MS ESI m/z：测定值423.4[M-H]-.
实施例110
3-(4-((5-乙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3，5-二氟苯基)-2-甲基丙酸(139)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.78(s，1H)，6.68(m，3H)，5.09(s，2H)，3.97-3.92(m，2H)，2.96-2.91(m，3H)，2.70(m，1H)，2.60-2.57(m，1H)，1.39-1.34(m，9H)，1.17(d，3H).LC-MS ESI m/z：测定值419.3[M-H]-.
实施例111
3-(4-((5-(苄氧基)-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3，5-二氟苯基)-2-甲基丙酸(140)
Figure BPA00001409431301602
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.43-7.31(m，5H)，6.92(s，1H)，6.76(s，1H)，6.69(d，2H)，5.11(s，2H)，4.98(s，2H)，2.97-2.93(m，3H)，2.76-2.66(m，2H)，2.60-2.56(m，1H)，1.39(s，6H)，1.17(d，3H).LC-MS ESI m/z：测定值481.2[M-H]-.
实施例112
5-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-2-羧酸(141)
Figure BPA00001409431301603
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.25(s，1H)，7.09(d，1H)，7.03(s，1H)，6.86(s，1H)，6.80(d，1H)，4.95(s，2H)，3.40-3.36(m，1H)，3.28-3.15(m，4H)，2.99(s，2H)，1.47(s，6H).LC-MS ESI m/z：测定值371.0[M-H]-.
实施例113
5-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-2-羧酸(142)
Figure BPA00001409431301611
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.08(d，1H)，6.97(d，1H)，6.85(s，1H)，6.81-6.77(m，2H)，4.97(s，2H)，3.98-3.34(m，1H)，3.28-3.14(m，4H)，2.99(s，2H)，1.48(s，6H).LC-MS ESI m/z：测定值355.2[M-H]-.
实施例114
6-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-萘甲酸(143)
Figure BPA00001409431301612
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.88(br，1H)，8.50(s，1H)，8.00(d，1H)，7.91-7.83(m，2H)，7.49(s，1H)，7.27(d，1H)，7.04(m，2H)，5.07(s，2H)，3.03(s，2H)，1.43(s，6H).LC-MS ESI m/z：测定值365.0[M-H]-.
实施例115
3-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-异丙氧基苯基)丙酸(144)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.02(d，1H)，6.96(d，1H)，6.78(d，1H)，6.50-6.46(m，2H)，4.95(s，2H)，4.51(m，1H)，2.99(s，2H)，2.83(m，2H)，2.62(m，2H)，1.47(s，6H)，1.32(d，6H).LC-MS ESI m/z：测定值401.8[M-H]-.
实施例116
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-异丙氧基苯基)丙酸(145)
Figure BPA00001409431301621
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.24(d，1H)，7.02(s，2H)，6.48(m，2H)，4.94(s，2H)，4.51(m，1H)，2.99(s，2H)，2.83(m，2H)，2.62(m，2H)，1.47(s，6H)，1.32(d，6H).LC-MS ESI m/z：测定值417.0[M-H]-.
实施例117
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-乙氧基苯基)丙酸(146)
Figure BPA00001409431301622
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.24(s，1H)，7.02(s，2H)，6.48(s，2H)，4.94(s，2H)，3.99(m，2H)，2.99(s，2H)，2.87(m，2H)，2.63(m，2H)，1.47(s，6H)，1.40(t，3H).LC-MS ESI m/z：测定值403.3[M-H]-.
实施例118
3-(2-乙氧基-4-((5-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(147)
Figure BPA00001409431301623
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.01(m，1H)，6.80(s，1H)，6.68(s，1H)，6.50(s，2H)，4.97(s，2H)，4.00(m，2H)，3.73(s，3H)，2.98(s，2H)，2.85(m，2H)，2.63(m，2H)，1.45(s，6H)，1.38(m，3H).LC-MS ESI m/z：测定值399.2[M-H]-.
实施例119
3-(4-((5-氯-2-甲基苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-乙基苯基)丙酸(148)
Figure BPA00001409431301631
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.38(s，1H)，7.32(s，1H)，7.09(d，1H)，6.88(s，1H)，6.80(d，1H)，6.35(s，1H)，5.28(s，2H)，2.93(m，2H)，2.67-2.60(m，4H)，2.46(s，3H)，1.23(m，3H).LC-MS ESI m/z：测定值370.9[M-H]-.
实施例120
3-(4-((5-氯-2-甲基苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2-甲基丙酸(149)
Figure BPA00001409431301632
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.38(s，1H)，7.31(s，1H)，6.99-6.93(m，2H)，6.85(d，1H)，6.34(s，1H)，5.34(s，2H)，3.02-2.96(m，1H)，2.73-2.71(m，1H)，2.65-2.59(m，1H)，2.45(s，3H)，1.18(m，3H).LC-MS ESI m/z：测定值375.2[M-H]-.
实施例121
3-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)萘-1-基)丙酸(150)
Figure BPA00001409431301633
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.41(d，1H)，7.95(d，1H)，7.58-7.49(m，2H)，7.25(m，1H)，7.09(d，1H)，6.86-6.81(m，2H)，5.17(s，2H)，3.36(m，2H)，3.02(s，2H)，2.79(m，2H)，1.48(s，6H).LC-MS ESI m/z：测定值393.4[M-H]-.
实施例122
3-(2-((二甲基氨基)甲基)-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(151)
Figure BPA00001409431301641
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.21(d，1H)，7.03(d，1H)，6.93(s，2H)，6.80(d，1H)，4.92(s，2H)，4.26(s，2H)，3.00(s，2H)，2.89(m，2H)，2.83(s，6H)，2.78(m，2H)，1.47(s，6H).LC-MS ESI m/z：测定值400.4[M-H]-.
实施例123
3-(4-((5-乙酰氨基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(152)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.44(s，1H)，7.31(br，1H)，7.06(d，2H)，6.99(s，1H)，6.87(d，dH)，4.97(s，2H)，3.02-2.92(m，3H)，2.74-2.61(m，2H)，2.11(s，3H)，1.47(s，6H)，1.17(d，3H).LC-MS ESI m/z：测定值396.5[M-H]-.
实施例124
3-(4-((2，2-二甲基-5-(三氟甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(153)
Figure BPA00001409431301643
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.14-7.08(m，3H)，6.95-6.91(m，3H)，4.98(s，2H)，3.05-2.95(m，3H)，2.74-2.69(m，1H)，2.64-2.59(m，1H)，1.49(s，6H)，1.16(d，3H).LC-MS ESI m/z：测定值423.4[M-H]-.
实施例125
3-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-7-基)丙酸(154)
Figure BPA00001409431301651
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.07-6.99(m，3H)，6.82(d，1H)，6.51(s，1H)，5.13(s，2H)，3.03-3.00(m，4H)，2.66-2.63(m，2H)，2.42(s，3H)，1.45(s，6H).LC-MS ESI m/z：测定值397.3[M-H]-.
实施例126
2-乙酰氨基乙基3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸酯(155)
Figure BPA00001409431301652
将3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸(38)(50mg，0.113mmol)，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(54.3mg，0.169mmol)和二异丙基乙胺(39.3μL，0.225mmol)在DMF(1.5mL)的溶液在室温搅拌30min，然后加入N-乙酰基乙醇胺(23mg，0.226mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜。在真空蒸发溶剂后，残渣通过制备HPLC纯化以得到2-乙酰氨基乙基3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸酯(155)(45mg，70％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.39(s，1H)，7.04(m，2H)，7.05-7.00(m，2H)，5.47(br，1H)，5.06(s，2H)，4.10(m，2H)，3.44-3.37(m，2H)，3.05(s，2H)，2.96-2.91(m，1H)，2.76-2.66(m，2H)，1.93(s，3H)，1.49(s，6H)，1.19(d，J＝6.8Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值528.0[M-H]-.
实施例127
3-(4-(((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基)氨基)苯基)丙酸(156)
Figure BPA00001409431301661
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27(bs，1H)，7.08(s，1H)，7.01(d，J＝8.2Hz，2H)，7.00(s，1H)，6.60(d，J＝8.2Hz，2H)，4.21(s，2H)，2.98(s，2H)，2.84(t，J＝7.8Hz，2H)，2.62(t，J＝7.8Hz，2H)，1.48(s，6H).
实施例128
3-(4-(((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基)氨基)苯基)丙酸(157)
Figure BPA00001409431301662
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.00(d，J＝7.8Hz，2H)，6.81(d，J＝8.5Hz，1H)，6.73(d，J＝8.5Hz，1H)，6.59(d，J＝7.8Hz，2H)，4.22(s，2H)，2.98(s，2H)，2.83(t，J＝7.7Hz，2H)，2.61(t，J＝7.7Hz，2H)，1.47(s，6H).
实施例129
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(158)
Figure BPA00001409431301663
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76(d，J＝2.1Hz，1H)，7.58(d，J＝2.2Hz，1H)，7.13(d，J＝8.6Hz，2H)，6.94(d，J＝8.6Hz，2H)，5.10(s，2H)，3.01(dd，J＝13.4，6.5Hz，1H)，2.76-2.60(m，2H)，1.48(s，6H)，1.18(d，J＝6.9Hz，3H).
实施例130
3-(4-((5-氯-3-羟基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(159)
Figure BPA00001409431301671
以和合成109类似的方式制备化合物(159)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，J＝1.8Hz，1H)，7.29(d，J＝1.8Hz，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，6.89(d，J＝8.5Hz，2H)，4.96(s，2H)，4.74(s，1H)，2.97(dd，J＝13.4，6.6Hz，1H)，2.75-2.58(m，2H)，1.48(s，3H)，1.34(s，3H)，1.16(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例131A和131B
2-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)环丙烷羧酸(160)
Figure BPA00001409431301672
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.02(d，J＝8.6Hz，2H)，6.93(m，3H)，6.79(d，J＝7.9Hz，1H)，4.98(s，2H)，3.00(s，2H)，2.61-2.45(m，1H)，1.88-1.76(m，1H)，1.64-1.56(m，1H)，1.48(s，6H)，1.38-1.30(m，1H).
(160)的手性分离，使用制备Regis Pack，5/100，250x21.1mm，流速30mL/min，溶剂体系2.5∶97.5∶0.1的异丙醇∶己烷∶乙酸，提供(160A)(RT＝12-15分钟)和(160B)(RT＝20-23分钟).(160A)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.02(d，J＝7.9Hz，2H)，6.92(dd，J＝18.5，9.6Hz，3H)，6.78(d，J＝6.9Hz，1H)，4.97(s，2H)，2.99(s，2H)，2.62-2.44(m，1H)，1.86-1.77(m，1H)，1.65-1.56(m，1H)，1.47(s，6H)，1.39-1.29(m，1H).LC-MS ESI m/z：测定值355.2(M-H)-.
(160)的手性分离，使用制备Regis Pack，5/100，250x21.1mm，流速30mL/min，溶剂体系2.5∶97.5∶0.1的异丙醇∶己烷∶乙酸，提供(160A)(RT＝12-15分钟)和(160B)(RT＝20-23分钟).(160B)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.02(d，J＝8.5Hz，2H)，6.98-6.85(m，3H)，6.78(d，J＝7.5Hz，1H)，4.97(s，2H)，2.99(s，2H)，2.61-2.49(m，1H)，1.85-1.76(m，1H)，1.64-1.58(m，1H)，1.47(s，6H)，1.38-1.30(s，1H).LC-MS ESI m/z：测定值355.3(M-H)-.
实施例132
3-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(161)
Figure BPA00001409431301681
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.11(d，J＝8.4Hz，2H)，6.96(d，J＝9.4Hz，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，2H)，6.79(d，J＝7.8Hz，1H)，4.97(s，2H)，2.99(s，2H)，2.89(t，J＝7.7Hz，2H)，2.64(t，J＝7.7Hz，2H)，1.48(s，6H).
实施例133
2-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)乙酸(162)
Figure BPA00001409431301682
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17(d，J＝7.7Hz，2H)，6.94(m，3H)，6.79(d，J＝7.8Hz，1H)，4.98(s，2H)，3.57(s，2H)，2.99(s，2H)，1.47(s，6H).
实施例134
3-(2-乙基-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(163)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.05(d，J＝8.3Hz，1H)，6.98(d，J＝9.9Hz，1H)，6.80(m，3H)，4.97(s，2H)，2.99(s，2H)，2.90(t，J＝7.7Hz，2H)，2.67-2.59(m，4H)，1.47(s，6H)，1.21(t，J＝7.4Hz，3H).
实施例135
3-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-异丙基苯基)丙酸(164)
Figure BPA00001409431301691
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.05(d，J＝8.0Hz，1H)，6.98(d，J＝9.3Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.83-6.70(m，2H)，4.97(s，2H)，3.14-3.04(m，1H)，2.99(s，2H)，2.93(t，J＝7.8Hz，2H)，2.59(t，J＝7.8Hz，2H)，1.47(s，6H)，1.22(d，J＝6.6Hz，6H).
实施例136
3-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-(三氟甲氧基)苯基)丙酸(165)
Figure BPA00001409431301692
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.16(d，J＝7.6Hz，1H)，6.93(d，J＝9.9Hz，1H)，6.87-6.77(m，3H)，4.97(s，2H)，3.00(s，2H)，2.91(d，J＝7.4Hz，2H)，2.62(t，J＝7.3Hz，2H)，1.47(s，6H).
实施例137
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-异丙基苯基)丙酸(166)
Figure BPA00001409431301693
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25(s，1H)，7.1-7.0(m，2H)，6.89(s，1H)，6.76(d，J＝8.0Hz，1H)，4.95(s，2H)，3.15-3.05(m，1H)，2.99(s，2H)，2.94(t，J＝7.4Hz，2H)，2.60(t，J＝7.5Hz，2H)，1.47(s，6H)，1.22(d，J＝6.5Hz，6H).
实施例138
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-乙基苯基)丙酸(167)
Figure BPA00001409431301701
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25(s，1H)，7.08-7.02(m，2H)，6.83(s，1H)，6.77(d，J＝8.4Hz，1H)，4.95(s，2H)，2.99(s，2H)，2.91(t，J＝7.9Hz，2H)，2.66-2.56(m，4H)，1.47(s，6H)，1.22(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例139
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-(三氟甲氧基)苯基)丙酸(168)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(s，1H)，7.16(d，J＝8.1Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.90-6.82(m，2H)，4.95(s，2H)，3.00(s，2H)，2.92(d，J＝7.9Hz，2H)，2.63(d，J＝7.6Hz，2H)，1.47(s，6H).
