CN107383137A - 一种鹅去氧胆酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种鹅去氧胆酸的合成方法，采用胆酸为原料，经过7α‑羟基选择性氧化、侧链羧基酯化、3α‑羟基酯化、12α‑羟基甲磺酸酯化、消除、水解、还原等反应制备鹅去氧胆酸。本发明鹅去氧胆酸的合成方法，步骤简单，副反应少，收率高，原料易得，适用于工业化生产，解决了现有技术中合成成本高、收率低等问题，适于工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，涉及一种鹅去氧胆酸的合成方法。
背景技术
鹅去氧胆酸(3α，7α-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸)Chendeoxycholic Acid(简称CDCA)，临床上用作溶解胆固醇类结石和纠正饱和胆汁的药物，主要作用是降低胆汁内胆固醇的饱和度，此外鹅去氧胆酸还具有显著的平喘、抗炎、镇咳和祛痰作用。鹅去氧胆酸还是昂贵的熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)的合成原料。熊去氧胆酸是名贵中药熊胆所含的主要成分，在临床上用于治疗各种胆疾及消化道疾病。目前，传统名贵药用动物胆汁非常紧缺。因此，改进制备鹅去氧胆酸的方法对于进一步制备熊去氧胆酸具有重要意义。
鹅去氧胆酸主要由家禽或家畜胆汁提取而来。传统的提取工艺操作复杂，收率低，不能满足现代工业的需要。现有的鹅去氧胆酸的化学合成报道普遍存在收率较低，污染较大，使用价格贵的试剂等问题。CN102060902以胆酸为原料，经甲酯化，二乙酰化，氧化，水解，黄鸣龙还原制得鹅去氧胆酸，合成过程如下路线(A)所示。此合成路线缺点是用到了黄鸣龙还原，高温及危险性太大，不适合工业化。
此外也有文献《鹅去氧胆酸与熊去氧胆酸的合成工艺研究》(化学与生物工程，2014，31(1))以猪去氧胆酸为原料，经甲酯化后与对甲苯酰氯反应，然后消去、氧化、6/7位脱氢、环氧化、催化氢化、3位选择性还原合成鹅去氧胆酸，合成过程如下路线(B)所示。此合成路线虽然以猪去氧胆酸为原料，但是总收率太低，只有26％，不适合工业化。
发明内容
本发明克服现有的技术缺陷，提供一种高效，简便的化学方法来制备鹅去氧胆酸，所述方法工艺流程简单、反应条件温和、后处理简便、成本低且环境友好。
本发明鹅去氧胆酸的合成方法，包括以下步骤：
步骤(a)，在溶剂中，式(1)所示的胆酸与N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)发生选择性氧化反应，选择性氧化3位羟基，得到式(2)化合物；
步骤(b)，在催化剂的作用下，式(2)化合物与醇发生酯化反应，得到式(3)化合物；
步骤(c)，在溶剂中，式(3)化合物与酸酐和碱发生酯化反应，得到式(4)化合物；
步骤(d)，在溶剂中，在催化剂的作用下，式(4)化合物与甲磺酰氯(MsCl)发生缩合反应，得到式(5)化合物；
步骤(e)，在溶剂中，式(5)化合物在乙酸钾作用下发生消除反应，得到式(6)化合物；
生成的式(6)化合物，通过以下四种方法制备目标化合物式(I)鹅去氧胆酸。
方法一：
步骤(f)，在溶剂中，式(6)化合物与无机碱发生水解反应，得到式(7)化合物；
步骤(g)，在溶剂中，在催化剂的作用下，式(7)化合物发生催化氢化反应，得到式(8)化合物；
步骤(h)，在溶剂中，式(8)化合物与金属氢化物发生还原反应，式(8)化合物羰基被还原，得到鹅去氧胆酸。
方法二：
得到的式(6)化合物采用步骤(f)同样的操作制备式(7)化合物；
步骤(i)，在溶剂中，式(7)化合物与金属氢化物发生还原反应，式(7)化合物羰基被还原，得到式(9)化合物；
步骤(j)，在溶剂中，在催化剂的作用下，式(9)化合物发生催化氢化反应，得到式(I)鹅去氧胆酸。
方法三：
步骤(k)，在溶剂中，式(6)化合物与金属氢化物发生还原反应，式(6)化合物羰基被还原，得到式(10)化合物；
步骤(l)，在溶剂中，在催化剂的作用下，式(10)化合物发生催化氢化反应，得到式(11)化合物；
