CN116178473A - 一种奥贝胆酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种奥贝胆酸的制备方法，特别涉及一种如式III所示的化合物及其制备方法，以及通过化合物III制备奥贝胆酸的方法。该方法具有反应条件温和，副产物少，操作简便，总收率高等优点，适于大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种奥贝胆酸的制备方法。
背景技术
奥贝胆酸(如式I所示)是一种半合成鹅去氧胆酸衍生物，用于治疗门静脉血压过高以及肝脏疾病，包括原发性胆汁性肝硬化、胆汁酸腹泻、非酒精性脂肪性肝炎。奥贝胆酸是通过激活FXR受体发挥作用，FXR是一种核受体，主要在肝脏、肠、肾脏中表达，它能够调节与胆汁酸、脂肪和糖代谢相关基因的表达，还能调节免疫反应。激活FXR能够抑制胆汁酸合成，预防胆汁酸过度积累导致的毒性反应。
WO2002072598首次公开了奥贝胆酸的制备方法，该方法通过在强碱性条件下用碘乙烷直接烷基化引入乙基，然后经过还原和羧基脱保护制得奥贝胆酸。由于用碘乙烷直接烷基化的选择性差和收率过低，该合成过程很难实现放大合成。
WO2006122977对以上合成工艺进行了改进，该方法通过硅基保护的烯醇化合物与乙醛缩合脱水，然后在碱性条件下钯碳加氢还原和羰基还原后制得奥贝胆酸。该合成工艺虽然可以实现放大合成，然而，该工艺的副产物较多，杂质控制困难，合成总收率较低。
CN05585603、CN05399793、CN06459136、CN06279335、CN07663221、CN07793463、WO2017184598、WO2018010651等改进了奥贝胆酸的制备方法，但依然存在合成总收率较低、杂质控制困难等缺点。
发明内容
针对现有奥贝胆酸的合成方法中存在的缺点，发明人经过潜心研究发现，通过对化合物V的羧基采用Wenreb酰胺进行保护，可以提高合成过程中间体的纯化效率和奥贝胆酸的合成效率，从而提供了一种副产物少，操作简便,高收率，合成成本低廉，适于大规模生产的奥贝胆酸制备方法。
本发明提供了一种合成奥贝胆酸的新方法，反应方程式如下：
具体来说，该合成方法包括以下步骤：
1)式V化合物通过羧基保护反应得到如式IV所示的化合物；
2)式IV化合物在经还原反应制得如式IIIa所示的化合物；进一步，碱性条件下化合物IIIa进行构型翻转得到化合物III；
3)式III化合物经过还原反应制得如式II所示的化合物；
4)式II化合物在碱性条件下脱除羧基保护基制得如式I所示的奥贝胆酸。
其中一个优选的实施例，步骤1)所述式V化合物通过羧基保护反应为式V化合物与二甲羟胺盐酸盐反应。
其中一个优选的实施例，步骤2)所述还原反应采用钯碳催化剂催化加氢还原。
本发明还提供一种如式IV所示的化合物，
本发明还提供一种如式IV所示的化合物的制备方法，化合物IV通过如式V所示的化合物进行羧基保护后制得，反应方程式如下：
其中一个优选的实施例，式IV所示的化合物的制备方法，将化合物V与二甲羟胺或其盐进行羧基保护反应制得。
其中一个优选的实施例，所述羧基保护反应的条件包含加入有机碱和缩合剂、缩合助剂。
其中一个优选的实施例，具体步骤为：
在10-30℃，分别将化合物V和有机溶剂加入到反应器中，氮气置换保护，控制温度在0～5℃，分别加入二甲羟胺盐酸盐；一种有机碱，包括三乙胺，N,N-二异丙基乙胺等，优选N,N-二异丙基乙胺；一种缩合剂，包括二环己基碳二亚胺(DCC)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)，(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)(EDCI)等，优选(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)；一种缩合助剂，包括4-二甲氨基吡啶(DMAP)，1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAT)，1-羟基苯并三唑(HOBT)，优选1-羟基苯并三唑(HOBT)；搅拌0.1～1小时后，升温至20～25℃，继续反应2～6小时，得到反应混合物，进一步对反应混合物进行后处理得到式IV化合物。
其中一个优选的实施例，所述有机溶剂选自四氢呋喃，甲基四氢呋喃，二氯甲烷等，优选二氯甲烷。