实施例140
3-(4-((2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)甲氧基)-2-乙基苯基)丙酸(169)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17-7.16(m，2H)，6.90(d，J＝7.1Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.79-6.70(m，2H)，4.95(s，2H)，3.06(s，2H)，2.93(t，J＝6.1Hz，2H)，2.7-2.58(m，4H)，1.49(s，6H)，1.23(t，J＝6.1Hz，3H).
实施例141
(R)-3-(4((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2-甲基丙酸(170)
Figure BPA00001409431301711
以和合成(94)类似的方式制备化合物(170)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(s，1H)，7.03(s，1H)，6.98-6.87(m，2H)，6.82(d，J＝7.8Hz，1H)，5.02(s，2H)，3.02-2.92(m，3H)，2.75-2.65(m，1H)，2.58(dd，J＝12.8，8.0Hz，1H)，1.46(s，6H)，1.16(d，J＝6.2Hz，3H).
实施例142
(S)-3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2-甲基丙酸(171)
Figure BPA00001409431301712
以和合成(94)类似的方式制备化合物(171)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(s，1H)，7.03(s，1H)，6.98-6.88(m，2H)，6.83(s，1H)，5.02(s，2H)，3.02-2.92(m，3H)，2.75-2.65(m，1H)，2.64-2.54(m，1H)，1.46(s，6H)，1.16(d，J＝6.0Hz，3H).
实施例143
(R)-3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸(172)
Figure BPA00001409431301713
以和合成(94)类似的方式制备化合物(172)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(s，1H)，7.27-7.23(m，2H)，7.11-6.89(m，2H)，5.06(s，2H)，3.11-2.90(m，3H)，2.76-2.60(m，2H)，1.48(s，6H)，1.18(d，J＝6.7Hz，3H).
实施例144
(S)-3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸(173)
Figure BPA00001409431301721
以和合成(94)类似的方式制备化合物(173)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(s，1H)，7.27-7.23(m，2H)，7.10-6.93(m，2H)，5.06(s，2H)，3.08-2.90(m，3H)，2.75-2.60(m，2H)，1.48(s，6H)，1.17(d，J＝6.7Hz，3H).
实施例145
3-(4-((3，3-二氘代-5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(174)
Figure BPA00001409431301722
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，6.97(d，J＝9Hz，1H)，6.91(d，J＝8.6Hz，2H)，6.78(d，J＝9Hz，1H)，4.97(s，2H)，3.13-2.93(m，1H)，2.81-2.55(m，2H)，1.47(s，6H)，1.17(d，J＝6.9Hz，3H).
实施例146
3-(4-((3，3-二氘代-5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2-甲基丙酸(175)
Figure BPA00001409431301723
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26(s，1H)，7.04(s，1H)，6.98-6.88(m，2H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，5.03(s，2H)，2.98(dd，J＝13.6，6.6Hz，1H)，2.76-2.65(m，1H)，2.60(dd，J＝13.5，7.7Hz，1H)，1.47(s，6H)，1.17(d，J＝6.9Hz，3H).
实施例147
3-(4-((3，3-二氘代-5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸(176)
Figure BPA00001409431301731
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(s，1H)，7.3-7.24(m，2H)，7.10-6.97(m，2H)，5.08(s，2H)，3.03(dd，J＝13.4，6.3Hz，1H)，2.8-2.62(m，2H)，1.49(s，6H)，1.20(d，J＝6.7Hz，3H).
实施例148
3-(4-((5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(177)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26(s，1H)，7.10(d，J＝7.3Hz，2H)，7.00(s，1H)，6.91(d，J＝8.2Hz，2H)，4.97(s，2H)，4.28(s，2H)，3.01(dd，J＝13.4，6.3Hz，1H)，2.76-2.57(m，2H)，1.34(s，6H)，1.17(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例149
3-(4-((5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2-甲基丙酸(178)
Figure BPA00001409431301733
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26(s，1H)，7.00(s，1H)，6.97-6.90(m，2H)，6.84(d，J＝7.7Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.28(s，2H)，2.98(dd，J＝13.4，6.6Hz，1H)，2.76-2.65(m，1H)，2.61(dd，J＝13.5，7.8Hz，1H)，1.33(s，6H)，1.18(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例150
3-(4-((2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)甲氧基)-2，3-二甲基苯基)丙酸(179)
Figure BPA00001409431301741
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.13(t，J＝7.8Hz，1H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，6.92(d，J＝7.5Hz，1H)，6.75-6.70(m，2H)，4.93(s，2H)，3.03(s，2H)，2.94(t，J＝8.0Hz，2H)，2.60(t，J＝8.0Hz，2H)，2.24(s，3H)，2.20(s，3H)，1.48(s，6H).
实施例151
3-(3，5-二氟-4-((2-甲基苯并[b]噻吩-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(180)
Figure BPA00001409431301742
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(d，J＝7.6Hz，1H)，7.37-7.28(m，2H)，7.01(s，1H)，6.74(d，J＝8.7Hz，2H)，5.33(s，2H)，3.01-2.93(m，1H)，2.75-2.69(m，1H)，2.64-2.56(m，4H)，1.19(d，J＝6.9Hz，3H).LC-MS ESIm/z：测定值375.0[M-H]-.
实施例152
2-(5-((2-甲基苯并[b]噻吩-7-基)甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(181)
Figure BPA00001409431301743
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67-7.58(m，1H)，7.32(d，J＝4.8Hz，2H)，7.11(d，J＝8.3Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.92(s，1H)，6.86(d，J＝8.2Hz，1H)，5.25(s，2H)，3.62-3.47(m，1H)，2.96-2.77(m，3H)，2.60(s，3H)，2.51-2.38(m，2H)，1.84-1.72(m，1H).
实施例153
2-(6-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙酸(182)
Figure BPA00001409431301751
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.08(d，J＝8.5Hz，1H)，6.97(d，J＝9.9Hz，1H)，6.79(d，J＝8.3Hz，2H)，6.70(s，1H)，4.96(s，2H)，3.37-3.23(m，1H)，3.00(s，2H)，2.79-2.67(m，3H)，2.59-2.50(m，1H)，1.98-1.64(m，4H)，1.48(s，6H).LC-MS ESI m/z：测定值385.1(M+H)+.
实施例154
2-(6-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙酸(183)
Figure BPA00001409431301752
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(s，1H)，7.09(d，J＝8.5Hz，1H)，7.04(s，1H)，6.79(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，6.70(d，J＝2.5Hz，1H)，4.95(s，2H)，3.40-3.23(m，1H)，3.00(s，2H)，2.81-2.69(m，3H)，2.61-2.50(m，1H)，2.01-1.64(m，4H)，1.48(s，6H).LC-MS ESI m/z：测定值401.0(M+H)+.
实施例155
3-(3-氯-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(184)
Figure BPA00001409431301753
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(s，1H)，7.08-6.90(m，3H)，6.80(d，J＝7.2Hz，1H)，5.06(s，2H)，3.04-2.91(m，3H)，2.76-2.66(m，1H)，2.63-2.54(m，1H)，1.48(s，6H)，1.17(d，J＝6.9Hz，3H).LC-MS：393.0(M+H+).LC-MS ESI m/z：测定值393.0(M+H)+.
实施例156
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-3-甲基丁酸(185)
Figure BPA00001409431301761
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.20(m，3H)，7.04(s，1H)，6.93(d，J＝8.8Hz，2H)，4.96(s，2H)，3.00(s，2H)，2.63(s，2H)，1.47(s，6H)，1.44(s，6H).
实施例157
3-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-3-甲基丁酸(186)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27(d，J＝9.6Hz，2H)，6.97(d，J＝7.1Hz，1H)，6.93(d，J＝9.6Hz，2H)，6.79(d，J＝7.1Hz，1H)，4.97(s，2H)，3.00(s，2H)，2.62(s，2H)，1.48(s，6H)，1.44(s，6H).
实施例158
3-甲基-3-(4-((2，2，5-三甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丁酸(187)
Figure BPA00001409431301763
1H NMR(400MHz，CDCl3))δ7.27(d，J＝8.8Hz，2H)，7.05(s，1H)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H)，6.90(s，1H)，4.98(s，2H)，2.98(s，2H)，2.63(s，2H)，2.26(s，3H)，1.46(s，6H)，1.44(s，6H).LC-MS ESI m/z：测定值369.0(M+H)+.
实施例159
3-(4-((5-氯-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环戊烷]-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(188)
Figure BPA00001409431301771
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(s，1H)，7.09(d，J＝8.3Hz，2H)，7.04(s，1H)，6.91(d，J＝8.3Hz，2H)，4.94(s，2H)，3.15(s，2H)，3.10-2.90(m，1H)，2.77-2.66(m，1H)，2.65-2.53(m，1H)，2.11-2.04(m，2H)，1.94-1.82(m，2H)，1.80-1.62(m，4H)，1.16(d，J＝6.9Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值399.3(M-H)-.
实施例160
4-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丁酸(189)
Figure BPA00001409431301772
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.08(d，J＝8.1，2H)，6.97(d，1H)，6.90(d，J＝8.1Hz，2H)，6.79(d，1H)，4.97(s，2H)，2.99(s，2H)，2.60(t，J＝7.5Hz，2H)，2.36(t，J＝7.4Hz，2H)，1.98-1.83(m，2H)，1.48(s，6H).LC-MS ESIm/z：测定值357.3(M-H)-.
实施例161
4-(3，5-二氟-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丁酸(190)
Figure BPA00001409431301773
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.98(d，1H)，6.80(d，1H)，6.69(d，2H)，5.07(s，2H)，2.96(s，2H)，2.58(t，J＝7.6Hz，2H)，2.36(t，J＝7.3Hz，2H)，1.98-1.82(m，2H)，1.41(s，6H).LC-MS ESI m/z：测定值393.1(M-H)-.
实施例162
3-(4-((5-氟-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环戊烷]-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(191)
Figure BPA00001409431301781
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.08(d，J＝8.3，2H)，6.98-6.87(m，3H)，6.79(d，J＝7.7Hz，1H)，4.96(s，2H)，3.15(s，2H)，3.10-2.90(m，1H)，2.78-2.66(m，1H)，2.66-2.53(m，1H)，2.13-2.01(m，2H)，1.95-1.84(m，2H)，1.80-1.65(m，4H)，1.16(d，J＝6.8Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值383.2(M-H)-.
实施例163
2-(5-((5-氟-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环戊烷]-7-基)甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(192)
Figure BPA00001409431301782
1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.16(s，1H)，7.06(d，J＝8.3Hz，1H)，7.00(d，1H)，6.92(d，1H)，6.82(s，1H)，6.72(d，J＝8.2Hz，1H)，4.88(s，2H)，3.31-3.23(m，1H)，3.17(s，2H)，2.84-2.57(m，3H)，2.30-2.15(m，2H)，1.94(s，2H)，1.83-1.51(m，7H).LC-MS ESI m/z：测定值395.3(M-H)-.
实施例164
3-(4-((5-氟-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环戊烷]-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(193)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.11(d，J＝8.1Hz，2H)，6.98-6.86(m，3H)，6.79(d，J＝7.5Hz，1H)，4.96(s，2H)，3.15(s，2H)，2.89(t，J＝7.7Hz，2H)，2.64(t，J＝7.8Hz，2H)，2.14-2.01(m，2H)，1.96-1.80(m，2H)，1.81-1.63(m，4H).LC-MS ESI m/z：测定值369.1(M-H)-.
实施例165
2-(4-((5-氟-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环戊烷]-7-基)甲氧基)苯基)环丙烷羧酸(194)
Figure BPA00001409431301791
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.02(d，J＝8.3Hz，2H)，6.96-6.87(m，3H)，6.79(d，J＝8.5Hz，1H)，4.96(s，2H)，3.15(s，2H)，2.62-2.48(m，1H)，2.12-2.02(m，2H)，1.93-1.56(m，8H)，1.39-1.29(m，1H).LC-MS ESI m/z：测定值318.0(M-H)-.
实施例166
3-(4-((5-氯-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环戊烷]-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(195)
Figure BPA00001409431301792
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(s，1H)，7.11(d，J＝8.2Hz，2H)，7.04(s，1H)，6.91(d，J＝8.2Hz，2H)，4.94(s，2H)，3.15(s，2H)，2.89(t，J＝7.3Hz，2H)，2.64(t，J＝7.9Hz，2H)，2.15-2.00(m，2H)，1.96-1.84(m，2H)，1.81-1.65(m，4H).LC-MS ESI m/z：测定值385.1(M-H)-.
实施例167
4-(4-((2，2，5-三甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丁酸(196)
Figure BPA00001409431301793
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.10-7.00(m，3H)，6.96-6.87(m，3H)，4.97(s，2H)，2.97(s，2H)，2.60(t，J＝7.3Hz，2H)，2.35(t，J＝7.3Hz，2H)，2.26(s，3H)，1.98-1.85(m，2H)，1.46(s，6H).LC-MS ESI m/z：测定值353.1(M-H)-.
实施例168
4-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丁酸(197)
Figure BPA00001409431301801
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(s，1H)，7.10-7.01(m，3H)，6.91(d，J＝7.9Hz，2H)，4.95(s，2H)，2.99(s，2H)，2.60(t，J＝7.6Hz，2H)，2.36(t，J＝7.4Hz，2H)，1.95-1.85(m，2H)，1.47(s，6H).LC-MS ESI m/z：测定值373.4(M-H)-.
实施例169
4-(3，5-二氟-4-((2，2，5-三甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丁酸(198)
Figure BPA00001409431301802
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.03(s，1H)，6.90(s，1H)，6.67(d，J＝8.6Hz，2H)，5.08(s，2H)，2.93(s，2H)，2.57(t，J＝7.6Hz，2H)，2.36(t，J＝7.3Hz，2H)，2.25(s，3H)，1.98-1.81(m，2H)，1.39(s，6H).LC-MS ESI m/z：测定值389.2(M-H)-.