步骤(m)，在溶剂中，式(11)化合物与无机碱反应发生水解反应，得到式(I)鹅去氧胆酸。
方法四：
得到的式(6)化合物采用步骤(k)同样的操作制备式(10)化合物；
步骤(n)，在溶剂中，式(10)化合物与碱反应发生水解反应，得到式(9)化合物；
得到的式(9)化合物采用步骤(j)同样的操作制备目标化合物式(I)鹅去氧胆酸。
所述合成方法的反应过程如下路线(i)所示：
其中，R1为C1～C20烷基；R2为C1～C20烷基酰基。
优选地，R1为C1-C8烷基；R2为C1～C8烷基酰基。
进一步优选地，R1选自甲基(-CH3)、乙基(-CH2CH3)、丙基(-CH2CH2CH3)、丁基(-CH2CH2CH2CH3)；R2选自乙酰基(-COCH3)、丙酰基(-COCH2CH3)、丁酰基(-COCH2CH2CH3)。
进一步优选地，R1是甲基(-CH3)；R2是乙酰基(-COCH3)。
本发明方法中，采用胆酸为原料，优化Tetrahedron:Asymmetry11(2000)3463-34663中3α-乙酰氧基-7-酮-12α-羟基胆酸甲酯的合成方法，合成化合物(4)。
步骤(a)中，所述溶剂选自丙酮、四氢呋喃、1，4-二氧六环、水等中的一种或多种；优选地，为丙酮和水的混合溶剂；进一步优选地，丙酮：水(体积比)＝3：1。
步骤(a)中，式(1)所示的胆酸与N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)的摩尔比为1：(1～3)；优选地，为1～1.6。
步骤(a)中，所述选择性氧化反应的温度为0～40℃；优选地，为室温25℃。
步骤(a)中，所述选择性氧化反应的时间为1～4h；优选地，为2h。
步骤(a)中，优选在避光条件下进行。
在具体实施方式中，式(2)化合物的合成包括：式(1)化合物溶解在溶剂中，避光条件下，和N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)反应，选择性氧化3位羟基，得到式(2)化合物。
步骤(b)中，所述醇为反应物，同时也起到溶剂的作用；所述醇选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等中的一种或多种，优选地，为甲醇。
步骤(b)中，所述催化剂选自浓硫酸、对甲苯磺酸、浓盐酸等中的一种或多种；优选地，为浓硫酸。
步骤(b)中，式(2)化合物与催化剂的摩尔比为1：(0.1-1)；优选地，为1：1。
步骤(b)中，所述酯化反应的温度为20～80℃；优选地，为70℃。
步骤(b)中，所述酯化反应的时间为2～4h；优选地，为2h。
在具体实施方式中，式(3)化合物的合成包括：式(2)化合物溶解在醇类溶剂中，加入催化剂，发生酯化反应，得到式(3)化合物。
步骤(c)中，所述酸酐选自乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐等中的一种或多种，优选地，为乙酸酐。
步骤(c)中，所述溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃等中的一种或多种，优选地，为二氯甲烷。
步骤(c)中，所述碱选自吡啶、DMAP、三乙胺等中的一种或多种；优选地，为吡啶和DMAP；所述碱为催化剂。
步骤(c)中，式(3)化合物、酸酐、碱的摩尔比为1：1～3：1.01～5.3；优选地，为1：1.3：2.05。
步骤(c)中，当碱为吡啶和DMAP时，式(3)化合物、酸酐、吡啶和DMAP的摩尔比为1：1～3：1～5：0.01～0.3；优选地，为1：1.3：2：0.05。
步骤(c)中，所述酯化反应的温度为0～40℃；优选地，为室温25℃。
步骤(c)中，所述酯化反应时间为1～4h；优选地，为2h。
在一具体实施方式中，式(4)化合物的合成包括：式(3)化合物溶解在溶剂中，加入醋酐和碱，发生酯化反应，得到式(4)化合物。
步骤(d)中，所述溶剂为非质子溶剂，选自二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、、甲苯、丙酮、氯仿、吡啶等中的一种或多种；优选地，为二氯甲烷。
