CN104478974B - 一种20，23-二哌啶基-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及大环内酯类药物的合成方法技术领域，具体公开了一种20，23‑二哌啶基‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯的合成方法。本发明方法以磷酸泰乐菌素为起始原料经胺化、水解、碘代、二次胺化等步骤进行“一锅法”操作直接制备出20，23‑二哌啶基‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯，大大简化了工艺步骤，克服了多步处理的后处理操作繁琐等问题，同时在胺化中使用极性溶剂，全程使用二氯甲烷与水作为反应溶剂，使反应易于进行，提高了反应收率，更加有利于工业化生产。

Description

一种20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法
技术领域
本发明涉及大环内酯类药物的合成方法技术领域，尤其涉及一种20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法。
背景技术
20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(Tildipirosin)，别名：泰地罗新，是大环内酯类半合成抗生素，为泰乐菌素的衍生物。结构式如下：
20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯是默克公司开发的最新动物专用的大环内酯类半合成抗生素，为泰乐菌素的衍生物，对牛、猪的呼吸道疾病具有十分明显的治疗效果，药效强于泰乐菌素、替米考星，而且具备动物专用、用量少、一次给药全程治疗、超长的消除半衰期、生物利用度高、低残留等优点。
关于20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的化学合成方法，国内外相关资料已报到了多种合成路线，其合成方法基本相同或类似，绝大多数为泰乐菌素胺化、水解、碘代、二次胺化而制备最终产品：
WO 0116148：日本公司首先报道以20，23-二碘基-5-O-碳霉胺糖基泰乐内酯为原料，合成终产物20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯。此方法起始原料无法购买，且从结构上看不稳定，具体合成方法在该专利文献中也没有详细描述。
WO 2008012343、WO 2009013351：英特威国际有限公司公开了两份国际专利申请，其中WO 2008012343为化合物合成专利，WO 2009013351为化合物晶型专利，两份专利中皆提到了20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法，该方法以泰乐菌素/泰乐菌素盐为起始原料，经胺化、水解、二次水解、碘代、二次胺化得到20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯，反应简单，原料易得，有一定的工业化价值。
CN102863487：公开了一种新的制备方法，该方法以酒石酸泰乐菌素为起始原料，经水解、胺化、碘代、二次胺化得到20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯，其基本方法与英特威公司方法类似，只是第一、二步反应互换，第三、四步反应一致。
发明内容
针对现有技术中存在的不足，本发明目的在于提供一种20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成工艺改进方法。发明人通过对20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成工艺进行深入的研究，提供了一种简便有效的20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯合成工艺改进方法，本改进克服了现有技术中收率低，工艺路线操作繁琐，中间体在处理过程中容易损失及破坏的缺陷，同时在胺化中使用极性溶剂，全程使用二氯甲烷与水作为反应溶剂，使反应易于进行，提高了反应收率，更加有利于工业化生产。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：
一种20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法，以磷酸泰乐菌素为起始原料，经胺化、水解、碘代、二次胺化进行“一锅法”操作直接制备出20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯，具体步骤如下：
A、将磷酸泰乐菌素和极性溶剂投入反应容器中搅拌溶解，然后加入哌啶、85wt％甲酸，升温回流反应，反应完毕降温至30℃，加入40wt％氢溴酸溶液，然后在70-75℃保温反应，反应结束后，降温至30℃以下；
所述极性溶剂为水、醇类、低级酮或乙腈，优选乙醇、水或丁酮；
本步骤为胺化水解反应，反应物料质量比磷酸泰乐菌素：哌啶：85wt％甲酸：40wt％氢溴酸溶液＝10：3：2：50；
所述升温回流反应时间为10-20小时，优选15-16小时；
所述保温反应的时间为5-6小时；
B、加入二氯甲烷，静置分去水层，有机层依次用饱和食盐水、纯水洗涤，分去水层，有机层中加入三苯基膦和催化剂，搅拌溶解，降温至-5-0℃，分多次加入碘，加完后在-5-0℃下进行碘代反应，反应完毕后加入饱和亚硫酸钠洗涤，静置分去水层，有机层中加入哌啶、碳酸钾，搅拌回流进行二次胺化反应，反应完毕，过滤除去碳酸钾，加入纯水，搅拌后分去水层；
所述催化剂为咪唑、甲基咪唑或吡啶；
本步骤为碘代二次胺化反应，反应物料质量比三苯基膦：碘：哌啶：碳酸钾＝1:0.9:1.2:2.1；
所述碘分多次加入次数为3-10次，优选5-10次；
所述碘代反应时间为4-8小时，优选5小时；
所述二次胺化反应时间为4-8小时，优选5小时。
C、重新加入纯水，以2mol/L盐酸调节pH＝2-3，静置分层，分出水层，水层冷却到0℃，以6mol/L的NaOH调节pH值到8.0-8.5，所得水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，干燥后馏干得到20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯粗品；
D、以乙腈对粗品进行重结晶精制，得到纯度高于99％的20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯成品。
反应路线示意如下：
与现有技术相比，本发明合成方法的优点和有益效果在于：
以磷酸泰乐菌素为起始原料，经胺化、水解、碘代、二次胺化步骤进行“一锅法”操作直接制备20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯，大大简化了工艺步骤，克服了多步处理的后处理操作繁琐的问题，同时在胺化中使用极性溶剂，全程使用二氯甲烷与极性溶剂作为反应溶剂，使反应易于进行，提高了反应收率，更加有利于工业化生产。
具体实施方式