实施例170
4-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3，5-二氟苯基)丁酸(199)
Figure BPA00001409431301803
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(s，1H)，7.04(s，1H)，6.69(d，J＝8.5Hz，2H)，5.05(s，2H)，2.96(s，2H)，2.58(t，J＝7.6Hz，2H)，2.36(t，J＝7.3Hz，2H)，1.95-1.83(m，2H)，1.41(s，6H).LC-MS ESI m/z：测定值409.1(M-H)-.
实施例171
4-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丁酸(200)
Figure BPA00001409431301811
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.08(d，J＝8.5Hz，2H)，6.97(d，1H)，6.90(d，J＝8.5Hz，2H)，6.78(d，1H)，4.97(s，2H)，2.99(s，2H)，2.59(t，J＝7.9Hz，2H)，2.55-2.44(m，1H)，2.08-1.94(m，1H)，1.76-1.61(m，1H)，1.47(s，6H)，1.22(d，J＝7.0Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值371.1(M-H)-.
实施例172
4-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丁酸(201)
Figure BPA00001409431301812
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(s，1H)，7.09(d，J＝7.7Hz，2H)，7.03(s，1H)，6.90(d，J＝7.7，Hz 2H)，4.95(s，2H)，2.99(s，2H)，2.60(t，J＝7.9Hz，2H)，2.55-2.43(m，1H)，2.08-1.93(m，1H)，1.79-1.63(m，1H)，1.47(s，6H)，1.22(d，J＝6.9Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值387.5(M-H)-.
实施例173
3-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)丙酸(202)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.99(d，1H)，6.83(d，J＝8.3Hz，1H)，6.80-6.75(m，2H)，6.66(d，J＝8.3Hz，1H)，5.06(s，2H)，3.87(s，3H)，2.98(s，2H)，2.88(t，J＝7.8Hz，2H)，2.65(t，J＝7.7Hz，2H)，1.47(s，6H).LC-MS ESI m/z：测定值373.0(M-H)-.
实施例174
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)丙酸(203)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26(s，1H)，7.01(s，1H)，6.84(d，J＝8.1Hz，1H)，6.73(s，1H)，6.66(d，J＝8.1Hz，1H)，5.04(s，2H)，3.87(s，3H)，2.98(s，2H)，2.88(t，J＝7.6，Hz 2H)，2.65(t，J＝7.6Hz，2H)，1.47(s，6H).LC-MSESI m/z：测定值389.2(M-H)-.
实施例175
(S)-2-(5-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(204)
Figure BPA00001409431301822
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.08(d，J＝8.0Hz，1H)，6.97(d，J＝9.6Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.83-6.77(m，2H)，4.97(s，2H)，3.63-3.41(m，1H)，2.99(s，2H)，2.97-2.72(m，3H)，2.51-2.34(m，2H)，1.83-1.71(m，1H)，1.48(s，6H).LC-MS ESI m/z：测定值369.2(M-H)-.
实施例176
(S)-2-(5-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(205)
Figure BPA00001409431301831
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(s，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，7.03(s，1H)，6.87(s，1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，4.95(s，2H)，3.63-3.41(m，1H)，3.00(s，2H)，2.95-2.73(m，3H)，2.54-2.33(m，2H)，1.85-1.68(m，1H)，1.48(s，6H).LC-MS ESI m/z：测定值385.1(M-H)-.
实施例177
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(206)
Figure BPA00001409431301832
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(s，1H)，7.11(d，J＝7.7Hz，2H)，7.04(s，1H)，6.91(d，J＝7.7Hz，2H)，4.96(s，2H)，2.99(s，2H)，2.89(t，J＝7.7Hz，2H)，2.64(t，J＝7.8Hz，2H)，1.47(s，6H).LC-MS ESI m/z：测定值359.1(M-H)-.
实施例178
(R)-2-(5-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(207)
Figure BPA00001409431301833
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.08(d，J＝8.2Hz，1H)，6.97(d，J＝9.9Hz，1H)，6.87(s，1H)，7.80-7.75(m，2H)，4.97(s，2H)，3.63-3.41(m，1H)，3.00(s，2H)，2.95-2.73(m，3H)，2.53-2.34(m，2H)，1.85-1.70(m，1H)，1.48(s，6H).LC-MS ESI m/z：测定值369.1(M-H)-.
实施例179
(R)-2-(5-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(208)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25(s，1H)，7.09(d，J＝8.2Hz，1H)，7.04(s，1H)，6.87(s，1H)，6.81(d，J＝8.2，1H)，4.96(s，2H)，3.60-3.42(m，1H)，3.00(s，2H)，2.95-2.74(m，3H)，2.54-2.32(m，2H)，1.86-1.71(m，1H)，1.48(s，6H).LC-MS ESI m/z：测定值384.9(M-H)-.
实施例180
2-(3-氟-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)环丙烷羧酸(209)
Figure BPA00001409431301842
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.00-6.88(m，2H)，6.85-6.71(m，3H)，5.04(s，2H)，2.99(s，2H)，2.59-2.43(m，1H)，1.86-1.74(m，1H)，1.69-1.54(m，1H)，1.47(s，6H)，1.38-1.27(s，1H).LC-MS ESI m/z：测定值373.1(M-H)-.
实施例181
2-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-氟苯基)环丙烷羧酸(210)
Figure BPA00001409431301843
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(s，1H)，7.04(s，1H)，6.94(t，J＝8.6Hz，1H)，6.80(t，J＝11.7Hz，2H)，5.03(s，2H)，2.99(s，2H)，2.57-2.42(m，1H)，1.86-1.72(m，1H)，1.68-1.54(m，1H)，1.47(s，6H)，1.36-1.27(m，1H).LC-MS ESI m/z：测定值389.2(M-H)-.
实施例182
4-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-3-甲基丁酸(211)
Figure BPA00001409431301851
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.05(d，J＝7.7Hz，2H)，6.97(d，J＝9.5Hz，1H)，6.90(d，J＝7.4Hz，2H)，6.79(d，J＝7.9Hz，1H)，4.97(s，2H)，2.99(s，2H)，2.61-2.51(m，1H)，2.50-2.30(m，2H)，2.27-2.09(m，2H)，1.47(s，6H)，0.96(d，J＝6.2Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值371.2(M-H)-.
实施例183
4-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-3-甲基丁酸(212)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25(s，1H)，7.06(d，J＝8.6Hz，3H)，6.90(d，J＝7.9Hz，2H)，4.96(s，2H)，2.99(s，2H)，2.63-2.30(m，3H)，2.29-2.08(m，2H)，1.48(s，6H)，0.96(d，J＝6.2Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值387.3(M-H)-.
实施例184A和184B
2-(3，5-二氟-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苄基)环丙烷羧酸(213)
Figure BPA00001409431301853
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.97(d，J＝9.5Hz，1H)，6.79(d，J＝7.5Hz，1H)，6.60(d，J＝8.9Hz，2H)，5.05(s，2H)，2.95(s，2H)，2.43(t，J＝6.9Hz，2H)，1.75-1.63(m，1H)，1.39(s，6H)，1.35-1.25(m，1H)，1.01-0.82(m，2H).LC-MS ESI m/z：测定值405.5(M-H)-.
(213)的手性分离，使用制备Pirkle Covalent(R，R)Whelk-O
Figure BPA00001409431301861
2，10/100，250x21.1mm，流速30mL/min，溶剂体系2∶98∶0.1 of异丙醇∶己烷∶乙酸，提供(213A)(RT＝12.0分钟)和(213B)(RT＝14.0分钟).(213A)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.97(d，J＝9.6Hz，1H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1H)，6.60(d，J＝9.0Hz，2H)，5.05(s，2H)，2.95(s，2H)，2.43(t，J＝7.7Hz，2H)，1.75-1.63(m，1H)，1.39(s，6H)，1.35-1.25(m，1H)，0.98-0.83(m，2H).(213)的手性分离，使用制备Pirkle Covalent(R，R)Whelk-O
Figure BPA00001409431301862
2，10/100，250x21.1mm，流速30mL/min，溶剂体系2∶98∶0.1 of异丙醇∶己烷∶乙酸，提供(213A)(RT＝12.0分钟)和(213B)(RT＝14.0分钟).(213B)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.97(d，J＝9.9Hz，1H)，6.79(d，J＝7.1Hz，1H)，6.60(d，J＝8.5Hz，2H)，5.05(s，2H)，2.95(s，2H)，2.51-2.30(m，2H)，1.75-1.64(m，1H)，1.39(s，6H)，1.35-1.26(m，1H)，0.91(ddd，J＝11.9，6.7，2.0Hz，2H).
实施例185
2-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3，5-二氟苄基)环丙烷羧酸(214)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(s，1H)，7.04(s，1H)，6.60(d，J＝9.0Hz，2H)，5.03(s，2H)，2.95(s，2H)，2.43(t，J＝7.5Hz，2H)，1.74-1.66(m，1H)，1.40(s，6H)，1.36-1.26(s，1H)，1.00-0.84(m，2H).LC-MS ESI m/z：测定值421.3(M-H)-.
实施例186
3-(4-((2，2-二甲基-5-苯基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(215)
Figure BPA00001409431301864
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55-7.46(m，3H)，7.38(t，J＝7.5Hz，2H)，7.33-7.26(m，2H)，7.11(d，J＝8.2Hz，2H)，6.95(d，J＝8.4Hz，2H)，5.06(s，2H)，3.08(s，2H)，2.89(t，J＝7.6Hz，2H)，2.64(t，J＝7.7Hz，2H)，1.51(s，6H).LC-MS ESI m/z：测定值401.2(M-H)-.
实施例187
2-(5-((2，2-二甲基-5-苯基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(216)
Figure BPA00001409431301871
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54-7.47(m，3H)，7.39(t，J＝7.3Hz，2H)，7.33-7.26(m，2H)，7.08(d，J＝8.2Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.84(d，J＝8.6Hz，1H)，5.06(s，2H)，3.62-3.44(m，1H)，3.08(s，2H)，2.96-2.76(m，3H)，2.51-2.35(m，2H)，1.85-1.70(m，1H)，1.52(s，6H).LC-MS ESI m/z：测定值427.2(M-H)-.
实施例188
(R)-2-(5-((6-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(217)
Figure BPA00001409431301872
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.11(d，J＝7.7Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.76(d，J＝8.3Hz，1H)，6.62(d，J＝9.7Hz，1H)，6.42(d，J＝9.0Hz，1H)，4.92(s，2H)，3.65-3.44(m，1H)，2.97(s，2H)，2.93-2.74(m，3H)，2.54-2.36(m，2H)，1.87-1.71(m，1H)，1.48(d，J＝5.9Hz，6H).LC-MS ESI m/z：测定值369.0(M-H)-.
实施例189
3-(2-氟-4-((5-氟-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环戊烷]-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(218)
1H  MR(400MHz，CDCl3)δ7.08(t，J＝8.4Hz，1H)，6.92(d，J＝9.3Hz，1H)，6.80(d，J＝7.3Hz，1H)，6.69(d，J＝9.7Hz，2H)，4.95(s，2H)，3.15(s，2H)，2.89(t，J＝7.4Hz，2H)，2.64(t，J＝7.6Hz，2H)，2.16-2.01(m，2H)，1.95-1.85(m，2H)，1.78-1.65(m，4H).(M-H+).LC-MS ESI m/z：测定值387.2(M-H)-.
实施例190
3-(4-((5-氟-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环戊烷]-7-基)甲氧基)-2-甲氧基苯基)丙酸(219)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.02(d，J＝8.3Hz，1H)，6.95(d，J＝9.4Hz，1H)，6.80(d，J＝7.9Hz，1H)，6.49(d，J＝9.2Hz，2H)，4.96(s，2H)，3.78(s，3H)，3.15(s，2H)，2.86(t，J＝7.7Hz，2H)，2.62(t，J＝7.7Hz，2H)，2.17-2.00(m，2H)，1.97-1.84(m，2H)，1.80-1.62(m，4H).LC-MS ESI m/z：测定值399.3(M-H)-.
实施例191
2-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苄基)环丙烷羧酸(220)
Figure BPA00001409431301883
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.10(d，J＝7.7Hz，2H)，6.97(d，J＝9.9Hz，1H)，6.91(d，J＝7.3Hz，2H)，6.78(d，J＝7.7Hz，1H)，4.97(s，2H)，2.99(s，2H)，2.75-2.46(m，2H)，1.80-1.61(m.1H)，1.47(s，6H)，1.34-1.18(m，2H)，0.98-0.80(m，1H).LC-MS ESI m/z：测定值369.1(M-H)-.
实施例192
2-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苄基)环丙烷羧酸(221)
Figure BPA00001409431301891
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25(s，1H)，7.10(d，J＝7.4Hz，2H)，7.03(s，1H)，6.92(d，J＝7.1Hz，2H)，4.96(s，2H)，2.99(s，2H)，2.75-2.46(m，2H)，1.78-1.65(m，1H)，1.47(s，6H)，1.34-1.20(m，2H)，0.94-0.82(m，1H).LC-MS ESI m/z：测定值385.0(M-H)-.
实施例193
3-(4-((5-氯-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环戊烷]-7-基)甲氧基)-2-氟苯基)丙酸(222)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19(s，1H)，7.13-7.02(m，2H)，6.69(d，J＝10.0Hz，2H)，4.93(s，2H)，3.15(s，2H)，2.90(t，J＝7.5Hz，2H)，2.64(t，J＝7.4Hz，2H)，2.14-2.02(m，2H)，1.98-1.64(m，6H).LC-MS ESI m/z：测定值403.4(M-H)-.
实施例194
3-(4-((5-氯-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环戊烷]-7-基)甲氧基)-2-甲氧基苯基)丙酸(223)
Figure BPA00001409431301893
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(s，1H)，7.03(d，J＝9.4Hz，2H)，6.50(d，J＝10.3Hz，2H)，4.94(s，2H)，3.79(s，3H)，3.15(s，2H)，2.87(t，J＝7.5Hz，2H)，2.62(t，J＝7.6Hz，2H)，2.13-2.00(m，2H)，1.98-1.60(m，6H).LC-MSESI m/z：测定值415.0(M-H)-.