步骤(d)中，所述催化剂为有机碱，选自吡啶、三乙胺、二乙胺、乙二胺、DMAP、三乙烯二胺、N，N-二异丙基乙胺等中的一种或多种；优选地，为吡啶。
步骤(d)中，所述式(4)化合物与MsCl和催化剂的摩尔比为：1：(1～10)：(1～10)；优选地为1：5：5。
步骤(d)中，所述缩合反应的温度为20～40℃；优选地，为室温25℃。
步骤(d)中，所述缩合反应的时间为5～10h；优选地，为8h；进一步优选地，为室温25℃反应8h。
步骤(d)中，所述缩合反应优选在氮气保护下进行。
在一具体实施方式中，式(5)化合物的合成包括：取式(4)化合物溶解在非质子溶剂中，依次加入甲磺酰氯(MsCl)，吡啶，氮气保护反应，得式(5)化合物。
步骤(e)中，所述溶剂为高沸点溶剂，选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基丙烯基脲(DMPU)、二甲基亚砜(DMSO)等中的一种或多种；优选地，为N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
步骤(e)中，所述式(5)化合物与乙酸钾的摩尔比为1：(1～10)；优选地，为1：10。
步骤(e)中，所述消除反应的温度为100～130℃；优选地，为130℃。
步骤(e)中，所述消除反应的时间为5～10h；优选地，为8h。
步骤(e)中，所述反应优选在氮气保护下进行。
在一具体实施方式中，式(6)化合物的合成包括：取式(5)化合物溶解在溶剂中，加入乙酸钾，氮气保护反应，得式(6)化合物。
步骤(f)中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、水等中的一种或多种；优选地，为甲醇和四氢呋喃的混合溶剂；进一步优选地，甲醇：四氢呋喃(体积比)＝4：1。
步骤(f)中，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾等中的一种或多种；优选地，为氢氧化钠。
步骤(f)中，所述式(6)化合物与无机碱的摩尔比为1：(1～5)；优选地，为1：5。
步骤(f)中，当无机碱为氢氧化钠时，所述式(6)化合物与氢氧化钠的摩尔比为1：(1～5)；优选地为1：5。
步骤(f)中，所述水解反应的温度为20～70℃；优选地，为70℃。
步骤(f)中，所述水解反应的时间为0.5～8h；优选地，为3h；进一步优选地为70℃反应3h。
在一具体实施方式中，式(7)化合物的合成包括：取式(6)化合物溶解在溶剂中，加入无机碱，反应得式(7)化合物。
步骤(g)中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、水等中的一种或多种；优选地，为甲醇。
步骤(g)中，所述催化剂为钯碳；优选地，为钯碳；进一步优选地，为质量百分数为5％的钯碳。
步骤(g)中，所述式(7)化合物与催化剂的质量比为1：(0.01～0.4)；优选地，为1：0.1。
步骤(g)中，所述催化氢化反应的温度为20～75℃；优选地，70℃
步骤(g)中，所述催化氢化反应的时间为3～12h；优选地，为12h；进一步优选地，为70℃反应12h。
在一具体实施方式中，式(8)化合物的合成包括：取式(7)化合物溶解在溶剂中，加入催化剂，催化氢化得到式(8)化合物。
步骤(h)中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、水等中的一种或多种；优选地。为甲醇。
步骤(h)中，所述金属氢化物选自硼氢化钾或硼氢化钠；优选地，为硼氢化钠。
步骤(h)中，所述式(8)化合物与金属氢化物的摩尔比为1：(1～5)；优选地，为1：3。
步骤(h)中，所述还原反应的温度为0～30℃；优选地，为0℃。
步骤(h)中，所述还原反应的时间为0.5～4h；优选地，为2h；进一步优选地，为0℃反应2h。
在一具体实施方式中，步骤(h)中鹅去氧胆酸的合成包括：取式(8)化合物溶解在溶剂中，加入金属氢化物，反应得到鹅去氧胆酸。
