CN114539100A - 一种特布他林衍生物d及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种特布他林衍生物D及其合成方法，所述特布他林衍生物D的结构如结构式(Ⅰ)所示，具体合成路线为：以3,5‑二甲氧基苯乙酸和叔丁胺为原料，通过缩合、还原、脱保护基、取代反应得到所述特布他林衍生物D。本发明所述特布他林衍生物D合成方法简单，合成过程中产生的中间体可作为特布他林杂质、最终产物可作为班布特罗杂质用于质量研究。
Description
技术领域
本发明属于有机化学领域，具体地，本发明涉及一种特布他林衍生物D及其制备方法和应用。
背景技术
特布他林化学名为5-(1-羟基-2-叔丁基氨基乙基)苯-1,3-二酚，是一种肾上腺素β2受体激动剂，可增加由于阻塞性肺病降低的黏液纤毛清洁功能，从而加速黏液分泌物的清除。临床上适用于支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿和其它伴有支气管痉挛的肺部疾病。
班布特罗，是特布他林的前药，在体内可代谢为特布他林，从而使支气管平滑肌松弛，具有平喘作用，还具有抑制肥大细胞释放炎症介质的作用。在临床上可用于治疗哮喘，肺气肿，支气管炎等。
专利CN111440078A公开了多种特布他林衍生物的制备方法，其中包括5-[2-(叔丁基氨基)乙基]苯-1,3-二醇的制备方法：3,5-二甲氧基苯乙酸、叔丁胺在缩合剂的作用下反应，得到N-(叔丁基)-2-(3,5-二甲氧基苯基)乙酰胺，然后通过还原反应得到N-(3,5-二甲氧基苯乙基)-2-甲基丙烷-2-胺，最后脱保护基得到特布他林衍生物C，即5-[2-(叔丁基氨基)乙基]苯-1,3-二醇。该专利提供了多种特布他林衍生物的合成方法，但未提供特布他林衍生物的用途，具有一定局限性。
专利CN104262202A公开了一种班布特罗中间体的制备工艺，该制备工艺是以3,5-二羟基苯乙酮的化合物为原料，在碱试剂和催化剂的作用下，与N,N-二甲氨基甲酰氯反应，生成二-[3,5-(N,N-二甲氨基甲酰氧基)]-苯乙酮，该专利提供了一种制备班布特罗及其中间体的方法。
专利CN106187820B、CN105859589B以及专利CN107445866A公开了多种可用于质量研究的班布特罗杂质及其合成方法，具体包括杂质A、杂质C以及杂质D。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的特布他林衍生物，该衍生物可作为班布特罗的杂质，在合成过程中产生的中间体也可作为特布他林杂质用于质量研究，并且本发明还提供一种该衍生物的合成方法。
一种特布他林衍生物D，所述衍生物D的结构式如(I)所示：
所述特布他林衍生物D可作为班布特罗杂质用于质量研究。
一种特布他林衍生物D的合成方法:以3,5-二甲氧基苯乙酸和叔丁胺为原料，通过缩合、还原、脱保护基和取代反应得到特布他林衍生物D。
一种合成特布他林衍生物D的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)3,5-二甲氧基苯乙酸和叔丁胺在缩合剂的作用下得到N-(叔丁基)-2-(3,5-二甲氧基苯基)乙酰胺，即中间体1；
(2)所述中间体1在还原剂作用下得到N-(3,5-二甲氧基苯乙基)-2-甲基丙烷-2-胺，即中间体2；
(3)所述中间体2在路易斯酸作用下脱去甲基保护基，再与盐酸成盐，得到5-[2-(叔丁基氨基)乙基]苯-1,3-二醇，即中间体3；
(4)所述中间体3采用氨基保护基进行保护，然后在DMAP的催化下与N,N-二甲氨基甲酰氯发生酯化反应，再脱去氨基保护基，得到特布他林衍生物D。
