CN106187820B - 一种班布特罗杂质b的制备方法 - Google Patents

一种班布特罗杂质b的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种班布特罗杂质B的制备方法，包括以下步骤，步骤一，以3,5‑二羟基苯乙酮为起始原料，在DMF、K2CO3、N,N‑二甲基甲酰氯、80℃条件下反应完全，过滤，浓缩后柱层析得黄色油状物，制备化合物Ⅰ；步骤二，以化合物Ⅰ为底物，SeO2、二氧六环、水存在下回流反应，制备化合物Ⅱ；步骤三，将化合物Ⅱ、EtOH、NaBH4先冰浴后室温反应，制备化合物Ⅲ。采用上述方案，本发明采用常用溶剂，处理结合绿色环保，使用乙酸乙酯安全溶剂，制备班布特罗杂质B，工艺易操作，能耗少，纯度高，具有很好的市场应用价值。

Description

一种班布特罗杂质B的制备方法
技术领域
本发明涉及治疗哮喘、肺气肿和支气管炎的药物，尤其涉及的是，一种班布特罗杂质B的制备方法。
背景技术
班布特罗(Bambutarol)是治疗哮喘、肺气肿和支气管炎的主要药物之一，并具有妊娠早期的保胎和降低血脂的功效，由Astra公司的子公司Draco公司于1990年在瑞典首次上市。班布特罗口服后可优先分布于肺组织，减少了首剂效应，在肺组织中能缓慢水解产生特布他林(班布特罗是它的第二代药)，从而在血液中产生平稳持续的特布他林浓度，延长了作用时间(24小时)，且副作用更小，服用方便，对解决3～4点钟的晨发气喘特别有利。班布特罗杂质B是其中重要的杂质，而目前关于班布特罗杂质B的合成，已不能满足要求因此，现有技术存在缺陷，需要改进。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种新型的班布特罗杂质B的制备方法。
为实现上述目的，本发明所采用了下述的技术方案：一种班布特罗杂质B的制备方法，包括以下步骤，
步骤一，以3,5-二羟基苯乙酮为起始原料，在DMF、K2CO3、N,N-二甲基甲酰氯、80℃条件下反应完全，过滤，浓缩后柱层析得白色固体产物，制备化合物Ⅰ；
步骤二，以化合物Ⅰ为底物，SeO2、二氧六环、水存在下回流反应，制备化合物Ⅱ；
步骤三，将化合物Ⅱ、EtOH、NaBH4先冰浴后室温反应，制备化合物Ⅲ。
优选方案，步骤一中，化合物Ⅰ为3,5-N,N-二甲胺甲酰氧基苯乙酮，化合物Ⅰ的结构式为
优选方案，步骤二中，化合物Ⅱ为5-(2-氧代乙酰基)-1,3-亚苯基-N,N-二甲氨基甲酸酯，化合物Ⅱ的结构式为
优选方案，步骤三中，化合物Ⅲ为5-(1,2-二羟乙基)-1,3-亚苯基-N,N-二甲氨基甲酸酯，化合物Ⅲ的结构式为
相对于现有技术的有益效果是，采用上述方案，本发明采用常用溶剂，处理结合绿色环保，使用乙酸乙酯安全溶剂，制备班布特罗杂质B，工艺易操作，能耗少，纯度高，具有很好的市场应用价值。
附图说明
图1为本发明制备化合物Ⅰ的示意图；
图2为本发明制备化合物Ⅱ的示意图；
图3为本发明制备化合物Ⅲ的示意图。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面结合附图和具体实施例，对本发明进行更详细的说明。附图中给出了本发明的较佳的实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本说明书所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本说明书所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本说明书中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是用于限制本发明。
如图1、图2、图3所示，本发明的一个实施例是，该班布特罗杂质B的制备方法，包括以下步骤，
步骤一，以3,5-二羟基苯乙酮为起始原料，在DMF、K2CO3、N,N-二甲基甲酰氯、80℃条件下反应完全，过滤，浓缩后柱层析得白色固体产物，制备化合物Ⅰ；
步骤二，以化合物Ⅰ为底物，SeO2、二氧六环、水存在下回流反应，制备化合物Ⅱ；
步骤三，将化合物Ⅱ、EtOH、NaBH4先冰浴后室温反应，制备化合物Ⅲ。
优选方案，步骤一中，化合物Ⅰ为3,5-N,N-二甲胺甲酰氧基苯乙酮，化合物Ⅰ的结构式为
优选方案，步骤二中，化合物Ⅱ为5-(2-氧代乙酰基)-1,3-亚苯基-N,N-二甲氨基甲酸酯，化合物Ⅱ的结构式为
优选方案，步骤三中，化合物Ⅲ为5-(1,2-二羟乙基)-1,3-亚苯基-N,N-二甲氨基甲酸酯，化合物Ⅲ为班布特罗杂质B，化合物Ⅲ的结构式为
1. 3,5-N,N-二甲胺甲酰氧基苯乙酮的合成：
向100mL三颈烧瓶中依次加入20mL DMF、13.63g无水K2CO3、9.08mL N,N-二甲基甲酰氯，将5g 3,5-二羟基苯乙酮溶于20mL DMF中，室温下缓慢滴入上述反应液，升温至80℃反应6h。冷却至室温，加入50mL水搅拌30min，用乙酸乙酯萃取3次，每次用量40mL，浓缩有机层后柱层析得6.09g白色固体产物(收率63％)。
2. 5-(2-氧代乙酰基)-1,3-亚苯基-N,N-二甲氨基甲酸酯(化合物Ⅱ)的制备：
向25mL鸡心瓶中依次加入81mg SeO2、5mL二氧六环、0.8mL水，加热使SeO2全部溶解，将0.1g化合物Ⅰ溶于10mL二氧六环，加于上述反应液中，升温至回流10h，溶液中有红色固体硒单质析出，硅藻土过滤，浓缩后柱层析得96.6mg黄色油状物(收率86％)。
3. 5-(1,2-二羟乙基)-1,3-亚苯基-N,N-二甲氨基甲酸酯(化合物Ⅲ)的制备：
向25mL二口鸡心瓶中加入0.1g化合物Ⅱ，加入10mL无水EtOH，冰浴冷却，N2保护。称取30.8mg NaBH4溶于5mL无水乙醇，分批缓慢滴加至反应液中，冰浴下反应1h后，升温至室温反应4h。反应完毕，过滤，浓缩，氧化铝柱层析得87mg白色固体产物(收率87％)。
MS(ESI,pos,ion):335.25[M+Na]+,647.42[2M+Na]+；
HPLC:99.11％
1H NMR(KLS16004-27-H-3)(400MHz,DMSO)δ6.93(d,J＝2.1Hz,2H),6.79(t,J＝2.2Hz,1H),5.37(d,J＝4.5Hz,1H),4.75(t,J＝5.8Hz,1H),4.52(dd,J＝10.6,5.6Hz,1H),3.42(t,J＝5.8Hz,2H),2.96(d,J＝49.8Hz,12H).
需要说明的是，上述各技术特征继续相互组合，形成未在上面列举的各种实施例，均视为本发明说明书记载的范围；并且，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，而所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。