实施例195
3-(2-氯-4-((5-氟-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环戊烷]-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(224)
Figure BPA00001409431301901
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.92(d，J＝9.6Hz，1H)，6.81(t，J＝7.4Hz，2H)，4.95(s，2H)，3.15(s，2H)，2.98(t，J＝7.7Hz，2H)，2.66(t，J＝7.5Hz，2H)，2.19-2.04(m，2H)，1.99-1.85(m，2H)，1.80-1.66(m，4H).LC-MS ESI m/z：测定值402.9(M-H)-.
实施例196
3-(2-氯-4-((5-氯-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环戊烷]-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(225)
Figure BPA00001409431301902
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19(s，1H)，7.13(d，J＝8.2Hz，1H)，7.05(s，1H)，7.00(s，1H)，6.82(d，J＝8.1Hz，1H)，4.93(s，2H)，3.15(s，2H)，2.98(t，J＝7.1Hz，2H)，2.66(t，J＝7.3Hz，2H)，2.21-1.95(m，2H)，1.95-1.82(m，2H)，1.82-1.62(m，4H).LC-MS ESI m/z：测定值419.2(M-H)-.
实施例197
3-(2，6-二氯-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(226)
Figure BPA00001409431301903
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.95(s，2H)，6.90(d，J＝9.1Hz，1H)，6.81(d，J＝7.6Hz，1H)，4.95(s，2H)，3.26-3.12(m，2H)，3.01(s，2H)，2.65-2.51(m，2H)，1.50(s，6H).LC-MS ESI m/z：测定值411.2(M-H)-.
实施例198
3-(2，6-二氯-4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(227)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(s，1H)，7.06(s，1H)，6.95(s，2H)，4.94(s，2H)，3.26-3.09(m，2H)，3.01(s，2H)，2.66-2.50(m，2H)，1.50(s，6H).LC-MS ESI m/z：测定值430.8(M-H)-.
实施例199
2-(2-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)环丙基)乙酸(228)
Figure BPA00001409431301912
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.98(dd，J＝21.4，8.8Hz，3H)，6.88(d，J＝7.1Hz，2H)，6.78(d，J＝7.1Hz，1H)，4.96(s，2H)，2.99(s，2H)，2.43(d，J＝6.9Hz，2H)，1.77-1.69(m，1H)，1.47(s，6H)，1.36-1.22(m，1H)，0.99-0.90(m，1H)，0.85-0.77(m，1H).LC-MS ESI m/z：测定值368.9(M-H)-.
实施例200
2-(2-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)环丙基)乙酸(229)
Figure BPA00001409431301913
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(s，1H)，7.01(d，J＝8.6Hz，3H)，6.88(d，J＝6.9Hz，2H)，4.94(s，2H)，2.99(s，2H)，2.43(d，J＝6.2Hz，2H)，1.81-1.68(m，1H)，1.47(s，6H)，1.38-1.26(m，1H)，1.01-0.89(m，1H)，0.87-0.76(m，1H).LC-MS ESI m/z：测定值384.8(M-H)-.
实施例201
2-(2-(4-((5-氟-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环戊烷]-7-基)甲氧基)苯基)环丙基)乙酸(230)
Figure BPA00001409431301921
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.01(d，J＝6.8Hz，2H)，6.94(d，J＝10.3Hz，1H)，6.88(d，J＝7.0Hz，2H)，6.78(d，J＝7.6Hz，1H)，4.95(s，2H)，3.14(s，2H)，2.43(d，J＝5.5Hz，2H)，2.16-2.02(m，2H)，1.97-1.83(m，2H)，1.80-1.62(s，5H)，1.37-1.22(m，1H)，0.99-0.89(m，1H)，0.86-0.75(m，1H).LC-MS ESI m/z：测定值395.2(M-H)-.
实施例202
2-(2-(4-((5-氯-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环戊烷]-7-基)甲氧基)苯基)环丙基)乙酸(231)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.82(s，1H)，6.62(d，J＝9.4Hz，3H)，6.49(d，J＝7.3Hz，2H)，4.54(s，2H)，2.75(s，2H)，2.17-1.95(m，2H)，1.79-1.62(m，2H)，1.57-1.42(m，2H)，1.40-1.24(m，5H)，0.99-0.87(m，1H)，0.61-0.50(m，1H)，0.49-0.36(m，1H).LC-MS ESI m/z：测定值411.1(M-H)-.
实施例203
3-(2-乙基-4-((5-氟-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环戊烷]-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(232)
Figure BPA00001409431301923
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.05(d，J＝8.3Hz，1H)，6.96(d，J＝9.7Hz，1H)，6.84-6.73(m，3H)，4.96(s，2H)，3.15(s，2H)，2.91(t，J＝7.8Hz，2H)，2.71-2.50(m，4H)，2.15-2.00(m，2H)，1.98-1.82(m，2H)，1.81-1.61(m，4H)，1.21(t，J＝7.3Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值397.0(M-H)-.
实施例204
3-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2，6-二甲基苯基)丙酸(233)
Figure BPA00001409431301931
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.97(d，J＝9.7Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.67(s，2H)，4.95(s，2H)，3.00(s，2H)，2.92(s，2H)，2.47(d，J＝8.4Hz，2H)，2.30(s，6H)，1.48(s，6H).LC-MS ESI m/z：测定值371.3(M-H)-.
实施例205
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2，6-二甲基苯基)丙酸(234)
Figure BPA00001409431301932
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.03(s，1H)，6.67(s，2H)，4.93(s，2H)，3.00(s，2H)，2.92(s，2H)，2.47(s，2H)，2.30(s，6H)，1.48(s，6H).LC-MS ESIm/z：测定值387.3(M-H)-.
实施例206
3-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2，5-二甲基苯基)丙酸(235)
Figure BPA00001409431301933
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.00(d，J＝8.5Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.79(s，1H)，6.72(s，1H)，4.97(s，2H)，3.00(s，2H)，2.90-2.81(m，2H)，2.63-2.53(m，2H)，2.27(s，3H)，2.23(s，3H)，1.48(s，6H).LC-MS ESI m/z：测定值371.0(M-H)-.
实施例207
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2，5-二甲基苯基)丙酸(236)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26(s，1H)，7.04(s，1H)，6.92(s，1H)，6.71(s，1H)，4.95(s，2H)，3.00(s，2H)，2.86(s，2H)，2.60(d，J＝6.6Hz，2H)，2.27(s，3H)，2.22(s，3H)，1.48(s，6H).LC-MS ESI m/z：测定值387.3(M-H)-.
实施例208
3-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2，3-二甲基苯基)丙酸(237)
Figure BPA00001409431301942
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.99-6.95(m，2H)，6.75(d，J＝9.8Hz，2H)，4.97(s，2H)，2.99(s，2H)，2.93(s，2H)，2.59(d，J＝7.5Hz，2H)，2.23(s，6H)，1.47(s，6H).LC-MS ESI m/z：测定值371.3(M-H)-.
实施例209
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2，3-二甲基苯基)丙酸(238)
Figure BPA00001409431301943
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25(s，1H)，7.04(s，1H)，6.94(d，J＝8.3Hz，1H)，6.75(d，J＝8.1Hz，1H)，4.95(s，2H)，2.99(s，2H)，2.94(d，J＝4.5Hz，2H)，2.59(s，2H)，2.23(s，6H)，1.47(s，6H).LC-MS ESI m/z：测定值387.3(M-H)-.
实施例210
2-(2-(2-氟-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)环丙基)乙酸(239)
Figure BPA00001409431301951
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.97-6.74(m，3H)，6.66(s，2H)，4.94(s，2H)，2.99(s，2H)，2.61-2.32(m，2H)，1.90-1.76(m，1H)，1.48(s，6H)，1.40-1.28(m，1H)，1.01-0.90(m，1H)，0.90-0.79(m，1H).LC-MS ESI m/z：测定值387.0(M-H)-.
实施例211
2-(2-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-氟苯基)环丙基)乙酸(240)
Figure BPA00001409431301952
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(s，1H)，7.04(s，1H)，6.91-6.79(m，1H)，6.67(s，2H)，4.93(s，2H)，2.99(s，2H)，2.61-2.30(m，2H)，1.90-1.73(m，1H)，1.48(s，6H)，1.41-1.28(m，1H)，1.01-0.90(m，1H)，0.90-0.77(m，1H).LC-MS ESI m/z：测定值403.1(M-H)-.
实施例212
3-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-丙基苯基)丙酸(241)
Figure BPA00001409431301961
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.05(d，J＝8.3Hz，1H)，6.97(d，J＝9.5Hz，1H)，6.79(s，3H)，4.96(s，2H)，2.99(s，2H)，2.95-2.83(m，2H)，2.66-2.50(m，4H)，1.67-1.53(m，2H)，1.47(s，6H)，1.02-0.89(m，3H).LC-MSESI m/z：测定值385.0(M-H)-.
实施例213
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-丙基苯基)丙酸(242)
Figure BPA00001409431301962
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25(s，1H)，7.16-6.96(m，2H)，6.90-6.68(m，2H)，4.94(s，2H)，2.99(s，2H)，2.94-2.84(m，2H)，2.68-2.43(m，4H)，1.75-1.55(m，2H)，1.47(s，6H)，1.04-0.91(m，3H).LC-MS ESI m/z：测定值401.2(M-H)-.
实施例214
3-(5-氟-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-甲基苯基)丙酸(243)
Figure BPA00001409431301963
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.99(d，J＝9.3Hz，1H)，6.90-6.73(m，3H)，5.03(s，2H)，2.99(s，2H)，2.84(t，J＝7.5Hz，2H)，2.59(t，J＝7.5Hz，2H)，2.23(s，3H)，1.48(s，6H).LC-MS ESI m/z：测定值375.0(M-H)-.
实施例215
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟-2-甲基苯基)丙酸(244)
Figure BPA00001409431301971
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26(s，1H)，7.04(s，1H)，6.87-6.84(m，2H)，5.01(s，2H)，2.99(s，2H)，2.84(t，J＝7.8Hz，2H)，2.59(t，J＝7.7Hz，2H)，2.23(s，3H)，1.48(s，6H).LC-MS ESI m/z：测定值391.3(M-H)-.
实施例216
3-(2-乙基-3-氟-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(245)
Figure BPA00001409431301972
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.00(d，J＝9.5Hz，1H)，6.86-6.71(m，3H)，5.03(s，2H)，2.99(s，2H)，2.90(t，J＝6.7Hz，2H)，2.73-2.56(m，4H)，1.47(s，6H)，1.18(t，J＝6.6Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值389.4(M-H)-.
实施例217
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-乙基-3-氟苯基)丙酸(246)
Figure BPA00001409431301973
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26(s，1H)，7.03(s，1H)，6.81(s，2H)，5.01(s，2H)，2.99(s，2H)，2.90(t，J＝7.6Hz，2H)，2.76-2.53(m，4H)，1.47(d，J＝1.3Hz，6H)，1.18(t，J＝6.9Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值405.3(M-H)-.
实施例218
3-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基)丙酸(247)
Figure BPA00001409431301981
1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.11(s，1H)，7.09-6.65(m，4H)，4.87(s，2H)，3.00(s，2H)，2.81-2.26(m，9H)，2.17(s，1H)，1.66(s，2H)，1.39(s，6H).LC-MS ESI m/z：测定值397.3(M-H)-.
实施例219
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基)丙酸(248)
Figure BPA00001409431301982
1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.08(s，1H)，7.17(s，2H)，7.05-6.64(m，2H)，4.88(s，2H)，3.01(s，2H)，2.81-2.30(m，9H)，2.22-2.08(m，1H)，1.65(s，2H)，1.40(s，6H).LC-MS ESI m/z：测定值413.2(M-H)-.
实施例220
3-(2-乙基-5-氟-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(249)
Figure BPA00001409431301983
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.00(d，J＝9.6Hz，1H)，6.93-6.71(m，3H)，5.04(s，2H)，2.99(s，2H)，2.87(t，J＝7.8Hz，2H)，2.68-2.45(m，4H)，1.47(s，6H)，1.16(dd，J＝8.4，6.6Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值389.4(M-H)-.
实施例221
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-乙基-5-氟苯基)丙酸(250)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25(s，1H)，7.04(s，1H)，6.85(dd，J＝18.8Hz，10.4，2H)，5.03(s，2H)，2.99(s，2H)，2.87(t，J＝7.6Hz，2H)，2.67-2.45(m，4H)，1.47(s，6H)，1.17(t，J＝7.5Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值405.4(M-H)-.
实施例222
3-(3-氟-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-丙基苯基)丙酸(251)
Figure BPA00001409431301992
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.99(d，J＝9.7Hz，1H)，6.87-6.73(m，3H)，5.03(s，2H)，2.99(s，2H)，2.89(t，J＝7.2Hz，2H)，2.67-2.53(m，4H)，1.57(dd，J＝15.1，8.1Hz，2H)，1.47(d，J＝1.6Hz，6H)，0.98(t，J＝7.0Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值403.0(M-H)-.
实施例223
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-氟-2-丙基苯基)丙酸(252)
Figure BPA00001409431301993
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25(d，J＝2.2Hz，1H)，7.03(s，1H)，6.81(s，2H)，5.01(s，2H)，2.98(s，2H)，2.89(t，J＝7.0Hz，2H)，2.82-2.36(m，4H)，1.57(d，J＝6.7Hz，2H)，1.47(s，6H)，0.98(t，J＝7.2Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值419.4(M-H)-.
实施例224
3-(3-氟-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-戊基苯基)丙酸(253)
Figure BPA00001409431302001
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.99(d，J＝9.7Hz，1H)，6.85-6.70(m，3H)，5.02(s，2H)，2.98(s，2H)，2.90-2.85(m，2H)，2.68-2.53(m，4H)，1.64-1.42(m，8H)，1.35(s，4H)，0.89(s，3H).LC-MS ESI m/z：测定值431.1(M-H)-.
实施例225
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-氟-2-戊基苯基)丙酸(254)
Figure BPA00001409431302002
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26(s，1H)，7.03(s，1H)，6.83-6.80(m，2H)，5.01(s，2H)，2.98(s，2H)，2.89(t，J＝7.7Hz，2H)，2.67-2.51(m，4H)，1.65-1.42(m，8H)，1.36(s，4H)，0.89(s，3H).LC-MS ESI m/z：测定值447.1(M-H)-.