中间体3经过纯化可作为特布他林杂质用于质量研究。
一种合成特布他林衍生物D的方法，其特征在于，具体包括以下反应步骤：
(1)将3,5-二甲氧基苯乙酸、叔丁胺、缩合剂和溶剂加入到反应瓶中，在室温下反应，直至反应完全。所述反应液中加入提取溶剂，得到有机相，所述有机相用水洗至中性，然后减压浓缩得到中间体1；
(2)将所述中间体1用四氢呋喃溶解，降至0℃，滴加硼烷的四氢呋喃溶液，待反应完毕后将反应液倒入水中，加入提取溶剂，得到有机相，所述有机相用水洗至中性，然后减压浓缩得到中间体2；
(3)将所述中间体2和溶剂加入到反应瓶中，降至0℃，加入路易斯酸，直至反应完全。将反应液倒入水中，加入提取溶剂，得到有机层和水层。弃去所述有机层，将所述水层用氢氧化钠水溶液调节pH为碱性，具体范围为7.5～8.5，加入提取溶剂，得到有机层，将所述有机层减压浓缩得到中间体3。
(4)将所述中间体3和溶剂加入到反应瓶中，加入碱和(Boc)2O反应，反应完成后分液萃取，合并有机相，固液分离，纯化，得到中间体4；
(5)将所述中间体4和溶剂加入到反应瓶中，加入催化量的DMAP和过量的有机碱，搅拌得到反应液A，将所述反应液A缓慢加入得到N,N-二甲氨基甲酰氯中，然后升温反应，待反应完成后萃取干燥，得到中间体5；
(6)将中间体5溶解在溶剂中，加入盐酸低温反应，反应完成后通过分液萃取、纯化得到特布他林衍生物D；
优选地，所述合成方法中所用到的缩合剂包括但不限于EDCI(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐)和HOBT(1-羟基苯并三唑)组合。
优选地，所述制备方法中用到的路易斯酸包括但不限于三溴化硼和三氯化铝。
一种合成特布他林衍生物D的方法，合成路线如下：
本发明提供了一种新的特布他林衍生物，该衍生物合成方法简单，可作为班布特罗杂质用于质量研究，在合成过程中产生的中间体3经过纯化也可作为特布他林杂质用于质量研究。
具体实施方式
为了更好理解本发明的技术方案和优点，以下通过具体实施方式对本发明做进一步说明。
实施例1
取250ml三口瓶，加入9.8g 3,5-二甲氧基苯基乙酸、叔丁胺7.3g、二氯甲烷50g，HOBT 6.7g、EDCI 11.5g，室温反应，HPLC监控直至反应完全。将反应液滴加至100g水中，二氯甲烷萃取，有机层用水洗至中性，静置分液，有机相减压浓缩得到液相纯度为98.0％的中间体1，约13g。
实施例2
取250ml三口瓶，将上述中间体1用13g四氢呋喃溶解，滴加硼烷的四氢呋喃溶液(150ml，1.0M)，滴加完毕搅拌15分钟，然后回流反应，直至反应完全。再加入20g甲醇继续回流8h，减压除去溶剂。残留物中加入50g乙酸乙酯和100g水，再加入2ml浓盐酸调节PH<3，静置分液，有机层弃去。水层中加50g乙酸乙酯并用氢氧化钠调节PH＝7.5～8.5，静置分液，水层弃去，有机层用水洗至中性。有机相减压浓缩得到纯度为95.0％的中间体2。
实施例3
取250ml三口瓶，加入中间体2和60g二氯甲烷，降温至0℃以下，滴加三溴化硼25g，滴加完毕搅拌15分钟，然后0℃以下搅拌3h，直至反应完全。将反应液倒入100g冰水中，静置分液，有机层弃去。水层中加50g乙酸乙酯并用氢氧化钠调节PH＝7.5～8.5，静置分液，水层弃去，有机层用水洗至中性。有机相减压浓缩得到纯度为97.0％的中间体3。
实施例4
将中间体3溶解在DCM中，加入过量的TEA，然后加入1当量的(Boc)2O，室温反应直至反应完全。将反应液倒入水中，萃取分液、纯化，得到中间体4；将中间体4和60ml乙酸乙酯加入到反应瓶中，加入0.7g DMAP和8.0g TEA，搅拌2分钟得到混合溶液，然后在0℃将混合溶液缓慢加入到7.17g N,N-二甲氨基甲酰氯中，然后升温反应，反应完成后萃取干燥，得到中间体5。