化合物V和有机溶剂的质量体积比为1克:5毫升至1克:40毫升，优选1克:20毫升。
优选的，后处理为：在所述反应混合物中加入水搅拌后静置分层，水层再利用有机溶剂萃取，合并有机层，洗涤有机层，有机相减压浓缩，加入利于析晶的溶剂，置换浓缩，大量白色固体析出，过滤，洗涤，抽滤，收集滤饼，烘干得到白色固体IV。
利于析晶的溶剂为二氯甲烷，甲基叔丁基醚，乙酸乙酯，正庚烷等，优选正庚烷。
优选的，大量白色固体析出后，加入正庚烷搅拌，在10-30℃下搅拌后过滤，滤饼用正庚烷洗涤，抽滤，收集滤饼。
有机相减压浓缩物与加入的利于析晶的溶剂的质量体积比为：1克:2毫升至1克:10毫升，优选1克:4毫升。
本发明还提供一种如式IIIa或式III所示的化合物，
本发明还提供一种如式IIIa或式III所示的化合物的制备方法，化合物IIIa通过如式IV所示的化合物通过还原反应制得，可选地，进一步，化合物IIIa在碱性条件处理后构型翻转制得化合物III，反应方程式如下：
其中一个优选的实施例，所述还原反应采用钯碳催化剂催化加氢反应。
其中一个优选的实施例，所述催化加氢反应具体步骤为：
15～30℃，将化合物IV、催化加氢催化剂和有机溶剂加入到反应器中，氢气置换，常压下反应，经后处理制得IIIa。
优选的，催化加氢催化剂为钯碳催化剂；优选的，钯碳催化剂为10％Pd/C。
有机溶剂为甲醇，乙醇，四氢呋喃，乙酸乙酯等，优选乙酸乙酯。
优选的，后处理为：反应完全后，过滤，利用有机溶剂洗涤滤饼，将过滤母液减压浓缩后加利于析晶的溶剂继续浓缩，大量白色固体析出，洗涤，抽滤，收集滤饼，抽干得到白色固体IIIa。
过滤母液减压浓缩物与加入的利于析晶的溶剂的质量体积比为：1克:2毫升至1克:10毫升，优选1克:4毫升。利于析晶的溶剂优选为正庚烷。
其中一个优选的实施例，化合物III的制备方法为：
10～30℃，将化合物IIIa、碱、有机溶剂加入到反应器中，氮气置换保护，升温至45～50℃，搅拌反应0.1～2小时，将所得混合液进行后处理得到化合物III。
其中一个优选的实施例，所述碱选自氢氧化钠，碳酸钾，碳酸氢钠，甲醇钠、乙醇钠，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)，三乙胺，四甲基胍等，优选甲醇钠。
本发明所述有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺，甲醇，乙醇，N，N-二甲基乙酰胺，乙酸乙酯，四氢呋喃等，优选四氢呋喃。
优选的，后处理为：将所得反应混合液降温至20-25℃后，另取饱和柠檬酸水溶液和萃取用有机溶剂加入到另一反应器中，将其降温至0-5℃，控制在0-5℃下将反应混合液滴加该反应器中，滴加完毕，搅拌后静置分层，水层再利用萃取用有机溶剂萃取一次，合并有机层,将有机层洗涤；干燥，减压浓缩干油状物，抽干得到泡沫状类白色固体化合物III。
萃取用有机溶剂为二氯甲烷，乙酸乙酯，叔丁基甲醚优，选叔丁基甲醚。
本发明还提供一种如式IIIa或式III所示的化合物的制备方法，通过如式V所示的化合物经过羧基保护得到如式IV所示的化合物，再经还原反应反应得到IIIa，任选地，进一步在碱性条件下化合物IIIa构型翻转得到化合物III，反应方程式如下：
所述还原反应为钯碳催化剂催化加氢反应。
本发明还提供一种如式II所示的化合物，
本发明还提供一种如式II所示的化合物的制备方法，化合物II通过如式III所示的化合物经过还原反应后制得，反应方程式如下：
其中一种优选的实施例，所述还原反应优选使用硼氢化钠还原。
其中一种优选的实施例，所述式II所示的化合物的制备方法：
10～30℃，将化合物III溶于有机溶剂中，加入到反应器中，氮气置换保护，开启搅拌，将反应液温度降温至-10～0℃，加入还原剂，并在-10～0℃下搅拌反应0.5～2小时，经后处理制得化合物II。
优选的，还原剂为硼氢化钠。
优选的，有机溶剂为甲醇。
优选的，化合物III与硼氢化钠的用量比为5:1至2：1.。
优选的，后处理为：反应完全后，加入饱和柠檬酸水溶液淬灭，将淬灭后的悬浊液减压浓缩除去部分有机溶剂，随后利用萃取用有机溶剂萃取，合并有机层，洗涤，减压浓缩，加入乙酸乙酯，搅拌析出固体，在20-25℃下搅拌30分钟至2小时后降温至0-5℃，并在0-5℃下搅拌1小时至5小时后过滤，滤饼用冷乙酸乙酯洗涤；抽滤结束，收集滤饼，烘干得到白色固体II。