实施例226
3-(2-乙基-3-氟-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(255)
Figure BPA00001409431302011
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.00(d，J＝8.2Hz，1H)，6.88-6.71(m，3H)，5.03(s，2H)，3.10-2.95(m，3H)，2.78-2.52(m，4H)，1.47(s，6H)，1.17(t，J＝7.2Hz，6H).LC-MS ESI m/z：测定值403.4(M-H)-.
实施例227
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-乙基-3-氟苯基)-2-甲基丙酸(256)
Figure BPA00001409431302012
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26(s，1H)，7.04(s，1H)，6.83-6.78(m，2H)，5.01(s，2H)，3.12-2.88(m，3H)，2.82-2.48(m，4H)，1.47(s，6H)，1.17(t，J＝7.3Hz，6H).LC-MS ESI m/z：测定值419.4(M-H)-.
实施例228
3-(4-(二氘代(5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-氟-2-乙基苯基)丙酸(257)
Figure BPA00001409431302013
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.00(d，J＝9.6Hz，1H)，6.88-6.73(m，3H)，2.99(s，2H)，2.90(t，J＝7.9Hz，2H)，2.75-2.55(m，4H)，1.47(s，6H)，1.18(t，J＝7.5Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值391.3(M-H)-.
实施例229
3-(4-(二氘代(5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-氟-2-丙基苯基)丙酸(258)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.99(d，J＝9.5Hz，1H)，6.87-6.73(m，3H)，2.99(s，2H)，2.89(t，J＝8.0Hz，2H)，2.70-2.52(m，4H)，1.57(dd，J＝15.1，7.4Hz，2H)，1.47(s，6H)，0.99(t，J＝7.3Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值405.4(M-H)-.
实施例230
3-(4-(二氘代(5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2-甲基丙酸(259)
Figure BPA00001409431302022
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.04-6.88(m，3H)，6.80(t，J＝8.7Hz，2H)，3.05-2.91(m，3H)，2.70(dd，J＝14.0，7.0Hz，1H)，2.61-2.57(m，lH)，1.47(s，6H)，1.16(d，J＝6.9Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值377.2(M-H)-.
实施例231
3-(4-(二氘代(5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸(260)
Figure BPA00001409431302023
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(s，1H)，7.25(d，J＝6.3Hz，1H)，7.06-6.95(m，2H)，6.79(d，J＝7.8Hz，1H)，3.10-2.93(m，3H)，2.68(d，J＝7.3Hz，2H)，1.48(s，6H)，1.18(d，J＝6.8Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值427.1(M-H)-.
实施例232
3-(3-氟-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-异戊基苯基)丙酸(261)
Figure BPA00001409431302031
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.00(d，J＝9.5Hz，1H)，6.87-6.72(m，3H)，5.03(s，2H)，2.99(s，2H)，2.89(t，J＝7.9Hz，2H)，2.65-2.58(m，4H)，1.74-1.57(m，1H)，1.47(s，6H)，1.44-1.34(m，2H)，0.96(d，J＝6.6Hz，6H).LC-MS ESI m/z：测定值431.3(M-H)-.
实施例233
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-氟-2-异戊基苯基)丙酸(262)
Figure BPA00001409431302032
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26(s，1H)，7.03(s，1H)，6.81(s，2H)，5.01(s，2H)，2.99(s，2H)，2.89(t，J＝7.9Hz，2H)，2.64-2.59(m，4H)，1.68-1.62(m，1H)，1.47(s，6H)，1.44-1.33(m，2H)，0.96(d，J＝6.6Hz，6H).LC-MS ESI m/z：测定值447.1(M-H)-.
实施例234
3-(4-(二氘代(5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-氟-2-乙基苯基)丙酸(263)
Figure BPA00001409431302033
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26(s，1H)，7.04(s，1H)，6.81(s，2H)，2.99(s，2H)，2.90(t，J＝7.9Hz，2H)，2.75-2.54(m，4H)，1.47(s，6H)，1.18(t，J＝7.5Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值407.2(M-H)-.
实施例235
3-(4-(二氘代(5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-氟-2-丙基苯基)丙酸(264)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26(s，1H)，7.04(s，1H)，6.86-6.77(m，2H)，2.99(s，2H)，2.90(t，J＝7.9Hz，2H)，2.69-2.53(m，4H)，1.57(dd，J＝15.4，7.8Hz，2H)，1.47(s，6H)，0.99(t，J＝7.3Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值421.4(M-H)-.
实施例236
3-(4-(二氘代(5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2-甲基丙酸(265)
Figure BPA00001409431302042
1H NMR(400MHz，CDCl3))δ7.24(s，1H)，7.04(s，1H)，6.97-6.87(m，2H)，6.82(d，J＝7.9Hz，1H)，3.04-2.92(m，3H)，2.79-2.50(m，2H)，1.47(s，6H)，1.17(d，J＝6.9Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值393.2(M-H)-.
实施例237
3-(4-(二氘代(5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸(266)
Figure BPA00001409431302051
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(s，1H)，7.25-7.21(m，2H)，7.07-6.97(m，2H)，3.06-2.93(m，3H)，2.68(d，J＝7.5Hz，2H)，1.48(s，6H)，1.18(d，J＝6.6Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值443.1(M-H)-.
实施例238
3-(2-丁基-3-氟-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(267)
Figure BPA00001409431302052
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.00(d，J＝9.7Hz，1H)，6.89-6.74(m，3H)，5.03(s，2H)，2.99(s，2H)，2.96-2.84(m，2H)，2.71-2.54(m，4H)，1.61-1.33(m，10H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H).LC-MS ESIm/z：测定值417.3(M-H)-.
实施例239
3-(2-丁基-4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-氟苯基)丙酸(268)
Figure BPA00001409431302053
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26(s，1H)，7.03(s，1H)，6.86-6.77(m，2H)，5.01(s，2H)，2.99(s，2H)，2.90(t，J＝8.0Hz，2H)，2.72-2.54(m，4H)，1.61-1.31(m，10H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值433.3(M-H)-.
实施例240
3-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸(269)
Figure BPA00001409431302061
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(s，1H)，7.24(s，1H)，7.01(d，J＝7.8Hz，2H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1H)，5.08(s，2H)，3.04-2.91(m，3H)，2.80-2.55(m，2H)，1.48(s，6H)，1.18(d，J＝6.8Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值425.0(M-H)-.
实施例241
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2，2，3，3-四氘代丙酸(270)
1H NMR(400MHz，cdcl3)δ7.24(s，1H)，7.04(s，1H)，6.99-6.78(m，3H)，5.03(s，2H)，2.99(s，2H)，1.47(s，6H).LC-MS：399.3(M-H+).LC-MS ESI m/z：测定值381.2(M-H)-.
实施例242
3-(3-氟-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-丙基苯基)-2，2，3，3-四氘代丙酸(271)
Figure BPA00001409431302063
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.99(d，J＝10.0Hz，1H)，6.87-6.71(m，3H)，5.03(s，2H)，2.99(s，2H)，2.62(t，J＝7.3Hz，2H)，1.59-1.53(m，2H)，1.47(s，6H)，0.99(t，J＝7.3Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值407.4(M-H)-.
实施例243
3-(2-乙基-3-氟-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2，2，3，3-四氘代丙酸(272)
Figure BPA00001409431302071
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.00(d，J＝10.3Hz，1H)，6.87-6.73(m，3H)，5.03(s，2H)，2.99(s，2H)，2.75-2.61(m，2H)，1.47(s，6H)，1.18(t，J＝7.5Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值393.3(M-H)-.
实施例244
3-(3-氟-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-甲基苯基)丙酸(273)
Figure BPA00001409431302072
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.98(d，J＝9.6Hz，1H)，6.85-6.71(m，3H)，5.04(s，2H)，2.99(s，2H)，2.88(t，J＝7.9Hz，2H)，2.58(t，J＝7.8Hz，2H)，2.23(s，3H)，1.47(s，6H).LC-MS ESI m/z：测定值375.3(M-H)-.
实施例245
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-氟-2-甲基苯基)丙酸(274)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25(s，1H)，7.03(s，1H)，6.80(s，2H)，5.02(s，2H)，2.99(s，2H)，2.88(t，J＝7.8Hz，2H)，2.59(t，J＝7.8Hz，2H)，2.23(s，3H)，1.47(s，6H).LC-MS ESI m/z：测定值391.4(M-H)-.
实施例246
3-(3-乙基-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(275)
Figure BPA00001409431302081
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.00-6.90(m，3H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，6.77(d，J＝6.9Hz，1H)，4.96(s，2H)，2.98(s，2H)，2.87(t，J＝7.9Hz，2H)，2.72-2.55(m，4H)，1.46(s，6H)，1.20(t，J＝7.5Hz，3H).LC-MS ESIm/z：测定值371.2(M-H)-.
实施例247
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-乙基苯基)丙酸(276)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17(s，1H)，6.97-6.89(m，3H)，6.78(d，J＝8.2Hz，1H)，4.89(s，2H)，2.93(s，2H)，2.82(t，J＝7.6Hz，2H)，2.67-2.51(m，4H)，1.41(s，6H)，1.14(t，J＝7.5Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值387.2(M-H)-.
实施例248
3-(3-乙基-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(277)
Figure BPA00001409431302083
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.98-6.93(m，3H)，6.82-6.79(m，2H)，4.96(s，2H)，3.05-2.89(m，3H)，2.79-2.49(m，4H)，1.46(s，6H)，1.25-1.08(m，6H).LC-MS ESI m/z：测定值385.3(M-H)-.
实施例249
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-乙基苯基)-2-甲基丙酸(278)
Figure BPA00001409431302091
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17(s，1H)，6.97(s，1H)，6.92-6.84(m，2H)，6.77(d，J＝8.2Hz，1H)，4.89(s，2H)，3.00-2.84(m，3H)，2.74-2.43(m，4H)，1.40(s，6H)，1.17-0.99(m，6H).LC-MS ESI m/z：测定值401.2(M-H)-.
实施例250
3-(2-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(279)
Figure BPA00001409431302092
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(s，1H)，7.18(t，J＝6.6Hz，2H)，7.06(s，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89(t，J＝7.4Hz，1H)，4.99(s，2H)，3.05-2.93(m，4H)，2.70(t，J＝7.7Hz，2H)，1.48(s，6H).
实施例251
3-(3-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(280)
Figure BPA00001409431302093
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25-7.22(m，1H)，7.19(t，J＝7.8Hz，1H)，7.04(s，1H)，6.88-6.75(m，3H)，4.97(s，2H)，3.05(dd，J＝13.5，6.1Hz，1H)，3.00(s，2H)，2.81-2.77(m，1H)，2.66-2.63(m，1H)，1.48(s，6H)，1.18(d，J＝6.9Hz，3H).
实施例252
3-(4-((2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(281)
Figure BPA00001409431302101
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28-7.20(m，1H)，7.09(t，J＝8.4Hz，3H)，6.93(d，J＝8.6Hz，2H)，6.82(t，J＝7.5Hz，1H)，5.02(s，2H)，3.02(s，2H)，2.89(t，J＝7.8Hz，2H)，2.64(t，J＝7.8Hz，2H)，1.48(s，6H).
实施例253
3-(4-((2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(282)
Figure BPA00001409431302102
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25(d，J＝11.0Hz，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，3H)，6.93(d，J＝8.5Hz，2H)，6.83(t，J＝7.5Hz，1H)，5.02(s，2H)，3.06-2.94(m，3H)，2.75-2.69(m，1H)，2.63-2.58(m，1H)，1.48(s，6H)，1.16(d，J＝6.9Hz，3H).
实施例254
3-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2，3，5-三甲基苯基)丙酸(283)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.06(d，J＝9.7Hz，1H)，6.89-6.75(m，2H)，4.66(s，2H)，3.00(s，2H)，2.97-2.87(m，2H)，2.60(t，J＝8.0Hz，2H)，2.27(s，3H)，2.24(s，3H)，2.19(s，3H)，1.45(s，6H).LC-MS ESI m/z：测定值385.0(M-H)-.
实施例255
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2，3，5-三甲基苯基)丙酸(284)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32(s，1H)，7.07(s，1H)，6.85(s，1H)，4.64(s，2H)，3.00(s，2H)，2.98-2.84(m，2H)，2.66-2.53(m，2H)，2.27(s，3H)，2.24(s，3H)，2.19(s，3H)，1.45(s，6H).LC-MS ESI m/z：测定值401.3(M-H)-.
实施例256
3-(4-((5-氟-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环戊烷]-7-基)甲氧基)-2，3-二甲基苯基)丙酸(285)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.05-6.90(m，2H)，6.79-6.75(m，2H)，4.96(s，2H)，3.15(s，2H)，2.98-2.87(m，2H)，2.64-2.53(m，2H)，2.23(s，6H)，2.12-2.04(m，2H)，1.96-1.84(m，2H)，1.81-1.63(m，4H).LC-MSESI m/z：测定值397.4(M-H)-.
实施例257
2-(5-((5-氯-2-异丙氧基苄基)氧基)-6-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(286)
Figure BPA00001409431302113
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(s，1H)，7.22-7.19(m，1H)，6.97-6.94(m，1H)，6.88-6.86(m，1H)，6.83-6.81(m，1H)，5.08(s，2H)，4.59-4.53(m，1H)，3.58-3.51(m，1H)，2.92-2.74(m，3H)，2.52-2.39(m，2H)，1.84-1.75(m，1H)，1.34(d，6H).
实施例258
2-(5-((5-氯-2-异丙氧基苄基)氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(287)
Figure BPA00001409431302121
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(s，1H)，7.20-7.18(m，1H)，7.11-7.09(m，1H)，6.87-6.79(m，3H)，5.02(s，2H)，4.59-4.53(m，1H)，3.56-3.53(m，1H)，2.93-2.79(m，3H)，2.51-2.41(m，2H)，1.81-1.74(m，1H)，1.34(d，6H).
实施例259
2-(5-((2-异丙氧基吡啶-3-基)甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(288)
Figure BPA00001409431302122
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.18(br，1H)，8.10(d，J＝4.4Hz，1H)，7.73(d，J＝6.4Hz，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，6.97-6.94(m，1H)，6.85(s，1H)，6.75(d，J＝8.4Hz，1H)，5.32-5.29(m，1H)，4.96(s，2H)，2.82-2.79(m，1H)，2.76-2.62(m，3H)，2.30-2.24(m，2H)，1.66-1.61(m，1H)，1.28(d，J＝7.1Hz，6H).LC-MS ESI m/z：测定值340.2(M-H)-.