步骤(i)中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、水等中的一种或多种；优选地，为甲醇；
步骤(i)中，所述金属氢化物选自硼氢化钾或硼氢化钠；优选地，为硼氢化钠。
步骤(i)中，所述式(7)化合物与金属氢化物的摩尔比为1：(1～5)；优选地，为1：3。
步骤(i)中，所述还原反应的温度为0～30℃；优选地，为0℃。
步骤(i)中，所述还原反应的时间为0.5～4h；优选地，为2h；进一步优选地，为0℃，反应2h。
在一具体实施方式中，式(9)化合物的合成包括：取式(7)化合物溶解在溶剂中，加入金属氢化物，反应得到(9)化合物。
步骤(j)中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、水等中的一种或多种；优选地，为甲醇。
步骤(j)中，所述催化剂为钯碳；优选地，为钯碳；进一步优选地，为质量百分数为5％的钯碳。
步骤(j)中，所述催化氢化反应的温度为20～75℃；优选地，为70℃。
步骤(j)中，所述催化氢化反应的时间为3～12h；优选地，为12h；进一步优选地，为70℃反应12h。
在一具体实施方式中，步骤(j)中鹅去氧胆酸的合成包括：取式(9)化合物溶解在溶剂中，加入催化剂，催化氢化得到鹅去氧胆酸。
步骤(k)中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、水等中的一种或多种；优选地，为甲醇和四氢呋喃的混合溶剂。
步骤(k)中，所述金属氢化物选自硼氢化钾或硼氢化钠；优选地，为硼氢化钠。
步骤(k)中，所述式(6)化合物与金属氢化物的摩尔比为1：(1～5)；优选地，为1：3。
步骤(k)中，所述还原反应的温度为0～30℃；优选地，为0℃。
步骤(k)中，所述还原反应的时间为0.5～4h；优选地，为2h；进一步优选地，为0℃，反应2h。
在一具体实施方式中，式(10)化合物的合成包括：取式(6)化合物溶解在溶剂中，加入金属氢化物，反应得到(10)化合物。
步骤(l)中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、水等中的一种或多种；优选地，为甲醇。
步骤(l)中，所述催化剂为钯碳；优选地，为钯碳；进一步优选地，为质量百分数为5％的钯碳。
步骤(l)中，所述式(10)化合物与催化剂的质量比为1：(0.01～0.4)；优选地，为1：0.1。
步骤(l)中，所述催化氢化反应的温度为20～75℃；优选地为70℃。
步骤(l)中，所述催化氢化反应的时间为0.5～12h；优选地为12h；进一步优选地，为70℃，反应12h。
在一具体实施方式中，式(11)化合物的合成包括：取式(10)化合物溶解在溶剂中，加入催化剂，催化氢化得到式(11)化合物。
步骤(m)中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、水等中的一种或多种；优选地，为甲醇和四氢呋喃的混合溶剂。
步骤(m)中，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾等中的一种或多种；优选地，为氢氧化钠。
步骤(m)中，所述式(11)化合物与无机碱的摩尔比为1：(1～5)；优选地，为1：5。
步骤(m)中，当无机碱为氢氧化钠时，所述化合物与氢氧化钠的摩尔比为1：(1～5)；优选地，为1：5。
步骤(m)中，所述水解反应的温度为20～80℃；优选地为70℃，
步骤(m)中，所述水解反应的时间为0.5～8h；优选地为3h；进一步优选地，为70℃反应3h。
在一具体实施方式中，鹅去氧胆酸的合成包括：式(11)化合物溶解在溶剂中，加入无机碱，反应得到鹅去氧胆酸。
步骤(n)中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、水等中的一种或多种；优选地，为甲醇、四氢呋喃或两者的混合溶剂。
步骤(n)中，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾等中的一种或多种；优选地，为氢氧化钠。