优选的有机溶剂为甲醇。萃取用有机溶剂为叔丁基甲醚，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，二氯甲烷等，优选二氯甲烷。析晶溶剂优选为乙酸乙酯。
本发明还提供一种奥贝胆酸的制备方法，式II在碱性条件下脱除羧基保护制得如式I所示的奥贝胆酸，反应方程式如下：
其中一种优选的实施例，其制备方法如下：
10～30℃，将化合物II、碱性物质和有机溶剂加入到反应器中，氮气置换保护，开启搅拌，升温至70～90℃下搅拌反应2～4小时，进一步后处理制得奥贝胆酸。
优选的，碱性物质为氢氧化钠水溶液。
优选的，有机溶剂为甲醇。
化合物II、氢氧化钠水溶液的质量体积比为1克:2毫升至1克:10毫升，优选1克:3毫升。氢氧化钠水溶液浓度为10％，15％，30％，40％，50％等，优选30％氢氧化钠水溶液。
优选的，后处理为：反应完毕后，降温至20-25℃，加入水，将加水后的反应液减压浓缩除去部分有机溶剂，随后利用萃取用有机溶剂萃取，将水层利用饱和柠檬酸水溶液调节pH值至约4-6，随后加入萃取用有机溶剂萃取，有机溶剂为乙酸乙酯，二氯甲烷，叔丁基甲醚等，优选叔丁基甲醚，合并有机层，加入水洗涤，在40℃以下减压浓缩减压浓缩干得到奥贝胆酸(I)白色固体。浓缩后得到白色泡沫状固体，用二氯甲烷搅拌析晶，得到奥贝胆酸(I)白色固体。
其中一种优选的实施例，制备方法包括式III所示化合物经过羰基还原得到式II所示化合物，经式II所示化合物水解制备奥贝胆酸的步骤，反应方程式如下：
其中一种优选的实施例，化合物III的制备采用前述任何方法。
下表为实施例中所涉及的化合物的结构式
具体实施方式
以下将结合具体实例详细地解释本发明，使得本专业技术人员更全面地理解本发明,具体实例仅用于说明本发明的技术方案，并不以任何方式限定本发明。
实施例1：制备化合物IV
20℃，分别将20.00克化合物V(根据WO2006122977中的方法制得)和400毫升无水二氯甲烷加入到反应瓶中。将反应液降温至0℃，分别加入24.80克N,N-二异丙基乙胺、9.37克二甲羟胺盐酸盐、9.73克1-羟基苯并三唑和13.80克1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。加料完毕，在0℃下搅拌0.5小时后再升温至20℃，并在20℃下继续搅拌反应4小时。后处理加入400毫升水搅拌10分钟后静置分层，将有机层分别利用400毫升饱和柠檬酸水溶液和400毫升饱和食盐水各洗涤一次，有机相浓缩后，用乙酸乙酯和正庚烷搅拌析晶，过滤，收集滤饼，烘干得到21.86克白色固体IV，纯度99.2％，收率为99.1％
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.13(q,J＝7.0Hz,1H),3.69–3.62(m,3H),3.63–3.47(m,1H),3.13(s,3H),2.53(dd,J＝13.0,4.2Hz,1H),2.47–2.10(m,4H),2.04–1.52(m,12H),1.49–0.73(m,21H),0.60(s,3H).
MS(ESI+):C28H45NO4，[M+H]:460.3
实施例2：制备化合物III
20℃，将21.00克化合物IV、10.50克10％Pd/C(含水66.7％)和420毫升乙酸乙酯加入到反应瓶中，氢气置换。在20℃下搅拌反应18小时，过滤，将过滤母液浓缩后，用乙酸乙酯和正庚烷搅拌析晶，过滤，收集滤饼，得到白色固体化合物IIIa。
将上述化合物IIIa、7.95克甲醇钠和300毫升四氢呋喃加入到反应瓶中。将反应液升温至45℃，搅拌反应1小时，将反应液降温至20℃后，滴加到装有200毫升饱和柠檬酸水溶液和200毫升叔丁基甲醚的反应瓶中，滴加时温度控制在0℃，滴加完毕后静置分层，将有机层分别用300毫升水、300毫升饱和碳酸氢钠水溶液和300毫升饱和食盐水洗涤一次。干燥，浓缩后得到20.10克白色固体化合物III，纯度98.9％，收率为95.2％
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.13(q,J＝7.0Hz,1H),3.69–3.62(m,3H),3.63–3.47(m,1H),3.13(s,3H),2.53(dd,J＝13.0,4.2Hz,1H),2.47–2.10(m,4H),2.04–1.52(m,12H),1.49–0.73(m,21H),0.60(s,3H).