实施例260
3-(4-((1H-吲唑-7-基)甲氧基)-3，5-二氟苯基)-2-甲基丙酸(289)
Figure BPA00001409431302123
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.14(s，1H)，7.76(d，1H)，7.31(d，1H)，7.26(s，1H)，7.15(m，1H)，6.82-6.78(m，1H)，5.45(s，2H)，2.98-2.93(m，1H)，2.78-2.73(m，1H)，2.67-2.63(m，1H)，1.22(d，3H).LC-MS ESI m/z：测定值347.1[M+H]+.
实施例261
3-(3，5-二氟-4-((2-甲基苯并[d]噁唑-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(290)
Figure BPA00001409431302131
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62(d，J＝7.6Hz，1H)，7.38(d，J＝7.2Hz，1H)，7.29(d，J＝7.6Hz，1H)，6.72(d，J＝9.2Hz，2H)，5.41(s，2H)，2.99-2.93(m，1H)，2.73-2.71(m，1H)，2.65(s，3H)，2.63-2.58(m，1H)，1.18(d，J＝7.2Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值361.7[M+H]+.
实施例262
2-(6-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯并呋喃-3-基)乙酸(291)
Figure BPA00001409431302132
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.46(br，1H)，7.76(s，1H)，7.45(d，1H)，7.24(s，1H)，7.04-7.00(m，2H)，6.93(d，1H)，4.99(s，2H)，3.63(s，2H)，3.04(s，2H)，2.50(s，3H)，1.45(s，6H).LC-MS ESI m/z：测定值369.0[M-H]-.
实施例263
2-(7-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-氧代-2H-色烯-4-基)乙酸(292)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.93(d，3H)，6.82(m，1H)，6.64(m，1H)，6.34(s，1H)，5.06(d，2H)，3.15(m，1H)，3.08-3.01(m，2H)，2.95(m，2H)，1.51-1.44(m，6H).LC-MS ESI m/z：测定值398.8[M+H]+.
实施例264
3-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-N-羟基-2-甲基丙酰胺(293)
Figure BPA00001409431302141
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.03(d，J＝8.1Hz，2H)，6.95(d，J＝10.4Hz，1H)，6.89(d，J＝8.1Hz，2H)，6.79(d，J＝7.8Hz，1H)，4.96(s，2H)，2.99(s，2H)，2.91-2.84(m，1H)，2.79(s，1H)，2.67-2.58(m，1H)，2.41-2.29(m，1H)，1.47(s，6H)，1.19(d，J＝6.7Hz，3H).LC-MS ESI m/z：测定值372.4(M-H)-.
实施例265
3-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-N-羟基丙酰胺(294)
Figure BPA00001409431302142
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.07(d，J＝7.8Hz，2H)，6.98-6.88(m，3H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，4.97(s，2H)，2.99(s，2H)，2.91(t，J＝7.5Hz，2H)，2.80(s，1H)，2.41(t，J＝10.4Hz，2H)，1.47(s，6H).LC-MS ESI m/z：测定值358.4(M-H)-.
实施例266
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-4-甲基戊酸(295)
Figure BPA00001409431302143
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25(s，1H)，7.06-7.03(m，3H)，6.90(d，J＝8.0Hz，2H)，4.95(s，2H)，2.99(s，2H)，2.89-2.70(m，2H)，2.59-2.54(m，1H)，1.88-1.74(m，1H)，0.91(d，J＝6.6Hz，3H)，0.74(d，J＝6.6Hz，3H).
实施例267
3-(4-((6-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)甲氧基)-2，3-二甲基苯基)丙酸(296)
Figure BPA00001409431302151
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.97(d，J＝8.1Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.70-6.66(m，2H)，4.87(s，2H)，2.99-2.88(m，4H)，2.60(t，J＝8.4Hz，2H)，2.23(s，3H)，2.20(s，3H)，1.47(s，6H).
实施例268
3-(2-乙氧基-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(297)
Figure BPA00001409431302152
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.00(br，s)，7.01-6.94(m，3H)，6.53(s，1H)，6.45-6.43(m，1H)，4.87(s，2H)，3.98-3.96(m，2H)，3.00(s，2H)，2.68-2.66(m，2H)，2.37-2.35(m，2H)，1.40(s，6H)，1.28-1.26(m，3H).LC-MS ESI m/z：测定值387.3[M-H]-.
生物实施例
生物实施例1
GPR120稳定细胞系
人GPR120稳定细胞系购自Multispan Inc(26219 Eden Landing Road，Hayward，CA94545)。该GPR120细胞系产生于HEK293细胞共表达Gqi5。在该细胞系中，Flag抗原表位标签(DYKDDDDK)融合人GPR120蛋白的氨基末端。
测定
细胞内Ca2+浓度的测定如下所示。人GPR120细胞以70,000细胞/孔接种在96孔板(聚-D-赖氨酸包覆的不透明/透明板，Greiner Bio-One)，并且在37℃和5％CO2的条件下培养。Ca2+测定染色母液通过下列方式来制备：将10mL的测定缓冲液(HBSS/20mM HEPES，pH 7.4)加入FLIPR钙4 Assay Bulk试剂盒(Molecular Devices)。10mL的Ca2+测定染色液通过下列方式来制备：使用10mL的测定缓冲液进一步稀释0.5mL的Ca2+测定染色母液。细胞的培养基除去，并且立即将100μL的Ca2+测定染色液分散到各孔中，接着在37℃和5％CO2下孵育50分钟，以将Ca2+染料引入细胞中。然后将细胞板置于37℃的Flexstation(Molecular Devices)中20分钟。化合物溶解于100％DMSO，并且使用测定缓冲液稀释至期望浓度，放置到Flexstation中，同时将细胞板在37℃孵育20分钟，之后进行读取。
在Flexstation上的化合物滴加(25μL/孔)在485nm的激发波长和525和515nm自动截断的发射波长后立即测定荧光强度。荧光强度的所得增加对应于细胞内Ca2+水平的增加。
化合物活性的测定
化合物溶解于100％DMSO至20mM的浓度以产生母液。为了测定针对人GPR120的活性，以0.00001至20μM的八种期望浓度，在96孔板中加入化合物和人GPR120稳定表达细胞(上述)，对于90秒和2-秒的间隔来测定荧光强度。EC50值(GPR120激动剂浓度，其中观察到50％的激动剂的最大活性)使用荧光强度的改变(Max-Min)来计算。
为了确定受试化合物的活性百分数，在特定浓度获得的荧光强度值比较于参照化合物GW9508(4-[[(3-苯氧基苯基)甲基]氨基]苯丙酸；BritishJournal of Pharmacology 2006 148，619-628)或实施例25化合物所获得的最大荧光强度值。当GW9508用作参照化合物时，GW9508在6.7μM的最大活性表示为100％活性。当实施例25的化合物用作参照化合物时，实施例25的化合物在2.5μM的最大活性表示为100％活性。典型地，GW9508活性达到最大浓度约6.7μM，并且典型地实施例25的化合物活性达到最大浓度约2.5μM。根据该方法测试的化合物的活性列于下表1中。表1示出相比于GW9508在6.7μM的最大活性在5μM表示为％活性的活性，或者相比于实施例25的参照化合物的最大活性在2.5μM的％活性。
表1
Figure BPA00001409431302181
实施例1-29，35-39，70-79，81，84-85，92-110，112-116，118-121，124，127-129，131-132，134-163，165-170，172，174-182，184-249和252-266的化合物发现EC50小于或等于1μM。实施例30-33，42，44，46-67，80，82，86-91，111，123，125-126，130，133，171，173，183和251的化合物发现EC50大于1μM，并且小于或等于10μM。实施例34，40-41，43，45，68-69和250的化合物发现EC50大于10μM。
生物实施例2
葡萄糖在3T3-L1脂肪细胞中的摄取
将3T3-L1成纤维细胞接种到生长培养基(DMEM补充10％FBS，1％青霉素-链霉素)中，并生长汇合7天，每2至3天改变培养基。脂肪细胞中的分化通过将细胞在DMEM中培养来诱导，所述DMEM补充10％FBS，1％青霉素-链霉素，698nM牛胰岛素，518μM IBMX和248nM地塞米松。葡萄糖摄取活性通过测量2-脱氧基-D-[3H]葡萄糖的摄取来确定。简言之，3T3-L1脂肪细胞用PBS洗涤两次，用脂肪细胞缓冲液(FCB：125mM NaCl，5mM KCl，1.8mM CaCl2，2.6mM MgSO4，25mM Hepes，2mM丙酮酸和2％BSA，0.2μm无菌过滤)洗涤一次，在37℃和GPR120激动剂在FCB中孵育30分钟。胰岛素以FCB中的指示浓度来制备，加入细胞，在37℃孵育20分钟。葡萄糖摄取通过加入2-脱氧基-D-[3H]葡萄糖(0.083μCi/mL和1.1mM 2-脱氧基-D-葡萄糖，在FCB中)而引发，在37℃孵育10分钟。葡萄糖摄取通过方式来终止：除去孔的内容物，并且使用冷PBS洗涤孔三次。将细胞用闪烁液胞溶，细胞保留的2-脱氧基-D-[3H]葡萄糖计数(MicroBeta TriLux 1450-Perkin Elmer)。细胞活力独立地使用CellTitre-Glo Luminescent Cell Viability Assay试剂盒(Promega)根据生产商的说明来评价。葡萄糖摄取通过下列方式来定量：对于各化合物处理，使葡萄糖摄取测量归一化至对应的细胞活力值。葡萄糖摄取的诱导倍数通过下列方式来计算：针对基础数值(表示为1-倍)的平均值来归一化所有数值。
生物实施例3
胰岛素分泌(胰岛灌流)
为了确定GPR120激动剂对来自胰岛的胰岛素分泌的影响，将来自Sprague Dawley大鼠的胰岛分离，并且体外和GPR120激动剂在存在低和高葡萄糖的情况下进行孵育。200-250g Sprague Dawley大鼠得自CharlesRiver实验室，保持定期进食(Purina 5001)。在处理前，将大鼠以200mg/kg腹膜内注射戊巴比妥来麻醉。夹住胆管，其中其进入十二指肠，然后导管置于肝脏和胰腺之间的胆管中。胰腺灌流通过导管，使用0.75mg/mL胶原酶P(Roche)在补充0.1％葡萄糖和0.02％BSA的HBSS缓冲液(Biowhitaker)的溶液。然后将胰腺从大鼠中切除，并置于37℃水浴中5mL的胶原酶P溶液中8分钟。在8分钟后，将消化的胰腺手动剧烈振摇30秒。将所得消化物在HBSS缓冲液中洗涤4次，然后应用于不连续的聚蔗糖梯度。为了制备梯度，将消化物在15mL试管中重新混悬于7.5mL的聚蔗糖DL400溶液(Sigma)密度1.108。然后将降低密度(1.096，1.069，1.037)的三层2mL的聚蔗糖溶液加入试管以产生密度梯度。将该梯度以1500rpm离心15分钟，此后胰岛从上面两层中剔除。将胰岛在HBSS缓冲液中洗涤4次，然后在补充1％胎牛血清的RPMI 1640培养基(Gibco)中培养。第二天，将25个尺寸匹配的胰岛置于灌流室中，并且使用Cellex Acu-Sys S灌流培养系统，以1mL/分的速度暴露于Krebs Ringer缓冲液(KRB；119mM NaCl，4.7mM KCl，25mM NaHCO3，2.5mM CaCl2，1.2mM MgSO4，1.2mM KH2PO4)。在0.1-100uM的GPR120激动剂或赋形剂(DMSO)存在的条件下，胰岛暴露于含2mM的葡萄糖的KRB30分钟，然后暴露于含16mM葡萄糖的缓冲液30分钟，然后又暴露于2mM葡萄糖另外30分钟。以1分钟的间隔使用部分收集器来收集灌流物，使用ELISA试剂盒(Mercodia Ultrasensitive Rat Insulin ELISA Kit，ALPCO)来测定胰岛素。响应于葡萄糖的胰岛素分泌针对时间绘制，并且确定曲线的AUC以定量在30分钟灌流过程中响应于16mM葡萄糖的胰岛素分泌。处理和未处理胰岛的AUC中的统计学显著差异通过配对学生t检验来测定。
生物实施例4
口服葡萄糖耐受性
8-10周龄雄性C57BL/6J小鼠(Harlan)保持来自Harlan的固定进食(2018 Teklad Global)。在试验日，小鼠禁食6小时，然后随机分组(n＝10-15)以接受测试的GPR120激动剂，剂量为100mg/kg或赋形剂(1％CMC，2％TWEEN 80)。化合物以10mL/kg灌胃施用。血糖水平通过血糖仪(Ascensia Elite XL，Bayer)在施用化合物之前-30分钟的时间进行测量。在30分钟后(时间0)再次测量血糖，然后以10mL/kg给予小鼠口服3g/kg葡萄糖。血糖测量在葡萄糖施用后20，40，60，90和120分钟通过血糖仪(Ascensia Elite XL，Bayer)来进行。
葡萄糖水平针对时间绘图，葡萄糖偏离的增加的曲线下面积(AUC)从时间0使用Graphpad Prism 5.01来测定。使用Tukey’s箱线图极端值检验排除极端值，相比于赋形剂化合物处理的AUC中统计学的显著差异通过具有Dunn’s后检验的非参数Kruskal-Wallis检验来确定。
表2和3下面示出在各组中测试的15个动物的葡萄糖偏离的平均抑制百分数。化合物以100mg/kg测试，血糖水平在存在和缺少测试的化合物的情况下确定。记录葡萄糖降低的百分数。测试的化合物被选择为来自例举化合物的例子。这些结果证实GPR120激动剂可降低响应于口服葡萄糖挑战的血糖。
表2
  化合物   100mg/kg时AUC葡萄糖偏离的减少％
  西他列汀(1mg/kg)   58.6
  实施例10   58.1
  实施例13   61.9
表3
  化合物   100mg/kg时AUC葡萄糖偏离的减少％
  西他列汀(1mg/kg)   48.6
  实施例35(外消旋)   27.7
  实施例36   33.6
  实施例16   52.4
生物实施例5
肠促胰岛素和肠内分泌激素测量
如下所示测定在C57BL/6J小鼠中GPR120激动剂对胰岛素，胰高血糖激素-样肽-1(GLP-1)，葡萄糖依赖性促胰岛素胜肽(GIP)，胆囊收缩素(CCK)和肽YY(PYY)的分泌的影响。
8-10周龄雄性C57BL/6J小鼠(Harlan)保持来自Harlan的固定进食(2018 Teklad Global)。在试验日，将小鼠禁食6小时，然后随机分到治疗组(n＝15)。在-30分钟，所有的组用DPPIV抑制剂西他列汀以1mg/kg处理以防止活性GLP-1的降解。GPR120激动剂化合物以在1％CMC，2％TWEEN 80中3-100mg/kg的浓度灌胃给药或腹膜内注射(i.p.)给药。西他列汀在相同给药溶液中施用。口服3g/kG的葡萄糖在0分钟施用。在葡萄糖施用后3分钟，将动物用戊巴比妥(40mg/mL，在10％乙醇)麻醉，在4分钟使用EDTA钾在微量采血管(BD)中通过心穿刺术收集血液。对于葡萄糖-非依赖性肠促胰岛素研究，使用相同的工序，但是缺少口服葡萄糖施用。GPR120激动剂化合物的给药和血液收集如上所述。对于GLP-1测定，收集试管也含有设置在GLP-1 assay试剂盒中的DPP-IV抑制剂。
根据生产商的说明使用Mercodia mouse Insulin ELISA试剂盒(ALPCO)来测量胰岛素。Bioactive GLP-1根据生产商的说明使用胰高血糖激素-样肽-1(活性)ELISA assay试剂盒(Linco)来测量。总GIP(生物活性和非活性)根据生产商的说明使用大鼠/小鼠总GIP ELISA assay试剂盒(Linco)来测量。CCK(非硫酸化胆囊收缩素八肽，26-33)根据生产商的说明使用人，大鼠，小鼠CCK ELISA assay试剂盒(Phoenix Pharmaceuticals)，来测量。PYY根据生产商的说明使用犬，小鼠，猪，大鼠PYY ELISA assay试剂盒(Peninsula Laboratories)来测量。
生物实施例6
胃排空
为了评价GPR120激动剂对胃排空的影响，将8-10周龄雄性C57BL/6J小鼠(Harlan)禁食16-18小时，然后口服或腹膜内注射GPR120激动剂(1-100mg/kg)或赋形剂(1％CMC，2％TWEEN 80)30分钟来处理，之后开始胃排空研究。苯酚红(0.05％PR，在去离子水中)在水或葡萄糖溶液(0.05％，20％葡萄糖)中施用。在施用苯酚红(PR)后立即(0min)，对照组动物通过颈脱位法处死，将回收的平均苯酚红量测量为100％苯酚红保留。各组的其余动物在施用苯酚红后的各种时间点来处死。在夹住幽门和贲门端后，分离胃。将夹住的胃转移至50mL含有5mL去离子水的圆锥试管。除去夹子，将各胃用剪刀切成精细的块，将胃内容物通过3000rpm离心10分钟来提取，并且上清过滤以除去颗粒。将1mL的1N NAOH加入各2mL的过滤的上清以用于颜色显影。苯酚红浓度通过下列方式来测定：测量提取的材料在558nm波长处的吸光度，然后使用苯酚红在水溶液中的消光系数转化为浓度。
胃排空通过下式计算：
％胃排空＝((A-B)/A)x100，其中A是在消化后立即回收的苯酚红(100％保留组)的平均量(吸光度)，并且B是在消化后给定时间胃中保留的苯酚红的量(吸光度)。
生物实施例7
糖尿病动物模型中的糖尿病参数的改善
获得6周龄的雌性ZDF大鼠(Charles River laboratories)，适应环境1周，之后设置高脂肪饮食(RD 13004，研究食物)。通过灌胃将GPR120化合物施用至大鼠，浓度为在1％CMC，2％TWEEN 80中的0.3-300mg/kg。每日监控体重和食物摄取。在给药14天后，从禁食过夜的动物中提取血样，以测定葡萄糖和胰岛素。葡萄糖使用血糖仪(Ascensia Elite XL，Bayer)测量，胰岛素使用大鼠胰岛素ELISA试剂盒(ALPCO)来测定。胰岛素和葡萄糖水平比较于赋形剂处理的动物的那些以确定效果。
雄性高脂肪饮食-喂食的小鼠(Jackson)，4周龄设置高脂肪饮食D12492(研究食物，60kcal％脂肪)，获得10周龄，并适应环境1周。通过灌胃将GPR120化合物施用，浓度为在1％CMC，2％TWEEN 80中的0.3-300mg/kg。每日监控体重和食物摄取。在给药14天后，从禁食过夜的动物中提取血样，以测定葡萄糖和胰岛素。葡萄糖使用血糖仪(Ascensia EliteXL，Bayer)测量，胰岛素使用大鼠胰岛素ELISA试剂盒(ALPCO)来测定。胰岛素和葡萄糖水平比较于赋形剂处理的动物的那些以确定效果。
获得6周龄的ob/ob小鼠(Jackson)，并适应环境1-2周。通过灌胃将GPR120化合物施用，浓度为在1％CMC，2％TWEEN 80中的0.3-300mg/kg。每日监控体重和食物摄取。在给药14天后，从禁食过夜的动物中提取血样，以测定葡萄糖和胰岛素。葡萄糖使用血糖仪(Ascensia EliteXL，Bayer)测量，胰岛素使用大鼠胰岛素ELISA试剂盒(ALPCO)来测定。胰岛素和葡萄糖水平比较于赋形剂处理的动物的那些以确定效果。
生物实施例8
腹膜内葡萄糖耐受性试验
8-10周龄雄性C57BL/6J小鼠(Harlan)保持来自Harlan的固定进食(2018 Teklad Global)。在试验前日，小鼠禁食过夜，然后随机分组(n＝10-15)以接受测试的GPR120激动剂，剂量为100mg/kg或赋形剂(1％CMC，2％TWEEN 80)。化合物以10mL/kg灌胃递送。血糖水平通过血糖仪(Ascensia Elite XL，Bayer)在施用化合物之前-30分钟的时间进行测量。在30分钟后(时间0)再次测量血糖，然后以10mL/kg给予小鼠口服2g/kg葡萄糖。血糖测量在葡萄糖施用后20，40，60，90和120分钟通过血糖仪(Ascensia Elite XL，Bayer)来进行。
葡萄糖水平针对时间绘图，葡萄糖偏离的增加的曲线下面积(AUC)从时间0使用Graphpad Prism 5.01来测定。使用Tukey’s箱线图极端值检验排除极端值，相比于赋形剂化合物处理的AUC中统计学的显著差异通过具有Dunn’s后检验的非参数Kruskal-Wallis检验来确定。
表4下面示出在各组中测试的10个动物的葡萄糖偏离的平均抑制百分数。化合物以30mg/kg测试，血糖水平在存在和缺少测试的化合物的情况下确定。记录葡萄糖降低的百分数。测试的化合物被选择为来自例举化合物的例子。这些结果证实GPR120激动剂可降低响应于口服葡萄糖挑战的血糖。
表4
  实施例   30mg/kg时IPGTT减少％
  实施例10   30.7
  实施例142   36.2
  实施例141   30.55
  实施例65   22.2
  实施例16   19.4
  实施例132   6.5
  实施例134   30.2
  实施例208   41.7
  实施例77   10.4
  实施例13   31
  实施例209   43.6
  实施例268   23
  实施例64   24.9
  实施例131(外消旋)   23.1
  实施例178   16.3
  实施例9   19.8
  实施例50   26.2
所有专利、专利申请、公开和本文中的展示都通过引用全部并入本文。本文引用的任何文献和本说明书的教导之间的任何冲突都以后者为利的条件下解决。类似地，术语或措词的现有已知定义和本说明书中提供的术语或措词的定义之间的任何冲突都以后者为利的条件下解决。

Claims (24)

1.式(A)的化合物
Figure FPA00001409431200011
或其药学上可接受的盐，其中：
基团J不存在或选自
Figure FPA00001409431200012
环Q选自芳基，杂芳基，
Figure FPA00001409431200013
其中Q任选地被(R6)k取代；
A1，A2，A3和A4独立地选自N和C，前提条件是A1，A2，A3和A4中只有0，1或2个是N；
T1，T2，T3和T4独立地选自N，O，CR1和CR1R2，前提条件是T1，T2，T3和T4中只有0，1或2个选自N和O；
W1，W2，W3和W4独立地选自N，NRa，CR1，CR1R2，O，S，S(O)和S(O)2，前提条件是环J不是1，3-二氧戊烷；
E1，E2和E3独立地选自C和N；
X和Y中的一者是键，-CH2-，-CHD-或-CD2-，并且X和Y中的另一者选自-CH2-，-CHD-，-CD2-，-C(O)，-C(O)NRa，-NRa-，-O-，-S-，-S(O)-和-S(O)2-；
L是-(CR4R5)q-，其中任选地一个-(CR4R5)-被-N-，-O-，-S-，-CR4＝CR5-或-苯基-取代；
G是选自-C(O)OZ和-C(O)NZ2；
Z各自独立地选自H，烷基和取代的烷基；
R1和R2各自独立地选自H，氘，卤代，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，氧代，烷氧基，取代的烷氧基，CN，-NRaRb，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-C(O)NRaRb，-NRaC(O)Rb，-SRa，-S(O)Ra和-S(O)2Ra，并且任选地R1和R2可环化以形成C3-7杂环基，取代的C3-7杂环基，螺C3-7杂环基，取代的螺C3-7杂环基，C3-7环烷基，取代的C3-7环烷基，螺C3-7环烷基或螺取代的C3-7环烷基；