步骤(n)中，所述式(10)化合物与无机碱的摩尔比为1：(1～5)；优选地，为1：5。
步骤(n)中，当无机碱为氢氧化钠时，所述化合物与氢氧化钠的摩尔比为1：(1～5)；优选地，为1：5。
步骤(n)中，所述水解反应的温度为20～80℃；优选地为70℃，
步骤(n)中，所述水解反应的时间为0.5～8h；优选地为3h。
在一具体实施方式中，鹅去氧胆酸的合成包括：化合物(10)溶解在溶剂中，加入无机碱，反应得到化合物(9)。
在一具体的实施方式中，所述鹅去氧胆酸的合成过程如下路线(I’)所示：
本发明的有益效果在于，本发明通过采用胆酸为原料，经过7α-羟基选择性氧化、侧链羧基酯化、3α-羟基酯化、12α-羟基甲磺酸酯化、消除、水解、还原等步骤制备鹅去氧胆酸。本发明的方法步骤简单，副反应少，收率高(50-65％)，原料易得，适用于工业化生产，解决了现有技术中合成成本高、收率低等问题。
具体实施方式
实施例一 鹅去氧胆酸的合成
1、式(2)化合物的制备：将胆酸(9g，22.0mmol)溶解在200mL丙酮/水(v/v＝3:1)中，避光，缓慢加入NBS(5.7g，31.9mmol)，室温25℃反应2h。TLC检测反应完全后，加入100mL饱和亚硫酸氢钠溶液淬灭反应，减压浓缩至出现白色固体时停止，倒入1L水中后析出大量白色固体，静置析晶，抽滤烘干，得式(2)化合物(8.5g白色固体,产率95％)。
2、式(3)化合物的制备：将式(2)化合物(8.5g,20.9mmol)溶解在100mL甲醇中，加入浓硫酸1mL，加热回流2h,减压浓缩除去甲醇，加入水30mL，用二氯甲烷(30mL×3)萃取水相。合并有机相，分别用水(50mL)、饱和NaCl溶液(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到式(3)化合物(8.7g白色固体，产率99％)。
3、式(4)化合物的制备：将式(3)化合物(8.7g，20.9mmol)溶解在80mL二氯甲烷中，加入乙酸酐(2.5mL，26.78mmol)、吡啶(3.3mL，41.2mmol)和DMAP(125.8mg，1.03mmol)，室温25℃反应2h。TLC检测反应完全后，减压浓缩除去溶剂，加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)水相。合并有机相，分别用2M盐酸(50mL)，水(50mL)、饱和NaCl溶液(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩后硅胶柱层析(PE：EA＝3：1)得到式(4)化合物(8.6g白色固体，产率90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(s,5H),5.15–5.07(m,2H),4.68(s,1H),3.99(s,1H),2.00(s,3H),1.19(s,3H),0.96(d,J＝3.6Hz,3H),0.65(s,3H).
4、式(5)化合物的制备：将式(4)化合物(8.6g，18.6mmol)溶解在80mL二氯甲烷中，氮气保护，依次滴加MsCl(7.2mL，93mmol)，吡啶(7.5mL，93mmol)，室温25℃反应8h。TLC检测反应完全后，减压浓缩除去溶剂，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)水相。合并有机相，分别用2M盐酸(50mL)，水(50mL)、饱和NaCl溶液(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩后硅胶柱层析(PE：EA＝5：1)得到式(5)化合物(9.5g白色固体，产率95％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.12(s,1H),4.70–4.62(m,1H),3.66(s,3H),3.06(s,3H),1.99(s,3H),1.20(s,3H),0.98(d,J＝6.4Hz,3H),0.76(s,3H).