下面申请人将结合若干具体的实施例对本发明的合成方法加以详细说明，目的在于使本领域技术人员更好地实践本发明的技术方案，以下实施例不应在任何程度上被理解为对本发明权利要求书请求保护范围的限制。
实施例1：
一种20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法，步骤如下：
A、将磷酸泰乐菌素20.0g加入三口瓶中，加入50mL的无水乙醇，搅拌溶解，然后再加入哌啶6g、85wt％甲酸4g；将混合物加热到80℃，搅拌反应16h，反应完毕降温至30℃，在30℃下，加入100g 40wt％HBr溶液，然后在70℃下搅拌反应5h，反应结束后，将反应液冷却至10-25℃；
B、加入100mL二氯甲烷，静置分层，分去水层，有机层依次用100mL饱和食盐水、100mL纯水洗涤，分去水层，有机层中加入三苯基膦3.2g、吡啶1g，搅拌溶解，降温至-5℃，分5次共加入碘2.9g，加完后低温(-5-0℃)搅拌5h，反应结束后，加入饱和Na2SO3水溶液30mL，搅拌30min，静置分层，分除水层，有机层中加入哌啶3.9g、K2CO36.6g，将混合物加热到45℃，反应5h，反应结束后，过滤除去K2CO3，加入100mL纯水，搅拌30分钟，分去水层；
C、重新加入100mL纯水，然后加入2mol/L盐酸200mL(加完后pH＝2-3)，搅拌30分钟，静置分层，分除有机层，水层冷却到0℃，用6mol/L NaOH调节pH值到8.0-8.5，所得水相用二氯甲烷100mL分两次萃取，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，馏干得20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯粗品5.5g。
D、将步骤C所得5.5g 20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯粗品用27.5mL乙腈加热溶解，冰箱放置，有固体析出，重结晶两次，过滤，滤饼用冷乙腈(-5-0℃)淋洗，然后40℃真空干燥过夜，得2.50g精制20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯。总收率：17.1％；颜色：白色；纯度：99.1％。样品通过华中科技大学分析测试中心结构确证，其中元素分析(C41H71N3O8)理论值(实测值，％)：C 67.088(66.96)；H 9.75(9.48)；N 5.72(5.72)。FT-IR(KBr)ν/cm-1：3456，(环烷醇羟基伸缩振动特征吸收峰νO-H)；2969～2690，(甲基、亚甲基饱和碳氢特征吸收峰νC-H)；1592，(杂环多取代共轭骨架振动峰)；1452，(亚甲基的变形振动δC-H)；1058，1085，(碳氧单键特征吸收峰νC-O)；905，932，(乙烯基酮碳碳双键特征吸收峰δC＝C)；NMR包括：1H谱，重氢交换后的1H谱，13C谱，DEPT135谱，DEPT90谱，H-H COSY谱，C-H HSQC谱，C-HHMBC谱等，以下实施例不赘述。
实施例2：
一种20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法，步骤如下：
A、将磷酸泰乐菌素20.0g加入三口瓶中，加入50mL的纯水，搅拌溶解，然后再加入哌啶6g、85wt％甲酸4g；将混合物加热到100℃，搅拌反应16h，反应完毕降温至30℃，在30℃下，加入100g 40wt％HBr溶液，然后在70℃下搅拌反应5h，反应结束后，将反应液冷却至10-25℃；
B、加入100mL二氯甲烷，静置分层，分去水层，有机层依次用100mL饱和食盐水、100mL纯水洗涤，分去水层，有机层中加入三苯基膦3.2g、咪唑0.86g，搅拌溶解，降温至-5℃，分7次共加入碘2.9g，加完后低温(-5-0℃)搅拌5h，反应结束后，加入饱和Na2SO3水溶液30mL，搅拌30min，静置分层，分除水层，有机层中加入哌啶3.9g、K2CO36.6g，将混合物加热到45℃，反应5h，反应结束后，过滤除去K2CO3，加入100mL纯水，搅拌30分钟，分去水层；
C、重新加入100mL纯水，然后加入2mol/L盐酸200mL(加完后pH＝2-3)，搅拌30分钟，静置分层，分除有机层，水层冷却到0℃，用6mol/LNaOH调节pH值到8.0-8.5，所得水相用二氯甲烷100mL分两次萃取，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，馏干得20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯粗品6.1g。
D、将步骤C所得6.1g 20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯粗品用30.5mL乙腈加热溶解，冰箱放置，有固体析出，重结晶两次，过滤，滤饼用冷乙腈(-5-0℃)淋洗，然后40℃真空干燥过夜，得2.92g精制20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯。总收率：20.03％；颜色：白色；纯度：99.2％。
实施例3：
一种20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法，步骤如下：
A、将磷酸泰乐菌素20.0g加入三口瓶中，加入50mL的丁酮，搅拌溶解，然后再加入哌啶6g、85wt％甲酸4g；将混合物加热到80℃，搅拌反应16h，反应完毕降温至30℃，在30℃下，加入100g 40wt％HBr溶液，然后在70℃下搅拌反应5h，反应结束后，将反应液冷却至10-25℃；
B、加入100mL二氯甲烷，静置分层，分去水层，有机层依次用100mL饱和食盐水、100mL纯水洗涤，分去水层，有机层中加入三苯基膦3.2g、甲基咪唑1.22g，搅拌溶解，降温至-5℃，分10次共加入碘2.9g，加完后低温(-5-0℃)搅拌5h，反应结束后，加入饱和Na2SO3水溶液30mL，搅拌30min，静置分层，分除水层，有机层中加入哌啶3.9g、K2CO36.6g，将混合物加热到45℃，反应5h，反应结束后，过滤除去K2CO3，加入100mL纯水，搅拌30分钟，分去水层；
C、重新加入100mL纯水，然后加入2mol/L盐酸200mL(加完后pH＝2-3)，搅拌30分钟，静置分层，分除有机层，水层冷却到0℃，用6mol/L NaOH调节pH值到8.0-8.5，所得水相用二氯甲烷100mL分两次萃取，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，馏干得20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯粗品5.4g。
D、将步骤C所得5.4g 20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯粗品用27mL乙腈加热溶解，冰箱放置，有固体析出，重结晶两次，过滤，滤饼用冷乙腈(-5-0℃)淋洗，然后40℃真空干燥过夜，得2.3g精制20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯。总收率：15.61％；颜色：白色；纯度：99.0％。

