CN104262202B - 班布特罗中间体的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及班布特罗的制备工艺，通过使用催化剂4‑二甲氨基吡啶和有机碱试剂，形成均相反应体系，能够简单、高效地获得目标中间体，收率高，成本低，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及班布特罗及其中间体的制备方法，属于制药技术领域。
背景技术
班布特罗，是β2受体激动剂特布他林的前药，在体内可代谢为特布他林，从而使支气管平滑肌松弛；具有平喘作用，还具有抑制肥大细胞释放炎症介质的作用；在临床上用于治疗哮喘，肺气肿，支气管炎等。
班布特罗的制备，通常的方法是以3,5-二羟基苯乙酮为原料，经过酯化，溴代，还原等步骤制备获得；在其中，酯化一步涉及两个羟基基团的酯化，其收率和纯度的高低，直接影响后续步骤，影响生产操作及生产成本。现有技术中，一般采用碳酸钾为碱在有机溶剂中反应，其体系为两相，影响了快速高效地进行反应；因此，需要对班布特罗的制备工艺进行研究，以获得适于工业化的成本低的工艺。
发明内容
发明概述
本发明提供了一种制备班布特罗的方法，通过使用3,5-二羟基苯乙酮为原料，经过在特定反应条件下酯化，能够高收率地获得高纯度的中间体产物，进一步获得班布特罗，操作方便，生产成本低，适于工业化生产。
术语定义
化合物(1)：指化学名为二-[3,5-(N,N-二甲氨基甲酰氧基)]-苯乙酮的化合物。
化合物(01)：指化学名为3,5-二羟基苯乙酮的化合物。
化合物(02)：指化学名为N,N-二甲氨基甲酰氯的化合物。
发明详述
发明人通过研究，开发了3,5-二羟基苯乙酮酯化的优化工艺，提供了一种制备班布特罗的中间体和班布特罗的方法。
本发明提供的制备班布特罗的方法包括：式(01)所示的化合物3,5-二羟基苯乙酮和式(02)所示的化合物N,N-二甲氨基甲酰氯在碱试剂和催化剂存在下，在有机溶剂中经过酯化反应，制备得到化合物(1)：
在研究过程中，发明人发现化合物(1)的收率和纯度与碱试剂、催化剂、有机溶剂的选择密切相关。在现有技术中，一般使用碳酸钾为碱试剂，但碳酸钾作为无机碱，难溶于有机溶剂，从而使反应体系为非均相体系，影响了反应的就行。发明人通过大量的实验尝试，发现使用有机碱和有机溶剂，加入催化剂，同时控制一定反应条件，能够使反应体系为均相体系，并且反应高效而且获得产物纯度高。
所述碱试剂为有机碱，选自甲胺，乙胺，二甲胺，二乙胺，三乙胺，二异丙基乙基胺，环己胺，苯胺，N,N-二甲基苯胺，苄胺，哌啶，吗啡啉，N-甲基吗啡啉，吡咯，或其组合。在一些实施方式中，所述碱试剂为甲胺，乙胺，二甲胺，二乙胺，三乙胺，二异丙基乙基胺，或其组合。在一些实施方式中，所述碱试剂为二乙胺，三乙胺，二异丙基乙基胺，或其组合。在一些实施方式中，所述碱试剂为三乙胺。在一些实施方式中，所述碱试剂为二异丙基乙基胺。
碱试剂的用量与化合物(01)的摩尔比为2:1-4:1。在一些实施方式中，碱试剂的用量与化合物(01)的摩尔比为2:1-3:1。在一些实施方式中，碱试剂与化合物(01)的摩尔比为2.2:1-2.7:1。在一些实施方式中，碱试剂与化合物(01)的摩尔比为2.3:1-2.6:1。
所述催化剂为4-二甲氨基吡啶。
催化剂的用量与化合物(01)的摩尔比为0.005:1-0.1:1。在一些实施方式中，催化剂的用量与化合物(01)的摩尔比为0.01:1-0.05:1。在一些实施方式中，催化剂的用量与化合物(01)的摩尔比为0.01:1-0.03:1。
所述有机溶剂为乙酸乙酯，甲苯，二甲基甲酰胺，或其组合。在一些实施方式中，所述有机溶剂为乙酸乙酯。
有机溶剂的用量为每一克化合物(01)加入有机溶剂3mL-20mL。在一些实施方式中，有机溶剂的用量为每一克化合物(01)加入有机溶剂5mL-15mL。在一些实施方式中，有机溶剂的用量为每一克化合物(01)加入有机溶剂8mL-12mL。
为了提高反应的收率，降低杂质纯度，所述酯化反应需要控制在一定的反应温度条件下进行，所述反应温度为40℃-80℃。在一些实施方式中，所述反应温度为40℃-70℃。在一些实施方式中，所述反应温度为50℃-65℃。在一些实施方式中，所述反应温度为55℃-65℃。