实施例5
中间体5溶解在DCM中，加入1.2当量的盐酸，低温反应，反应完成后加水淬灭，调节水相的酸碱度，将产品萃取干燥后得到特布他林衍生物D粗品。取100ml单口瓶，加入特布他林衍生物D粗品8g、活性炭1g和甲醇16g，升温至50℃溶解澄清，过滤，滤液中加入4ml浓盐酸，搅拌30分钟，然后降至40℃析晶，当大量晶体析出后降温至0-10℃养晶1h。过滤，滤饼用鼓风干燥箱65℃烘干，得到高纯度的特布他林衍生物D。
需要说明的是，以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (9)
1.一种特布他林衍生物D，其特征在于，所述衍生物D的结构式如(Ⅰ)所示：
2.根据权利要求1所述的特布他林衍生物D，其特征在于，所述衍生物D可作为班布特罗杂质用于质量研究。
3.一种特布他林衍生物D的合成方法，其特征在于，所述衍生物D是以3,5-二甲氧基苯乙酸和叔丁胺为原料，通过缩合、还原、脱保护基和取代反应得到。
4.一种合成特布他林衍生物D的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)3,5-二甲氧基苯乙酸和叔丁胺在缩合剂的作用下得到N-(叔丁基)-2-(3,5-二甲氧基苯基)乙酰胺，即中间体1；
(2)所述中间体1在还原剂作用下得到N-(3,5-二甲氧基苯乙基)-2-甲基丙烷-2-胺，即中间体2；
(3)所述中间体2在路易斯酸作用下脱去甲基保护基，再与盐酸成盐，得到5-[2-(叔丁基氨基)乙基]苯-1,3-二醇，即中间体3；
(4)所述中间体3采用氨基保护基进行保护，然后在DMAP的催化下与N,N-二甲氨基甲酰氯发生酯化反应，再脱去氨基保护基，得到特布他林衍生物D。
5.一种合成特布他林衍生物D的方法，其特征在于，具体包括以下反应步骤：
(1)将3,5-二甲氧基苯乙酸、叔丁胺、缩合剂和溶剂加入到反应瓶中，在室温下反应，直至反应完全。所述反应液中加入提取溶剂，得到有机相，所述有机相用水洗至中性，然后减压浓缩得到中间体1；
(2)将所述中间体1用四氢呋喃溶解，降至0℃，滴加硼烷的四氢呋喃溶液，待反应完毕后将反应液倒入水中，加入提取溶剂，得到有机相，所述有机相用水洗至中性，然后减压浓缩得到中间体2；
(3)将所述中间体2和溶剂加入到反应瓶中，降至0℃，加入路易斯酸，直至反应完全。将反应液倒入水中，加入提取溶剂，得到有机层和水层。弃去所述有机层，将所述水层用氢氧化钠水溶液调节pH为碱性，加入提取溶剂，得到有机层，将所述有机层减压浓缩得到中间体3。
(4)将所述中间体3和溶剂加入到反应瓶中，加入碱和(Boc)2O反应，反应完成后分液萃取，合并有机相，固液分离，纯化，得到中间体4；
(5)将所述中间体4和溶剂加入到反应瓶中，加入催化量的DMAP和过量的有机碱，搅拌得到反应液A，将所述反应液A缓慢加入得到N,N-二甲氨基甲酰氯中，然后升温反应，待反应完成后萃取干燥，得到中间体5；
(6)将中间体5溶解在溶剂中，加入盐酸低温反应，反应完成后通过分液萃取、纯化得到特布他林衍生物D；
6.如权利要求4或5任意一项所述合成特布他林杂质D的方法，其特征在于，所述缩合剂为EDCI和HOBT组合物。
7.如权利要求4或5任意一项所述合成特布他林杂质D的方法，其特征在于，所述路易斯酸为三溴化硼和/或三氯化铝。
8.如权利要求5所述合成特布他林衍生物D的方法，其特征在于，所述步骤(3)中调节pH至7.5～8.5。
9.一种合成特布他林衍生物D的方法，其特征在于，合成路线如下：
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