5、式(6)化合物的制备：将式(5)化合物(9.5g，17.6mmol)溶解在N-甲基吡咯烷酮(80mL)中，加入乙酸钾(17.2g，176mmol)，氮气保护，加热至130℃反应8h。TLC检测反应完全后，加入水(150mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相，分别用水(50mL)、饱和NaCl溶液(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩后硅胶柱层析(PE：EA＝10：1)得式(6)化合物(7.04g白色固体，收率90％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.21(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),5.33(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),4.74–4.67(m,1H),3.66(s,3H),1.99(s,3H),1.14(s,3H),1.01(d,J＝5.2Hz,3H),0.74(s,3H).
6、式(7)化合物的制备：将式(6)化合物(5g，11.2mmol)溶解在甲醇(48mL)和四氢呋喃(12mL)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(2.2g，56.2mmol)和3mL水，70℃反应3h。TLC检测反应完全后，加入稀盐酸调pH至5左右，减压浓缩除去溶剂，加入水(50mL)，用二氯甲烷萃取(30mL×3)。合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，浓缩，硅胶柱层析(DCM：CH3OH＝10：1)纯化，得式(7)化合物(4.1g白色固体，收率95％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.20(d,J＝10.4Hz,1H),5.35(d,J＝10.0Hz,1H),3.62(s,1H),1.13(s,3H),1.02(d,J＝6.0Hz,3H),0.74(s,3H).
7、式(8)化合物的制备：将式(7)化合物(4g，10.3mmol)溶解在甲醇(40mL)中，加入钯碳(400mg)，H2(4MPa)，70℃反应12h。TLC检测反应完全后，硅藻土抽滤，减压浓缩除去溶剂，加入水(40mL)，用二氯甲烷萃取(30mL×3)。合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，浓缩，硅胶柱层析(DCM：CH3OH＝10：1)纯化，得式(8)化合物(4g白色固体，收率99％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ3.64–3.57(m,1H),1.19(s,3H),0.93(d,J＝5.2Hz,3H),0.65(s,3H).
8、式(9)化合物的制备：将式(7)化合物(4g，10.3mmol)解在甲醇(40mL)中，加入硼氢化钠(779mg，20.6mmol)，0℃反应2h。TLC检测反应完全后，加入水(30mL)，用二氯甲烷萃取(30mL×3)。合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，浓缩，硅胶柱层析(DCM：CH3OH＝10：1)纯化，得式(9)化合物(3.7g白色固体，收率92％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ6.08(d,J＝8.4Hz,1H),5.43(d,J＝10.4Hz,1H),4.36(d,J＝4.4Hz,1H),4.27(d,J＝2.8Hz,1H),3.74(s,1H),0.96(d,J＝6.0Hz,3H),0.78(s,3H),0.68(s,3H).
9、式(10)化合物的制备：将式(6)化合物(5g，11.2mmol)溶解在甲醇(48mL)和四氢呋喃(12mL)的混合溶剂中，加入硼氢化钠(847mg，22.4mmol)，0℃反应2h。TLC检测反应完全后，加入水(30mL)，用二氯甲烷萃取(30mL×3)。合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，浓缩，硅胶柱层析(DCM：CH3OH＝10：1)纯化，得式(10)化合物(4.7g白色固体，收率93％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.14(dd,J＝10.4,2.8Hz,1H),5.47(d,J＝10.4Hz,1H),4.64–4.56(m,1H),3.97(s,1H),3.67(s,3H),1.02(d,J＝6.4Hz,3H),0.87(s,3H),0.74(s,3H).
10、式(9)化合物的制备：将式(10)化合物(4g，9.0mmol)溶解在甲醇(48mL)和四氢呋喃(12mL)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(1.8g，45mmol)和3mL水，回流反应3h。TLC检测反应完全后，加入稀盐酸调pH至5左右，减压浓缩除去溶剂，加入水(30mL)，用二氯甲烷萃取(30mL×3)。合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，浓缩，硅胶柱层析(DCM：CH3OH＝10：1)纯化，得式(9)化合物(3.5g白色固体，收率95％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ6.08(d,J＝8.4Hz,1H),5.43(d,J＝10.4Hz,1H),4.36(d,J＝4.4Hz,1H),4.27(d,J＝2.8Hz,1H),3.74(s,1H),0.96(d,J＝6.0Hz,3H),0.78(s,3H),0.68(s,3H).