MS(ESI+):C28H47NO4，[M+H]:462.3
实施例6：制备化合物II
20℃，分别将10.00克化合物III和300毫升甲醇加入到反应瓶中，降温至-10℃，在该温度下分批次加入2.50克硼氢化钠，加料完毕，并在-10℃下搅拌反应1小时，反应完全。加入200毫升饱和柠檬酸水溶液淬灭，浓缩除去部分甲醇，然后用200毫升二氯甲烷萃取两次，合并有机层，加入200毫升饱和食盐水洗涤一次。浓缩后，加入80毫升乙酸乙酯，搅拌析出固体，抽滤收集滤饼，烘干得到10.11克白色固体化合物II，纯度为98.3％，收率为94.9％
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.13(q,J＝7.0Hz,1H),3.69–3.62(m,3H),3.63–3.47(m,1H),3.13(s,3H),2.53(dd,J＝13.0,4.2Hz,1H),2.47–2.10(m,4H),2.04–1.52(m,12H),1.49–0.73(m,21H),0.60(s,3H).
MS(ESI+):C28H49NO4，[M+H]:464.3
实施例7：制备奥贝胆酸(I)
20℃，将4.00克化合物II、10毫升30％氢氧化钠水溶液和40毫升甲醇加入到100毫升的反应瓶中，升温至80℃，并在80℃下搅拌反应3小时，反应完毕。降温至20℃，加入80毫升水，浓缩除去部分甲醇，用80毫升叔丁基甲醚萃取两次，将水层调节pH值至4，然后加入80毫升叔丁基甲醚萃取两次，合并有机层，加入100毫升水洗涤一次。浓缩后得到白色泡沫状固体，用二氯甲烷搅拌析晶，得到3.62克产品奥贝胆酸(I)白色固体，纯度为99.9％，收率为96.7％
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.13(q,J＝7.0Hz,1H),3.69–3.62(m,3H),3.63–3.47(m,1H),3.13(s,3H),2.53(dd,J＝13.0,4.2Hz,1H),2.47–2.10(m,4H),2.04–1.52(m,12H),1.49–0.73(m,21H),0.60(s,3H)
以往路线对照(WO2006122977)：
实施例8：3α-羟基-6-亚乙基-7-酮基-5β-胆烷-24-酸的制备(1b)
20℃，将2.80克3α-羟基-6-亚乙基-7-酮基-5β-胆烷-24-酸甲酯(1a)加入到反应瓶中，后分别加入28毫升30％氢氧化钠水溶液和28毫升甲醇反应瓶中，升温至80℃，并在80℃下搅拌反应2小时，反应完毕。降温至20℃，加入80毫升水，浓缩除去部分甲醇，用80毫升叔丁基甲醚萃取两次，将水层调节pH值至4，然后加入80毫升叔丁基甲醚萃取两次，合并有机层，加入100毫升水洗涤一次。浓缩后得到白色泡沫状固体，用二氯甲烷搅拌析晶，得到2.50克3α-羟基-6-亚乙基-7-酮基-5β-胆烷-24-酸。纯度为96.5％，收率为92.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.19(q,J＝7.36Hz,1H),3.60-3.74(m,1H),2.58(dd,J＝4.02,13.05Hz,1H),2.40(tt,J＝5.02,10.29Hz,3H),2.19-2.32(m,2H),1.61-2.06(m,10H),1.04-1.54(m,14H),1.01(s,3H),0.95(d,J＝6.53Hz,3H),0.65(s,3H).
实施例9：3α-羟基-6α-乙基-7-酮基-5β-胆烷-24-酸的制备(1c)
20℃，将2.50克3α-羟基-6-亚乙基-7-酮基-5β-胆烷-24-酸加入到氢化反应装置中，后分别加入25毫升水、1毫升50％氢氧化钠水溶液和0.50g含10％钯碳催化剂到氢化反应装置中，分别利用氮气和氢气置换反应，后施加5巴的氢压，将反应液升温至100℃，并在100℃下搅拌反应3小时，反应完毕。将反应液降温至40度～50度，过滤去除催化剂，向过滤的滤液中加入2g的85％磷酸和10毫升乙酸乙酯，加料完毕并在40度～50度下搅拌1小时后，再将反应混合物冷却至0度～30度之间析晶，将析出的固体部分过滤，利用乙酸乙酯洗涤后，干燥烘干得到1.61g,3α-羟基-6α-乙基-7-酮基-5β-胆烷-24-酸。纯度为95.2％，收率为63.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.49-3.60(m,1H),2.70(q,J＝6.02Hz,1H),2.12-2.45(m,4H),1.65-2.02(m,9H),1.29-1.52(m,6H),1.05-1.24(m,8H),0.93(d,J＝6.53Hz,5H),0.81(t,J＝7.53Hz,3H),0.66(s,3H).