R3各自独立地选自H，卤代，烷基，取代的烷基，烷氧基，取代的烷氧基，-C(O)NRaRb，-NRaC(O)Rb，-NRaRb，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，芳基氧基，取代的芳基氧基和-CN；
R4和R5各自独立地选自H，氘，氟，烷基，取代的烷基，烷氧基和取代的烷氧基，并且任选地R4和R5可环化以形成C3-7杂环基，取代的C3-7杂环基，螺C3-7杂环基，取代的螺C3-7杂环基，C3-7环烷基，取代的C3-7环烷基，螺C3-7环烷基或螺取代的C3-7环烷基；
R6各自独立地选自H，卤代，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，环烷基，取代的环烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，CN，-ORa，-NRaRb，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-C(O)NRaRb，-NRaC(O)Rb，-SRa，-S(O)Ra和-S(O)2Ra；
Ra和Rb各自独立地选自H，烷基，取代的烷基，环烷基，杂环基，取代的杂环基，烯基，炔基，芳基，取代的芳基，杂芳基和取代的杂芳基；
下标k是0，1，2或3；
下标m是0，1，2或3；以及
下标q是0，1，2，3或4。
2.权利要求1所述的式(B)的化合物：
Figure FPA00001409431200031
或其药学上可接受的盐，条件是W1和W3不都是O。
3.权利要求2所述的化合物，其中W1和W3独立地选自CR1R2和O。
4.权利要求3所述的式(C)的化合物：
Figure FPA00001409431200032
或其药学上可接受的盐。
5.权利要求4所述的化合物，其中E1，E2和E3都是C。
6.权利要求5所述的化合物，其中X选自-CH2-，-CHD-和-CD2-，并且Y是O。
7.权利要求6所述的化合物，其中在L中下标q是2或3。
8.权利要求7所述的化合物，其中下标q是2。
9.权利要求8所述的化合物，其中G是-C(O)OZ。
10.权利要求9所述的化合物，其中Z是H。
11.权利要求10所述的化合物，其中下标m是1或2，并且R3各自独立地选自卤代，烷基，取代的烷基，烷氧基和取代的烷氧基。
12.权利要求11所述的化合物，其中R3各自独立地选自F，Cl，-CH3，-CF3和-OCH3。
13.权利要求12所述的化合物，其中R1和R2独立地选自C1-3烷基和-CF3。
14.权利要求13所述的化合物，其中R1和R2都是-CH3。
15.权利要求14所述的化合物，其中下标k是0，1或2。
16.权利要求15所述的化合物，其中R6各自独立地选自氟，氯，-CH3，-C2H5和-CF3。
17.权利要求1所述的化合物，其中环Q是
Figure FPA00001409431200041
18.权利要求17所述的化合物，其中环J不存在，并且R3各自独立地选自烷氧基，取代的烷氧基和卤代。
19.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，选自：
2-(5-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-6-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(29)；
3-(4-((2，2-二甲基色满-8-基)甲氧基)-3，5-二氟苯基)-2-甲基丙酸(31)；
3-(4-((2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3，5-二氟苯基)-2-甲基丙酸(32)；
2-甲基-3-(4-((2，2，5-三甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(33)；
3-(3，5-二氟-4-((2，2，5-三甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(34)；
3-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-甲基苯基)-2-甲基丙酸(35)；
3-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸(36)；
3-(3-氟-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(37)；
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸(38)；
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2-甲基丙酸(39)；
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-甲基苯基)-2-甲基丙酸(40)；
3-(3-氯-4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(41)；
3-(3，5-二氯-4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(42)；
3-(3，5-二氯-4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(43)；
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)3-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸(44)；
3-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(45)；
3-(4-((2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(46)；
3-(3，5-二氟-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(47)；
2-(3，5-二氟-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)环丙烷羧酸(48)；
3-(3，5-二氟-4-((2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(49)；
3-(4-((2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)甲氧基)-3，5-二氟苯基)-2-甲基丙酸(50)；
2-(4-((2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)甲氧基)-3，5-二氟苯基)环丙烷羧酸(51)；
3-(4-((2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3，5-二氟苯基)-2-甲基丙酸(52)；
2-(4-((2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3，5-二氟苯基)环丙烷羧酸(53)；
3-(4-((2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3，5-二氟苯基)丙酸(54)；
3-(2-氯-4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(55)；
2-(3，5-二氟-4-((4-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)环丙烷羧酸(56)；
3-(3，5-二氟-4-((4-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(57)；
3-(3-氟-4-((4-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(58)；
3-(4-((4-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(59)；
2-(4-((2，2-二甲基-4-(三氟甲基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3，5-二氟苯基)环丙烷羧酸(60)；
3-(4-((2，2-二甲基-4-(三氟甲基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3，5-二氟苯基)-2-甲基丙酸(61)；
3-(4-((2，2-二甲基-4-(三氟甲基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2-甲基丙酸(62)；
3-(4-((2，2-二甲基-4-(三氟甲基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(63)；
2-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3，5-二氟苯基)环丙烷羧酸(64)；
2-(5-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(65)；
2-(5-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(66)；
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3，5-二氟苯基)-2-甲基丙酸(67)；
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸(68)；
3-(4-((2，3-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3，5-二氟苯基)-2-甲基丙酸(69)；
2-(2-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3，5-二氟苯基)环丙基)乙酸(70)；
3-(4-((5，6-二氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3，5-二氟苯基)-2-甲基丙酸(71)；
3-(4-((5，6-二氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(72)；
3-(4-(((2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)氧基)甲基)-3-氟苯基)-2-甲基丙酸(73)；
3-(4-((6-氟-4H-苯并[d][1，3]二噁英-8-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(74)；
3-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-甲基苯基)丙酸(75)；
3-(2-氯-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(76)；
3-(2-氟-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(77)；
3-(2，6-二氟-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(78)；
3-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-甲氧基苯基)丙酸(79)；
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-甲基苯基)丙酸(80)；
3-(2-氯-4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-丙酸(81)；
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-氟苯基)-丙酸(82)；
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2，6-二氟苯基)丙酸(83)；
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-甲氧基苯基)丙酸(84)；
3-(2-溴-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)丙酸(85)；
3-(2-溴-4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-甲氧基苯基)丙酸(86)；
2-((4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)硫代)-乙酸(87)；
2-((4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)硫代)-乙酸(88)；
(E)-3-(2-乙基-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丙烯酸(89)；
3-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)丙酸(90)；
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)丙酸(91)；
3-(7-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-4-基)丙酸(92)；
3-(7-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-4-基)丙酸(93)；
(R)-3-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(94)；
(S)-3-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(95)；
3-(4-(((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基)氨基)苯基)-2-甲基丙酸(96)；
3-(4-(5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺基)苯基)-2-甲基丙酸(97)；
3-(3，5-二氟-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-乙氧基丙酸(98)；
2-(4-(2-(5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)苯氧基)乙酸(99)；
3-(5-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-[1，1′-联苯基]-2-基)丙酸(100)；
3-(5-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-[1，1′-联苯基]-2-基)丙酸(101)；
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟-2-丙基苯基)丙酸(102)；
3-(5-氟-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-丙基苯基)丙酸(103)；
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-乙基-3-氟苯基)丙酸(104)；
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-丙基苯基)丙酸(105)；
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2-甲基丙酸(106)；
3-(3-氟-4-((5-氟-2，2-二甲基-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(107)；
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸(108)；
3-(4-((5-氯-3-羟基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2-甲基丙酸(109)；
3-(4-((5-溴-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(110)；
3-(4-((5-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(111)；
3-(4-((5-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(112)；
3-(4-((5-(3-氯苯基)-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(113)；
3-(4-((5-(2-氯苯基)-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(114)；
3-(4-((5-(3-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(115)；
3-(4-((2，2-二甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(116)；
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-2-甲基丙酸(117)；
3-(4-((5-(二乙基氨基)-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(118)；
3-(4-((2，2-二甲基-5-(1H-四唑-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(119)；
3-(4-((7-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(120)；
3-(3，5-二氟-4-((7-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(121)；
2-(3，5-二氟-4-((7-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)环丙烷羧酸(122)；
2-(5-((7-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(123)；
3-(3，5-二氟-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(124)；
3-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(125)；
(R)-3-(3，5-二氟-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(126)；
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸(127)；
2-(3，5-二氟-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)环丙烷羧酸(128)；
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)甲氧基)-3，5-二氟苯基)-2-甲基丙酸(129)；
3-(3，5-二氟-4-((6-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(130)；
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(131)；
2-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-甲基苯氧基)乙酸(132)；
2-(4-((4-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸(133)；
2-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯氧基)乙酸(134)；
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3，5-二氟苯基)丁酸(135)；
3-(3，5-二氟-4-((5-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(136)；
3-(4-((5-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(137)；
3-(4-((5-氯-2，3，3-三甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3，5-二氟苯基)-2-甲基丙酸(138)；
3-(4-((5-乙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3，5-二氟苯基)-2-甲基丙酸(139)；
3-(4-((5-(苄氧基)-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3，5-二氟苯基)-2-甲基丙酸(140)；
5-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-2-羧酸(141)；
5-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-2-羧酸(142)；
6-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-萘甲酸(143)；
3-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-异丙氧基苯基)丙酸(144)；
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-异丙氧基苯基)丙酸(145)；
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-乙氧基苯基)丙酸(146)；
3-(2-乙氧基-4-((5-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(147)；
3-(4-((5-氯-2-甲基苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-乙基苯基)丙酸(148)；
3-(4-((5-氯-2-甲基苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2-甲基丙酸(149)；
3-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)萘-1-基)丙酸(150)；
3-(2-((二甲基氨基)甲基)-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(151)；
3-(4-((5-乙酰氨基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(152)；
3-(4-((2，2-二甲基-5-(三氟甲氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(153)；
3-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-甲基苯并呋喃-7-基)丙酸(154)；
2-乙酰氨基乙基3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸酯(155)；
3-(4-(((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基)氨基)苯基)丙酸(156)；
3-(4-(((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基)氨基)苯基)丙酸(157)；
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-3-氧代-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(158)；