化合物(01)和化合物(02)制备化合物(1)的反应时间为2小时-6小时。在一些实施方式中，化合物(01)和化合物(02)制备化合物(1)的反应时间为3小时-5小时。
化合物(01)和化合物(02)制备化合物(1)时，化合物(01)和化合物(02)的摩尔比为1:2.8-1:2.1。在一些实施方式中，化合物(01)和化合物(02)的摩尔比为1:2.3-1:2.6。
化合物(01)和化合物(02)反应完毕后，获得的化合物(1)可以不经过分离而溶于溶剂直接进行下一步反应；也可以先得到粗品，然后进一步纯化以获得更高质量的产品，如使用洗涤，结晶，多次结晶等提纯方式提高产物的纯度。洗涤、结晶等可以使用的溶剂有乙酸乙酯，甲苯，二甲基甲酰胺，异丙醇，水，或其组合等。在一些实施方式中，不分离获得的化合物(1)而直接进行下一步反应。
在一些实施方式中，化合物(01)和化合物(02)在加入4-二甲氨基吡啶条件下，在三乙胺或二异丙基乙基胺存在下，在乙酸乙酯中在55℃-65℃温度下反应3小时-5小时，制备得到化合物(1)。
在一些实施方式中，化合物(01)和化合物(02)在加入4-二甲氨基吡啶条件下，在三乙胺或二异丙基乙基胺存在下，在乙酸乙酯中在55℃-65℃温度下反应3小时-5小时，制备得到化合物(1)不经过分离，直接溶于溶剂而进行下一步反应。
本发明通过使用特定的有机碱和有机溶剂和催化剂，能够高效而简单地获得高纯度的化合物(1)，进而易于获得最终目标物班布特罗，收率高，成本低，有利于工业化生产。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者通过现有技术中的方法制备而得或者通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，g表示克，mL表示毫升。
实施例1：
室温下，在反应器中加入3,5-二羟基苯乙酮30.40g，乙酸乙酯300mL，三乙胺50.50g，4-二甲氨基吡啶1.22g，搅拌，缓慢滴加N,N-二甲氨基甲酰氯53.75g，滴加完毕后升温至60℃反应4.5小时；然后降温至40℃，加入水300mL搅拌30分钟，分液，有机相用10％的氯化钠溶液50mL洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液蒸干，得到产物二-[3,5-(N,N-二甲氨基甲酰氧基)]-苯乙酮55.90g，检测纯度为98.49％。所得产物可用于下一步反应。
实施例2
室温下，在反应器中加入3,5-二羟基苯乙酮30.40g，乙酸乙酯300mL，三乙胺50.50g，4-二甲氨基吡啶1.23g，搅拌，缓慢滴加N,N-二甲氨基甲酰氯53.75g，滴加完毕后升温至60℃反应4.5小时；然后降温至40℃，加入水300mL搅拌30分钟，分液，有机相用10％的氯化钠溶液50mL洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，检测纯度为98.54％。
所得上述有机混合溶液升温至40℃，向其中滴加含3.10g液溴的乙酸乙酯溶液50.00g，搅拌1小时后体系缓慢降温至0℃，继续滴加含27.90g液溴的乙酸乙酯溶液450.00g，滴加完毕后在0℃搅拌2小时，然后加入含16.80g的碳酸氢钠溶液(质量浓度3％)，搅拌30分钟后静置分液，有机相用10％的NaCl溶液洗涤一次，然后有机相浓缩至干，用乙酸乙酯结晶，得二-[3,5-(N,N-二甲氨基甲酰氧基)]-2-溴苯乙酮63.60g，检测纯度为98.87％。
实施例3
室温下，在反应器中加入3,5-二羟基苯乙酮15.20g，乙酸乙酯150mL，二异丙基乙基胺32.25g，4-二甲氨基吡啶0.64g，搅拌，缓慢滴加N,N-二甲氨基甲酰氯26.85g，滴加完毕后升温至60℃反应4小时；然后降温至40℃，加入水100mL搅拌30分钟，分液，有机相用10％的氯化钠溶液40mL洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液蒸干，得到产物二-[3,5-(N,N-二甲氨基甲酰氧基)]-苯乙酮27.48g，检测纯度为98.30％。所得产物可用于下一步反应。