Claims (6)

1.一种20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法，其特征在于，步骤如下：
A、将磷酸泰乐菌素和极性溶剂投入反应容器中搅拌溶解，然后加入哌啶、甲酸，升温回流反应，反应完毕降温至30℃，加入氢溴酸溶液，然后在70-75℃保温反应，反应结束后，降温至30℃以下；
所述极性溶剂为水、醇类、丁酮或乙腈；
B、加入二氯甲烷，静置分去水层，有机层依次用饱和食盐水、纯水洗涤，分去水层，有机层中加入三苯基膦和催化剂，搅拌溶解，降温至-5-0℃，分多次加入碘，加完后在-5-0℃下进行碘代反应，反应完毕后加入饱和亚硫酸钠洗涤，静置分去水层，有机层中加入哌啶、碳酸钾，搅拌回流进行二次胺化反应，反应完毕，过滤除去碳酸钾，加入纯水，搅拌后分去水层；
所述催化剂为咪唑、甲基咪唑或吡啶；
C、重新加入纯水，以盐酸调节pH=2-3，静置分层，分出水层，水层冷却到0℃，以NaOH调节pH值到8.0-8.5，所得水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，干燥后馏干得到20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯粗品；
D、以乙腈对粗品进行重结晶精制，得到纯度高于99%的20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯成品。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述甲酸为85wt%甲酸，所述氢溴酸溶液为40wt%氢溴酸溶液。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述步骤A中极性溶剂为乙醇、水或丁酮。
4. 根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述步骤A中，反应物料质量比为：磷酸泰乐菌素：哌啶：85wt%甲酸：40wt%氢溴酸溶液=10：3：2：50；
所述升温回流反应时间为10-20小时；
所述保温反应的时间为5-6小时。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述步骤B中，反应物料质量比为：三苯基膦：碘：哌啶：碳酸钾=1:0.9:1.2:2.1；
所述碘分多次加入次数为3-10次；
所述碘代反应时间为4-8小时；
所述二次胺化反应时间为4-8小时。
6.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述步骤C中，盐酸为2mol/L盐酸，NaOH为6mol/L的NaOH。
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Address before: 430042 Hubei province Dongxihu District of Wuhan City Road No. 208 Zhang

Patentee before: Wuhan Hvsen Biotechnology Co., Ltd.