11、式(11)化合物的制备：将式(10)化合物(4g，9.0mmol)溶解在甲醇(40mL)中，加入钯碳(400mg)，H2(4MPa)，70℃反应12h。TLC检测反应完全后，硅藻土抽滤，减压浓缩除去溶剂，加入水(40mL)，用二氯甲烷萃取(30mL×3)。合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，浓缩，硅胶柱层析(DCM：CH3OH＝10：1)纯化，得式(11)化合物(4g白色固体，收率99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.60–4.54(m,1H),3.85(s,1H),3.66(s,3H),0.92(d,J＝8.0Hz,6H),0.66(s,3H).
12、鹅去氧胆酸的制备：将式(8)化合物(1g，2.6mmol)溶解在甲醇(30mL)中，加入硼氢化钠(197mg，5.2mmol)，0℃反应2h。TLC检测反应完全后，加入水(30mL)，用二氯甲烷萃取(10mL×3)。合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，浓缩，硅胶柱层析(DCM：CH3OH＝10：1)纯化，得鹅去氧胆酸(949mg白色固体，收率93％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.85(s,1H),3.51–3.43(m,1H),0.94(d,J＝6.4Hz,3H),0.90(s,3H),0.66(s,3H).
13、鹅去氧胆酸的制备：将式(9)化合物(1g，2.6mmol)溶解在甲醇(30mL)中，加入钯碳(100mg)，H2(4MPa)，70℃反应12h。TLC检测反应完全后，硅藻土抽滤，减压浓缩除去溶剂，加入水(30mL)，用二氯甲烷萃取(10mL×3)。合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，浓缩，硅胶柱层析(DCM：CH3OH＝10：1)纯化，得鹅去氧胆酸(1g白色固体，收率99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.85(s,1H),3.51–3.43(m,1H),0.94(d,J＝6.4Hz,3H),0.90(s,3H),0.66(s,3H).
14、鹅去氧胆酸的制备：将式(11)化合物(1g，2.2mmol)溶解在甲醇(20mL)和四氢呋喃(5mL)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(440mg，11mmol)，1mL水，70℃反应3h。TLC检测反应完全后，加入稀盐酸调pH至5左右，减压浓缩除去溶剂，加入水(30mL)，用二氯甲烷萃取(10mL×3)。合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，浓缩，硅胶柱层析(DCM：CH3OH＝10：1)纯化，得鹅去氧胆酸(820白色固体，收率95％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.85(s,1H),3.51–3.43(m,1H),0.94(d,J＝6.4Hz,3H),0.90(s,3H),0.66(s,3H).
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
Claims (15)
1.一种鹅去氧胆酸的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
步骤(a)，在溶剂中，式(1)所示的胆酸与N-溴代琥珀酰亚胺发生选择性氧化反应，选择性氧化3位羟基，得到式(2)化合物；
步骤(b)，在催化剂的作用下，式(2)化合物与醇发生酯化反应，得到式(3)化合物；
步骤(c)，在溶剂中，式(3)化合物与酸酐和碱发生酯化反应，得到式(4)化合物；
步骤(d)，在溶剂中，在催化剂的作用下，式(4)化合物与甲磺酰氯(MsCl)发生缩合反应，得到式(5)化合物；
步骤(e)，在溶剂中，式(5)化合物在乙酸钾作用下发生消除反应，得到式(6)化合物；生成的式(6)化合物，通过以下四种方法制备目标化合物式(I)鹅去氧胆酸；
方法一：
步骤(f)，在溶剂中，式(6)化合物与无机碱发生水解反应，得到式(7)化合物；
步骤(g)，在溶剂中，在催化剂的作用下，式(7)化合物发生催化氢化反应，得到式(8)化合物；
步骤(h)，在溶剂中，式(8)化合物与金属氢化物发生还原反应，式(8)化合物羰基被还原，得到式(I)鹅去氧胆酸；
方法二：
得到的式(6)化合物采用步骤(f)同样的操作制备式(7)化合物；
步骤(i)，在溶剂中，式(7)化合物与金属氢化物发生还原反应，式(7)化合物羰基被还原，得到式(9)化合物；
步骤(j)，在溶剂中，在催化剂的作用下，式(9)化合物发生催化氢化反应，得到式(I)鹅去氧胆酸；
方法三：
步骤(k)，在溶剂中，式(6)化合物与金属氢化物发生还原反应，式(6)化合物羰基被还原，得到式(10)化合物；
步骤(l)，在溶剂中，在催化剂的作用下，式(10)化合物发生催化氢化反应，得到式(11)化合物；