实施例4
室温下，在反应器中加入3,5-二羟基苯乙酮15.20g，乙酸乙酯150mL，三乙胺23.27g，4-二甲氨基吡啶1.22g，搅拌，缓慢滴加N,N-二甲氨基甲酰氯24.73g，滴加完毕后升温至60℃反应5小时；然后降温至40℃，加入水100mL搅拌30分钟，分液，有机相用10％的氯化钠溶液40mL洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液蒸干，得到产物二-[3,5-(N,N-二甲氨基甲酰氧基)]-苯乙酮27.81g，检测纯度为98.01％。所得产物可用于下一步反应。
实施例5
室温下，在反应器中加入3,5-二羟基苯乙酮15.20g，乙酸乙酯150mL，三乙胺26.31g，4-二甲氨基吡啶1.25g，搅拌，缓慢滴加N,N-二甲氨基甲酰氯24.73g，滴加完毕后升温至60℃反应4小时；然后降温至40℃，加入水100mL搅拌30分钟，分液，有机相用10％的氯化钠溶液40mL洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，检测纯度为98.03％。有机相除去干燥剂后直接用于下一步反应，参照实施例2的方法，制备得到二-[3,5-(N,N-二甲氨基甲酰氧基)]-2-溴苯乙酮31.60g，检测纯度为98.92％。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
Claims (1)
1.一种制备化合物(1)的方法，包括：
室温下，在反应器中加入3,5-二羟基苯乙酮30.40g，乙酸乙酯300mL，三乙胺50.50g，4-二甲氨基吡啶1.22g，搅拌，缓慢滴加N,N-二甲氨基甲酰氯53.75g，滴加完毕后升温至60℃反应4.5小时；然后降温至40℃，加入水300mL搅拌30分钟，分液，有机相用10％的氯化钠溶液50mL洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液蒸干；或
室温下，在反应器中加入3,5-二羟基苯乙酮30.40g，乙酸乙酯300mL，三乙胺50.50g，4-二甲氨基吡啶1.23g，搅拌，缓慢滴加N,N-二甲氨基甲酰氯53.75g，滴加完毕后升温至60℃反应4.5小时；然后降温至40℃，加入水300mL搅拌30分钟，分液，有机相用10％的氯化钠溶液50mL洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥；或
室温下，在反应器中加入3,5-二羟基苯乙酮15.20g，乙酸乙酯150mL，二异丙基乙基胺32.25g，4-二甲氨基吡啶0.64g，搅拌，缓慢滴加N,N-二甲氨基甲酰氯26.85g，滴加完毕后升温至60℃反应4小时；然后降温至40℃，加入水100mL搅拌30分钟，分液，有机相用10％的氯化钠溶液40mL洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液蒸干；或
室温下，在反应器中加入3,5-二羟基苯乙酮15.20g，乙酸乙酯150mL，三乙胺23.27g，4-二甲氨基吡啶1.22g，搅拌，缓慢滴加N,N-二甲氨基甲酰氯24.73g，滴加完毕后升温至60℃反应5小时；然后降温至40℃，加入水100mL搅拌30分钟，分液，有机相用10％的氯化钠溶液40mL洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液蒸干；或
室温下，在反应器中加入3,5-二羟基苯乙酮15.20g，乙酸乙酯150mL，三乙胺26.31g，4-二甲氨基吡啶1.25g，搅拌，缓慢滴加N,N-二甲氨基甲酰氯24.73g，滴加完毕后升温至60℃反应4小时；然后降温至40℃，加入水100mL搅拌30分钟，分液，有机相用10％的氯化钠溶液40mL洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥；得到产物二-[3,5-(N,N-二甲氨基甲酰氧基)]-苯乙酮；
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