3-(4-((5-氯-3-羟基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(159)；
2-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)环丙烷羧酸(160)；
3-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(161)；
2-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)乙酸(162)；
3-(2-乙基-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(163)；
3-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-异丙基苯基)丙酸(164)；
3-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-(三氟甲氧基)苯基)丙酸(165)；
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-异丙基苯基)丙酸(166)；
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-乙基苯基)丙酸(167)；
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-(三氟甲氧基)苯基)丙酸(168)；
3-(4-((2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)甲氧基)-2-乙基苯基)丙酸(169)；
(R)-3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2-甲基丙酸(170)；
(S)-3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2-甲基丙酸(171)；
(R)-3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸(172)
(S)-3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸(173)；
3-(4-((3，3-二氘代-5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(174)；
3-(4-((3，3-二氘代-5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2-甲基丙酸(175)；
3-(4-((3，3-二氘代-5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸(176)；
3-(4-((5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(177)；
3-(4-((5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2-甲基丙酸(178)；
3-(4-((2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)甲氧基)-2，3-二甲基苯基)丙酸(179)；
3-(3，5-二氟-4-((2-甲基苯并[b]噻吩-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(180)；
2-(5-((2-甲基苯并[b]噻吩-7-基)甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(181)；
2-(6-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙酸(182)；
2-(6-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙酸(183)；
3-(3-氯-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(184)；
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-3-甲基丁酸(185)；
3-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-3-甲基丁酸(186)；
3-甲基-3-(4-((2，2，5-三甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丁酸(187)；
3-(4-((5-氯-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环戊烷]-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(188)；
4-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丁酸(189)；
4-(3，5-二氟-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丁酸(190)；
3-(4-((5-氟-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环戊烷]-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(191)；
2-(5-((5-氟-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环戊烷]-7-基)甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(192)；
3-(4-((5-氟-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环戊烷]-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(193)；
2-(4-((5-氟-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环戊烷]-7-基)甲氧基)苯基)环丙烷羧酸(194)；
3-(4-((5-氯-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环戊烷]-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(195)；
4-(4-((2，2，5-三甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丁酸(196)；
4-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丁酸(197)；
4-(3，5-二氟-4-((2，2，5-三甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丁酸(198)；
4-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3，5-二氟苯基)丁酸(199)；
4-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丁酸(200)；
4-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丁酸(201)；
3-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)丙酸(202)；
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)丙酸(203)；
(S)-2-(5-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(204)；
(S)-2-(5-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(205)；
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(206)；
(R)-2-(5-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(207)；
(R)-2-(5-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(208)；
2-(3-氟-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)环丙烷羧酸(209)；
2-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-氟苯基)环丙烷羧酸(210)；
4-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-3-甲基丁酸(211)；
4-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-3-甲基丁酸(212)；
2-(3，5-二氟-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苄基)环丙烷羧酸(213)；
2-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3，5-二氟苄基)环丙烷羧酸(214)；
3-(4-((2，2-二甲基-5-苯基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(215)；
2-(5-((2，2-二甲基-5-苯基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(216)；
(R)-2-(5-((6-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(217)；
3-(2-氟-4-((5-氟-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环戊烷]-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(218)；
3-(4-((5-氟-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环戊烷]-7-基)甲氧基)-2-甲氧基苯基)丙酸(219)；
2-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苄基)环丙烷羧酸(220)；
2-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苄基)环丙烷羧酸(221)；
3-(4-((5-氯-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环戊烷]-7-基)甲氧基)-2-氟苯基)丙酸(222)；
3-(4-((5-氯-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环戊烷]-7-基)甲氧基)-2-甲氧基苯基)丙酸(223)；
3-(2-氯-4-((5-氟-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环戊烷]-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(224)；
3-(2-氯-4-((5-氯-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环戊烷]-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(225)；
3-(2，6-二氯-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(226)；
3-(2，6-二氯-4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(227)；
2-(2-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)环丙基)乙酸(228)；
2-(2-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)环丙基)乙酸(229)；
2-(2-(4-((5-氟-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环戊烷]-7-基)甲氧基)苯基)环丙基)乙酸(230)；
2-(2-(4-((5-氯-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环戊烷]-7-基)甲氧基)苯基)环丙基)乙酸(231)；
3-(2-乙基-4-((5-氟-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环戊烷]-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(232)；
3-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2，6-二甲基苯基)丙酸(233)；
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2，6-二甲基苯基)丙酸(234)；
3-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2，5-二甲基苯基)丙酸(235)；
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2，5-二甲基苯基)丙酸(236)；
3-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2，3-二甲基苯基)丙酸(237)；
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2，3-二甲基苯基)丙酸(238)；
2-(2-(2-氟-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)环丙基)乙酸(239)；
2-(2-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-氟苯基)环丙基)乙酸(240)；
3-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-丙基苯基)丙酸(241)；
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-丙基苯基)丙酸(242)；
3-(5-氟-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-甲基苯基)丙酸(243)；
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5-氟-2-甲基苯基)丙酸(244)；
3-(2-乙基-3-氟-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(245)；
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-乙基-3-氟苯基)丙酸(246)；
3-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基)丙酸(247)；
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基)丙酸(248)；
3-(2-乙基-5-氟-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(249)；
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-乙基-5-氟苯基)丙酸(250)；
3-(3-氟-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-丙基苯基)丙酸(251)；
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-氟-2-丙基苯基)丙酸(252)；
3-(3-氟-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-戊基苯基)丙酸(253)；
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-氟-2-戊基苯基)丙酸(254)；
3-(2-乙基-3-氟-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(255)；
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-乙基-3-氟苯基)-2-甲基丙酸(256)；
3-(4-(二氘代(5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-氟-2-乙基苯基)丙酸(257)；
3-(4-(二氘代(5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-氟-2-丙基苯基)丙酸(258)；
3-(4-(二氘代(5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2-甲基丙酸(259)；
3-(4-(二氘代(5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸(260)；
3-(3-氟-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-异戊基苯基)丙酸(261)；
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-氟-2-异戊基苯基)丙酸(262)；
3-(4-(二氘代(5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-氟-2-乙基苯基)丙酸(263)；
3-(4-(二氘代(5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-氟-2-丙基苯基)丙酸(264)；
3-(4-(二氘代(5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2-甲基丙酸(265)；
3-(4-(二氘代(5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸(266)；
3-(2-丁基-3-氟-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(267)；
3-(2-丁基-4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-氟苯基)丙酸(268)；
3-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酸(269)；
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-氟苯基)-2，2，3，3-四氘代丙酸(270)；
3-(3-氟-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-丙基苯基)-2，2，3，3-四氘代丙酸(271)；
3-(2-乙基-3-氟-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2，2，3，3-四氘代丙酸(272)；
3-(3-氟-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-甲基苯基)丙酸(273)；
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-氟-2-甲基苯基)丙酸(274)；
3-(3-乙基-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(275)；
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-乙基苯基)丙酸(276)；
3-(3-乙基-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(277)；
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-3-乙基苯基)-2-甲基丙酸(278)；
3-(2-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(279)；
3-(3-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(280)；
3-(4-((2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(281)；
3-(4-((2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(282)；
3-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2，3，5-三甲基苯基)丙酸(283)；
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2，3，5-三甲基苯基)丙酸(284)；
3-(4-((5-氟-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环戊烷]-7-基)甲氧基)-2，3-二甲基苯基)丙酸(285)；
2-(5-((5-氯-2-异丙氧基苄基)氧基)-6-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(286)；
2-(5-((5-氯-2-异丙氧基苄基)氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(287)；
2-(5-((2-异丙氧基吡啶-3-基)甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(288)；
3-(4-((1H-吲唑-7-基)甲氧基)-3，5-二氟苯基)-2-甲基丙酸(289)；
3-(3，5-二氟-4-((2-甲基苯并[d]噁唑-7-基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸(290)；
2-(6-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯并呋喃-3-基)乙酸(291)；
2-(7-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)-2-氧代-2H-色烯-4-基)乙酸(292)；
3-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-N-羟基-2-甲基丙酰胺(293)；
3-(4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-N-羟基丙酰胺(294)；
3-(4-((5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)-4-甲基戊酸(295)；
3-(4-((6-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)甲氧基)-2，3-二甲基苯基)丙酸(296)；和
3-(2-乙氧基-4-((5-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)苯基)丙酸(297)。
20.一种组合物，包含权利要求1至19中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
21.权利要求1至19中任一项所述的化合物在制备治疗选自I型糖尿病、II型糖尿病和代谢综合征的疾病或病症的药物中的用途。
22.权利要求21所述的用途，其中所述疾病是II型糖尿病。
23.权利要求1至19中任一项所述的化合物在制备降低血糖的药物中的用途。
24.权利要求1至19中任一项所述的化合物在制备调节细胞中的GPR120活性的药物中的用途。
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