步骤(m)，在溶剂中，式(11)化合物与无机碱反应发生水解反应，得到式(I)鹅去氧胆酸；方法四：
得到的式(6)化合物采用步骤(k)同样的操作制备式(10)化合物；
步骤(n)，在溶剂中，式(10)化合物与碱反应发生水解反应，得到式(9)化合物；
得到的式(9)化合物采用步骤(j)同样的操作制备目标化合物式(I)鹅去氧胆酸；
所述方法的反应过程如下路线(i)所示：
其中，R1为C1～C20烷基；R2为C1～C20烷基酰基。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R1为C1-C8烷基；R2为C1～C8烷基酰基。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a)中，式(1)所示的胆酸与N-溴代琥珀酰亚胺的摩尔比为1：(1～3)；和/或，所述选择性氧化反应的温度为0～40℃。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(b)中，所述醇选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇中的一种或多种；和/或，所述催化剂选自浓硫酸、对甲苯磺酸、浓盐酸中的一种或多种；和/或，式(2)化合物与催化剂的摩尔比为1：(0.1-1)；和/或，所述酯化反应的温度为20～80℃。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(c)中，所述酸酐选自乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐中的一种或多种；和/或，所述碱选自吡啶、DMAP、三乙胺中的一种或多种；和/或，式(3)化合物、酸酐、碱的摩尔比为1：1～3：1.01～5.3；和/或，所述酯化反应的温度为0～40℃。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(d)中，所述催化剂为有机碱，选自吡啶、三乙胺、二乙胺、乙二胺、DMAP、三乙烯二胺、N，N-二异丙基乙胺中的一种或多种；和/或，所述式(4)化合物与MsCl和催化剂的摩尔比为：1：(1～10)：(1～10)；和/或，所述缩合反应的温度为20～40℃。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(e)中，所述式(5)化合物与乙酸钾的摩尔比为1：(1～10)；和/或，所述消除反应的温度为100～130℃。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(f)中，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾中的一种或多种；和/或，所述式(6)化合物与无机碱的摩尔比为1：(1～5)；和/或，所述水解反应的温度为20～70℃。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(g)中，所述催化剂为钯碳；和/或，所述式(7)化合物与催化剂的质量比为1：(0.01～0.4)；和/或，所述催化氢化反应的温度为20～75℃。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(h)中，所述金属氢化物选自硼氢化钾或硼氢化钠；和/或，所述式(8)化合物与金属氢化物的摩尔比为1：(1～5)；和/或，所述还原反应的温度为0～30℃。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(i)中，所述金属氢化物选自硼氢化钾或硼氢化钠；和/或，所述式(7)化合物与金属氢化物的摩尔比为1：(1～5)；和/或，所述还原反应的温度为0～30℃。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(j)中，所述催化剂为钯碳；和/或，所述催化氢化反应的温度为20～75℃；和/或，所述催化氢化反应的时间为3～12h。
13.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(k)中，所述金属氢化物选自硼氢化钾或硼氢化钠；和/或，所述式(6)化合物与金属氢化物的摩尔比为1：(1～5)；和/或，所述还原反应的温度为0～30℃。
14.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(l)中，所述催化剂为钯碳；和/或，所述式(10)化合物与催化剂的质量比为1：(0.01～0.4)；和/或，所述催化氢化反应的温度为20～75℃。
15.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(m)中，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾中的一种或多种；和/或，所述式(11)化合物与无机碱的摩尔比为1：(1～5)；和/或，所述水解反应的温度为20～80℃。
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