Claims (1)

1.一种班布特罗杂质B的制备方法，其特征在于，包括以下步骤，
向100mL三颈烧瓶中依次加入20mL DMF、13.63g无水K2CO3、9.08mL N,N-二甲基甲酰氯，将5g 3,5-二羟基苯乙酮溶于20mL DMF中，室温下缓慢滴入上述反应液，升温至80℃反应6h，冷却至室温，加入50mL水搅拌30min，用乙酸乙酯萃取3次，每次用量40mL，浓缩有机层后柱层析得6.09g白色固体产物，即化合物Ⅰ；
向25mL鸡心瓶中依次加入81mg SeO2、5mL二氧六环、0.8mL水，加热使SeO2全部溶解，将0.1g化合物Ⅰ溶于10mL二氧六环，加于上述反应液中，升温至回流10h，溶液中有红色固体硒单质析出，硅藻土过滤，浓缩后柱层析得96.6mg黄色油状物，即化合物Ⅱ；
向25mL二口鸡心瓶中加入0.1g化合物Ⅱ，加入10mL无水EtOH，冰浴冷却，N2保护，称取30.8mg NaBH4溶于5mL无水乙醇，分批缓慢滴加至反应液中，冰浴下反应1h后，升温至室温反应4h，反应完毕，过滤，浓缩，氧化铝柱层析得87mg白色固体产物，即化合物Ⅲ；
化合物Ⅰ为3,5-N,N-二甲胺甲酰氧基苯乙酮，化合物Ⅰ的结构式为
化合物Ⅱ为5-(2-氧代乙酰基)-1,3-亚苯基-N,N-二甲氨基甲酸酯，化合物Ⅱ的结构式为
化合物Ⅲ为5-(1,2-二羟乙基)-1,3-亚苯基-N,N-二甲氨基甲酸酯，化合物Ⅲ的结构式为
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