实施例10：3α，7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-酸的制备(I)
20℃，将0.80克3α-羟基-6α-乙基-7-酮基-5β-胆烷-24-酸加入到反应瓶，后分别加入6.4毫升水和0.8毫升50％氢氧化钠水溶液到反应瓶中，随后再加入0.1g硼氢化钠到反应瓶中，加料完毕并将反应液升温至100度，并在100度下搅拌反应3小时，反应完毕。将反应液降温至30度～50度，利用饱和柠檬酸水溶液调节pH值至酸性，加入40毫升乙酸正丁酯萃取，取乙酸正丁酯层，并缓慢将乙酸正丁酯层降温至15度～20度之间析晶，将析出的固体部分过滤，利用乙酸正丁酯洗涤后，干燥烘干得到0.60g 3α，7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-酸。纯度为98.1％，收率为74.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.13(q,J＝7.0Hz,1H),3.69–3.62(m,3H),3.63–3.47(m,1H),3.13(s,3H),2.53(dd,J＝13.0,4.2Hz,1H),2.47–2.10(m,4H),2.04–1.52(m,12H),1.49–0.73(m,21H),0.60(s,3H)
本发明方法和以往方法(WO2006122977)的比较：
和以往方法(WO2006122977)相比，本发明方法具有以下优点：
1、合成总收率高：以往方法的总收率为：43.9％(92.3％x 63.7％x 74.6％)；与此相比，本发明方法的总收率为87.4％(95.2％x 94.9％x 96.7％)。
2、析晶纯化效果好：以往方法中，中间体1c(实施例9)析晶过程不稳定，经常析出油状物，析晶条件重复性不好，导致杂质清除效果差和收率低；本发明方法的中间体析晶条件稳定且重复性好，导致杂质清除效果好和收率高。
3、中间体以及终产物的纯度高：以往方法的中间体纯度分别为：96.5％和95.2％，终产品的纯度为98.1％；与此相比，本发明方法的中间体纯度分别为：99.2％、98.9％和98.3％，终产品的纯度为99.9％。
4、本发明方法具有产业化实用性：根据本发明的制备方法，可以实用且高效地大规模生产可用于药品的奥贝胆酸。
述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种如式IV所示的化合物
2.一种如式IV所示的化合物的制备方法，其特征在于，通过如式V所示的化合物经过羧基保护后制得，反应方程式如下：
3.一种如式II所示的化合物
4.一种如式II所示的化合物的制备方法，其特征在于，通过如式III所示的化合物经过羰基还原反应后制得，其反应方程式如下：
所述还原反应优选使用硼氢化钠还原。
5.一种奥贝胆酸的制备方法，其特征在于包括式III所示化合物经过羰基还原得到式II所示化合物，经式II所示化合物水解制备奥贝胆酸的步骤，其反应方程式如下：
6.根据权利要求5所述的奥贝胆酸的制备方法，其特征在于还包括通过如式IV所示的化合物经过还原反应后制得IIIa，可选地，进一步，化合物IIIa在碱性条件构型翻转得到化合物III，反应方程式如下：
所述的还原反应优选为钯碳催化剂催化加氢还原。
7.根据权利要求5所述的奥贝胆酸的制备方法，其特征在于还包括通过如式V所示的化合物经过羧基保护得到如式IV所示的化合物，再经还原得到化合物IIIa，进一步在碱性条件下化合物IIIa构型翻转得到化合物III，反应方程式如下：
其中，所述羧基保护为羧基和二甲羟胺盐酸盐缩合反应进行羧基保护。
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Patent Citations (8)
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|---|---|---|---|---|
| CN102307860A (zh) * | 2008-12-18 | 2012-01-04 | 麦它波莱克斯股份有限公司 | Gpr120受体激动剂及其用途 |
| CN105669811A (zh) * | 2014-11-17 | 2016-06-15 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 新的7-酮-6β-烷基胆烷酸衍生物在制备奥贝胆酸以及其在医药领域的用途 |
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